Riepilogo epigenetico:
L'aumento della prevalenza dell'obesità e delle relative comorbidità è un grave problema di sanità pubblica. Mentre i fattori genetici hanno indubbiamente un ruolo nel determinare la sensibilità individuale all'aumento del peso e all'obesità, le varianti genetiche identificate spiegano solo una parte della variazione. Ciò ha portato ad un crescente interesse per comprendere il ruolo potenziale dell'epigenetica come mediatore di interazioni gene-ambiente che sottendono lo sviluppo dell'obesità e delle relative comorbidità. Le prove iniziali a sostegno di un ruolo di epigenetica nell'obesità e nel diabete mellito di tipo 2 (T2DM) sono state fornite principalmente da studi sugli animali che hanno riportato cambiamenti epigenetici nei tessuti chiave metabolicamente importanti dopo l'alimentazione ad alto contenuto di grassi e differenze epigenetiche tra animali magri e obesi e studi umani che hanno mostrato cambiamenti epigenetici nell'obesità e nei geni candidati T2DM in individui obesi / diabetici. Più di recente, i progressi nelle metodologie epigenetiche e il costo ridotto degli studi sull'associazione di epigenomi (EWAS) hanno portato ad una rapida espansione degli studi nelle popolazioni umane. Questi studi hanno inoltre riportato differenze epigenetiche tra adulti obesi / T2DM e controlli sani e cambiamenti epigenetici in associazione con interventi di nutrizione, perdita di peso e di esercizio. C'è anche una maggiore evidenza da studi sia umani che animali che il rapporto tra le esposizioni nutrizionali perinatali e il rischio successivo di obesità e T2DM può essere mediato da cambiamenti epigenetici nella prole. L'obiettivo di questo riesame è quello di riassumere gli sviluppi più recenti in questo campo in rapida evoluzione, con particolare riguardo all'EWAS umano e studi sull'influenza dei fattori nutrizionali e di stile di vita (sia pre- che postnatal) sull'epigenoma e sul loro rapporto con i metabolici risultati di salute. Si affrontano anche le difficoltà di distinguere le conseguenze dalla causalità in questi studi e il ruolo critico dei modelli animali per la sperimentazione di rapporti causali e fornire approfondimenti sui meccanismi sottostanti. In sintesi, l'area dell'epigenetica e della salute metabolica ha visto sviluppi rapidi in un breve lasso di tempo. Mentre i risultati finora sono promettenti, gli studi sono in corso e il prossimo decennio promette di essere un momento di ricerca produttiva sulle complesse interazioni tra il genoma, l'epigenoma e l'ambiente in quanto riguardano la malattia metabolica.
parole chiave: Epigenetica, metilazione del DNA, obesità, diabete di tipo 2, programmazione dello sviluppo
Contenuti
In una società in cui il cibo denso di energia è abbondante e la necessità di attività fisica è bassa, vi è un'ampia variazione nella suscettibilità degli individui a sviluppare obesità e problemi di salute metabolica. Le stime del ruolo dell'ereditarietà in questa variazione sono comprese tra il 40 e il 70% e, sebbene ampi studi di associazione sull'intero genoma (GWAS) abbiano identificato una serie di loci genetici associati al rischio di obesità, solo le ~ 100 varianti genetiche più comuni rappresentano una piccola percentuale della varianza nell'obesità [2, 3]. Le stime a livello di genoma sono più elevate, rappresentando circa il 20% della variazione [3]; tuttavia, gran parte dell'ereditabilità rimane inspiegabile.
Recentemente, l'attenzione si è rivolta allo studio del ruolo dei cambiamenti epigenetici nell'eziologia dell'obesità. È stato affermato che l'epigenoma può rappresentare il legame meccanicistico tra varianti genetiche e fattori ambientali nel determinare il rischio di obesità e potrebbe aiutare a spiegare la `` ereditabilità mancante ''. I primi studi epigenetici sull'uomo erano piccoli e studiavano solo un numero limitato di loci. Sebbene ciò abbia generalmente portato a una scarsa riproducibilità, alcuni di questi primi risultati, ad esempio la relazione tra metilazione PGC1A e diabete mellito di tipo 2 (T2DM) [4] e altri discussi in van Dijk et al. [5], sono stati replicati in studi successivi. I recenti progressi e la maggiore convenienza delle tecnologie ad alto rendimento ora consentono studi di associazione su larga scala dell'epigenoma (EWAS) e l'integrazione di diversi strati di informazioni genomiche per esplorare le complesse interazioni tra genotipo, epigenoma, trascrittoma e ambiente [6 9]. Questi studi sono ancora agli inizi, ma i risultati finora hanno mostrato risultati promettenti nell'aiutare a spiegare la variazione della suscettibilità all'obesità.
Vi sono prove crescenti che l'obesità abbia sviluppato origini mentali, poiché l'esposizione a un apporto di nutrienti non ottimale prima della nascita o nella prima infanzia è associata ad un aumentato rischio di obesità e malattie metaboliche in età avanzata [10-13]. Inizialmente, studi sugli animali hanno dimostrato che una serie di esposizioni nutrizionali nella prima infanzia, in particolare quelle sperimentate all'inizio della gestazione, potrebbe indurre cambiamenti epigenetici nei tessuti metabolici chiave della prole che persistevano dopo la nascita e provocare alterazioni permanenti della funzione genica [13-17]. Stanno emergendo prove a sostegno dell'esistenza dello stesso meccanismo negli esseri umani. Ciò ha portato a una ricerca di segni epigenetici presenti all'inizio della vita che predicono il successivo rischio di malattia metabolica e studi per determinare se la programmazione epigenetica della malattia metabolica possa essere prevenuta o invertita in età avanzata.
Questa recensione fornisce un aggiornamento della nostra precedente revisione sistematica degli studi sull'epigenetica e l'obesità nell'uomo [5]. La nostra recensione precedente ha mostrato i risultati promettenti degli studi iniziali, inclusi i primi segni epigenetici potenziali per l'obesità che potrebbero essere rilevati alla nascita (ad esempio, RXRA) [18]. Tuttavia, ha anche evidenziato la limitata riproducibilità dei risultati e la mancanza di indagini longitudinali su larga scala. L'attuale rassegna si concentra sui recenti sviluppi in questo campo in rapida evoluzione e, in particolare, sull'EWAS umano e sugli studi sull'influenza dei fattori nutrizionali e di vita (pre- e postnatali) sull'epigenoma e sul ruolo emergente dell'epigenetica nella patologia dell'obesità . Inoltre affrontiamo le difficoltà nell'individuazione della causalità in questi studi e l'importanza dei modelli animali per fornire approfondimenti sui meccanismi.
Gli studi sugli animali hanno svolto un ruolo fondamentale nella nostra attuale comprensione del ruolo dell'epigenetica nelle origini evolutive dell'obesità e del T2DM. Sia l'aumento che la diminuzione della nutrizione materna durante la gravidanza sono stati associati ad un aumento della deposizione di grasso nella prole della maggior parte delle specie di mammiferi studiate fino ad oggi (rivisto in [11, 13-15, 19]). La nutrizione materna durante la gravidanza non solo ha potenziali effetti diretti sul feto, ma può anche avere un impatto diretto sullo sviluppo di ovociti di feti femmine e cellule germinali primordiali di feti maschi e quindi potrebbe avere un impatto sia sulla prole che sulla nonnina. Pertanto, i dati multigenerazionali sono solitamente necessari per distinguere tra meccanismi di trasmissione intergenerazionale materna e transgenerazionale.
Tabella 1 sintetizza una varietà di modelli animali che sono stati utilizzati per fornire evidenza di cambiamenti metabolici e epigenetici nei figli associati al piano parentale della nutrizione. Inoltre contiene informazioni relative a studi che identificano alterati marcature epigenetici in soggetti adulti che subiscono sfide nutrizionali dirette. La tabella è strutturata dal tipo di trasmissione del rischio suggerito.
Sfruttando le prove degli studi sugli animali e con la crescente disponibilità di strumenti accessibili per l'analisi genoma, si è registrata una rapida espansione degli studi epigenomi negli esseri umani. Questi studi si sono concentrati principalmente sull'identificazione delle differenze specifiche del sito nella metilazione del DNA associate a fenotipi metabolici.
Una questione fondamentale è la misura in cui le modificazioni epigenetiche contribuiscono allo sviluppo del fenotipo metabolico piuttosto che semplicemente essere una sequenza di esso (Fig. 1). La programmazione epigenetica potrebbe contribuire allo sviluppo dell'obesità, oltre a svolgere un ruolo in conseguente rischio di problemi cardiovascolari e metabolici. Negli studi umani è difficile dimostrare la causalità [44], ma si possono fare inferenze da una serie di linee di prova:
(ii) Timing dei cambiamenti epigenetici. La presenza di un marchio epigenetico prima dello sviluppo di un fenotipo è una caratteristica essenziale associata alla causalità. Al contrario, la presenza di un marchio in associazione con l'obesità, ma non prima del suo sviluppo, può essere usata per escludere la causalità, ma non escludere un possibile ruolo nella patologia successiva dell'obesità.
(iii) Conclusione plausibile del meccanismo. Ciò si riferisce ai cambiamenti epigenetici associati all'espressione alterata di geni con un ruolo determinato nella regolazione del fenotipo di interesse. Un esempio di questo tipo è l'associazione della metilazione a due siti CpG del gene CPT1A con livelli di trigliceridi circolanti [50]. CPT1A codifica la carnitina palmitoyltransferase 1A, un enzima che ha un ruolo centrale nel metabolismo degli acidi grassi e questo è fortemente indicativo che la metilazione differenziale di questo gene può essere causale correlata alle alterazioni delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi.
Numerose indagini recenti si sono concentrate sull'esplorazione delle associazioni tra obesità / malattie metaboliche e metilazione del DNA attraverso il genoma (Tabella 2). Il più grande EWAS pubblicato finora, comprendente un totale di 5465 individui, ha identificato 37 siti di metilazione nel sangue associati all'indice di massa corporea (BMI), inclusi i siti in CPT1A, ABCG1 e SREBF1 [51]. Un altro studio su larga scala ha mostrato associazioni coerenti tra BMI e metilazione in HIF3A nel sangue intero e nel tessuto adiposo [52], una scoperta che è stata anche parzialmente replicata in altri studi [9, 51]. Altre associazioni recentemente segnalate tra misure correlate all'obesità e metilazione del DNA includono (i) differenze di metilazione del DNA tra magra e obeso individui in LY86 nei leucociti del sangue [53]; (ii) associazioni tra metilazione del promotore PGC1A nel sangue intero di bambini e adiposità 5 anni dopo [54]; (iii) associazioni tra rapporto vita-fianchi e metilazione di ADRB3 nel sangue [55]; e (iv) associazioni tra BMI, misure di distribuzione del grasso corporeo e più siti di metilazione del DNA nel tessuto adiposo [9, 56]. EWAS ha anche mostrato associazioni tra siti di metilazione del DNA e lipidi nel sangue [55, 57-59], metaboliti sierici [60], resistenza all'insulina [9, 61] e T2DM [48, 62, 63] (Tabella 2).
Altri studi recenti hanno fornito prove che la sovralimentazione prenatale e un ambiente materno obeso o diabetico sono anche associati a cambiamenti di metilazione del DNA nei geni correlati allo sviluppo embrionale, alla crescita e alle malattie metaboliche nella prole [70-73].
Mentre i dati umani sono scarsi, ci sono indicazioni che l'obesità paterna può portare alla alterazione della metilazione di geni imprintati nel neonato [74], un effetto che si pensa di essere mediato attraverso i cambiamenti epigenetici acquisiti durante la spermatogenesi.
Complessivamente, le prove a sostegno della capacità di modulare l'epigenoma negli adulti suggeriscono che ci può essere la possibilità di intervenire nella vita postnatale per modulare o invertire la programmazione epigenetica avversa.
La rilevanza biologica dei cambiamenti di metilazione relativamente piccoli è stata interrogata. Tuttavia, nei tessuti costituiti da una miscela di tipi di cellule, un piccolo cambiamento nella metilazione del DNA può effettivamente riflettere un cambiamento significativo in una frazione cellulare specifica. L'integrazione dei dati epigenomiali con il trascrittome e altri dati epigenetici, come le modificazioni dell'istone, è importante, poiché i piccoli cambiamenti di metilazione del DNA potrebbero riflettere maggiori cambiamenti nella struttura della cromatina e potrebbero essere associati a cambiamenti più ampi nell'espressione genica. Occorre inoltre considerare il contesto genomico; piccole modifiche all'interno di un elemento regolatore come un promotore, un enhancer o un isolante possono avere significato funzionale. A questo proposito, DMRs per l'obesità, così come le regioni colpite da esposizione alla carestia prenatale e meQTL per i tracciati del metabolismo sono stati osservati per sovrapporre elementi di potenziamento [8, 43, 68]. Ci sono prove che la metilazione del DNA nelle regioni associate alla carestia potrebbe infatti influire sull'attività di miglioramento [68], sostenendo un ruolo di cambiamenti di metilazione indotti dalla nutrizione nella regolazione del gene.
Una delle principali limitazioni in molti studi sull'uomo è che i segni epigenetici sono spesso valutati nel sangue periferico, piuttosto che nei tessuti metabolicamente rilevanti (Fig. 2). L'eterogeneità del sangue è un problema, poiché diverse popolazioni cellulari hanno firme epigenetiche distinte, ma sono stati sviluppati algoritmi per stimare la composizione cellulare per superare questo problema [86]. Forse ancora più importante, i segni epigenetici nelle cellule del sangue potrebbero non riportare necessariamente lo stato dei tessuti di interesse primario. Nonostante ciò, studi recenti hanno fornito una chiara evidenza di una relazione tra i segni epigenetici nelle cellule del sangue e il BMI. Nel caso di HIF3A per il quale il livello di metilazione (valore beta) nella popolazione in studio era compreso tra 0.14-0.52, un aumento del 10% della metilazione è stato associato a un aumento del BMI del 7.8% [52]. Allo stesso modo, una differenza del 10% nella metilazione PGC1A può prevedere una differenza fino al 12% nella massa grassa [54].
Lo studio del ruolo dell'epigenetica nell'obesità e nella malattia metabolica si è rapidamente ampliato negli ultimi anni e si stima che si sia accumulato un legame tra modificazioni epigenetiche e risultati metabolici della salute negli esseri umani. Potenziali biomarcatori epigenetici associati all'obesità e alla salute metabolica sono emersi anche dagli studi recenti. La validazione dei segni epigenetici in più coorti, il fatto che diversi marchi sono trovati nei geni con una funzione plausibile nell'obesità e nello sviluppo di T2DM, nonché la sovrapposizione di marcature epigenetiche con obesità nota e locani genetici T2DM rafforza l'evidenza che queste associazioni sono vero. La causalità è stata finora stata difficile da stabilire; tuttavia, indipendentemente dal fatto che le associazioni siano causali, i marchi epigenetici identificati possono ancora essere rilevanti per i biomarcatori obesità e rischio di malattia metabolica.
Le dimensioni degli effetti in tessuti facilmente accessibili come il sangue sono piccole ma sembrano riproducibili nonostante la variazione di etnia, tipo di tessuto e metodi di analisi [51]. Inoltre, anche piccoli cambiamenti nella metilazione del DNA possono avere un significato biologico. Un approccio integrativo di "omica" sarà cruciale per svelare ulteriormente le complesse interazioni tra l'epigenoma, il trascrittoma, il genoma e la salute metabolica. Gli studi longitudinali, che idealmente abbracciano più generazioni, sono essenziali per stabilire relazioni causali. Possiamo aspettarci altri studi di questo tipo in futuro, ma questo richiederà tempo.
Mentre gli studi sugli animali continuano a dimostrare un effetto di vita precoce nutrizionale l'esposizione sull'epigenoma e sulla salute metabolica della prole, i dati sull'uomo sono ancora limitati. Tuttavia, studi recenti hanno fornito prove chiare che l'esposizione a un'alimentazione non ottimale durante specifici periodi di sviluppo prenatale è associata a cambiamenti di metilazione nella prole e quindi ha il potenziale per influenzare il fenotipo adulto. Gli studi sugli animali saranno importanti per verificare i risultati sull'uomo in un ambiente più controllato, aiutare a determinare se i cambiamenti di metilazione identificati hanno un impatto sulla salute metabolica e svelare i meccanismi alla base di questa regolazione epigenetica intergenerazionale / transgenerazionale. Rimangono importanti questioni da affrontare anche l'identificazione dei meccanismi causali alla base delle risposte della memoria metabolica, la modalità di trasmissione degli effetti fenotipici nelle generazioni successive, il grado di impatto e stabilità del tratto trasmesso e l'identificazione di un contesto evolutivo globale e unificante. . Quest'ultimo è spesso incapsulato dall'ipotesi della risposta adattativa predittiva, cioè una risposta a un ambiente futuro anticipato che aumenta la forma fisica della popolazione. Tuttavia, questa ipotesi è stata sempre più messa in discussione in quanto vi sono prove limitate di un aumento della forma fisica più avanti nella vita [87].
In sintesi, i risultati sono promettenti, poiché i cambiamenti epigenetici sono legati alla salute metabolica degli adulti e agiscono come mediatore tra alterata nutrizione prenatale e il conseguente aumento del rischio di scarsa esposizione metabolica metabolica. Sono stati identificati nuovi segni epigenetici associati a misure di salute metabolica. L'integrazione di diversi strati di informazioni genomiche ha aggiunto un ulteriore supporto alle relazioni causali e sono stati ulteriori studi che mostrano gli effetti dell'ambiente pre- e postnatale sull'epigenoma e sulla salute. Mentre rimangono molte importanti domande, i recenti progressi metodologici hanno permesso ai tipi di studi di base su larga scala che dovranno affrontare le lacune della conoscenza. Il prossimo decennio promette di essere un periodo di grande attività in questo importante settore di ricerca.
Susan J. van Dijk1, Ross L. Tellam2, Janna L. Morrison3, Beverly S. Muhlhausler4,5 e Peter L. Molloy1 *
Interessi conflittuali
Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.
Contributi degli autori
Tutti gli autori hanno contribuito alla redazione e alla revisione critica del manoscritto, e tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.
Informazioni sugli autori
Beverly S. Muhlhausler e Peter L. Molloy sono degli ultimi autori.
Ringraziamenti
Questo lavoro è stato sostenuto da una sovvenzione del fondo per la scienza e l'industria (Grant RP03-064). JLM e BSM sono supportati dalle borse di studio per lo sviluppo della carriera (JLM, APP1066916, BSM, APP1004211) della National Health and Medical Research Council. Ringraziamo Lance Macaulay e Sue Mitchell per la lettura critica e le osservazioni sul manoscritto.
Dettagli dell'autore
1CSIRO Food and Nutrition Flagship, PO Box 52, North Ryde, NSW 1670, Australia. 2CSIRO Agriculture Flagship, 306 Carmody Road, St Lucia, QLD 4067, Australia. 3Early Origins of Adult Health Research Group, School of Pharmacy and Medical Sciences, Sansom Institute for Health Research, University of South Australia, GPO Box 2471, Adelaide, SA 5001, Australia 4FOODplus Research Center, Waite Campus, The University of Adelaide, PMB 1, Glen Osmond, SA 5064, Australia. 5 Istituto di ricerca sulla salute per donne e bambini, 72 King William Road, North Adelaide, SA 5006, Australia.
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