Apoptosi nelle malattie neurologiche

La morte delle cellule neurali può avvenire sia durante lo sviluppo che durante tutta la fisiopatologia del sistema nervoso. Due diversi tipi di morte cellulare, noti come necrosi e apoptosi, sono coinvolti nella perdita neuronale patologica, tuttavia, l'apoptosi è il processo di morte cellulare programmata durante lo sviluppo. Tutti i tipi di cellule passeranno attraverso l'apoptosi. Questo meccanismo controlla la crescita neuronale dove viene prodotto un eccesso di neuroni e solo quelli che formano connessioni con le strutture bersaglio riceveranno sufficienti fattori di sopravvivenza. I neuroni rimanenti alla fine passeranno attraverso la morte e la rimozione.

 

L'apoptosi continua per tutta la vita ed è il principale processo coinvolto nell'eliminazione delle cellule in eccesso, indesiderate, danneggiate o invecchiate. La disregolazione dell'apoptosi è dimostrata dopo danni o lesioni, nonché nella neurodegenerazione e nella tumorigenesi. Gli approcci terapeutici che influenzano il percorso apoptotico offrono preziose opzioni terapeutiche in un'ampia varietà di stati patologici. Lo scopo dell'articolo è descrivere il significato dell'apoptosi nelle malattie neurologiche.

 

Che cos'è l'apoptosi?

 

L'apoptosi è il processo di morte cellulare ben conservato e altamente controllato coinvolto nella rimozione di cellule non necessarie, in eccesso, invecchiate o danneggiate. La disregolazione dell'apoptosi può infine sviluppare cellule mutate che possono provocare malformazioni, malattie autoimmuni e persino cancro. L'apoptosi anormale può anche provocare l'eliminazione di cellule sane che possono verificarsi in problemi di salute come infezioni, lesioni ipossico-ischemiche, malattie neurodegenerative o neuromuscolari e AIDS.

 

L'apoptosi è diversa dalla morte cellulare necrotica. Nella necrosi, la morte cellulare è causata da un fattore esterno e comporta la perdita precoce di tessuto, danni agli organi e la fuoriuscita di contenuto citoplasmatico, portando al reclutamento di fagociti che possono causare una reazione infiammatoria acuta. Al contrario, l'apoptosi è spesso considerata un suicidio cellulare. Secondo studi di ricerca, le cellule che muoiono a causa dell'apoptosi mantengono la struttura e la funzione della membrana e degli organelli fino alle ultime fasi del processo, mentre continuano a sviluppare blebbing della membrana plasmatica, volume citoplasmatico ridotto, condensazione della cromatina e frammentazione nucleare.

 

Nelle fasi finali, i frammenti cellulari avvolti nella membrana plasmatica si staccano come corpi apoptotici che vengono poi fagocitati dalle cellule sane. La rimozione dei detriti cellulari avviene anche in assenza di una risposta infiammatoria e questa eliminazione silenziosa, rapida ed efficiente delle cellule apoptotiche significa che l'apoptosi può essere difficile da trovare nelle cellule. Tuttavia, fino al 50% delle cellule in età adulta in via di sviluppo può attraversare l'apoptosi in cui meno dell'1% delle cellule sono apoptotiche in qualsiasi momento.

 

Apoptosi nel sistema nervoso

 

La morte cellulare programmata per apoptosi si verifica in diversi processi di sviluppo, come il modellamento del corpo e la rimozione di cellule resistenti autoreagenti, nonché la crescita degli organi sessuali e la formazione di gameti. Il principio generale della crescita negli organismi multicellulari implica lo sviluppo di un numero eccessivo di cellule, dove le cellule in eccesso o indesiderate vengono poi rimosse dall'apoptosi attraverso lo sviluppo di organi funzionali. Nel sistema nervoso in via di sviluppo, è stato dimostrato che l'apoptosi si verifica nella formazione del tubo neurale e continua durante la differenziazione terminale del sistema neurale.

 

Un numero crescente di fattori neurotrofici, come la famiglia dei fattori di crescita nervosa, comprese sia le neurochine che fattori di sviluppo come le variabili di crescita simili all'insulina (IGF-I e IGF-II), incoraggiano la sopravvivenza di diversi tipi di neuroni. L'interruzione mirata dei geni che codificano questi fattori o dei loro recettori dimostra che i fattori neurotrofici sono significativi per lo sviluppo di popolazioni neuronali specifiche. I fattori neurotrofici funzionano legandosi a recettori specifici nella membrana cellulare. Inoltre, gli effetti di NGF offrono una buona illustrazione del sottile comando che il sistema consente.

 

Il recettore del fattore di crescita nervoso ha componenti ad alta e bassa affinità. Funzionerà come un fattore di sopravvivenza se si lega al recettore trkA ad alta affinità, ma causerà anche l'apoptosi dei neuroni retinici o degli oligodendrociti una volta che si legherà al recettore a bassa affinità p75 in assenza di trkA. Il fattore di crescita nervoso nell'ambiente extracellulare è quindi in grado di controllare lo sviluppo neurale stimolando la crescita di diversi tipi di cellule e la rimozione di altre cellule.

 

In alcuni casi, tuttavia, l'interruzione genetica concentrata dei fattori neurotrofici o dei loro recettori può lasciare il sistema nervoso centrale apparentemente inalterato, dimostrando che queste variabili possono alla fine diventare distorte. Secondo gli studi di ricerca, è ormai diventato evidente che il controllo della sopravvivenza neuronale non dipende solo dall'apporto di molecole trofiche da parte dei bersagli, ma anche dall'attività, dai fattori umorali e dal supporto trofico delle cellule gliali o gliali.

 

Inoltre, i neuroni non subiscono semplicemente la morte cellulare programmata durante la differenziazione. L'apoptosi sembra regolare il numero di cellule in sistemi diversi come la scomparsa dello strato germinale durante il terzo trimestre di gravidanza, la differenziazione sessuale del nucleo preottico mediale dove l'apoptosi è controllata dal testosterone, le linee in tutto l'epitelio olfattivo, lo sviluppo degli oligodendrociti nell'ottica nervo e lo sviluppo delle cellule di Schwann nel sistema nervoso periferico. La morte cellulare programmata si verifica in una varietà di altri processi nel sistema nervoso in via di sviluppo.

 

Apoptosi nelle lesioni e nelle malattie del sistema nervoso

 

Sebbene l'apoptosi sia un processo fondamentale coinvolto nello sviluppo del sistema nervoso, l'apoptosi alla fine può essere coinvolta in una varietà di lesioni e malattie del sistema nervoso. Nella maggior parte dei casi, la connessione tra una specifica mutazione o trauma così come l'attivazione di cascate apoptotiche rimane evasiva. Di seguito viene fornita una panoramica di un elenco in via di sviluppo di malattie neurologiche in cui l'apoptosi è stata implicata come meccanismo patologico significativo.

 

Lesione neuronale

 

La lesione ipossico-ischemica cerebrale è una causa di lesioni neurologiche e morte. Studi di spettroscopia di risonanza magnetica hanno dimostrato che l'ipossia-ischemia transitoria contribuisce a un disturbo bifasico del metabolismo energetico cerebrale. In relazione al collasso dell'energia bifasica, due ondate di morte cellulare sembrano seguire una lesione ipossico-ischemica nel cervello in via di sviluppo. La morte neuronale immediata è molto probabilmente dovuta alla necrosi derivante dall'accumulo di ioni calcio.

 

La morte cellulare ritardata causata da danno ipossico-ischemico sembra coinvolgere ulteriori meccanismi con dati crescenti che dimostrano che nella fase ritardata, la morte cellulare avviene per apoptosi. La quantità di apoptosi è direttamente associata all'entità della deplezione di ATP durante l'ipossia-ischemia. L'apoptosi può verificarsi nel cervello dei neonati a seguito di asfissia alla nascita e morte intrauterina improvvisa. L'apoptosi può anche essere notevole nelle lesioni della sostanza bianca nei neonati.

 

L'apoptosi può persistere per mesi dopo una lesione ipossico-ischemica a causa di costanti cambiamenti nel metabolismo energetico cerebrale nei neonati durante i mesi successivi all'asfissia alla nascita. A seguito di lesioni neurali focali, l'apoptosi è stata scoperta in regioni remote dal danno iniziale. Dopo una grave lesione del midollo spinale nei rettili, l'apoptosi degli oligodendrociti si verifica nei tratti di fibre degeneranti distanti e dopo la lesione del proencefalo nei ratti, l'apoptosi è stata dimostrata nel cervelletto.

 

La perdita apoptotica degli oligodendrociti potrebbe quindi essere una potenziale fonte di demielinizzazione secondaria nella paraplegia e nella degenerazione cronica correlata alla sclerosi multipla. Ulteriori studi di ricerca devono essere eseguiti al fine di fornire ulteriori prove sul ruolo dell'apoptosi in questo tipo di lesione che inizia dalla relazione in cui l'espressione di Bcl-2 stimola la crescita e la rigenerazione degli assoni retinici. L'apoptosi nella lesione neuronale può essere dimostrata in vari modi.

 

Tumori Neurali

 

Una connessione tra l'apoptosi e il ciclo cellulare è dimostrata nella carcinogenesi in cui i proto-oncogeni, come c-fos, c-jun e c-myc, possono attivare l'apoptosi e promuovere la divisione cellulare durante l'inattivazione del gene oncosoppressore pro-apoptotico p53 è un segno frequente di neoplasia umana. Ad esempio, in un certo numero di gliomi, la riduzione dell'attività del p53 selvatico è stata collegata alla progressione del tumore, portando forse alla resistenza alla chemioterapia e alla radioterapia.

 

Sebbene siano stati segnalati casi di sovraespressione di Bcl-2 in linee cellulari di glioma, la correlazione tra l'effetto anti-apoptotico di questo gene e la neoplasia non è ancora chiara. Tuttavia, un omologo di Bcl-2, il gene dell'apoptosi associato al cervello (BRAG-1), si trova prevalentemente nel cervello ed è sovraregolato nei gliomi umani come trascrizione riorganizzata. Come dimostrato sopra, il processo di apoptosi può anche essere significativo nello sviluppo di tumori neurali, secondo studi di ricerca.

 

Malattie Infettive

 

L'apoptosi può svolgere un ruolo nell'encefalopatia da HIV. Nel cervello, il virus si riproduce principalmente nella microglia in cui entra attraverso il recettore CD4. Sebbene si creda che l'attivazione della microglia sia la ragione principale della perdita surrenalica e demielinizzazione, i neuroni muoiono per apoptosi nelle encefalopatie dell'HIV a causa delle alterazioni mediate dall'HIV nella funzione degli astrociti e della stimolazione aberrante dei recettori NMDA oa causa dell'ossido nitrico dall'attivazione del nitrico inducibile ossido sintasi.

 

Nella panencefalite sclerosante subacuta, è stato dimostrato che nel cervello si sviluppa una morte apoptotica diffusa, sebbene non sia stata osservata alcuna correlazione tra carica virale, infiltrazione linfocitaria e numero di cellule apoptotiche. La frammentazione del DNA indicativa di apoptosi è stata rilevata nel cervello di pecore e topi infettati con scrapie, suggerendo una funzione associata alla morte cellulare nelle encefalopatie spongiformi. L'apoptosi può anche essere coinvolta in ultima analisi in un'altra malattia infettiva.

 

neurodegenerazione

 

L'atrofia muscolare spinale è associata a mutazioni nella sopravvivenza degli enzimi del motoneurone e della proteina inibitoria dell'apoptosi neuronale (NAIP). NAIP è strettamente correlato all'inibitore del baculovirus della proteina dell'apoptosi e inibisce l'apoptosi in molti tipi di cellule. Ciò implica che le mutazioni in NAIP potrebbero deregolamentare l'apoptosi nei nervi motori spinali, causandone la morte. Studi recenti sottolineano l'importanza dei geni anti-apoptotici nella protezione cerebrale che può salvare i neuroni.

 

L'apoptosi è stata anche implicata nelle distrofie retiniche come la retinite pigmentosa. In questo caso, l'apoptosi è il risultato di mutazioni nei tre geni dei fotorecettori, rodopsina, periferica e subunità? Della guanosina monofosfato di esterasi ciclica, con conseguente degenerazione dei fotorecettori. L'assenza di c-fos previene l'apoptosi in quelle cellule è sconosciuta. Inoltre, neurotrofine definite e fattori di crescita iniettati per via intraoculare in modelli animali di degenerazione retinica migliorano la sopravvivenza dei fotorecettori, suggerendo che la cascata apoptotica può essere ostacolata fornendo segni di sopravvivenza esogena.

 

La mutazione alla base della malattia di Huntington è un trinucleotide espanso che è fondamentale per il normale sviluppo e può essere considerato un gene di sopravvivenza cellulare. I modelli transgenici hanno dimostrato un aumento dell'apoptosi nei neuroni di un neuroectoderma embrionale. Durante l'apoptosi, la caspasi-3 (apopain) è migliorata da un guadagno di funzione associato all'espansione della tripletta. Ciò è supportato dalla sovraespressione di specifiche ripetizioni di trinucleotidi nei topi transgenici.

 

La maggior parte delle atassie cerebellari sono associate a perdita neuronale. Si ritiene che l'atassia-teleangectasia, causata da mutazioni nel gene ATM, abbia una componente apoptotica. ATM condivide un'ampia e significativa omologia con le protein chinasi DNA dipendenti coinvolte nelle risposte al danno del DNA a diversi checkpoint del ciclo cellulare ed è sottoregolata nella maggior parte dei pazienti con atassia-teleangectasia. Il semplice fatto che l'appropriata apoptosi mediata da p53 sia la principale causa di morte nelle cellule di atassia-teleangectasia suggerisce che la mutazione provoca l'attivazione impropria dell'apoptosi da parte di lesioni del DNA altrimenti non letali.

 

Dalla forma familiare di guadagno di funzione della sclerosi laterale amiotrofica, mutazioni nel gene che codifica per rame-zinco superossido dismutasi (sod-1) sviluppano un segno predominante pro-apoptotico. Sebbene il danno cellulare dovuto all'accumulo di radicali liberi possa innescare l'apoptosi, questi mutanti possono indurre l'apoptosi sia nelle cellule nervose in coltura che nei topi transgenici. Anche il ritardo mentale nella sindrome di Down è stato associato ad un'apoptosi anormale. Sebbene i neuroni corticali del cervello della sindrome di Down fetale siano diversi, poi degenerano e subiscono l'apoptosi, secondo studi di ricerca.

 

La degenerazione è bloccata dal trattamento con spazzini dei radicali liberi, suggerendo che un difetto nel metabolismo delle specie reattive dell'ossigeno è il fattore scatenante dell'apoptosi. Nella malattia di Parkinson, è stato dimostrato che la morte dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra avviene per apoptosi e può essere ostacolata dall'erogazione del fattore neurotrofico di origine gliale. La malattia di Alzheimer è associata al progressivo accumulo della proteina α-amiloide che è la componente fondamentale delle placche neurali. Il peptide a-amiloide può indurre i neuroni a subire l'apoptosi in studi di ricerca in vitro.

 

Malattia metabolica ereditaria

 

Inoltre, pochi dati suggeriscono che l'encefalopatia acuta associata alla malattia delle urine da sciroppo d'acero sia dovuta all'induzione dell'apoptosi da parte di un metabolita accumulato della leucina, acido β-cheto isocaproico. Questo composto è un potente induttore dell'apoptosi nelle cellule gliali del sistema nervoso centrale e il risultato è notevolmente migliorato in presenza di leucina. La fenilalanina e la leucina non inducono l'apoptosi in questo sistema, suggerendo che questo risultato è in definitiva unico.

 

Esistono due modi in cui una cellula può morire, la necrosi e l'apoptosi. Mentre la necrosi si verifica a causa di un fattore esterno che danneggia la cellula, l'apoptosi segue una routine controllata e prevedibile. L'apoptosi è generalmente nota come morte cellulare programmata. L'apoptosi, o morte cellulare programmata, ha molte funzioni fondamentali nelle strutture in via di sviluppo del corpo umano, tuttavia, studi di ricerca hanno dimostrato che l'apoptosi anormale può essere associata allo sviluppo di una varietà di malattie neurologiche. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

 

Lo scopo dell'articolo sopra è discutere il processo di apoptosi, o morte cellulare, nelle malattie neurodegenerative. Le malattie neurologiche sono associate al cervello, alla colonna vertebrale e ai nervi. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, salute muscoloscheletrica e nervosa, nonché articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900 .

 

A cura del Dr. Alex Jimenez

 

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Discussione argomento aggiuntiva: dolore cronico

 

Il dolore improvviso è una risposta naturale del sistema nervoso che aiuta a dimostrare possibili lesioni. Ad esempio, i segnali del dolore viaggiano da una regione lesa attraverso i nervi e il midollo spinale al cervello. Il dolore è generalmente meno grave poiché la lesione guarisce, tuttavia, il dolore cronico è diverso dal tipo medio di dolore. Con dolore cronico, il corpo umano continuerà a inviare segnali di dolore al cervello, indipendentemente dal fatto che la lesione sia guarita. Il dolore cronico può durare da alcune settimane a persino diversi anni. Il dolore cronico può influenzare enormemente la mobilità di un paziente e può ridurre la flessibilità, la forza e la resistenza.

 

 

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