Uno stupefacente milione di americani ha il morbo di Parkinson, che lo rende il secondo disturbo neurodegenerativo più comune dopo l'Alzheimer. Questo influenza più persone di quelle influenzate da altri disordini del movimento come la SLA, la distrofia muscolare o la sclerosi multipla, combinate. Caratterizzato da tremori involontari e debilitante il dolore cronico, i disordini del movimento sono incredibilmente dolorosi. Influenzano il benessere di un individuo, il che rende difficile interagire socialmente, e i costosi farmaci e / o farmaci possono spesso abbattere le circostanze del paziente.

 

Il problema è che non esiste una cura nota per i disturbi del movimento. Peggio ancora, nessuno sa ancora come prevenirli. Non solo le persone ne soffrono, ma devono fare affidamento su approcci terapeutici con duri effetti collaterali per il resto della loro vita. Tuttavia, c'è un nuovo trattamento in prima linea nella ricerca sul disturbo del movimento, l'olio di CBD. I risultati sono a dir poco miracolosi, riducono i tremori e riducono il dolore. CBD è l'abbreviazione di olio di cannabidiolo. Creato con un processo di estrazione che utilizza la marijuana o la pianta di canapa. L'estrazione del CBD offre al consumatore gli straordinari benefici medici senza gli effetti del THC. Poiché non ci sono proprietà psichedeliche nella CBD, gli studi hanno dimostrato che è completamente sicuro per il consumo. Lo scopo dell'articolo qui sotto è quello di dimostrare e discutere il cannabidiolo come una strategia promettente per trattare e prevenire i disturbi del movimento.

 

Il cannabidiolo come strategia promettente per trattare e prevenire i disturbi del movimento?

 

Astratto

 

Disturbi del movimento come il morbo di Parkinson e la discinesia sono condizioni altamente debilitanti legate allo stress ossidativo e alla neurodegenerazione. Quando disponibili, le terapie farmacologiche per questi disturbi sono ancora prevalentemente sintomatiche, non beneficiano tutti i pazienti e inducono gravi effetti collaterali. Il cannabidiolo è un composto non psicotomimetico della Cannabis sativa che presenta effetti antipsicotici, ansiolitici, antinfiammatori e neuroprotettivi. Sebbene gli studi che indagano gli effetti di questo composto sui disordini del movimento sono sorprendentemente pochi, il cannabidiolo emerge come un composto promettente da trattare e / o prevenirli. Qui, esaminiamo questi studi clinici e pre-clinici e attiriamo l'attenzione sul potenziale del cannabidiolo in questo campo.

 

parole chiave: cannabidiolo, disordini del movimento, morbo di Parkinson, malattia di Huntington, disturbi distonici, cannabinoidi

 

cannabidiolo (CBD)

 

Il cannabidiolo (CBD) è uno dei più noti fitocannabinoidi 100 identificati in Cannabis sativa (ElSohly e Gul, 2014) e costituisce fino al 40% dell'estratto della pianta, essendo il secondo componente più abbondante (Grlic, 1976). Il CBD è stato isolato per la prima volta dalla marijuana in 1940 da Adams et al. (1940) e la sua struttura è stata chiarita in 1963 da Mechoulam e Shvo (1963). Dieci anni dopo, Perez-Reyes et al. (1973) ha riferito che, a differenza del principale costituente della cannabis Δ9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC), il CBD non induce effetti psicologici, portando al suggerimento che il CBD era un farmaco inattivo. Nondimeno, studi successivi hanno dimostrato che il CBD modula gli effetti di Δ9-THC e mostra molteplici azioni nel sistema nervoso centrale, inclusi effetti antiepilettici, ansiolitici e antipsicotici (Zuardi, 2008).

 

È interessante notare che il CBD non induce la tetrade dei cannabinoidi, cioè l'ipomotilità, la catalessia, l'ipotermia e l'antinocicezione. In effetti, il CBD mitiga l'effetto catalettico di Δ9-THC (El-Alfy et al., 2010). Gli studi clinici e pre-clinici hanno indicato gli effetti benefici della CBD sul trattamento dei disturbi del movimento. I primi studi hanno studiato le azioni del CBD sulla distonia, con risultati incoraggianti. Più recentemente, gli studi si sono concentrati sulle malattie di Parkinson (PD) e di Huntington (HD). I meccanismi con cui la CBD esercita i suoi effetti non sono ancora completamente compresi, principalmente perché sono stati identificati diversi obiettivi. Da notare, il CBD mostra azioni anti-infiammatorie e antiossidanti (Campos et al., 2016), e sia l'infiammazione che lo stress ossidativo sono legati alla patogenesi di vari disturbi del movimento, come PD (Farooqui e Farooqui, 2011; Niranjan, 2014) , HD (Sánchez-López et al., 2012) e discinesia tardiva (Zhang et al., 2007).

 

È interessante notare che, quando disponibili, i trattamenti farmacologici per questi disturbi del movimento sono principalmente sintomatici e inducono effetti collaterali significativi (Connolly e Lang, 2014; Lerner et al., 2015; Dickey e La Spada, 2017). Tuttavia, nonostante la sua grande rilevanza clinica, gli studi che valutano il ruolo del CBD sulla farmacoterapia dei disturbi del movimento sono sorprendentemente pochi. Qui, esamineremo le prove cliniche e pre-cliniche e attireremo l'attenzione sul potenziale del CBD in questo campo.

 

Meccanismi d'azione del CBD

 

Il CBD ha diversi bersagli molecolari e nuovi sono attualmente scoperti. Il CBD antagonizza l'azione degli agonisti dei recettori CB1 e CB2 e si propone di agire come un agonista inverso di questi recettori (Pertwee, 2008). Inoltre, recenti evidenze indicano che il CBD è un modulatore allosterico negativo non competitivo di CB1 e CB2 (Laprairie et al., 2015; Martínez-Pinilla et al., 2017). Il CBD è anche un agonista del recettore vanilloide TRPV1 (Bisogno et al., 2001) e la precedente somministrazione di un antagonista TRPV1 blocca alcuni degli effetti del CBD (Long et al., 2006; Hassan et al., 2014). In parallelo, il CBD inibisce l'idrolisi enzimatica e l'assorbimento dell'anandamide endocannabinoide principale (Bisogno et al., 2001), un agonista dei recettori CB1, CB2 e TRPV1 (Pertwee e Ross, 2002; Ross, 2003). L'aumento dei livelli di anandamide indotti dal CBD sembra di mediare alcuni dei suoi effetti (Leweke et al., 2012). Inoltre, in alcuni paradigmi comportamentali la somministrazione di un inibitore del metabolismo dell'anandamide promuove effetti simili al CBD (Pedrazzi et al., 2015; Stern et al., 2017).

 

Il CBD ha anche dimostrato di facilitare la neurotrasmissione mediata dal recettore della serotonina 5-HT1A. Inizialmente è stato suggerito che il CBD agisse come un agonista di 5-HT1A (Russo et al., 2005), ma i rapporti più recenti suggeriscono che questa interazione potrebbe essere allosterica o attraverso un meccanismo indiretto (Rock et al., 2012). Sebbene questa interazione non sia stata completamente chiarita, è stato segnalato che gli effetti multipli di CBD dipendono dall'attivazione di 5-HT1A (Espejo-Porras et al., 2013; Gomes et al., 2013; Pazos et al., 2013; Hind et al., 2016 ; Sartim et al., 2016; Lee et al., 2017).

 

Il recettore γ (PPARγ) attivato dal proliferatore del perossisoma è un recettore nucleare coinvolto nel metabolismo del glucosio e nella conservazione dei lipidi, e i ligandi di PPARγ sono stati segnalati per mostrare azioni antinfiammatorie (O'Sullivan et al., 2009). I dati mostrano che il CBD può attivare questo recettore (O'Sullivan et al., 2009), e alcuni degli effetti del CBD sono bloccati dagli antagonisti di PPARγ (Esposito et al., 2011; Dos-Santos-Pereira et al., 2016; Hind et al., 2016). La CBD up-regola anche PPARγ in un modello di topi di sclerosi multipla, un effetto suggerito per mediare le azioni anti-infiammatorie del CBD (Giacoppo et al., 2017b). In un modello di ratto del morbo di Alzheimer, il CBD, attraverso l'interazione con PPARγ, stimola la neurogenesi dell'ippocampo, inibisce la gliosi reattiva, induce un declino nelle molecole pro-infiammatorie e, di conseguenza, inibisce la neurodegenerazione (Esposito et al., 2011). Inoltre, in un modello in vitro della barriera emato-encefalica, il CBD riduce l'aumento della permeabilità indotta da ischemia e i livelli di VCAM-1 - entrambi gli effetti sono attenuati dall'antagonismo di PPARγ (Hind et al., 2016).

 

Il CBD antagonizza anche il recettore GPR55 accoppiato alla proteina G (Ryberg et al., 2007). GPR55 è stato suggerito come un nuovo recettore dei cannabinoidi (Ryberg et al., 2007), ma questa classificazione è controversa (Ross, 2009). Attualmente, il fosfolipide lisofosfatidilinositolo (LPI) è considerato il ligando endogeno GPR55 (Morales e Reggio, 2017). Sebbene solo pochi studi colleghino l'effetto del CBD alla sua azione su GPR55 (Kaplan et al., 2017), è degno di nota che GPR55 sia stato associato a PD in un modello animale (Celorrio et al., 2017) e con crescita di assoni in vitro (Cherif et al., 2015).

 

Più recentemente, è stato riportato che il CBD agisce come un agonista inverso dei recettori orfani accoppiati a proteine ​​G GPR3, GPR6 e GPR12 (Brown et al., 2017; Laun and Song, 2017). GPR6 è stato implicato sia in HD che in PD. Per quanto riguarda i modelli animali di PD, il deficit di GPR6 era correlato sia alla discinesia diminuita dopo lesione 6-OHDA (Oeckl et al., 2014), sia a una maggiore sensibilità alla neurotossicità MPTP (Oeckl e Ferger, 2016). Inoltre, Hodges et al. (2006) ha descritto una diminuita espressione di GPR6 nel cervello di pazienti HD, rispetto al controllo. GPR3 è suggerito come biomarker per la prognosi della sclerosi multipla (Hecker et al., 2011). Inoltre, GPR3, GPR6 e GPR12 sono stati implicati nella sopravvivenza della cellula e nel sovradimensionamento dei neuriti (Morales et al., 2018).

 

È stato anche segnalato che la CBD agisce sui mitocondri. La somministrazione cronica e acuta di CBD aumenta l'attività dei complessi mitocondriali (I, II, II-III e IV) e della creatina chinasi nel cervello dei ratti (Valvassori et al., 2013). In un modello di roditore di sovraccarico di ferro - che induce cambiamenti patologici che assomigliano a disturbi neurodegenerativi - il CBD inverte la modificazione epigenetica indotta dal ferro del DNA mitocondriale e la riduzione dell'attività di succinato deidrogenasi (da Silva et al., 2018). Da notare, studi multipli associano le disfunzioni mitocondriali alla fisiopatologia del PD (Ammal Kaidery e Thomas, 2018).

 

Parallelamente, diversi studi mostrano azioni anti-infiammatorie e antiossidanti di CBD (Campos et al., 2016). Il trattamento con CBD diminuisce i livelli delle citochine pro-infiammatorie IL-1β, TNF-α, IFN-β, IFN-γ, IL-17 e IL-6 (Watzl et al., 1991; Weiss et al., 2006; Esposito et al., 2007, 2011; Kozela et al., 2010; Chen et al., 2016; Rajan et al., 2016; Giacoppo et al., 2017b), e aumenta i livelli delle citochine antinfiammatorie IL- 4 e IL-10 (Weiss et al., 2006; Rajan et al., 2016). Inoltre, inibisce l'espressione di iNOS (Esposito et al., 2007; Pan et al., 2009; Chen et al., 2016; Rajan et al., 2016) e COX-2 (Chen et al., 2016) indotto da meccanismi distinti. Il CBD mostra anche proprietà antiossidanti, essendo in grado di donare elettroni sotto un potenziale di tensione variabile e di prevenire il danno ossidativo indotto da idroperossido (Hampson et al., 1998). Nei modelli di roditori di PD e HD, il CBD regola i livelli di mRNA dell'enzima antiossidante superossido dismutasi (Garcia-Arencibia et al., 2007; Sagredo et al., 2007). In accordo, il CBD riduce i parametri ossidativi nei modelli di neurotossicità in vitro (Hampson et al., 1998; Iuvone et al., 2004; Mecha et al., 2012). Da notare, gli effetti anti-infiammatori e antiossidanti del CBD sui macrofagi murini stimolati da lipopolisaccaridi sono soppressi da un antagonista TRPV1 (Rajan et al., 2016). È stato anche dimostrato che il CBD può influenzare l'espressione di diversi geni coinvolti nell'omeostasi dello zinco, che è suggerito per essere collegato alle sue azioni anti-infiammatorie e antiossidanti (Juknat et al., 2012).

 

I meccanismi di azione del CBD sono riassunti nella Figura 1.

 

 

Morbo di Parkinson (PD)

 

La PD è una delle patologie neurodegenerative più comuni, con una prevalenza che aumenta con l'età, interessando il 1% della popolazione su 60 di anni (Tysnes e Storstein, 2017). La malattia è caratterizzata da compromissione motoria (ipocinesia, tremori, rigidità muscolare) e sintomi non motori (ad es. Disturbi del sonno, deficit cognitivi, ansia, depressione, sintomi psicotici) (Klockgether, 2004).

 

La fisiopatologia della PD è principalmente associata alla perdita di neuroni dopaminergici del mesencefalo nella substantia nigra pars compacta (SNpc), con conseguente riduzione dei livelli di dopamina nello striato (Dauer e Przedborski, 2003). Quando compaiono i sintomi motori, circa il 60% dei neuroni dopaminergici è già perso (Dauer e Przedborski, 2003), ostacolando una possibile diagnosi precoce. Il trattamento più efficace e usato per la PD è L-DOPA, un precursore della dopamina che promuove un aumento del livello di dopamina nello striato, migliorando i sintomi motori (Connolly and Lang, 2014). Tuttavia, dopo un trattamento a lungo termine l'effetto di L-DOPA può essere instabile, presentando fluttuazioni nel miglioramento dei sintomi (effetto on / off) (Jankovic, 2005; Connolly and Lang, 2014). Inoltre, i movimenti involontari (cioè discinesia indotta da L-DOPA) compaiono in circa il 50% dei pazienti (Jankovic, 2005).

 

Il primo studio con CBD su pazienti con PD mirava a verificare gli effetti del CBD sui sintomi psicotici. Il trattamento con CBD per le settimane 4 ha diminuito i sintomi psicotici, valutati dalla Brief Psychiatric Rating Scale e dal Parkinson Psychosis Questionnaire, senza peggiorare la funzione motoria o indurre effetti avversi (Zuardi et al., 2009). Successivamente, in una serie di casi con quattro pazienti PD, è stato verificato che il CBD è in grado di ridurre la frequenza degli eventi correlati al disturbo del comportamento del sonno REM (Chagas et al., 2014a). Inoltre, sebbene non migliori la funzione motoria dei pazienti PD o il loro punteggio generale dei sintomi, il trattamento con CBD per le settimane 6 migliora la qualità della vita dei pazienti PD (Chagas et al., 2014b). Gli autori suggeriscono che questo effetto potrebbe essere correlato alle proprietà ansiolitiche, antidepressive e antipsicotiche del CBD (Chagas et al., 2014b).

 

Sebbene gli studi con pazienti con PD riportino effetti benefici del CBD solo sui sintomi non motori, il CBD ha dimostrato di prevenire e / o invertire un maggiore comportamento di catalessi nei roditori. Quando somministrato prima degli agenti catalettici aloperidolo (farmaco antipsicotico), L-nitro-N-arginina (inibitore non selettivo di ossido nitrico sintasi) o WIN 55-212,2 (agonista dei recettori dei cannabinoidi), il CBD ostacola il comportamento catalettico in una dose- modo dipendente (Gomes et al., 2013). Un possibile ruolo dell'attivazione dei recettori della serotonina 5-HT1A in questa azione è stato proposto, poiché questo effetto della CBD è bloccato dal pre-trattamento con l'antagonista 5-HT1A WAY100635 (Gomes et al., 2013). In accordo, Sonego et al. (2016) ha dimostrato che il CBD riduce la catalessia indotta da aloperidolo e l'espressione della proteina c-Fos nello striato dorsale, anche da un meccanismo dipendente dall'attivazione di 5-HT1A. Inoltre, il CBD previene l'aumentato comportamento di catalessi indotto dalla somministrazione ripetuta di reserpina (Peres et al., 2016).

 

Inoltre, studi pre-clinici su modelli animali di PD hanno mostrato effetti neuroprotettivi del CBD. L'iniezione unilaterale della tossina 6-idrossidopamina (6-OHDA) nel fascio del proencefalo mediale promuove la neurodegenerazione dei neuroni dopaminergici nigrostriatali, essendo utilizzata per modellare PD (Bové et al., 2005). All'interno della cellula, la neurotossina 6-OHDA si ossida in perossido di idrogeno e paraqui- none, causando la morte principalmente di neuroni catecolaminergici (Breese e Traylor, 1971; Bové et al., 2005). Questa neurodegenerazione porta alla deplezione della dopamina e alla diminuzione dell'attività della tirosina idrossilasi nel caudato-putamen (Bové et al., 2005; Lastres-Becker et al., 2005). Il trattamento con CBD durante le settimane 2 dopo la somministrazione di 6-OHDA previene questi effetti (Lastres-Becker et al., 2005). In un altro studio, è stato osservato che gli effetti protettivi del CBD dopo l'infortunio 6-OHDA sono accompagnati dall'elevazione dei livelli di mRNA dell'enzima antiossidante Cu, Zn-superossido dismutasi in substantia nigra (Garcia-Arencibia et al., 2007). Gli effetti protettivi del CBD in questo modello non sembrano dipendere dall'attivazione dei recettori CB1 (Garcia-Arencibia et al., 2007). Oltre a prevenire la perdita dei neuroni dopaminergici - valutata mediante immunocolorazione con tirosina idrossilasi -, la somministrazione di CBD dopo il trauma 6-OHDA attenua l'attivazione della microglia in substantia nigra (Garcia et al., 2011).

 

In uno studio in vitro, il CBD ha aumentato la vitalità delle cellule trattate con la neurotossina N-metil-4-fenilpirimidina (MPP +) e ha impedito l'aumento indotto da MPP + dell'attivazione della caspasi-3 e la diminuzione dei livelli del fattore di crescita nervoso (NGF) (Santos et al., 2015). Il trattamento con CBD è stato anche in grado di indurre il differenziamento cellulare anche in presenza di MPP +, un effetto che dipende dai recettori trkA (Santos et al., 2015). L'MPP + è un prodotto dell'ossidazione di MPTP che inibisce il complesso I della catena respiratoria nei neuroni dopaminergici, causando una rapida morte neuronale (Schapira et al., 1990; Meredith et al., 2008).

 

I dati degli studi clinici e pre-clinici sono riassunti nelle Tabelle 1, 2, rispettivamente.

 

 

 

La malattia di Huntington (HD)

 

L'HD è una malattia neurodegenerativa progressiva fatale caratterizzata da disfunzioni motorie, perdita cognitiva e manifestazioni psichiatriche (McColgan e Tabrizi, 2018). L'HD è causata dall'inclusione di trinucleotidi (CAG) negli esoni del gene huntingtina, sul cromosoma 4 (MacDonald et al., 1993; McColgan e Tabrizi, 2018), e la sua prevalenza è 1-10,000 (McColgan e Tabrizi, 2018 ). La neurodegenerazione nella MH colpisce principalmente la regione dello striato (caudato e putamen) e questa perdita neuronale è responsabile dei sintomi motori (McColgan e Tabrizi, 2018). La degenerazione corticale si manifesta in fasi successive e le inclusioni di huntingtina sono presenti in poche cellule, ma in tutti i pazienti con HD (Crook e Housman, 2011). La diagnosi di MH si basa su segni motori accompagnati da prove genetiche, che è un test genetico positivo per l'espansione del gene huntingtina o della storia familiare (Mason e Barker, 2016, McColgan e Tabrizi, 2018).

 

La farmacoterapia della MH è ancora diretta verso il sollievo sintomatico della malattia, cioè i disturbi motori ritenuti dovuti all'iperattività dopaminergica. Questo trattamento è spesso condotto con antipsicotici tipici e atipici, ma in alcuni casi è necessario l'uso di agonisti dopaminergici (Mason e Barker, 2016, McColgan e Tabrizi, 2018). In effetti, il ruolo della dopamina in HD non è ancora del tutto chiarito. Per quanto riguarda i deficit cognitivi, nessuno dei farmaci studiati è stato in grado di promuovere miglioramenti (Mason e Barker, 2016, McColgan e Tabrizi, 2018).

 

Recentemente, c'è stato un numero crescente di studi volti a verificare il potenziale terapeutico dei composti cannabinoidi nel trattamento della MH, principalmente perché alcuni cannabinoidi presentano caratteristiche ipocinetiche (Lastres-Becker et al., 2002). In uno studio clinico controllato, i pazienti con MH sono stati trattati con CBD per 6 settimane. Non è stata osservata una significativa riduzione degli indicatori di corea, ma non è stata osservata alcuna tossicità (Consroe et al., 1991).

 

Gli effetti protettivi del CBD e di altri cannabinoidi sono stati anche valutati in un modello di coltura cellulare della MH, con cellule che esprimevano huntingtina mutata. In questo modello, l'induzione dell'huntingtina promuove una morte cellulare rapida ed estesa (Aiken et al., 2004). Il CBD e gli altri tre composti cannabinoidi testati -8-THC, Δ9-THC e cannabinolo mostrano la protezione 51-84% contro la morte cellulare indotta da huntingtina (Aiken et al., 2004). Questi effetti sembrano essere indipendenti dall'attivazione di CB1, poiché l'assenza di recettori CB1 è stata riportata in PC12, la linea cellulare utilizzata (Molderings et al., 2002). Gli autori suggeriscono che i cannabinoidi esercitano questo effetto protettivo dai meccanismi antiossidanti (Aiken et al., 2004).

 

Per quanto riguarda gli studi con modelli animali, il trattamento con acido 3-nitropropionico (3-NP), un inibitore del complesso II della catena respiratoria, induce il danno striatale, principalmente mediante attivazione della calpaina e danno ossidativo, essendo suggerito come rilevante per lo studio dell'HD (Brouillet et al., 2005). La somministrazione subcronica di 3-NP nei ratti riduce il contenuto di GABA e i livelli di mRNA per diversi marker di proiezioni striatali di neuroni GABAergici (Sagredo et al., 2007). Inoltre, 3-NP diminuisce i livelli di mRNA per gli enzimi antiossidanti superossido dismutasi-1 (SOD-1) e -2 (SOD-2) (Sagredo et al., 2007). La somministrazione di CBD inverte o attenua queste alterazioni indotte da 3-NP (Sagredo et al., 2007). Gli effetti neuroprotettivi del CBD non sono bloccati dalla somministrazione di antagonisti dei recettori CB1, TRPV1 o A2A (Sagredo et al., 2007).

 

Più recentemente, studi clinici e pre-clinici su HD hanno iniziato a studiare gli effetti di Sativex® (CBD in combinazione con Δ9-THC in un rapporto approssimativamente 1: 1). In accordo con quanto visto in precedenza con il solo CBD, la somministrazione di Sativex attenua tutte le alterazioni neurochimiche, istologiche e molecolari indotte da 3-NP (Sagredo et al., 2011). Questi effetti non sembrano essere collegati all'attivazione dei recettori CB1 o CB2 (Sagredo et al., 2011). Gli autori hanno anche osservato un effetto protettivo di Sativex nel ridurre l'aumentata espressione del gene iNOS indotto dal malonato (Sagredo et al., 2011). La somministrazione di malone provoca danni striatali da apoptosi e eventi infiammatori correlati all'attivazione gliale, essendo utilizzato come modello acuto per HD (Sagredo et al., 2011; Valdeolivas et al., 2012).

 

In uno studio successivo, è stato osservato che la somministrazione di una combinazione simile a Sativex attenua tutte le alterazioni indotte dal malonato, vale a dire: aumento dell'edema, diminuzione del numero di cellule sopravvissute, aumento del numero di cellule degeneranti, forte attivazione gliale e maggiore espressione di marcatori infiammatori (iNOS e IGF-1) (Valdeolivas et al., 2012). Sebbene gli effetti benefici del Sativex sulla sopravvivenza cellulare siano bloccati da entrambi gli antagonisti CB1 o CB2, i recettori CB2 sembrano avere un ruolo maggiore nell'effetto protettivo osservato (Valdeolivas et al., 2012).

 

Gli effetti benefici di Sativex sono stati descritti anche nei topi R6 / 2, un modello transgenico di HD. Il trattamento con una combinazione simile a Sativex, pur non invertendo il deterioramento dell'animale nelle prestazioni rotarod, attenua l'elevato comportamento di aggrappamento, che riflette la distonia (Valdeolivas et al., 2017). Inoltre, il trattamento mitiga i topi R6 / 2 riducendo l'attività metabolica nei gangli della base e alcune alterazioni nei marker dell'integrità del cervello (Valdeolivas et al., 2017).

 

Nonostante i risultati incoraggianti pre-clinici con Sativex, uno studio pilota con 25 HD pazienti trattati con Sativex per 12 settimane non è riuscito a rilevare un miglioramento dei sintomi o dei cambiamenti molecolari sui biomarcatori (López-Sendón Moreno et al., 2016). Tuttavia, Sativex non ha indotto effetti avversi gravi o peggioramento clinico (López-Sendón Moreno et al., 2016). Gli autori suggeriscono che sono necessari studi futuri, con dosi più elevate e / o periodi di trattamento più lunghi. Più recentemente, uno studio ha descritto i risultati della somministrazione di farmaci cannabinoidi a pazienti 7 (2 di essi sono stati trattati con Sativex, gli altri hanno ricevuto dronabinolo o nabilone, agonisti dei recettori dei cannabinoidi): i pazienti hanno mostrato miglioramenti sul punteggio motorio UHDRS e sul sottotipo di distonia (Saft et al., 2018).

 

Tabelle 1, 2 riassumono i dati degli studi clinici e pre-clinici, rispettivamente.

 

Insight di Dr. Alex Jimenez

Spasmi muscolari involontari, tremori e strappi sono tutti movimenti incontrollabili noti come discinesia, che sono i sintomi più comuni di una varietà di disturbi del movimento. I disordini del movimento spesso non hanno cause note e questi non sono considerati curabili. Di conseguenza, gli individui con queste condizioni debilitanti devono rivolgersi a farmaci e / o farmaci per tenere sotto controllo i loro sintomi per il resto della loro vita. Tuttavia, sono stati condotti diversi studi di ricerca per determinare l'efficacia del CBD, o cannabidiolo, per il trattamento e la prevenzione dei disturbi del movimento. In uno studio, il CBD è stato trovato per ridurre il dolore e ridurre l'infiammazione nei pazienti con malattia di Parkinson senza gli effetti psicoattivi del THC. Inoltre, gli operatori sanitari e i ricercatori stanno cercando di dimostrare ulteriori benefici per la salute della CBD sui disturbi del movimento.

 

Altri disturbi del movimento

 

Le distonie sono il risultato di un tono anormale dei muscoli, che causa una contrazione muscolare involontaria, con conseguenti movimenti ripetitivi o postura anormale (Breakefield et al., 2008). Le distonie possono essere primarie, ad esempio discinesia parossistica o secondaria ad altre condizioni o uso di droghe, come la discinesia tardiva dopo trattamento prolungato con farmaci antipsicotici (Breakefield et al., 2008).

 

Consroe et al. (1986) sono stati i primi a valutare gli effetti del solo CBD nei disturbi del movimento. In questo studio in aperto, i cinque pazienti con disturbi del movimento distonico hanno mostrato un miglioramento di 20-50% dei sintomi distonici quando trattati con CBD per 6 settimane. Da notare, due pazienti con segni simultanei della PD hanno mostrato un peggioramento della loro ipocinesia e / o tremore di riposo quando ricevono le dosi più elevate di CBD. Tuttavia, va notato che in due studi più recenti con pazienti con PD non è stato osservato alcun peggioramento della funzione motoria (Zuardi et al., 2009; Chagas et al., 2014b). In accordo, Sandyk et al. (1986) ha riportato un miglioramento dei sintomi distonici in due pazienti - uno con torcicollo spasmodico idiopatico e uno con distonia generalizzata di torsione - dopo trattamento acuto con CBD.

 

Gli effetti del CBD sui movimenti distonici sono stati anche valutati in studi pre-clinici. In un modello di criceto di distonia parossistica idiopatica, la dose più alta di CBD ha mostrato una tendenza a ritardare la progressione della distonia (Richter e Loscher, 2002). Inoltre, il CBD previene l'aumento dei movimenti di masticazione vacua, cioè la discinesia, promossa dalla somministrazione ripetuta di reserpina (Peres et al., 2016). Gli effetti benefici del CBD sono anche osservati nella discinesia indotta da L-DOPA nei roditori, ma solo quando il CBD è somministrato con capsazepina, un antagonista dei recettori TRPV1 (Dos-Santos-Pereira et al., 2016). Questi effetti sembrano dipendere dai recettori CB1 e PPARγ (Dos-Santos-Pereira et al., 2016). Inoltre, il trattamento con capsazepina e CBD diminuisce l'espressione dei marcatori infiammatori, rinforzando il suggerimento che le azioni antinfiammatorie della CBD possano essere benefiche per il trattamento della discinesia (Dos-Santos-Pereira et al., 2016).

 

Inoltre, Sativex è stato utilizzato nel trattamento della spasticità nella sclerosi multipla. La spasticità è un sintomo che colpisce fino al 80% di pazienti con sclerosi multipla ed è associata a una qualità della vita peggiore (Flachenecker et al., 2014). Una parte significativa dei pazienti non risponde alle terapie anti-spasmodiche convenzionali, e alcune strategie sono invasive, comportando rischi di complicanze (Flachenecker et al., 2014; Crabtree-Hartman, 2018). Dati recenti indicano che Sativex è un'opzione terapeutica valida e ben tollerata. Sativex è in grado di trattare gli spasmi, migliorando la qualità della vita e mostra una bassa incidenza di effetti avversi (Giacoppo et al., 2017a).

 

I dati degli studi clinici e pre-clinici sono riassunti nelle Tabelle 1, 2, rispettivamente.

 

Effetti di sicurezza e laterale

 

Una preoccupazione importante è se la CBD sia una strategia terapeutica sicura. Diversi rapporti preclinici e clinici mostrano che il CBD non altera i parametri metabolici e fisiologici, come la glicemia, i livelli di prolattina, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca. Inoltre, il CBD non modifica i conteggi di ematocrito, leucociti ed eritrociti e i livelli ematici di bilirubina e creatinina nell'uomo. La CBD inoltre non influisce sull'osmolarità dell'urina, sul pH, sui livelli di albumina e sulla conta dei leucociti e degli eritrociti. Inoltre, studi in vitro dimostrano che il CBD non altera lo sviluppo embrionale né la vitalità delle linee cellulari non tumorali. Gli effetti collaterali più segnalati del CBD sono la stanchezza, la diarrea e le alterazioni dell'appetito. La CBD non sembra indurre tolleranza. Per una revisione generale degli effetti collaterali del CBD, vedi Bergamaschi et al. (2011) e Iffland e Grotenhermen (2017).

 

Nel contesto dei disordini del movimento con sintomi cognitivi concomitanti, come quelli discussi qui, è fondamentale valutare i potenziali effetti collaterali motori e cognitivi della CBD. Il CBD non induce il comportamento di catalessi nei roditori - essendo persino in grado di attenuare gli effetti di diversi agenti catalettici, come discusso sopra (El-Alfy et al., 2010; Gomes et al., 2013; Peres et al., 2016; Sonego et al., 2016). In accordo, il CBD non induce effetti extrapiramidali negli esseri umani (Leweke et al., 2012).

 

Per quanto riguarda gli effetti cognitivi, gli studi riportano che il CBD non pregiudica la cognizione, essendo addirittura in grado di migliorarlo in alcune condizioni. Dati pre-clinici mostrano che il CBD ripristina il deficit nel romanzo compito di riconoscimento di oggetti in topi trattati con MK-801 (un protocollo usato per modellare la schizofrenia) (Gomes et al., 2015), nei ratti sottoposti a sovraccarico di ferro neonatale (Fagherazzi et al., 2012), in un modello di topi transgenici per la malattia di Alzheimer (Cheng et al., 2014) e in un modello di topi per malaria cerebrale (Campos et al., 2015). La CBD inverte anche il riconoscimento sociale compromesso in un modello murino per la malattia di Alzheimer (Cheng et al., 2014) e ripristina i deficit nel labirinto dell'acqua di Morris - un compito che valuta l'apprendimento spaziale - nei modelli di roditori per la malattia di Alzheimer (Martín-Moreno et al. ., 2011), ischemia cerebrale (Schiavon et al., 2014) e malaria cerebrale (Campos et al., 2015). Inoltre, gli studi dimostrano che il CBD di per sé non modifica le prestazioni degli animali nei compiti cognitivi (Osborne et al., 2017; Myers et al., 2018) e non induce astinenza dopo trattamento prolungato (Myers et al., 2018). In accordo con uno studio clinico recente che ha utilizzato il CBD come terapia aggiuntiva per la schizofrenia, il gruppo CBD ha mostrato un miglioramento cognitivo maggiore (valutato da BACS-Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia), sebbene non sufficientemente significativo (McGuire et al., 2018) . La CBD migliora anche il riconoscimento delle emozioni facciali negli utilizzatori di cannabis (Hindocha et al., 2015).

 

È interessante notare che in alcuni casi, in particolare per quanto riguarda la sclerosi multipla e gli studi clinici sull'HD, il CBD di per sé non sembra essere vantaggioso. Tuttavia, quando il CBD viene somministrato con Δ9-THC in un rapporto 1: 1, si osservano effetti terapeutici. Pertanto, è anche importante valutare le interazioni tra CBD e Δ9-THC così come gli effetti avversi di questa miscela. Rapporti multipli indicano effetti deleteri di Δ9-THC sulla cognizione umana, principalmente sulla memoria e sull'elaborazione emotiva (Colizzi e Bhattacharyya, 2017). D'altra parte, gli studi rivelano che il CBD può contrastare gli effetti cognitivi dannosi Δ9-THC nei roditori e nelle scimmie (Wright et al., 2013; Jacobs et al., 2016; Murphy et al., 2017). Tuttavia, questo effetto protettivo dipende dalle dosi, dall'intervallo tra CBD e somministrazione di Δ9-THC, nonché dal paradigma comportamentale utilizzato. In effetti, alcuni studi pre-clinici non osservano l'effetto protettivo del CBD contro gli effetti cognitivi Δ9-THC (Wright et al., 2013; Jacobs et al., 2016) o persino mostrano che il CBD può potenziarli (Hayakawa et al. ., 2008). Prove cliniche limitate indicano che il CBD non peggiora gli effetti cognitivi Δ9-THC e, a seconda della dose, può proteggerli (Colizzi e Bhattacharyya, 2017; Englund et al., 2017; Osborne et al., 2017). Studi clinici multipli con Sativex non hanno osservato effetti avversi motori o cognitivi (Aragona et al., 2009; Rekand, 2014; López-Sendón Moreno et al., 2016; Russo et al., 2016). Tuttavia, uno studio recente in aperto ha confrontato pazienti con sclerosi multipla che hanno continuato il trattamento con Sativex a quelli che hanno abbandonato e riportato peggioramento dell'equilibrio e diminuzione delle prestazioni cognitive nei continuatori (Castelli et al., 2018). In linea con questi risultati, in uno studio osservazionale con una vasta popolazione di pazienti italiani con sclerosi multipla, sono stati osservati disturbi cognitivi / psichiatrici nella percentuale di 3.9 dei casi (Patti et al., 2016).

 

Conclusioni

 

I dati qui recensiti indicano un ruolo protettivo del CBD nel trattamento e / o nella prevenzione di alcuni disturbi del movimento. Sebbene gli studi siano scarsi, il CBD sembra essere efficace nel trattamento dei movimenti distonici, sia primari che secondari. È interessante notare che in alcuni casi, in particolare per quanto riguarda la sclerosi multipla e la MH, gli effetti benefici clinici si osservano solo quando il CBD è combinato con Δ9-THC in un rapporto 1: 1 (Sativex). In effetti, questi effetti terapeutici sono probabilmente dovuti a Δ9-THC, poiché sono anche osservati con altri agonisti cannabinoidi (Curtis et al., 2009; Nielsen et al., 2018; Saft et al., 2018). Ciononostante, il CBD ha dimostrato di diminuire gli effetti indesiderati di Δ9-THC, come sedazione, menomazioni della memoria e psicosi (Russo e Guy, 2006). I dati riguardanti l'HD sono scarsi, ma i risultati dell'uso di Sativex nella sclerosi multipla sono incoraggianti. Le recensioni sull'uso clinico di questo composto nell'ultimo decennio indicano efficacia nel trattamento della spasticità e miglioramento della qualità della vita, con bassa incidenza di effetti avversi (Giacoppo et al., 2017a).

 

Per quanto riguarda la PD, sebbene gli studi pre-clinici siano promettenti, i pochi studi con pazienti non sono riusciti a rilevare un miglioramento dei sintomi motori dopo il trattamento con CBD. Esiste una differenza significativa tra gli studi PD clinici e pre-clinici. Negli animali, gli effetti benefici si osservano quando il CBD viene somministrato prima o immediatamente dopo la manipolazione che induce i sintomi di tipo PD. Di nota, quando il trattamento con CBD inizia 1 settimana dopo la lesione con 6-OHDA, gli effetti protettivi non sono stati osservati (Garcia-Arencibia et al., 2007). Questi dati suggeriscono che il CBD potrebbe avere un ruolo preventivo piuttosto che terapeutico nel PD. Nella pratica clinica, la PD viene diagnosticata successivamente all'emergenza dei sintomi motori - che appaiono fino a 10 anni dopo l'inizio della neurodegenerazione e l'insorgenza di sintomi non motori (Schrag et al., 2015). Quando si verifica la diagnosi, circa il 60% dei neuroni dopaminergici è già stato perso (Dauer e Przedborski, 2003). Il fatto che negli studi clinici il CBD sia somministrato solo dopo questa sostanziale progressione della malattia potrebbe spiegare i risultati contrastanti. Sfortunatamente, la diagnosi precoce del PD rimane una sfida, ponendo difficoltà all'attuazione di strategie preventive. Lo sviluppo di criteri diagnostici in grado di rilevare la PD nelle fasi iniziali probabilmente amplierebbe le applicazioni del CBD in questa malattia.

 

I meccanismi molecolari associati al miglioramento dei disturbi motori del CBD sono probabilmente multiformi. I dati mostrano che potrebbe dipendere dalle azioni del CBD sui recettori 5-HT1A, CB1, CB2 e / o PPARγ. Inoltre, tutti i disturbi del movimento sono in qualche modo legati allo stress ossidativo e all'infiammazione, e il CBD è stato segnalato per mostrare un profilo antiossidante e antinfiammatorio, in vitro e in modelli animali per le anormalità del movimento.

 

Gli studi che indagano sul ruolo della CBD sul trattamento dei disturbi del movimento sono pochi. Inoltre, differenze nella dose e nella durata del trattamento e nello stadio della malattia (per esempio, i pazienti con PD sono trattati solo in uno stadio avanzato della malattia) tra questi studi (mostrati in dettaglio nella Tabella Tabella1) 1) limitare la generalizzazione dell'effetto positivo della CBD e potrebbe spiegare i risultati contrastanti. Ciononostante, il benefico profilo neuroprotettivo della CBD aggiunto ai risultati preliminari qui descritti è incoraggiante. Indubbiamente, sono necessarie indagini future per approvare questi dati iniziali e per chiarire i meccanismi coinvolti nel potenziale preventivo e / o terapeutico della CBD sui disturbi del movimento.

 

Introduzione al sistema endocannabinoide

 

Da quando leggi l'articolo sugli effetti del cannabidiolo sui disordini del movimento, una cosa diventerà presto evidente: la cannabis ha una profonda influenza sul corpo umano. Questa erba e la sua varietà di sostanze chimiche terapeutiche sembrano avere un impatto su ogni aspetto del cervello e del corpo. Tuttavia, com'è possibile? C'è un sistema nel corpo umano di cui molti individui non sono a conoscenza, né sanno quanto siano importanti le sue funzioni: il sistema endocannabinoide.

 

Cos'è il sistema endocannabinoide?

 

Il sistema endogeno di cannabinoidi, o il sistema di cannabinoidi, che prende il nome dalla pianta che ha portato alla sua scoperta, è probabilmente il più importante sistema fisiologico coinvolto nello stabilire e mantenere la salute umana. Gli endocannabinoidi e i loro recettori si trovano in tutto il corpo: nel cervello, negli organi, nei tessuti connettivi, nelle ghiandole e nelle cellule immunitarie. In ogni tessuto, il sistema endocannabinoide svolge vari compiti, ma l'obiettivo è sempre lo stesso: omeostasi, il mantenimento di un ambiente interno stabile nonostante i cambiamenti nell'ambiente esterno.

 

I cannabinoidi promuovono l'omeostasi ad ogni livello della vita biologica, dal subcellulare, nell'organismo e possibilmente nella comunità e altro ancora. Ecco un esempio: l'autofagia, un processo in cui una cellula sequestra parte del suo contenuto per essere auto-digerito e riciclato, è mediato dal sistema endocannabinoide. Mentre questa procedura mantiene vivi le cellule normali, permettendo loro di mantenere un equilibrio tra sintesi, degradazione e successivo riciclaggio di prodotti cellulari, ha un effetto fatale sulle cellule tumorali cancerose, inducendole a consumarsi a un suicidio cellulare programmato. La morte delle cellule tumorali, ovviamente, promuove l'omeostasi e la sopravvivenza a livello dell'intero organismo.

 

Endocannabinoidi e cannabinoidi si trovano anche all'intersezione dei vari sistemi del corpo, consentendo la comunicazione e il coordinamento tra diversi tipi di cellule. Nel caso di un infortunio, ad esempio, i cannabinoidi sono disponibili diminuendo lo scarico di attivatori e sensibilizzanti nel tessuto ferito, stabilizzando la cellula nervosa per interrompere il licenziamento eccessivo e calmando le cellule immunitarie vicine per impedire lo scarico di sostanze proinfiammatorie. Tre diversi meccanismi di azione su tre diversi tipi di cellule per uno scopo: ridurre al minimo il dolore e il danno causato dalla lesione.

 

Il sistema endocannabinoide, usando le sue complicate attività nel nostro sistema immunitario, nel sistema nervoso e in tutti gli organi del corpo, è letteralmente un ponte tra il cervello e il corpo. Comprendendo questo sistema, iniziamo ad osservare un meccanismo che spiega il modo in cui gli stati di consapevolezza possono promuovere la malattia o la salute.

 

Oltre a regolare l'omeostasi interna e cellulare del corpo umano, i cannabinoidi influenzano la connessione di un individuo con l'ambiente esterno. Socialmente, la gestione dei cannabinoidi cambia chiaramente il comportamento umano, promuovendo frequentemente condivisione, commedia e immaginazione. Mediando la neurogenesi, la plasticità neuronale e l'apprendimento, i cannabinoidi possono influenzare direttamente l'apertura mentale e la capacità di una persona di andare oltre i modelli limitanti di pensiero e comportamento degli scenari passati. La riformattazione di questi vecchi modelli è una parte essenziale della salute nel nostro ambiente in rapida evoluzione. Inoltre, l'articolo sopra ha rilevato che il CBD sembra essere un'opzione di trattamento efficace per i movimenti distonici, sia primari che secondari, sebbene siano necessari ulteriori studi di ricerca. La ricerca sul CBD è stata controversa, tuttavia, sempre più studi stanno iniziando a dimostrare i benefici per la salute del cannabidiolo. Informazioni referenziate dal National Center for Biotechnology Information (NCBI). Lo scopo delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni della colonna vertebrale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

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Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

 

 

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