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Riepilogo epigenetico:

L'aumento della prevalenza dell'obesità e delle relative comorbidità è un grave problema di sanità pubblica. Mentre i fattori genetici hanno indubbiamente un ruolo nel determinare la sensibilità individuale all'aumento del peso e all'obesità, le varianti genetiche identificate spiegano solo una parte della variazione. Ciò ha portato ad un crescente interesse per comprendere il ruolo potenziale dell'epigenetica come mediatore di interazioni gene-ambiente che sottendono lo sviluppo dell'obesità e delle relative comorbidità. Le prove iniziali a sostegno di un ruolo di epigenetica nell'obesità e nel diabete mellito di tipo 2 (T2DM) sono state fornite principalmente da studi sugli animali che hanno riportato cambiamenti epigenetici nei tessuti chiave metabolicamente importanti dopo l'alimentazione ad alto contenuto di grassi e differenze epigenetiche tra animali magri e obesi e studi umani che hanno mostrato cambiamenti epigenetici nell'obesità e nei geni candidati T2DM in individui obesi / diabetici. Più di recente, i progressi nelle metodologie epigenetiche e il costo ridotto degli studi sull'associazione di epigenomi (EWAS) hanno portato ad una rapida espansione degli studi nelle popolazioni umane. Questi studi hanno inoltre riportato differenze epigenetiche tra adulti obesi / T2DM e controlli sani e cambiamenti epigenetici in associazione con interventi di nutrizione, perdita di peso e di esercizio. C'è anche una maggiore evidenza da studi sia umani che animali che il rapporto tra le esposizioni nutrizionali perinatali e il rischio successivo di obesità e T2DM può essere mediato da cambiamenti epigenetici nella prole. L'obiettivo di questo riesame è quello di riassumere gli sviluppi più recenti in questo campo in rapida evoluzione, con particolare riguardo all'EWAS umano e studi sull'influenza dei fattori nutrizionali e di stile di vita (sia pre- che postnatal) sull'epigenoma e sul loro rapporto con i metabolici risultati di salute. Si affrontano anche le difficoltà di distinguere le conseguenze dalla causalità in questi studi e il ruolo critico dei modelli animali per la sperimentazione di rapporti causali e fornire approfondimenti sui meccanismi sottostanti. In sintesi, l'area dell'epigenetica e della salute metabolica ha visto sviluppi rapidi in un breve lasso di tempo. Mentre i risultati finora sono promettenti, gli studi sono in corso e il prossimo decennio promette di essere un momento di ricerca produttiva sulle complesse interazioni tra il genoma, l'epigenoma e l'ambiente in quanto riguardano la malattia metabolica.

parole chiave: Epigenetica, metilazione del DNA, obesità, diabete di tipo 2, programmazione dello sviluppo

Introduzione

Meccanismi epigeneticiL'obesità è una malattia complessa e multifattoriale e una migliore comprensione dei meccanismi che sottendono le interazioni tra stile di vita, ambiente e genetica è fondamentale per lo sviluppo di strategie efficaci per la prevenzione e il trattamento [1].

In una società in cui il cibo denso di energia è abbondante e il bisogno di attività fisica è basso, vi è un'ampia variazione nella suscettibilità delle persone a sviluppare obesità e problemi di salute metabolica. Le stime del ruolo dell'ereditarietà in questa variazione sono nella gamma di 40-70%, e mentre ampi studi di associazione su tutto il genoma (GWAS) hanno identificato un numero di loci genetici associati al rischio di obesità, solo le varianti genetiche più comuni di 100 rappresentano una piccola percentuale della varianza nell'obesità [2, 3]. Le stime a livello genomico sono più alte e rappresentano ~ 20% della variazione [3]; tuttavia, gran parte dell'ereditabilità rimane inspiegabile.

Recentemente, l'attenzione si è concentrata sullo studio del ruolo dei cambiamenti epigenetici nell'eziologia dell'obesità. È stato argomentato che l'epigenoma può rappresentare il legame meccanicistico tra varianti genetiche e fattori ambientali nel determinare il rischio di obesità e potrebbe aiutare a spiegare la "mancanza di ereditarietà". I primi studi epigenetici umani erano piccoli e hanno studiato solo un numero limitato di loci. Mentre questo generalmente ha portato ad una scarsa riproducibilità, alcuni di questi primi risultati, ad esempio la relazione tra metilazione PGC1A e tipo 2 diabete mellito (T2DM) [4] e altri come discusso in van Dijk et al. [5], sono stati replicati in studi successivi. I recenti progressi e l'accresciuta accessibilità delle tecnologie ad alto throughput consentono ora studi su ampia scala per l'associazione epigenoma (EWAS) e l'integrazione di diversi strati di informazioni genomiche per esplorare le complesse interazioni tra genotipo, epigenoma, trascrittoma e ambiente [6- 9]. Questi studi sono ancora nella loro infanzia, ma i risultati finora hanno mostrato risultati promettenti nell'aiutare a spiegare la variazione nella suscettibilità all'obesità.

C'è sempre più evidenza che l'obesità ha sviluppato origini mentali, poiché l'esposizione ad un'alimentazione sub-ottimale prima della nascita o all'infanzia è associata ad un aumento del rischio di obesità e malattie metaboliche nella vita successiva [10-13]. Inizialmente, gli studi sugli animali hanno dimostrato che una serie di esposizioni nutrizionali precoci di vita, in particolare quelle sperimentate all'inizio della gestazione, potrebbero indurre variazioni epigenetiche nei tessuti metabolici chiave della prole che persistono dopo la nascita e provocano alterazioni permanenti nella funzione genica [13-17]. Evidenti emergono per sostenere l'esistenza dello stesso meccanismo negli esseri umani. Ciò ha portato alla ricerca di marcature epigenetiche presenti nella fase precoce della vita che prevedono il rischio successivo di malattia metabolica e studi per determinare se la programmazione epigenetica di una malattia metabolica potrebbe essere impedita o invertita nella vita successiva.

Questa recensione fornisce un aggiornamento della nostra precedente revisione sistematica degli studi sull'epigenetica e l'obesità nell'uomo [5]. La nostra recensione precedente ha mostrato i risultati promettenti degli studi iniziali, inclusi i primi segni epigenetici potenziali per l'obesità che potrebbero essere rilevati alla nascita (ad esempio, RXRA) [18]. Tuttavia, ha anche evidenziato la limitata riproducibilità dei risultati e la mancanza di indagini longitudinali su larga scala. L'attuale rassegna si concentra sui recenti sviluppi in questo campo in rapida evoluzione e, in particolare, sull'EWAS umano e sugli studi sull'influenza dei fattori nutrizionali e di vita (pre- e postnatali) sull'epigenoma e sul ruolo emergente dell'epigenetica nella patologia dell'obesità . Inoltre affrontiamo le difficoltà nell'individuazione della causalità in questi studi e l'importanza dei modelli animali per fornire approfondimenti sui meccanismi.

Verifica

Cambiamenti epigenetici nei modelli animali dell'obesità

mangiare coniglioI modelli animali offrono opportunità uniche per studi altamente controllati che forniscono una visione meccanicistica del ruolo di specifici segni epigenetici, sia come indicatori dell'attuale stato metabolico che come predittori del rischio futuro di obesità e malattia metabolica. Un aspetto particolarmente importante degli studi sugli animali è che consentono la valutazione dei cambiamenti epigenetici nei tessuti bersaglio, tra cui il fegato e l'ipotalamo, che è molto più difficile negli esseri umani. Inoltre, la capacità di raccogliere grandi quantità di tessuto fresco consente di valutare più marchi di cromatina e metilazione del DNA. Alcune di queste modifiche epigenetiche da sole o in combinazione possono essere sensibili alla programmazione ambientale. In modelli animali, è anche possibile studiare più generazioni di prole e quindi abilitare la differenziazione tra trasmissione transgenerazionale e intergenerazionale del rischio di obesità mediata dalla memoria epigenetica dello stato nutrizionale dei genitori, che non può essere facilmente distinta negli studi sull'uomo. Usiamo il termine precedente per la trasmissione meiotica del rischio in assenza di esposizione continua, mentre il secondo comporta principalmente la trasmissione diretta del rischio attraverso la riprogrammazione metabolica del feto o dei gameti.

Gli studi sugli animali hanno svolto un ruolo fondamentale nella nostra attuale comprensione del ruolo dell'epigenetica nelle origini dello sviluppo dell'obesità e del T2DM. Entrambe aumentate e diminuite nutrizione materna durante la gravidanza sono state associate ad una maggiore deposizione di grassi nella prole della maggior parte delle specie mammiferi studiate finora (riesaminate in [11, 13-15, 19]). La nutrizione materna durante la gravidanza non solo ha un potenziale per gli effetti diretti sul feto, ma può anche influire direttamente sugli oociti in sviluppo di femmine e cellule germinali primordiali di feti maschili e quindi potrebbero influenzare sia la primavera che la nonna. Di conseguenza, i dati multigenerazionali sono solitamente necessari per differenziare i meccanismi di trasmissione intergenerazionale materna e trans-generazionale.

Tabella 1 sintetizza una varietà di modelli animali che sono stati utilizzati per fornire evidenza di cambiamenti metabolici e epigenetici nei figli associati al piano parentale della nutrizione. Inoltre contiene informazioni relative a studi che identificano alterati marcature epigenetici in soggetti adulti che subiscono sfide nutrizionali dirette. La tabella è strutturata dal tipo di trasmissione del rischio suggerito.

tabella 1i) Cambiamenti epigenetici nella prole associata all'alimentazione materna durante la gestazione

L'integrazione nutrizionale materna, la denutrizione e l'eccesso di nutrizione durante la gravidanza possono alterare la deposizione di grasso e l'omeostasi energetica nella prole [11, 13-15, 19]. Associati a questi effetti nella prole sono cambiamenti nella metilazione del DNA, nelle modificazioni post-traduzionali dell'istone e nell'espressione genica di diversi geni bersaglio, in particolare i geni che regolano il metabolismo degli acidi grassi e la segnalazione dell'insulina [16, 17, 20-30]. La diversità dei modelli animali utilizzati in questi studi e le comuni vie metaboliche coinvolte suggeriscono una risposta adattativa evolutivamente conservata mediata dalla modificazione epigenetica. Tuttavia, alcuni dei geni specifici identificati e le alterazioni epigenetiche sono stati convalidati a livello incrociato in studi correlati e generalmente non sono state applicate indagini su larga scala su tutto il genoma. Un grande ostacolo al confronto di questi studi è il diverso sviluppo di finestre mentali sottoposte a una sfida nutrizionale, che può causare esiti notevolmente diversi. È anche necessario dimostrare che i cambiamenti epigenetici sono causali piuttosto che essere associati a cambiamenti fenotipici della prole. Ciò richiederà l'identificazione di una risposta "memoria" epigenetica nutrita dai genitori che precede lo sviluppo del fenotipo alterato nella prole.

(ii) Effetti dell'alimentazione paterna sui segni epigenetici della prole

mani di dormireGli studi emergenti hanno dimostrato che il piano paterno dell'alimentazione può influenzare la deposizione di grassi secondari e marcature epigenetiche [31-34]. Una recente indagine con i topi ha dimostrato che il pre-diabete paterno porta ad una maggiore suscettibilità al diabete nella prole di F1 con cambiamenti associati all'espressione genica del pancreas e alla metilazione del DNA legata all'insulina [35]. Importante, vi è stata una sovrapposizione di questi cambiamenti epigenetici negli isolotti pancreatici e spermatozoi che suggeriscono l'ereditarietà della linea germinale. Tuttavia, la maggior parte di questi studi, anche se intriganti nelle loro implicazioni, sono limitati nella scala genomica delle indagini e mostrano spesso alterazioni epigenetiche deboli e un po 'transitorie associate a fenotipi metabolici lievi nei discendenti.

(iii) Potenziali cambiamenti epigenetici transgenerazionali che promuovono la deposizione di grassi nella prole

eccesso di nutrizioneLa trasmissione stabile di informazioni epigenetiche tra più generazioni è ben descritta nei sistemi vegetali e in C. elegans, ma il suo significato nei mammiferi è ancora molto discusso [36, 37]. Una base epigenetica per la trasmissione dei fenotipi da parte dei genitori in risposta alle esposizioni alimentari è stata ben stabilita, comprese le specie di bestiame [31]. Gli studi più influenti che dimostrano gli effetti della trasmissione epigenetica che influisce sul fenotipo della prole hanno utilizzato l'esempio del topo agytic (Avy) giallo vitale [38]. In questo topo, l'inserimento di un retrotrasposone a monte del gene agouti provoca la sua espressione costitutiva e il conseguente colore del mantello giallo e obesità ad insorgenza nell'età adulta. La trasmissione materna attraverso la linea germinale determina il silenziamento della metilazione mediata dal DNA dell'espressione di agouti, con conseguente colorazione del tipo selvatico e fenotipo magro della prole [39, 40]. È importante sottolineare che studi successivi su questi topi hanno dimostrato che l'esposizione materna a donatori di metile provoca un cambiamento nel colore del mantello [41]. Uno studio ha riportato la trasmissione di un fenotipo alla generazione di F3 e alterazioni nell'espressione di un gran numero di geni in risposta alla restrizione proteica in F0 [42]; tuttavia, le alterazioni nell'espressione erano altamente variabili e in questo sistema non era stato identificato un legame diretto con i cambiamenti epigenetici.

(iv) Esposizione diretta di individui ad un'alimentazione in eccesso nella vita postnatale

stile di vita moderno occidentaleMentre molti studi hanno individuato cambiamenti epigenetici associati alla dieta nei modelli animali che utilizzano aree candidate specifiche del sito, sono state eseguite alcune analisi genomiche. Un recente studio si è concentrato sulla determinazione dell'impatto epigenetico diretto delle diete ad alto tenore di grassi / obesità indotta dalla dieta nei topi adulti utilizzando l'espressione genica di genoma e le analisi della metilazione del DNA [43]. Questo studio ha individuato le regioni 232 differenzialmente metilate (DMR) in adipociti dal controllo e dai topi alimentati ad alto contenuto di grassi. Importante, le regioni umane corrispondenti per i DMR murine sono state anche differenzialmente metilate nei tessuti adiposi da una popolazione di persone obese e magre, evidenziando così la notevole conservazione evolutiva di queste regioni. Questo risultato sottolinea la probabile importanza dei DMR identificati nella regolazione dell'omeostasi di energia nei mammiferi.

Studi umani

anatomia modello 3D

Sfruttando le prove degli studi sugli animali e con la crescente disponibilità di strumenti accessibili per l'analisi genoma, si è registrata una rapida espansione degli studi epigenomi negli esseri umani. Questi studi si sono concentrati principalmente sull'identificazione delle differenze specifiche del sito nella metilazione del DNA associate a fenotipi metabolici.

Una questione fondamentale è la misura in cui le modificazioni epigenetiche contribuiscono allo sviluppo del fenotipo metabolico piuttosto che semplicemente essere una sequenza di esso (Fig. 1). La programmazione epigenetica potrebbe contribuire allo sviluppo dell'obesità, oltre a svolgere un ruolo in conseguente rischio di problemi cardiovascolari e metabolici. Negli studi umani è difficile dimostrare la causalità [44], ma si possono fare inferenze da una serie di linee di prova:

fig 1(i) Studi di associazione genetica. I polimorfismi genetici associati ad un aumentato rischio di sviluppare particolari condizioni sono a priori legati ai geni causativi. La presenza di metilazione differenziale in tali regioni inficia la rilevanza funzionale di questi cambiamenti epigenetici nell'espressione di controllo del / i gene / i prossimale / i. Vi sono forti effetti genetici ad azione cisogenatica alla base di molte variazioni epigenetiche [7, 45], e in studi basati sulla popolazione, sono stati applicati metodi che utilizzano surrogati genetici per inferire un ruolo causale o di mediazione delle differenze di epigenoma [7, 46-48] . L'uso di informazioni genetiche familiari può anche portare all'identificazione di regioni candidate potenzialmente causali che mostrano metilazione differenziale legata al fenotipo [49].

(ii) Timing dei cambiamenti epigenetici. La presenza di un marchio epigenetico prima dello sviluppo di un fenotipo è una caratteristica essenziale associata alla causalità. Al contrario, la presenza di un marchio in associazione con l'obesità, ma non prima del suo sviluppo, può essere usata per escludere la causalità, ma non escludere un possibile ruolo nella patologia successiva dell'obesità.

(iii) Conclusione plausibile del meccanismo. Ciò si riferisce ai cambiamenti epigenetici associati all'espressione alterata di geni con un ruolo determinato nella regolazione del fenotipo di interesse. Un esempio di questo tipo è l'associazione della metilazione a due siti CpG del gene CPT1A con livelli di trigliceridi circolanti [50]. CPT1A codifica la carnitina palmitoyltransferase 1A, un enzima che ha un ruolo centrale nel metabolismo degli acidi grassi e questo è fortemente indicativo che la metilazione differenziale di questo gene può essere causale correlata alle alterazioni delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi.

Studi sull'associazione di epigenomi: Identificazione dei biomarker epigenetici della salute metabolica

Una serie di recenti indagini si sono concentrate sull'analisi di associazioni tra obesità / malattie metaboliche e metilazione del DNA attraverso il genoma (Tabella 2). Il più grande EWAS pubblicato finora, incluso un totale di individui 5465, ha identificato i siti di metilazione 37 nel sangue che erano associati all'indice di massa corporea (BMI), compresi i siti in CPT1A, ABCG1 e SREBF1 [51]. Un altro studio su larga scala ha mostrato associazioni consistenti tra BMI e metilazione in HIF3A nel sangue intero e nel tessuto adiposo [52], una scoperta che è stata anche parzialmente replicata in altri studi [9, 51]. Altre associazioni recentemente segnalate tra misure correlate all'obesità e metilazione del DNA includono (i) le differenze di metilazione del DNA tra lean e obeso individui in LY86 nei liucociti di sangue [53]; (ii) associazioni tra la metilazione del promotore PGC1A nel sangue intero dei bambini e l'adiposità 5 anni dopo [54]; (iii) associazioni tra rapporto tra vita-anca e metilazione ADRB3 nel sangue [55]; e (iv) associazioni tra BMI, misure di distribuzione del grasso corporeo e siti di metilazione multiple in tessuto adiposo [9, 56]. EWAS ha anche mostrato associazioni tra siti di metilazione del DNA e lipidi nel sangue [55, 57-59], metaboliti del siero [60], resistenza all'insulina [9, 61] e T2DM [48, 62, 63].

tavolo 2 contdDa questi studi, la metilazione alterata di PGC1A, HIF3A, ABCG1 e CPT1A e la RXRA [18] descritta in precedenza sono emerse come biomarcatori associati, o forse predittivi, alla salute metabolica che sono anche candidati plausibili per un ruolo nello sviluppo della malattia metabolica .

Interazione tra il genotipo e l'epigenoma

Genotipo EpigenomeLa variazione epigenetica è fortemente influenzata dalla variazione genetica sottostante, con genotipo stimato per spiegare ~ 20-40% della variazione [6, 8]. Recentemente, un certo numero di studi ha iniziato a integrare i dati di metiloma e genotipo per identificare i loci dei caratteri quantitativi metirati (meQTL) associati ai fenotipi della malattia. Ad esempio, nel tessuto adiposo, è stato identificato un meQTL che si sovrappone a un locus di rischio genetico BMI in un elemento enhancer a monte di ADCY3 [8]. Altri studi hanno anche identificato sovrapposizioni tra obesità nota e loci di rischio T2DM e DMR associati all'obesità e T2DM [43, 48, 62]. La metilazione di un certo numero di tali DMR è stata anche modulata dall'assunzione di grassi nei topi [43] e dalla perdita di peso negli esseri umani [64]. Questi risultati identificano un legame intrigante tra variazioni genetiche legate alla suscettibilità della malattia e la loro associazione con regioni del genoma che subiscono modificazioni epigenetiche in risposta a sfide nutrizionali, implicando una relazione causale. La stretta connessione tra variazione genetica ed epigenetica può significare i loro ruoli essenziali nel generare variazioni individuali [65, 66]. Tuttavia, mentre questi risultati suggeriscono che la metilazione del DNA può essere un mediatore degli effetti genetici, è anche importante considerare che sia i processi genetici che quelli epigenetici potrebbero agire in modo indipendente sugli stessi geni. Studi gemelli [8, 63, 67] possono fornire importanti informazioni e indicare che le differenze inter-individuali nei livelli di metilazione del DNA derivano prevalentemente da ambiente non condiviso e influenze stocastiche, in minima parte da effetti ambientali condivisi, ma anche da un impatto significativo di variazione.

L'impatto dell'ambiente prenatale e postnatale sull'epigenoma

modello fetaleAmbiente prenatale: Due studi pubblicati di recente hanno fatto uso di popolazioni umane che hanno sperimentato variazioni "naturali" nell'alimentazione nutrizionale per studiare l'impatto dell'alimentazione materna prima o durante la gravidanza sulla metilazione del DNA nella prole [68, 69]. Il primo studio ha utilizzato una coorte madre-figlia di Gambia per dimostrare che entrambe le variazioni stagionali nell'assunzione di donatori di metile materna durante la gravidanza e la BMI pre-gravidanza materna sono stati associati con alterazione della metilazione nei neonati [69]. Il secondo studio ha utilizzato le prole adulte della coorte della fame Hunger Winter per indagare l'effetto dell'esposizione prenatale ad un periodo acuto di grave submutazione materna sulla metilazione del DNA dei geni coinvolti nella crescita e nel metabolismo in età adulta [68]. I risultati hanno evidenziato l'importanza della tempistica dell'esposizione nel suo impatto sull'epigenoma, dal momento che gli effetti epigenetici significativi sono stati identificati solo negli individui esposti alla carestia durante la gravidanza precoce. Importante, i cambiamenti epigenetici sono avvenuti in concomitanza con l'aumento del BMI; tuttavia, in questo studio non era possibile stabilire se questi cambiamenti fossero presenti all'inizio della vita o come conseguenza del BMI più elevato.

Altri studi recenti hanno dimostrato che la sovratensione nutrizionale prenatale e un ambiente materno obeso o diabetico sono associati anche ai cambiamenti di metilazione del DNA nei geni correlati allo sviluppo embrionale, alla crescita e alla malattia metabolica nella prole [70-73].

Mentre i dati umani sono scarsi, ci sono indicazioni che l'obesità paterna può portare alla alterazione della metilazione di geni imprintati nel neonato [74], un effetto che si pensa di essere mediato attraverso i cambiamenti epigenetici acquisiti durante la spermatogenesi.

bambino che cammina nell'erba e nel fangoAmbiente postnatale: L'epigenoma è stabilito de novo durante lo sviluppo embrionale, e quindi l'ambiente prenatale ha probabilmente l'impatto più significativo sull'epigenoma. Tuttavia, è ormai chiaro che si verificano cambiamenti nell'epigenoma "maturo" sotto l'influenza di una serie di condizioni, tra cui l'invecchiamento, l'esposizione alle tossine e le alterazioni dietetiche. Ad esempio, i cambiamenti nella metilazione del DNA in numerosi geni del muscolo scheletrico e del PGC1A nel tessuto adiposo sono stati dimostrati in risposta ad una dieta ad alto contenuto di grassi [75, 76]. Interventi per perdere la massa del grasso corporeo sono stati anche associati a cambiamenti nella metilazione del DNA. Gli studi hanno riportato che i profili di metilazione del DNA del tessuto adiposo [43, 64], le cellule mononucleari del sangue periferico [77] e il tessuto muscolare [78] nei pazienti precedentemente obesi diventano più simili ai profili dei soggetti magri dopo la perdita di peso. La chirurgia per la perdita di peso ha anche invertire parzialmente i cambiamenti di metilazione associati a malattie epatiche non alcoliche nel fegato [79] e in un altro studio hanno portato all'ipometilazione di geni multipli candidati all'obesità, con effetti più pronunciati sottocutanei rispetto al grasso omentale (viscerale) [64] . L'accumulazione di prove suggerisce che gli interventi di esercizio possono anche influenzare la metilazione del DNA. La maggior parte di questi studi sono stati condotti in individui magri [80-82], ma uno studio di esercizi in soggetti obesi T2DM ha anche dimostrato cambiamenti nella metilazione del DNA, inclusi i geni coinvolti nell'acido grasso e nel trasporto di glucosio [83]. I cambiamenti epigenetici si verificano anche con l'invecchiamento e i dati recenti suggeriscono un ruolo di obesità nel loro incremento [9, 84, 85]. L'obesità ha accelerato l'epigenetica del tessuto epatico, ma in contrasto con i risultati sopra descritti, questo effetto non è stato reversibile dopo la perdita di peso [84].

Complessivamente, le prove a sostegno della capacità di modulare l'epigenoma negli adulti suggeriscono che ci può essere la possibilità di intervenire nella vita postnatale per modulare o invertire la programmazione epigenetica avversa.

Dimensioni e differenze di effetto tra tipi di tessuto

tessuti connettiviI cambiamenti di metilazione del DNA associati all'obesità o indotti da interventi dietetici o di vita e perdita di peso sono generalmente modesti (<15%), anche se questo varia a seconda del fenotipo e del tessuto studiato. Ad esempio, le variazioni superiori a 20% sono state riportate nel tessuto adiposo dopo la perdita di peso [64] e le associazioni tra la metilazione HIF3A e il BMI nel tessuto adiposo sono risultate più pronunciate di quelle del sangue [52].

La rilevanza biologica dei cambiamenti di metilazione relativamente piccoli è stata interrogata. Tuttavia, nei tessuti costituiti da una miscela di tipi di cellule, un piccolo cambiamento nella metilazione del DNA può effettivamente riflettere un cambiamento significativo in una frazione cellulare specifica. L'integrazione dei dati epigenomiali con il trascrittome e altri dati epigenetici, come le modificazioni dell'istone, è importante, poiché i piccoli cambiamenti di metilazione del DNA potrebbero riflettere maggiori cambiamenti nella struttura della cromatina e potrebbero essere associati a cambiamenti più ampi nell'espressione genica. Occorre inoltre considerare il contesto genomico; piccole modifiche all'interno di un elemento regolatore come un promotore, un enhancer o un isolante possono avere significato funzionale. A questo proposito, DMRs per l'obesità, così come le regioni colpite da esposizione alla carestia prenatale e meQTL per i tracciati del metabolismo sono stati osservati per sovrapporre elementi di potenziamento [8, 43, 68]. Ci sono prove che la metilazione del DNA nelle regioni associate alla carestia potrebbe infatti influire sull'attività di miglioramento [68], sostenendo un ruolo di cambiamenti di metilazione indotti dalla nutrizione nella regolazione del gene.

Un grosso limite in molti studi sull'uomo è che i segni epigenetici sono spesso valutati nel sangue periferico, piuttosto che in tessuti metabolicamente rilevanti (Fig. 2). L'eterogeneità del sangue è un problema, dal momento che diverse popolazioni cellulari hanno distinte firme epigenetiche, ma sono stati sviluppati algoritmi per stimare la composizione cellulare per superare questo problema [86]. Forse ancora più importante, i segni epigenetici nelle cellule del sangue potrebbero non necessariamente riportare lo stato dei tessuti di interesse primario. Nonostante questo, studi recenti hanno fornito una chiara evidenza di una relazione tra segni epigenetici nelle cellule del sangue e BMI. Nel caso di HIF3A per il quale il livello di metilazione (valore beta) nella popolazione dello studio variava da 0.14-0.52, un aumento di 10% nella metilazione era associato ad un aumento del BMI di 7.8% [52]. Allo stesso modo, una differenza di 10% nella metilazione di PGC1A può predire fino alla differenza di 12% nella massa grassa [54].

fig 2Conclusioni

Lo studio del ruolo dell'epigenetica nell'obesità e nella malattia metabolica si è rapidamente ampliato negli ultimi anni e si stima che si sia accumulato un legame tra modificazioni epigenetiche e risultati metabolici della salute negli esseri umani. Potenziali biomarcatori epigenetici associati all'obesità e alla salute metabolica sono emersi anche dagli studi recenti. La validazione dei segni epigenetici in più coorti, il fatto che diversi marchi sono trovati nei geni con una funzione plausibile nell'obesità e nello sviluppo di T2DM, nonché la sovrapposizione di marcature epigenetiche con obesità nota e locani genetici T2DM rafforza l'evidenza che queste associazioni sono vero. La causalità è stata finora stata difficile da stabilire; tuttavia, indipendentemente dal fatto che le associazioni siano causali, i marchi epigenetici identificati possono ancora essere rilevanti per i biomarcatori obesità e rischio di malattia metabolica.

Le dimensioni degli effetti nei tessuti facilmente accessibili come il sangue sono piccoli ma sembrano riproducibili nonostante variazioni di etnia, tipo di tessuto e metodi di analisi [51]. Inoltre, anche piccoli cambiamenti di metilazione del DNA possono avere significato biologico. Un approccio "omic" integrativo sarà cruciale per approfondire ulteriormente le complesse interazioni tra l'epigenoma, il trascrittoma, il genoma e la salute metabolica. Studi longitudinali, ideali per molte generazioni, sono essenziali per stabilire relazioni causali. Possiamo aspettarci altri studi in futuro, ma ci vorrà molto tempo.

Mentre gli studi sugli animali continuano a dimostrare un effetto di vita precoce nutrizionale esposizione sull'epigenoma e sulla salute metabolica della prole, i dati sull'uomo sono ancora limitati. Tuttavia, studi recenti hanno fornito prove evidenti del fatto che l'esposizione a un'alimentazione subottimale durante periodi specifici di sviluppo prenatale è associata a cambiamenti di metilazione nella prole e pertanto ha il potenziale di influenzare il fenotipo adulto. Gli studi sugli animali saranno importanti per verificare i risultati umani in un ambiente più controllato, aiutare a determinare se i cambiamenti di metilazione identificati hanno un impatto sulla salute metabolica e svelare i meccanismi alla base di questa regolazione epigenetica intergenerazionale / transgenerazionale. L'identificazione dei meccanismi causali alla base delle risposte della memoria metabolica, la modalità di trasmissione degli effetti fenotipici nelle generazioni successive, il grado di impatto e stabilità del tratto trasmesso e l'identificazione di un contesto evolutivo generale e unificante rimangono anche questioni importanti da affrontare . Quest'ultimo è spesso incapsulato dall'ipotesi della risposta adattativa predittiva, cioè una risposta ad un ambiente futuro previsto che aumenta l'idoneità della popolazione. Tuttavia, questa ipotesi è stata sempre più messa in discussione in quanto vi sono prove limitate di aumento della forma fisica più avanti nella vita [87].

In sintesi, i risultati sono promettenti, poiché i cambiamenti epigenetici sono legati alla salute metabolica degli adulti e agiscono come mediatore tra alterata nutrizione prenatale e il conseguente aumento del rischio di scarsa esposizione metabolica metabolica. Sono stati identificati nuovi segni epigenetici associati a misure di salute metabolica. L'integrazione di diversi strati di informazioni genomiche ha aggiunto un ulteriore supporto alle relazioni causali e sono stati ulteriori studi che mostrano gli effetti dell'ambiente pre- e postnatale sull'epigenoma e sulla salute. Mentre rimangono molte importanti domande, i recenti progressi metodologici hanno permesso ai tipi di studi di base su larga scala che dovranno affrontare le lacune della conoscenza. Il prossimo decennio promette di essere un periodo di grande attività in questo importante settore di ricerca.

Susan J. van Dijk1, Ross L. Tellam2, Janna L. Morrison3, Beverly S. Muhlhausler4,5 † e Peter L. Molloy1 * †

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

Contributi degli autori
Tutti gli autori hanno contribuito alla redazione e alla revisione critica del manoscritto, e tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Informazioni sugli autori
Beverly S. Muhlhausler e Peter L. Molloy sono degli ultimi autori.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto da una sovvenzione del fondo per la scienza e l'industria (Grant RP03-064). JLM e BSM sono supportati dalle borse di studio per lo sviluppo della carriera (JLM, APP1066916, BSM, APP1004211) della National Health and Medical Research Council. Ringraziamo Lance Macaulay e Sue Mitchell per la lettura critica e le osservazioni sul manoscritto.

Dettagli dell'autore

1CSIRO Flagship Food and Nutrition, casella postale 52, North Ryde, NSW 1670, Australia. 2CSIRO Agriculture Flagship, 306 Carmody Road, St Lucia, QLD 4067, Australia. 3Early Origins of Adult Health Research Group, Scuola di Farmacia e Scienze Mediche, Sansom Institute for Health Research, University of South Australia, GPO Box 2471, Adelaide, SA 5001, Australia 4FOODplus Centro ricerche, Waite Campus, Università di Adelaide, PMB 1 , Glen Osmond, SA 5064, Australia. 5Istituto per la ricerca sulla salute dei bambini e dei bambini, 72 King William Road, North Adelaide, SA 5006, Australia.

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Riferimenti:

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