Cancro: Astratto

Quest'anno si prevede che più di 1 milione di americani e più di 10 milioni di persone in tutto il mondo riceveranno una diagnosi di cancro, una malattia comunemente ritenuta prevenibile. Solo il 5-10% di tutti i casi di cancro può essere attribuito a difetti genetici, mentre il restante 90-95% ha le sue radici nell'ambiente e nello stile di vita. I fattori dello stile di vita includono il fumo di sigaretta, la dieta (cibi fritti, carne rossa), l'alcol, l'esposizione al sole, gli inquinanti ambientali, le infezioni, lo stress, l'obesità e l'inattività fisica. L'evidenza indica che di tutti i decessi correlati al cancro, quasi il 25-30% è dovuto al tabacco, ben il 30% è legato alla dieta, circa il 35-15% è dovuto a infezioni e la restante percentuale è dovuta a altri fattori come radiazioni, stress, attività fisica, inquinanti ambientali ecc. Pertanto, la prevenzione del cancro richiede la cessazione del fumo, una maggiore ingestione di frutta e verdura, un uso moderato di alcol, restrizione calorica, esercizio fisico, evitare l'esposizione diretta alla luce solare, consumo minimo di carne, uso di cereali integrali, uso di vaccinazioni e controlli regolari. In questa recensione, presentiamo le prove che l'infiammazione è il legame tra gli agenti / fattori che causano il cancro e gli agenti che lo prevengono. Inoltre, forniamo prove che il cancro è una malattia prevenibile che richiede importanti cambiamenti nello stile di vita.

PAROLE CHIAVE: cancro; fattori di rischio ambientale; fattori di rischio genetici; prevenzione.

INTRODUZIONE

Dopo aver sequenziato il proprio genoma, il pioniere del ricercatore genomico Craig Venter ha osservato durante una conferenza del ventunesimo secolo, "La biologia umana è in realtà molto più complicata di quanto immaginiamo. Tutti parlano dei geni che hanno ricevuto dalla madre e dal padre, per questa caratteristica o per l'altra. Ma in realtà, quei geni hanno un impatto molto limitato sui risultati della vita. La nostra biologia è troppo complicata per questo e si occupa di centinaia di migliaia di fattori indipendenti. I geni non sono assolutamente il nostro destino. Possono fornirci informazioni utili sull'aumento del rischio di una malattia, ma nella maggior parte dei casi non determineranno la vera causa della malattia o l'effettiva incidenza di qualcuno che la contrae. La maggior parte della biologia proverrà dalla complessa interazione di tutte le proteine ​​e le cellule che lavorano con i fattori ambientali, non guidata direttamente dal codice genetico� (indiatoday.digitalto day.in/index.php?option=com_content&task=view&isseid= 48&id=6022§ionid=30&Itemid=1).

Questa affermazione è molto importante perché guardare al genoma umano per soluzioni alla maggior parte delle malattie croniche, compresa la diagnosi, la prevenzione e il trattamento del cancro, è sottovalutata nel mondo di oggi. Studi osservazionali, tuttavia, hanno indicato che mentre migriamo da un paese all'altro, le nostre possibilità di essere diagnosticate con la maggior parte delle malattie croniche sono determinate non dal paese da cui proveniamo ma dal paese in cui migriamo (1 4). Inoltre, studi con gemelli identici hanno suggerito che i geni non sono la fonte della maggior parte delle malattie croniche. Ad esempio, la concordanza tra gemelli identici per il cancro al seno è risultata essere solo del 20% (5). Invece dei nostri geni, il nostro stile di vita e l'ambiente rappresentano il 90-95% delle nostre malattie più croniche.

Il cancro continua ad essere un killer in tutto il mondo, nonostante l'enorme quantità di ricerche e di rapidi sviluppi osservati negli ultimi dieci anni. Secondo recenti statistiche, il cancro rappresenta circa il 23% del totale dei decessi negli Stati Uniti ed è la seconda causa di morte più frequente dopo le malattie cardiache (6). I tassi di mortalità per le malattie cardiache, tuttavia, sono diminuiti drasticamente sia nelle popolazioni più anziane che in quelle più giovani negli Stati Uniti da 1975 a 2002. Al contrario, non sono state osservate differenze apprezzabili nei tassi di mortalità per cancro negli Stati Uniti (6).

Entro il 2020, la popolazione mondiale dovrebbe aumentare a 7.5 miliardi; di questo numero, verranno diagnosticati circa 15 milioni di nuovi casi di cancro e 12 milioni di malati di cancro moriranno (7). Queste tendenze di incidenza del cancro e tassi di mortalità ci ricordano ancora una volta il giudizio del dottor John Bailer del maggio 1985 sul programma nazionale contro il cancro degli Stati Uniti come un `` fallimento qualificato '', un giudizio emesso 14 anni dopo la dichiarazione ufficiale del presidente Nixon sulla `` Guerra ''. sul cancro. Anche dopo un ulteriore quarto di secolo di ricerche approfondite, i ricercatori stanno ancora cercando di determinare se il cancro è prevenibile e si chiedono: "Se è prevenibile, perché stiamo perdendo la guerra al cancro?" In questa recensione, tentiamo di rispondi a questa domanda analizzando i potenziali fattori di rischio del cancro ed esplora le nostre opzioni per modulare questi fattori di rischio.

Il cancro è causato da fattori interni (come mutazioni ereditarie, ormoni e condizioni immunitarie) e fattori ambientali / acquisiti (come tabacco, dieta, radiazioni e organismi infettivi; Fig. 1). Il collegamento tra dieta e cancro è rivelato dalla grande variazione dei tassi di tumori specifici in vari paesi e dai cambiamenti osservati nell'incidenza del cancro durante la migrazione. Ad esempio, è stato dimostrato che gli asiatici hanno un'incidenza di cancro alla prostata 25 volte inferiore e un'incidenza di cancro al seno dieci volte inferiore rispetto ai residenti dei paesi occidentali e i tassi di questi tumori aumentano notevolmente dopo che gli asiatici sono migrati in Occidente (www.dietandcancerreportorg/?p=ER).

L'importanza dei fattori dello stile di vita nello sviluppo del cancro è stata dimostrata anche in studi su gemelli monozigoti (8). Solo il 5-10% di tutti i tumori è dovuto a un difetto genetico ereditario. Vari tumori che sono stati collegati a difetti genetici sono mostrati nella Fig. 2. Sebbene tutti i tumori siano il risultato di mutazioni multiple (9, 10), queste mutazioni sono dovute all'interazione con l'ambiente (11, 12).

Queste osservazioni indicano che la maggior parte dei tumori non è di origine ereditaria e che i fattori dello stile di vita, come abitudini alimentari, fumo, consumo di alcol e infezioni, hanno una profonda influenza sul loro sviluppo (13). Sebbene i fattori ereditari non possano essere modificati, lo stile di vita e i fattori ambientali sono potenzialmente modificabili. L'influenza ereditaria minore del cancro e la natura modificabile dei fattori ambientali indicano la prevenibilità del cancro. I fattori importanti dello stile di vita che influenzano l'incidenza e la mortalità del cancro includono tabacco, alcol, dieta, obesità, agenti infettivi, inquinanti ambientali e radiazioni.

FATTORI DI RISCHIO DEL CANCRO: tabacco

Il fumo è stato identificato nel 1964 come la principale causa di cancro ai polmoni nel rapporto della Commissione consultiva del chirurgo generale degli Stati Uniti (profili.nlm.nih.gov/NN/Views/Alpha Chron/date/10006/05/01/2008) e da allora sono in corso sforzi per ridurre il consumo di tabacco. L'uso del tabacco aumenta il rischio di sviluppare almeno 14 tipi di cancro (Fig. 3). Inoltre, rappresenta circa il 25% di tutti i decessi per cancro e l'30% dei decessi per cancro ai polmoni. Rispetto ai non fumatori, i fumatori maschi hanno 87 volte e le donne fumatrici 23 volte più probabilità di sviluppare il cancro ai polmoni. (www. cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_and_ Figures_2008.asp accesso il 05/01/2008)

Gli effetti cancerogeni del fumo attivo sono ben documentati; la US Environmental Protection Agency, ad esempio, nel 1993 ha classificato il fumo di tabacco ambientale (da fumo passivo) come cancerogeno per i polmoni umani (gruppo A) noto (cfpub2.epa.gov/ncea/cfm/recordisplay.cfm?deid=2835 accesso il 05/01/2008). Il tabacco contiene almeno 50 agenti cancerogeni. Ad esempio, un metabolita del tabacco, il benzopirendiolo epossido, ha un'associazione eziologica diretta con il cancro del polmone (14). Tra tutti i paesi sviluppati considerati complessivamente, la prevalenza del fumo è in lento calo; tuttavia, nei paesi in via di sviluppo dove risiede l'85% della popolazione mondiale, la prevalenza del fumo è in aumento. Secondo studi sulle recenti tendenze nell'uso del tabacco, i paesi in via di sviluppo consumeranno il 71% del tabacco mondiale entro il 2010, con un aumento dell'80% previsto per l'Asia orientale (www.fao.org/DOCREP/006/Y4956E/Y4956E00. Accesso HTM il 01/11/08). L'uso di programmi di controllo accelerato del tabacco, con un'enfasi nelle aree in cui il consumo è in aumento, sarà l'unico modo per ridurre i tassi di mortalità per cancro correlata al tabacco.

Il modo in cui il fumo contribuisce al cancro non è del tutto chiaro. Sappiamo che il fumo può alterare un gran numero di vie di segnalazione cellulare. I risultati degli studi nel nostro gruppo hanno stabilito un legame tra fumo di sigaretta e infiammazione. Nello specifico, abbiamo dimostrato che il fumo di tabacco può indurre l'attivazione di NF-? B, un marker infiammatorio (15,16). Pertanto, gli agenti antinfiammatori che possono sopprimere l'attivazione di NF-? B possono avere potenziali applicazioni contro il fumo di sigaretta.

Abbiamo anche dimostrato che la curcumina, derivata dalla spezia dietetica curcuma, può bloccare l'NF-? B indotto dal fumo di sigaretta (15). Oltre alla curcumina, abbiamo scoperto che diversi fitochimici naturali inibiscono anche l'NF-? B indotto da vari agenti cancerogeni (17). Pertanto, gli effetti cancerogeni del tabacco sembrano essere ridotti da questi agenti dietetici. Nella sezione seguente viene presentata una discussione più dettagliata sugli agenti dietetici che possono bloccare l'infiammazione e quindi fornire effetti chemiopreventivi.

alcol

Il primo rapporto sull'associazione tra alcol e aumento del rischio di cancro esofageo fu pubblicato nel 1910 (18). Da allora, numerosi studi hanno rivelato che il consumo cronico di alcol è un fattore di rischio per i tumori del tratto aerodigestivo superiore, inclusi i tumori del cavo orale, della faringe, dell'ipofaringe, della laringe e dell'esofago (18-21), nonché per tumori del fegato, del pancreas, della bocca e della mammella (Fig. 3). Williams e Horn (22), ad esempio, hanno riportato un aumento del rischio di cancro al seno dovuto all'alcol. Inoltre, un gruppo collaborativo che ha studiato i fattori ormonali nel cancro al seno ha pubblicato i risultati di una nuova analisi di oltre l'80% dei singoli studi epidemiologici condotti in tutto il mondo sull'associazione tra alcol e rischio di cancro al seno nelle donne. La loro analisi ha mostrato un aumento del 7.1% del rischio relativo di cancro al seno per ogni ulteriore assunzione di 10 g / giorno di alcol (23). In un altro studio, Longnecker et al., (24) hanno mostrato che il 4% di tutti i casi di cancro al seno di nuova diagnosi negli Stati Uniti sono dovuti all'uso di alcol. Oltre ad essere un fattore di rischio per il cancro al seno, l'assunzione pesante di alcol (più di 50 g / giorno) è un fattore di rischio consolidato per i tumori del fegato (70) e del colon-retto (25).

Vi sono anche prove di un effetto sinergico tra l'ingestione di alcol e il virus dell'epatite C (HCV) o dell'epatite B (HBV), che presumibilmente aumenta il rischio di carcinoma epatocellulare (HCC) promuovendo più attivamente la cirrosi. Ad esempio, Donato et al. (28) ha riferito che tra i bevitori di alcol, il rischio di carcinoma epatico aumentava linearmente con un'assunzione giornaliera di più di 60 g. Tuttavia, con la concomitante presenza di infezione da HCV, il rischio di carcinoma epatocellulare era due volte maggiore di quello osservato con il solo uso di alcol (cioè, un effetto sinergico positivo). Anche la relazione tra alcol e infiammazione è stata ben stabilita, specialmente in termini di infiammazione del fegato indotta dall'alcool.

Il modo in cui l'alcol contribuisce alla cancerogenesi non è del tutto chiaro, ma l'etanolo può svolgere un ruolo. I risultati dello studio suggeriscono che l'etanolo non è cancerogeno ma è un cocarcinogeno (29). Nello specifico, quando l'etanolo viene metabolizzato, si generano acetaldeide e radicali liberi; Si ritiene che i radicali liberi siano principalmente responsabili della carcinogenesi associata all'alcol attraverso il loro legame al DNA e alle proteine, che distrugge il folato e provoca l'iperproliferazione secondaria. Altri meccanismi mediante i quali l'alcol stimola la carcinogenesi includono l'induzione del citocromo P-4502E1, che è associato con una maggiore produzione di radicali liberi e una maggiore attivazione di vari procarcinogeni presenti nelle bevande alcoliche; un cambiamento nel metabolismo e nella distribuzione degli agenti cancerogeni, in associazione con il fumo di tabacco e la dieta; alterazioni nel comportamento del ciclo cellulare come la durata del ciclo cellulare che porta all'iperproliferazione; carenze nutrizionali, ad esempio, di metile, vitamina E, folato, piridossal fosfato, zinco e selenio; e alterazioni del sistema immunitario. Il danno tissutale, come quello che si verifica con la cirrosi epatica, è un prerequisito importante per l'HCC. Inoltre, l'alcol può attivare la via proinfiammatoria NF-? B (30), che può anche contribuire alla tumorigenesi (31). Inoltre, è stato dimostrato che il benzopirene, un cancerogeno del fumo di sigaretta, può penetrare nell'esofago se combinato con l'etanolo (32). Pertanto gli agenti antinfiammatori possono essere efficaci per il trattamento della tossicità indotta dall'alcol.

Nel tratto aerodigestivo superiore, il 25% dei tumori è attribuibile all'alcol e fino all'68% di questi tumori può essere prevenuto astenendosi dall'alcol e dal fumo (80). A livello globale, la frazione attribuibile dei decessi per cancro dovuti al consumo di alcol è del 33% (3.5). Il numero di decessi per tumori noti per essere correlati al consumo di alcol negli Stati Uniti potrebbe essere del 34% (come nello Utah) o del 6% (come a Porto Rico). Questi numeri variano da paese a paese e in Francia si sono avvicinati al 28% nei maschi (20).

Dieta

Nel 1981, Doll e Peto (21) hanno stimato che circa il 30-35% dei decessi per cancro negli Stati Uniti era legato alla dieta (Fig.4). La misura in cui la dieta contribuisce alla morte per cancro varia molto, a seconda del tipo di cancro (35). Ad esempio, la dieta è collegata a decessi per cancro in ben il 70% dei casi di cancro del colon-retto. Il modo in cui la dieta contribuisce al cancro non è del tutto chiaro. La maggior parte degli agenti cancerogeni che vengono ingeriti, come nitrati, nitrosammine, pesticidi e diossine, provengono da alimenti o additivi alimentari o dalla cucina.

Il forte consumo di carne rossa è un fattore di rischio per diversi tumori, soprattutto per quelli del tratto gastrointestinale, ma anche per il colon-retto (36), prostata (38), vescica (39), seno (40), gastrico (41) , pancreatico e orale (42). Sebbene uno studio di Dosil-Diaz et al., (43) abbia dimostrato che il consumo di carne riduce il rischio di cancro ai polmoni, tale consumo è comunemente considerato un rischio di cancro per i seguenti motivi. Le ammine eterocicliche prodotte durante la cottura della carne sono cancerogene. La cottura al carbone e / o l'affumicatura della carne producono composti di carbonio nocivi come pirolizzati e amminoacidi, che hanno un forte effetto cancerogeno. Ad esempio, PhIP (44-ammino-2- metil-1-fenil-imidazo [6-b] piridina) è il mutageno più abbondante in massa nella carne di manzo cotta ed è responsabile di circa il 4,5% della mutagenicità totale trovata in manzo fritto. Si stima che l'assunzione giornaliera di PhIP tra gli americani sia di 20-280 ng / giorno per persona (460).

Nitriti e nitrati sono usati nella carne perché si legano alla mioglobina, inibendo la produzione di esotossina botulinica; tuttavia, sono potenti agenti cancerogeni (46). L'esposizione a lungo termine ad additivi alimentari come conservanti di nitrito e coloranti azoici è stata associata all'induzione della carcinogenesi (47). Inoltre, il bisfenolo contenuto nei contenitori di plastica per alimenti può migrare nel cibo e può aumentare il rischio di tumori del seno (48) e della prostata (49). L'ingestione di arsenico può aumentare il rischio di cancro alla vescica, ai reni, al fegato e ai polmoni (50). Acidi grassi saturi, acidi grassi trans e zuccheri raffinati e farina presenti nella maggior parte degli alimenti sono stati anche associati a vari tumori. Diversi agenti cancerogeni hanno dimostrato di attivare vie infiammatorie.

Obesità

Secondo uno studio della American Cancer Society (51), l'obesità è stata associata ad un aumento della mortalità da tumori del colon, mammella (nelle donne in postmenopausa), endometrio, reni (cellule renali), esofago (adenocarcinoma), cardias gastrico, pancreas, prostata , cistifellea e fegato (Fig. 5). I risultati di questo studio suggeriscono che tutti i decessi per cancro negli Stati Uniti, 14% negli uomini e 20% nelle donne sono attribuibili all'eccesso di peso o all'obesità. L'aumento della modernizzazione e una dieta e uno stile di vita occidentalizzati sono stati associati a una maggiore prevalenza di persone sovrappeso in molti paesi in via di sviluppo (52).

Gli studi hanno dimostrato che i denominatori comuni tra obesità e cancro includono neurochimici; ormoni come il fattore di crescita insulino 1 (IGF-1), insulina, leptina; steroidi sessuali; adiposità; insulino-resistenza; e infiammazione (53).

Anche il coinvolgimento di vie di segnalazione come la via di segnalazione IGF / insulina / Akt, la via leptina / JAK / STAT e altre cascate infiammatorie sono state collegate sia all'obesità che al cancro (53). Ad esempio, è stato dimostrato che l'iperglicemia attiva NF-? B (54), che potrebbe collegare l'obesità al cancro. Sono noti anche per attivare NF-? B diverse citochine prodotte dagli adipociti, come la leptina, fattore di necrosi tumorale (TNF) e interleuchina-1 (IL-1) (55). Il bilancio energetico e la cancerogenesi sono stati strettamente collegati (53). Tuttavia, rimane senza risposta se gli inibitori di queste cascate di segnalazione possano ridurre il rischio di cancro correlato all'obesità. A causa del coinvolgimento di più vie di segnalazione, sarà probabilmente necessario un potenziale agente multitargeting per ridurre il rischio di cancro correlato all'obesità.

Agenti infettivi

In tutto il mondo, circa il 17.8% delle neoplasie è associato a infezioni; questa percentuale varia da meno del 10% nei paesi ad alto reddito al 25% nei paesi africani (56, 57). I virus rappresentano la maggior parte dei tumori causati da infezioni (Fig. 6). Il papillomavirus umano, il virus di Epstein Barr, il virus dell'herpes associato al sarcoma di Kaposi, il virus T-linfotropico umano 1, l'HIV, l'HBV e l'HCV sono associati a rischi di cancro cervicale, cancro anogenitale, cancro della pelle, cancro rinofaringeo, Burkitt linfoma, linfoma di Hodgkin, sarcoma di Kaposi, leucemia a cellule T dell'adulto, linfoma a cellule B e cancro del fegato.

Nei paesi sviluppati occidentali, il papillomavirus umano e l'HBV sono i virus a DNA oncogenici più frequentemente riscontrati. Il papillomavirus umano è direttamente mutageno inducendo i geni virali E6 ed E7 (58), mentre si ritiene che l'HBV sia indirettamente mutageno generando specie reattive dell'ossigeno attraverso l'infiammazione cronica (59). Il virus T-linfotropo umano è direttamente mutageno, mentre si ritiene che l'HCV (come l'HBV) produca stress ossidativo nelle cellule infette e quindi agisca indirettamente attraverso l'infiammazione cronica (61, 62). Tuttavia, possono essere coinvolti anche altri microrganismi, inclusi parassiti selezionati come Opisthorchis viverrini o Schistosoma haematobium e batteri come Helicobacter pylori, che agiscono come cofattori e / o cancerogeni (63).

I meccanismi attraverso i quali gli agenti infettivi promuovono il cancro stanno diventando sempre più evidenti. L'infiammazione correlata alle infezioni è il principale fattore di rischio per il cancro e quasi tutti i virus collegati al cancro hanno dimostrato di attivare il marker infiammatorio, NF-? B (65). Allo stesso modo, è stato dimostrato che i componenti di Helicobacter pylori attivano NF-? B (66). Pertanto, gli agenti che possono bloccare l'infiammazione cronica dovrebbero essere efficaci nel trattamento di queste condizioni.

Inquinamento ambientale

L'inquinamento ambientale è stato collegato a vari tumori (Fig. 7). Comprende l'inquinamento atmosferico esterno da particelle di carbonio associate agli idrocarburi policiclici aromatici (IPA); inquinamento dell'aria interna da fumo di tabacco ambientale, formaldeide e composti organici volatili come benzene e 1,3-butadiene (che possono interessare in particolare i bambini); inquinamento degli alimenti da parte di additivi alimentari e da contaminanti cancerogeni come nitrati, pesticidi, diossine e altri organoclorurati; metalli e metalloidi cancerogeni; medicinali farmaceutici; e cosmetici (64).

Numerosi inquinanti atmosferici esterni come gli IPA aumentano il rischio di cancro, in particolare il cancro del polmone. Gli IPA possono aderire alle particelle fini di carbonio nell'atmosfera e quindi penetrare i nostri corpi principalmente attraverso la respirazione. L'esposizione a lungo termine all'aria contenente PAH in città inquinate ha dimostrato di aumentare il rischio di morte per cancro polmonare. A parte gli IPA e altre particelle di carbonio fini, è stato scoperto che un altro inquinante ambientale, l'ossido nitrico, aumenta il rischio di cancro ai polmoni in una popolazione europea di non fumatori. Altri studi hanno dimostrato che l'ossido di azoto può indurre cancro ai polmoni e promuovere metastasi. È stato anche segnalato l'aumento del rischio di leucemia infantile associato all'esposizione allo scarico dei veicoli a motore (64).

Gli inquinanti atmosferici interni come i composti organici volatili e i pesticidi aumentano il rischio di leucemia e linfoma infantile, e bambini e adulti esposti ai pesticidi hanno un aumentato rischio di tumori cerebrali, tumori di Wilm, sarcoma di Ewing e tumori a cellule germinali. È stato riscontrato che l'esposizione in utero a inquinanti organici ambientali aumenta il rischio di cancro ai testicoli. Inoltre, è stato riscontrato che il diossano, un inquinante ambientale proveniente dagli inceneritori, aumenta il rischio di sarcoma e linfoma.

L'esposizione a lungo termine all'acqua potabile clorata è stata associata ad un aumentato rischio di cancro. I nitrati, nell'acqua potabile, possono trasformarsi in composti N-nitroso mutageni, che aumentano il rischio di linfoma, leucemia, cancro del colon-retto e cancro della vescica (64).

Radiazione

Fino al 10% dei casi di cancro totali può essere indotto da radiazioni (64), sia ionizzanti che non ionizzanti, tipicamente da sostanze radioattive e campi elettromagnetici pulsati ultravioletti (UV). I tumori indotti dalle radiazioni includono alcuni tipi di leucemia, linfoma, tumori della tiroide, tumori della pelle, sarcomi, carcinomi del polmone e della mammella. Uno dei migliori esempi di aumento del rischio di cancro dopo l'esposizione alle radiazioni è l'aumento dell'incidenza di tumori maligni totali osservati in Svezia dopo l'esposizione a radiazioni radioattive dalla centrale nucleare di Chernobyl. I prodotti di decadimento del radon e del radon in casa e / o nei luoghi di lavoro (come le miniere) sono le fonti più comuni di esposizione alle radiazioni ionizzanti. La presenza di nuclei radioattivi da radon, radio e uranio è stata trovata per aumentare il rischio di cancro gastrico nei ratti. Un'altra fonte di esposizione alle radiazioni è raggi X utilizzati in contesti medici per scopi diagnostici o terapeutici. Infatti, il rischio di cancro al seno da raggi X è maggiore tra le ragazze esposte all'irradiazione toracica alla pubertà, un periodo di intenso sviluppo del seno. Altri fattori associati ai tumori indotti dalle radiazioni negli esseri umani sono l'età del paziente e lo stato fisiologico, le interazioni sinergiche tra radiazioni e agenti cancerogeni e la suscettibilità genetica alla radiazione.

Le radiazioni non ionizzanti derivate principalmente dalla luce solare includono i raggi UV, che sono cancerogeni per l'uomo. L'esposizione alle radiazioni UV è un rischio importante per vari tipi di tumori della pelle tra cui il carcinoma a cellule basali, il carcinoma a cellule squamose e il melanoma. Insieme all'esposizione ai raggi UV della luce solare, l'esposizione ai raggi UV dei lettini abbronzanti può rappresentare la crescente incidenza di melanoma. L'esaurimento dello strato di ozono nella stratosfera può aumentare l'intensità della dose di UVB e UVC, che può ulteriormente aumentare l'incidenza del cancro della pelle.

I campi elettromagnetici a bassa frequenza possono causare danni al DNA clastogenico. Le fonti di esposizione al campo elettromagnetico sono le linee elettriche ad alta tensione, i trasformatori, i motori dei treni elettrici e, più in generale, tutti i tipi di apparecchiature elettriche. Un aumento del rischio di tumori come la leucemia infantile, i tumori cerebrali e il cancro al seno è stato attribuito all'esposizione al campo elettromagnetico. Per esempio, i bambini che vivono all'interno di 200 m di linee elettriche ad alta tensione hanno un rischio relativo di leucemia di 69%, mentre quelli che vivono tra 200 e 600 m di queste linee elettriche hanno un rischio relativo di 23%. Inoltre, una recente meta-analisi di tutti i dati epidemiologici disponibili ha mostrato che l'uso quotidiano prolungato di telefoni cellulari per gli anni 10 o più mostrava un pattern coerente di un aumentato rischio di tumori cerebrali (64).

PREVENZIONE DEL CANCRO

Il fatto che solo il 5-10% di tutti i casi di cancro sia dovuto a difetti genetici e che il restante 90-95% sia dovuto all'ambiente e allo stile di vita offre importanti opportunità per prevenire il cancro. Perché il tabacco, la dieta, le infezioni, l'obesità e altri fattori contribuiscono rispettivamente per circa il 25-30%, 30-35%, 15-20%, 10-20% e 10-15% all'incidenza di tutti i decessi per cancro in negli Stati Uniti, è chiaro come possiamo prevenire il cancro. Quasi il 90% dei pazienti con diagnosi di cancro ai polmoni sono fumatori di sigarette; e il fumo di sigaretta combinato con l'assunzione di alcol può contribuire sinergicamente alla tumorigenesi. Allo stesso modo, il tabacco senza fumo è responsabile di 400,000 casi (4% di tutti i tumori) di cancro orale in tutto il mondo. Pertanto, evitare i prodotti del tabacco e ridurre al minimo il consumo di alcol avrebbe probabilmente un effetto importante sull'incidenza del cancro.

L'infezione da vari batteri e virus (Fig. 6) è un'altra causa molto importante di vari tumori. I vaccini per il cancro cervicale e il carcinoma epatocellulare dovrebbero aiutare a prevenire alcuni di questi tumori, e un ambiente più pulito e uno stile di vita modificato sarebbero ancora più utili nella prevenzione dei tumori causati da infezioni.

Il primo agente chemiopreventivo approvato dalla FDA è stato il tamoxifene, per ridurre il rischio di cancro al seno. È stato riscontrato che questo agente riduce l'incidenza del cancro al seno del 50% nelle donne ad alto rischio. Con il tamoxifene aumenta il rischio di gravi effetti collaterali come cancro uterino, coaguli di sangue, disturbi oculari, ipercalcemia e ictus (www.fda.gov/ cder/foi/appletter/1998/17970s40.pdf). Recentemente è stato dimostrato che un farmaco per l'osteoporosi, il raloxifene, è efficace quanto il tamoxifene nella prevenzione del carcinoma mammario invasivo positivo ai recettori degli estrogeni, ma ha meno effetti collaterali rispetto al tamoxifene. Sebbene sia migliore del tamoxifene per quanto riguarda gli effetti collaterali, può causare coaguli di sangue e ictus. Altri potenziali effetti collaterali del raloxifene includono vampate di calore, crampi alle gambe, gonfiore delle gambe e dei piedi, sintomi simil-influenzali, dolori articolari e sudorazione (www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01698.html).

Il secondo agente chemiopreventivo da raggiungere in clinica è stata la finasteride, per il cancro alla prostata, che ha ridotto l'incidenza del 25% negli uomini ad alto rischio. Gli effetti collaterali riconosciuti di questo agente includono disfunzione erettile, diminuzione del desiderio sessuale, impotenza e ginecomastia (www. cancer.org/docroot/cri/content/cri_2_4_2x_can_prostate_can cer_be_prevented_36.asp). Celecoxib, un inibitore della COX-2, è un altro agente approvato per la prevenzione della poliposi adenomatosa familiare (FAP). Tuttavia, il beneficio chemiopreventivo di celecoxib è a scapito del suo grave danno cardiovascolare (www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/NSAIDdecision Nota.pdf).

I gravi effetti collaterali dei farmaci chemiopreventivi approvati dalla FDA sono una questione di particolare preoccupazione quando si considera la somministrazione a lungo termine di un farmaco a persone sane che possono o meno sviluppare il cancro. Ciò indica chiaramente la necessità di agenti che siano sicuri ed efficaci nella prevenzione del cancro. I prodotti naturali derivati ​​dalla dieta saranno potenziali candidati per questo scopo. Dieta, obesità e sindrome metabolica sono strettamente legate a vari tipi di cancro e possono rappresentare fino al 30% delle morti per cancro, indicando che una frazione ragionevolmente buona di morti per cancro può essere prevenuta modificando la dieta. Ricerche approfondite hanno rivelato che una dieta composta da frutta, verdura, spezie e cereali ha il potenziale per prevenire il cancro (Fig. 35). Anche le sostanze specifiche in questi alimenti dietetici che sono responsabili della prevenzione del cancro e i meccanismi attraverso i quali ottengono questo sono stati ampiamente esaminati. Vari fitochimici sono stati identificati in frutta, verdura, spezie e cereali che mostrano un potenziale chemiopreventivo (Fig.8) e numerosi studi hanno dimostrato che una dieta corretta può aiutare a proteggere dal cancro (9, 46-67). Di seguito è riportata una descrizione di agenti dietetici selezionati e sostanze fitochimiche derivate dalla dieta che sono state ampiamente studiate per determinare il loro ruolo nella prevenzione del cancro.

Frutta e verdura

Il ruolo protettivo di frutta e verdura contro i tumori che si verificano in varie sedi anatomiche è ora ben supportato (46,69). Nel 1966, Wattenberg (70) propose per la prima volta che il consumo regolare di alcuni componenti di frutta e verdura potesse fornire protezione dal cancro. Doll e Peto (21) hanno mostrato che il 75-80% dei casi di cancro diagnosticati negli Stati Uniti nel 1981 potrebbero essere stati prevenuti da cambiamenti nello stile di vita. Secondo una stima del 1997, circa il 30% dei casi di cancro nel mondo erano prevenibili con mezzi dietetici fattibili (www.dietandcancerreportorg/?p=ER). Diversi studi hanno affrontato gli effetti chemiopreventivi del cancro dei componenti attivi derivati ​​​​da frutta e verdura.

Più di 25,000 sono stati identificati diversi phytochemicals che possono avere potenziale contro vari tumori. Questi fitochimici hanno vantaggi perché sono sicuri e di solito indirizzano più vie di segnalazione cellulare (71). I principali composti chemiopreventivi identificati da frutta e verdura includono carotenoidi, vitamine, resveratrolo, quercetina, silimarina, solforato e indolo-3-carbinolo.

I carotenoidi

Vari carotenoidi naturali presenti in frutta e verdura sono stati segnalati per avere attività antinfiammatoria e anticarcinogena. Il licopene è uno dei principali carotenoidi nella dieta regionale mediterranea e può rappresentare il 50% dei carotenoidi nel siero umano. Il licopene è presente nei frutti, tra cui anguria, albicocche, guava rosa, pompelmo, rosa canina e pomodori. Un'ampia varietà di prodotti a base di pomodoro trasformati rappresenta oltre il 85% di licopene alimentare. L'attività antitumorale del licopene è stata dimostrata sia in modelli tumorali in vitro che in vivo, nonché nell'uomo. I meccanismi proposti per l'effetto antitumorale del licopene riguardano il lavaggio della ROS, l'upregolazione dei sistemi di detossificazione, l'interferenza con la proliferazione cellulare, l'induzione della comunicazione gap-giunzionale, l'inibizione della progressione del ciclo cellulare e la modulazione delle vie di trasduzione del segnale. Altri carotenoidi segnalati per avere attività antitumorale includono beta-carotene, alfa-carotene, luteina, zeaxantina, beta-criptoxantina, fucoxantina, astaxantina, capsantina, crocetina e fitoene (72).

Resveratrol

Lo stilbene resveratrolo è stato trovato in frutta come uva, arachidi e bacche. Il resveratrolo mostra proprietà antitumorali contro un'ampia varietà di tumori, inclusi tumori linfoidi e mieloidi, mieloma multiplo e tumori della mammella, della prostata, dello stomaco, del colon e del pancreas. Gli effetti inibitori della crescita del resveratrolo sono mediati dall'arresto del ciclo cellulare; induzione dell'apoptosi tramite Fas / CD95, p53, attivazione della ceramide, polimerizzazione della tubulina, vie mitocondriali e adenilil ciclasi; up-regolazione di p21 p53 e Bax; sottoregolazione di survivina, ciclina D1, ciclina E, Bcl-2, Bcl-xL e inibitore cellulare delle proteine ​​dell'apoptosi; attivazione delle caspasi; soppressione dell'ossido nitrico sintasi; soppressione di fattori di trascrizione come NF-? B, AP-1 e risposta di crescita precoce-1; inibizione della cicloossigenasi-2 (COX-2) e della lipossigenasi; soppressione delle molecole di adesione; e inibizione di angiogenesi, invasione e metastasi. Dati limitati sull'uomo hanno rivelato che il resveratrolo è farmacologicamente sicuro. Come nutraceutico, il resveratrolo è disponibile in commercio negli Stati Uniti e in Europa in dosi da 50 mg a 60 mg. Attualmente, gli analoghi strutturali del resveratrolo con una migliore biodisponibilità vengono perseguiti come potenziali agenti chemio-preventivi e terapeutici per il cancro (73).

Quercetina

Il flavone quercetina (3,3?, 4?, 5,7-pentaidrossiflavone), uno dei principali flavonoidi alimentari, si trova in un'ampia gamma di frutta, verdura e bevande come tè e vino, con un apporto giornaliero in Paesi occidentali di 25-30 mg. Gli effetti antiossidanti, antinfiammatori, antiproliferativi e apoptotici della molecola sono stati ampiamente analizzati in modelli di colture cellulari ed è noto che blocca l'attivazione di NF-? B. In modelli animali, è stato dimostrato che la quercetina inibisce l'infiammazione e previene il cancro al colon e ai polmoni. Uno studio clinico di fase 1 ha indicato che la molecola può essere somministrata in modo sicuro e che i suoi livelli plasmatici sono sufficienti per inibire l'attività dei linfociti tirosin chinasi. Il consumo di quercetina nelle cipolle e nelle mele è risultato essere inversamente associato al rischio di cancro ai polmoni alle Hawaii. L'effetto delle cipolle è stato particolarmente forte contro il carcinoma a cellule squamose. In un altro studio, un aumento del livello plasmatico di quercetina dopo un pasto a base di cipolle è stato accompagnato da una maggiore resistenza alla rottura del filamento nel DNA linfocitico e da una diminuzione dei livelli di alcuni metaboliti ossidativi nelle urine (74).

La silimarina

La silimarina flavonoide (silibina, isosilibina, silicristina, silidianina e taxifolina) si trova comunemente nella frutta secca della pianta del cardo mariano Silybum marianum. Sebbene il ruolo della silimarina come agente antiossidante ed epatoprotettivo sia ben noto, il suo ruolo come agente antitumorale sta appena emergendo. Gli effetti antinfiammatori della silimarina sono mediati dalla soppressione dei prodotti genici regolati da NF-? B, inclusi COX-2, lipossigenasi (LOX), NO sintasi inducibile, TNF e IL-1. Numerosi studi hanno indicato che la silimarina è un agente chemiopreventivo in vivo contro vari agenti cancerogeni / promotori di tumori, tra cui luce UV, 7,12-dime-tilbenz (a) antracene (DMBA), phorbol 12-miristato 13-acetato e altri. La silimarina ha anche dimostrato di sensibilizzare i tumori agli agenti chemioterapici attraverso la down-regolazione della proteina MDR e altri meccanismi. Si lega ai recettori degli estrogeni e degli androgeni e riduce l'antigene prostatico specifico. Oltre ai suoi effetti chemio-preventivi, la silimarina mostra attività contro i tumori (p. Es., Prostata e ovaio) nei roditori. Vari studi clinici hanno indicato che la silimarina è biodisponibile e farmacologicamente sicura. Sono attualmente in corso studi per dimostrare l'efficacia clinica della silimarina contro vari tumori (75).

Indole-3-Carbinol

Il flavonoide indolo-3-carbinolo (I3C) è presente in verdure come cavoli, broccoli, cavoletti di Bruxelles, cavolfiori e carciofi daikon. Il prodotto di idrolisi di I3C metabolizza in una varietà di prodotti, incluso il dimero 3,3? - diindolilmetano. Sia I3C che 3,3? -Diindolilmetano esercitano una varietà di effetti biologici e biochimici, la maggior parte dei quali sembra verificarsi perché I3C modula diversi fattori di trascrizione nucleare. I3C induce enzimi di fase 1 e fase 2 che metabolizzano gli agenti cancerogeni, inclusi gli estrogeni. I3C si è anche dimostrato efficace nel trattamento di alcuni casi di papillomatosi respiratoria ricorrente e può avere altri usi clinici (76).

sulforafano

Il sulforafano (SFN) è un isotiotiocianato presente nelle verdure crocifere come i broccoli. I suoi effetti chemiopreventivi sono stati stabiliti sia in studi in vitro che in vivo. I meccanismi d'azione di SFN includono l'inibizione degli enzimi di fase 1, l'induzione degli enzimi di fase 2 per disintossicare i cancerogeni, l'arresto del ciclo cellulare, l'induzione dell'apoptosi, l'inibizione dell'istone deacetilasi, la modulazione della via MAPK, l'inibizione di NF-? B e la produzione di ROS. Studi preclinici e clinici di questo composto hanno suggerito i suoi effetti chemiopreventivi in ​​diversi stadi della cancerogenesi. In uno studio clinico, la SFN è stata somministrata a otto donne sane un'ora prima che fossero sottoposte a mammoplastica di riduzione elettiva. L'induzione della NAD (P) H / chinone ossidoreduttasi e dell'eme ossigenasi-1 è stata osservata nel tessuto mammario di tutti i pazienti, indicando l'effetto antitumorale della SFN (77).

Tè e spezie

Le spezie sono utilizzate in tutto il mondo per aggiungere sapore, sapore e valore nutritivo al cibo. Un crescente corpo di ricerca ha dimostrato che le sostanze fitochimiche come la catechina (tè verde), la curcumina (curcuma), il dialildisolfuro (aglio), la timoquinone (cumino nero) capsaicina (peperoncino rosso), gingerolo (zenzero), anetolo (liquirizia), diosgenina ( fieno greco) e eugenolo (chiodi di garofano, cannella) possiedono un potenziale terapeutico e preventivo contro tumori di varie origini anatomiche. Altri phytochemicals con questo potenziale includono acido ellagico (chiodi di garofano), acido ferulico (finocchio, senape, sesamo), apigenina (coriandolo, prezzemolo), acido betulinico (rosmarino), kaempferol (chiodi di garofano, fieno greco), sesamina (sesamo), piperina (pepe ), limonene (rosmarino) e acido gambogico (kokum). Di seguito è riportata una descrizione di alcune importanti sostanze fitochimiche associate al cancro.

Catechine

Più che gli studi 3,000 hanno dimostrato che le catechine derivate dai tè verdi e neri hanno un potenziale contro vari tipi di cancro. Una quantità limitata di dati è disponibile anche da studi di chemioprevenzione con polifenoli del tè verde. Gli studi di fase 1 su volontari sani hanno definito i modelli base di biodistribuzione, i parametri farmacocinetici e i profili preliminari di sicurezza per la somministrazione orale a breve termine di vari preparati di tè verde. Il consumo di tè verde sembra essere relativamente sicuro. Tra i pazienti con condizioni premaligne consolidate, i derivati ​​del tè verde hanno mostrato un'efficacia potenziale contro i tumori cervicali, prostatici ed epatici senza indurre effetti tossici importanti. Un nuovo studio ha stabilito che anche le persone con tumori solidi potevano tranquillamente consumare fino a 1 g di solidi di tè verde, l'equivalente di circa 900 ml di tè verde, tre volte al giorno. Questa osservazione supporta l'uso del tè verde sia per la prevenzione e il trattamento del cancro (78).

Curcumina

La curcumina è uno dei composti più ampiamente studiati isolati da fonti alimentari per l'inibizione dell'infiammazione e la chemioprevenzione del cancro, come indicato da quasi 3000 studi pubblicati. Studi del nostro laboratorio hanno dimostrato che la curcumina inibisce l'espressione genica regolata da NF-? B e NF-? B in varie linee di cellule tumorali. Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che questo fitochimico inibisce l'infiammazione e la carcinogenesi in modelli animali, inclusi i modelli di cancro al seno, esofageo, stomaco e colon. Altri studi hanno dimostrato che la curcumina ha inibito la proctite ulcerosa e il morbo di Crohn, e uno ha dimostrato che la curcumina ha inibito la colite ulcerosa negli esseri umani. Un altro studio ha valutato l'effetto di una combinazione di curcumina e piperina in pazienti con pancreatite tropicale. Uno studio condotto su pazienti con poliposi adenomatosa familiare ha dimostrato che la curcumina ha un potenziale ruolo nell'inibire questa condizione. In quello studio, tutti e cinque i pazienti sono stati trattati con curcumina e quercetina per una media di 6 mesi e avevano un numero di polipi (60.4%) e una dimensione (50.9%) ridotti rispetto al basale con effetti avversi minimi e nessuna anomalia determinata dal laboratorio.

Sono stati anche studiati gli effetti farmacodinamici e farmacocinetici dell'estratto orale di curcuma in pazienti con carcinoma del colon-retto. In uno studio su pazienti con carcinoma colorettale avanzato refrattario alle chemioterapie standard, i pazienti 15 hanno ricevuto estratto di Curcuma ogni giorno fino a 4 mesi. I risultati hanno dimostrato che l'estratto di Curcuma orale era ben tollerato e che non sono stati osservati effetti tossici dose-limitanti. Un altro studio ha dimostrato che nei pazienti con carcinoma colorettale avanzato, una dose giornaliera di 3.6 g di curcumina ha causato una riduzione della 62% inducibile della produzione di E2 alla prostaglandina il giorno 1 e una diminuzione di 57% del giorno 29 in campioni di sangue prelevati 1 h dopo somministrazione di dose.

Uno studio clinico precoce con pazienti affetti da cancro 62 con lesioni cancerose esterne in vari siti (seno, 37, vulva, 4, orale, 7, pelle, 7 e altri, 11) hanno riportato riduzioni dell'olfatto (90% dei pazienti) , prurito (quasi tutti i pazienti), dimensione della lesione e dolore (10% dei pazienti) ed essudati (70% dei pazienti) dopo applicazione topica di un unguento contenente curcumina. In uno studio clinico di fase 1, una dose giornaliera di 8,000 mg di curcumina assunta per bocca per i mesi 3 ha determinato un miglioramento istologico delle lesioni precancerose in pazienti con neoplasia intraepiteliale cervicale uterina (una su quattro pazienti), metaplasia intestinale (uno su sei pazienti) , cancro della vescica (uno dei due pazienti) e leucoplachia orale (due su sette pazienti).

I risultati di un altro studio condotto dal nostro gruppo hanno mostrato che la curcumina ha inibito l'attivazione costitutiva di NF-? B, COX-2 e STAT3 nelle cellule mononucleate del sangue periferico dei 29 pazienti con mieloma multiplo arruolati in questo studio. La curcumina è stata somministrata in dosi di 2, 4, 8 o 12 g / die per via orale. Il trattamento con la curcumina è stato ben tollerato senza eventi avversi. Dei 29 pazienti, 12 sono stati sottoposti a trattamento per 12 settimane e 5 hanno completato 1 anno di trattamento con malattia stabile. Altri studi del nostro gruppo hanno dimostrato che la curcumina ha inibito il cancro al pancreas. La curcumina ha down-regolato l'espressione di NF-? B, COX-2 e STAT3 fosforilato nelle cellule mononucleate del sangue periferico dei pazienti (la maggior parte dei quali aveva livelli basali considerevolmente più alti di quelli trovati in volontari sani). Questi studi hanno dimostrato che la curcumina è un potente agente antinfiammatorio e chemiopreventivo. Una descrizione dettagliata della curcumina e delle sue proprietà antitumorali può essere trovata in una delle nostre recenti revisioni (79).

disolfuro di diallile

Il diallildisolfuro, isolato dall'aglio, inibisce la crescita e la proliferazione di un certo numero di linee cellulari tumorali comprese le linee cellulari del colon, della mammella, del glioblastoma, del melanoma e del neuroblastoma. Studi recenti hanno dimostrato che questo composto induce l'apoptosi nelle cellule di cancro al colon umano Colo 320 DM inibendo COX-2, NF-? B ed ERK-2. È stato dimostrato che inibisce una serie di tumori tra cui il cancro del colon indotto dalla dimetilidrazina, la neoplasia indotta dal benzo [a] pirene e l'attività della glutatione S-transferasi nei topi; carcinogenesi cutanea indotta da benzo [a] pirene nei topi; Cancro esofageo indotto da N-nitrosometilbenzilammina nei ratti; Neoplasia del prestomaco indotta da N-nitrosodietilammina in topi A / J femmine; carcinogenesi del prestomaco indotta dall'acido aristolochico nei ratti; focolai positivi alla glutatione S-transferasi indotti dalla dietilnitrosamina nel fegato di ratto; Epatocarcinogenesi indotta da 2-ammino-3-metilimidazo [4,5-f] chinolina nei ratti; e focolai epatici indotti dalla dietilnitrosamina e adenomi epatocellulari nei topi C3H. È stato anche dimostrato che il diallildisolfuro inibisce la mutagenesi o la tumorigenesi indotta da vinil carbammato e N-nitrosodimetilammina; focolai preneoplastici epatici indotti da aflatossina B1 e N-nitrosodietilammina nei ratti; attività di N-acetiltrasferimento dell'arilammina e addotti del 2-amminofluorene-DNA in cellule di leucemia promielocitica umana; Tumori cutanei del topo indotti da DMBA; Mutazione indotta da N-nitrosometilbenzilammina nell'esofago di ratto; e dotti di DNA indotti da dietilstilbesterolo nel seno di ratti ACI femmina.

Si ritiene che il diallisolfuro determini un effetto anticarcinogenico attraverso una serie di meccanismi, come lo scavenging dei radicali; aumento dei livelli di gluathione; aumentando le attività di enzimi come glutatione S-transferasi e catalasi; inibizione del citocromo p4502E1 e meccanismi di riparazione del DNA; e prevenire il danno cromosomico (80).

Timochinone

Gli agenti chemioterapici e chemioprotettivi del cumino nero includono il timochinone (TQ), il ditimochinone (DTQ) e il timoidrochinone, che sono presenti nell'olio di questo seme. TQ ha attività antineoplastica contro varie cellule tumorali. DTQ contribuisce anche agli effetti chemioterapici della Nigella sativa. I risultati degli studi in vitro hanno indicato che DTQ e TQ sono ugualmente citotossici per diverse linee cellulari parentali e per le loro corrispondenti linee cellulari tumorali umane multiresistenti. Il TQ induce l'apoptosi attraverso percorsi dipendenti da p53 e indipendenti da p53 nelle linee cellulari tumorali. Inoltre, induce l'arresto del ciclo cellulare e modula i livelli dei mediatori dell'infiammazione. Ad oggi, il potenziale chemioterapico della TQ non è stato testato, ma numerosi studi hanno dimostrato i suoi promettenti effetti antitumorali in modelli animali. Il TQ sopprime il prestomaco indotto da carcinogeno e la formazione di tumori cutanei nei topi e agisce come agente chemiopreventivo nella fase iniziale della tumorigenesi cutanea. Inoltre, è stato dimostrato che la combinazione di TQ e farmaci antitumorali utilizzati clinicamente migliora l'indice terapeutico del farmaco, impedisce ai tessuti non tumorali di sostenere danni indotti dalla chemioterapia e migliora l'attività antitumorale di farmaci come il cisplatino e l'ifosfamide. Un rapporto molto recente del nostro gruppo ha stabilito che la TQ influenza la via di segnalazione NF-? B sopprimendo i prodotti genici regolati da NF-? B e NF-? B (81).

Capsaicina

Il composto fenolico capsaicina (t8-metil-N-vanillil-6-nonenammide), un componente del peperoncino rosso, è stato ampiamente studiato. Sebbene si sospetti che la capsaicina sia cancerogena, una quantità considerevole di prove suggerisce che abbia effetti chemiopreventivi. Le proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e antitumorali della capsaicina sono state stabilite sia in sistemi in vitro che in vivo. Ad esempio, ha dimostrato che la capsaicina può sopprimere l'attivazione stimolata da TPA di NF-? B e AP-1 nelle cellule HL-60 in coltura. Inoltre, la capsaicina ha inibito l'attivazione costitutiva di NF-? B nelle cellule di melanoma maligno. Inoltre, la capsaicina ha fortemente soppresso l'attivazione stimolata da TPA di NF-? B e l'attivazione epidermica di AP-1 nei topi. Un altro meccanismo d'azione proposto della capsaicina è la sua interazione con gli enzimi che metabolizzano gli xenobiotici, coinvolti nell'attivazione e nella disintossicazione di vari agenti chimici cancerogeni e mutageni. Il metabolismo della capsaicina da parte degli enzimi epatici produce intermedi radicali fenossi reattivi in ​​grado di legarsi ai siti attivi degli enzimi e delle macromolecole tissutali.

La capsaicina può inibire l'aggregazione piastrinica e sopprimere le risposte proinfiammatorie stimolate dagli ionofori del calcio, come la generazione di anione superossido, l'attività della fosfolipasi A2 e la perossidazione lipidica di membrana nei macrofagi. Agisce come antiossidante in vari organi di animali da laboratorio. Sono state segnalate anche proprietà antinfiammatorie della capsaicina contro l'infiammazione indotta da cancerogeni in ratti e topi. La capsaicina ha esercitato effetti protettivi contro il danno della mucosa gastrica indotto dall'etanolo, l'erosione emorragica, la perossidazione lipidica e l'attività della mieloperossidasi nei ratti che era associata alla soppressione della COX-2. Pur essendo priva di attività intrinseca di promozione del tumore, la capsaicina ha inibito il topo promosso dalla TPA papillomagenesi cutanea (82).

gingerolo

Il gingerolo, una sostanza fenolica presente principalmente nello zenzero speziato (Zingiber officinale Roscoe), ha diversi effetti farmacologici tra cui effetti antiossidanti, antiapoptotici e antinfiammatori. È stato dimostrato che il gingerolo ha proprietà antitumorali e chemiopreventive ei meccanismi d'azione proposti includono l'inibizione dell'espressione di COX-2 bloccando la via di segnalazione p38 MAPK NF-? B. Un rapporto dettagliato sulla capacità di prevenzione del cancro del gingerolo è stato presentato in una recente revisione di Shukla e Singh (83).

anetolo

L'anetolo, il principale componente attivo del finocchio speziato, ha mostrato attività antitumorale. In 1995, Al-Harbi et al. (84) ha studiato l'attività antitumorale dell'etolo contro il carcinoma Ehrlich ascites indotto in un modello di tumore nei topi. Lo studio ha rivelato che l'anetolo ha aumentato il tempo di sopravvivenza, ridotto il peso del tumore e ridotto il volume e il peso corporeo dei topi portatori di EAT. Ha anche prodotto un significativo effetto citotossico nelle cellule EAT nella zampa, ridotto i livelli di acidi nucleici e MDA e aumentato le concentrazioni di NP-SH.

I cambiamenti istopatologici osservati dopo il trattamento con anetolo erano paragonabili a quelli dopo il trattamento con il farmaco citotossico standard ciclofosfamide. La frequenza della comparsa di micronuclei e il rapporto tra eritrociti policromatici ed eritrociti normocromatici hanno mostrato che l'anetolo è mitodepressivo e non clastogenico nelle cellule femorali dei topi. Nel 1996, Sen et al., (85) hanno studiato l'attività inibitoria NF-? B di un derivato di anetolo e anetolditiolitione. I risultati del loro studio hanno mostrato che l'anetolo ha inibito H2O2, il phorbol miristato acetato o l'attivazione di NF-? B indotta da TNF alfa nelle cellule T del jurkat umano (86) hanno studiato l'attività anticarcinogenica dell'anetolo tritione contro DMBA indotta in un modello di cancro mammario di ratto. I risultati dello studio hanno mostrato che questo fitochimico ha inibito la crescita del tumore mammario in modo dose-dipendente.

Nakagawa e Suzuki (87) hanno studiato il metabolismo e il meccanismo d'azione del trans-anetolo (anetolo) e l'attività estrogenica del composto e dei suoi metaboliti in epatociti di ratto appena isolati e cellule di cancro al seno umane in coltura MCF-7. I risultati hanno suggerito che la biotrasformazione dell'anetolo induce un effetto citotossico a concentrazioni più elevate negli epatociti di ratto e un effetto estrogenico a concentrazioni più basse nelle cellule MCF-7 sulla base delle concentrazioni dell'intermedio idrossilato, 4OHPB. I risultati di studi preclinici hanno suggerito che il composto di organosulfuro anetolo ditioletione può essere un agente chemiopreventivo efficace contro il cancro del polmone. Lam et al (88) hanno condotto uno studio di fase 2b di anetolo ditioletione in fumatori con displasia bronchiale. I risultati di questo studio clinico hanno suggerito che l'anetolo ditioletione è un agente chemiopreventivo potenzialmente efficace contro il cancro del polmone.

diosgenin

La diosgenina, una saponina steroidea presente nel fieno greco, ha dimostrato di sopprimere l'infiammazione, inibire la proliferazione e indurre l'apoptosi in varie cellule tumorali. La ricerca dell'ultimo decennio ha dimostrato che la diosgenina sopprime la proliferazione e induce l'apoptosi in un'ampia varietà di linee di cellule tumorali. Gli effetti antiproliferativi della diosgenina sono mediati attraverso l'arresto del ciclo cellulare, l'interruzione dell'omeostasi del Ca2 +, l'attivazione di p53, il rilascio del fattore che induce l'apoptosi e la modulazione dell'attività della caspasi-3. La diosgenina inibisce anche i focolai aberranti della cripta del colon indotti dall'azossimetano, ha dimostrato di inibire l'infiammazione intestinale e modula l'attività di LOX e COX-2. È stato anche dimostrato che la diosgenina si lega al recettore delle chemochine CXCR3, che media le risposte infiammatorie. I risultati del nostro laboratorio hanno dimostrato che la diosgenina inibisce l'osteoclastogenesi, l'invasione cellulare e la proliferazione cellulare attraverso la sottoregolazione di Akt, l'attivazione della chinasi I? B e l'espressione genica regolata da NF-? B (89).

Eugenolo

L'eugenolo è uno dei componenti attivi dei chiodi di garofano. Studi condotti da Ghosh et al. (90) ha mostrato che l'eugenolo sopprimeva la proliferazione delle cellule di melanoma. In uno studio xenograft di B16, il trattamento con eugenolo ha prodotto un ritardo nella crescita tumorale significativo, una riduzione di quasi 40% delle dimensioni del tumore e un aumento di 19% nel tempo mediano al punto finale. Di maggiore importanza, 50% degli animali nel gruppo di controllo è morto per crescita metastatica, mentre nessuno nel gruppo di trattamento con eugenolo ha mostrato alcun segno di invasione o metastasi delle cellule. In 1994, Sukumaran et al. (91) ha dimostrato che l'eugenolo DMBA ha indotto tumori della pelle nei topi. Lo stesso studio ha dimostrato che l'eugenolo inibisce la formazione del superossido e la perossidazione lipidica e l'attività di scavenging radicale che può essere responsabile della sua azione chemiopreventiva. Studi condotti da Imaida et al. (92) ha dimostrato che eugenolo ha potenziato lo sviluppo di iperplasia e papillomi indotti da 1,2-dimetilidrazina nel forestomach ma ha diminuito l'incidenza dei nefroblastomi renali indotti da 1-metil-1-nitro-sourea nei ratti maschi F344.

Un altro studio condotto da Pisano et al. (93) hanno dimostrato che l'eugenolo e il bifenil (S) -6,6? -Dibromo-deidrodieugenolo correlato provocano una specifica attività antiproliferativa sulle cellule tumorali neuroectodermiche, innescando parzialmente l'apoptosi. Nel 2003, Kim et al. (94) hanno dimostrato che l'eugenolo sopprime l'espressione dell'mRNA della COX-2 (uno dei principali geni implicati nei processi di infiammazione e carcinogenesi) nelle cellule HT-29 e nelle cellule RAW264.7 del macrofago di topo stimolato dai lipopolisaccaridi. Un altro studio di Deigner et al. (95) hanno mostrato che l'1-idrossiugenolo è un buon inibitore della 5-lipossigenasi e dell'ossidazione delle lipoproteine ​​a bassa densità mediata da Cu (2+). Gli studi di Rompelberg et al. (96) hanno dimostrato che il trattamento in vivo di ratti con eugenolo riduceva la mutagenicità del benzopirene nel test di mutagenicità della Salmonella typhimurium, mentre il trattamento in vitro di cellule in coltura con eugenolo ha aumentato la genotossicità del benzopirene.

Alimenti integrali

I principali alimenti integrali sono grano, riso e mais; i minori sono orzo, sorgo, miglio, segale e avena. I cereali sono la base dell'alimentazione per la maggior parte delle culture, ma la maggior parte viene mangiata come prodotti a grana fine nei paesi occidentalizzati (97). I cereali integrali contengono antiossidanti chemiopreventivi come la vitamina E, i tocotrienoli, gli acidi fenolici, i lignani e l'acido fitico. Il contenuto di antiossidanti dei cereali integrali è inferiore a quello di alcuni frutti di bosco, ma è maggiore di quello dei frutti o delle verdure comuni (98). Il processo di raffinazione concentra i carboidrati e riduce la quantità di altri macronutrienti, vitamine e minerali perché gli strati esterni vengono rimossi. Infatti, tutti i nutrienti con potenziali azioni preventive contro il cancro sono ridotti. Ad esempio, la vitamina E si riduce di 92% (99).

È stato riscontrato che l'assunzione di cereali integrali riduce il rischio di diversi tumori, inclusi quelli del cavo orale, della faringe, dell'esofago, della cistifellea, della laringe, dell'intestino, del colon-retto, del tratto digerente superiore, del seno, del fegato, dell'endometrio, delle ovaie, della prostata, della vescica, dei reni e tiroide, così come linfomi, leucemie e mieloma (100,101). L'assunzione di cibi integrali in questi studi ha ridotto il rischio di cancro del 30-70% (102).

In che modo i cereali integrali riducono il rischio di cancro? Sono stati descritti diversi potenziali meccanismi. Ad esempio, le fibre insolubili, uno dei principali costituenti dei cereali integrali, possono ridurre il rischio di cancro intestinale (103). Inoltre, la fibra insolubile subisce la fermentazione, producendo così acidi grassi a catena corta come il butirrato, che è un importante soppressore della formazione di tumori (104). I cereali integrali mediano anche una risposta favorevole al glucosio, che è protettivo contro i tumori della mammella e del colon (105). Inoltre, è stato segnalato che diversi fitochimici da cereali e legumi hanno un'azione chemiopreventiva contro un'ampia varietà di tumori. Ad esempio, gli isoflavoni (inclusi daidzeina, genisteina ed equolo) sono composti difenolici non steroidei che si trovano nelle piante leguminose e hanno attività antiproliferativa. I risultati di diversi studi, ma non tutti, hanno mostrato correlazioni significative tra una dieta a base di soia ricca di isoflavoni e una ridotta incidenza di cancro o mortalità per cancro negli esseri umani. Il nostro laboratorio ha dimostrato che i tocotrienoli, ma non i tocoferoli, possono sopprimere l'attivazione di NF-? B indotta dalla maggior parte degli agenti cancerogeni, portando così alla soppressione di vari geni legati alla proliferazione, sopravvivenza, invasione e angiogenesi dei tumori (106).

Studi osservazionali hanno suggerito che una dieta ricca di isoflavoni di soia (come la tipica dieta asiatica) è uno dei fattori che contribuiscono maggiormente alla minore incidenza osservata e alla mortalità dei tumori della prostata in Asia. Sulla base dei risultati relativi alla dieta e ai livelli di escrezione urinaria associati a daidzeina, genisteina ed equol nei soggetti giapponesi rispetto ai reperti in soggetti americani o europei, gli isoflavonoidi nei prodotti a base di soia sono stati proposti come agenti responsabili della riduzione del rischio di cancro. Oltre al suo effetto sul cancro al seno, la genisteina e gli isoflavoni correlati inibiscono anche la crescita cellulare o lo sviluppo di tumori chimicamente indotti nello stomaco, nella vescica, nei polmoni, nella prostata e nel sangue (107).

Vitamine

Sebbene controverso, il ruolo delle vitamine nella chemioprevenzione del cancro viene valutato sempre più. Le frutta e le verdure sono le principali fonti alimentari di vitamine ad eccezione della vitamina D. Le vitamine, in particolare le vitamine C, D ed E, hanno un'attività canceropatica chemiopreventiva senza apparente tossicità.

I risultati degli studi epidemiologici suggeriscono che gli effetti antitumorali / chemiopreventivi della vitamina C contro vari tipi di tumori sono correlati con le sue attività antiossidanti e con l'inibizione dell'infiammazione e della comunicazione intercellulare della giunzione a gap. I risultati di un recente studio epidemiologico hanno dimostrato che un'elevata concentrazione di vitamina C nel plasma ha avuto una relazione inversa con la mortalità correlata al cancro. In 1997, i panel esperti del World Cancer Research Fund e dell'American Institute for Cancer Research hanno stimato che la vitamina C può ridurre il rischio di tumori dello stomaco, della bocca, della faringe, dell'esofago, del polmone, del pancreas e della cervice (108).

Gli effetti protettivi della vitamina D derivano dal suo ruolo di fattore di trascrizione nucleare che regola la crescita cellulare, la differenziazione, l'apoptosi e un'ampia gamma di meccanismi cellulari centrali per lo sviluppo del cancro (109).

Esercizio / Attività fisica

Esistono numerose prove che suggeriscono che un regolare esercizio fisico può ridurre l'incidenza di vari tumori. Uno stile di vita sedentario è stato associato alla maggior parte delle malattie croniche. L'inattività fisica è stata collegata a un aumento del rischio di cancro al seno, al colon, alla prostata e al pancreas e di melanoma (110). L'aumento del rischio di cancro al seno tra le donne sedentarie che è stato dimostrato essere dovuto alla mancanza di esercizio è stato associato a una maggiore concentrazione sierica di estradiolo, una minore concentrazione di globulina legante gli ormoni, masse grasse maggiori e livelli di insulina sierica più elevati. L'inattività fisica può anche aumentare il rischio di cancro al colon (molto probabilmente a causa di un aumento del tempo di transito gastrointestinale, aumentando così la durata del contatto con potenziali cancerogeni), aumentare i livelli circolanti di insulina (promuovere la proliferazione delle cellule epiteliali del colon), alterare i livelli di prostaglandina, deprimere la funzione immunitaria e modificare il metabolismo degli acidi biliari. Inoltre, gli uomini con un basso livello di attività fisica e le donne con un indice di massa corporea maggiore avevano maggiori probabilità di avere una mutazione Ki-ras nei loro tumori, che si verifica nel 30-50% dei tumori del colon. È stata osservata una riduzione di quasi il 50% nell'incidenza del cancro del colon tra coloro con i più alti livelli di attività fisica (111). Allo stesso modo, livelli più elevati di testosterone nel sangue e IGF-1 e l'immunità soppressa a causa della mancanza di esercizio fisico possono aumentare l'incidenza del cancro alla prostata. Uno studio ha indicato che gli uomini sedentari avevano un 56% e le donne un'incidenza di melanoma superiore del 72% rispetto a quelli che si esercitavano 5-7 giorni alla settimana (112).

Restrizioni caloriche

Il digiuno è un tipo di restrizione calorica (CR) che è prescritto nella maggior parte delle culture. Forse uno dei primi rapporti secondo cui la CR può influenzare l'incidenza del cancro è stato pubblicato su 1940 sulla formazione di tumori della pelle ed epatoma nei topi (113, 114). Da allora, sono state pubblicate diverse relazioni su questo argomento (115, 116). La restrizione dietetica, in particolare la CR, è un importante modificatore nella carcinogenesi sperimentale ed è noto che riduce significativamente l'incidenza di neoplasie. Gross e Dreyfuss hanno riferito che una riduzione dell'36% nell'assunzione calorica diminuiva drasticamente i tumori solidi indotti dalle radiazioni e / o le leucemie (117, 118). Yoshida et al. (119) ha anche dimostrato che la CR riduce l'incidenza della leucemia mieloide indotta da un singolo trattamento con irradiazione di tutto il corpo nei topi.

In che modo la CR riduce l'incidenza del cancro non è completamente compresa. CR nei roditori diminuisce i livelli di glucosio plasmatico e IGF-1 e posticipa o attenua il cancro e l'infiammazione senza effetti avversi irreversibili (120). La maggior parte degli studi condotti sull'effetto della CR nei roditori è a lungo termine; tuttavia, questo non è possibile negli esseri umani, che praticano abitualmente CR transiente. L'effetto che la CR transiente ha sul cancro nell'uomo non è chiaro.

Conclusioni

Sulla base degli studi sopra descritti, proponiamo un'ipotesi unificante che tutti i fattori dello stile di vita che causano il cancro (agenti cancerogeni) e tutti gli agenti che prevengono il cancro (agenti chemiopreventivi) siano collegati attraverso l'infiammazione cronica (Fig. 10). Il fatto che l'infiammazione cronica sia strettamente legata alla via tumorigenica è evidente da numerose linee di evidenza.

In primo luogo, i marcatori infiammatori come le citochine (come TNF, IL-1, IL-6 e chemochine), gli enzimi (come COX-2, 5-LOX e la metalloproteinasi della matrice-9 [MMP-9]) e l'adesione molecole (come la molecola di adesione intercellulare 1, la molecola di adesione dei leucociti dell'endotelio 1 e la molecola di adesione delle cellule vascolari 1) sono state strettamente collegate alla tumorigenesi. In secondo luogo, è stato dimostrato che tutti questi prodotti genici infiammatori sono regolati dal fattore di trascrizione nucleare, NF-? B. Terzo, è stato dimostrato che NF-? B controlla l'espressione di altri prodotti genici legati alla tumorigenesi come la sopravvivenza delle cellule tumorali o l'antiapoptosi (Bcl-2, Bcl-xL, IAP-1, IAP-2, XIAP, survivin, cFLIP, e TRAF-1), proliferazione (come c-myc e ciclina D1), invasione (MMP-9) e angiogenesi (fattore di crescita endoteliale vascolare). In quarto luogo, nella maggior parte dei tumori, l'infiammazione cronica precede la tumorigenesi.

Quinto, la maggior parte degli agenti cancerogeni e altri fattori di rischio per il cancro, tra cui fumo di sigaretta, obesità, alcol, iperglicemia, agenti infettivi, luce solare, stress, agenti cancerogeni alimentari e inquinanti ambientali, hanno dimostrato di attivare NF-? B. In sesto luogo, l'attivazione costitutiva di NF-? B è stata riscontrata nella maggior parte dei tipi di cancro. Settimo, la maggior parte degli agenti chemioterapici e la radioterapia, utilizzati per il trattamento dei tumori, portano all'attivazione di NF-? B. Ottavo, l'attivazione di NF-? B è stata collegata alla chemioresistenza e alla radioresistenza. Nono, la soppressione di NF-? B inibisce la proliferazione dei tumori, porta all'apoptosi, inibisce l'invasione e sopprime l'angiogenesi. Decimo, i polimorfismi dei geni TNF, IL-1, IL-6 e ciclina D1 riscontrati in vari tumori sono tutti regolati da NF-? B. Inoltre, in alcuni tipi di cancro sono state trovate mutazioni nei geni che codificano per gli inibitori di NF-? B. Undicesimo, quasi tutti gli agenti chemiopreventivi sopra descritti hanno dimostrato di sopprimere l'attivazione di NF-? B. In sintesi, questa revisione delinea la prevenibilità del cancro in base ai principali fattori di rischio per il cancro. La percentuale di decessi correlati al cancro attribuibili alla dieta e al tabacco raggiunge il 60-70% in tutto il mondo.

RICONOSCIMENTO

Questa ricerca è stata sostenuta da The Clayton Foundation for Research (to BBA).