Digiuno e cancro: meccanismi molecolari e applicazione clinica

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino ed Valter D. Longo

Estratto | La vulnerabilità delle cellule tumorali alla deprivazione dei nutrienti e la loro dipendenza da metaboliti specifici sono segni distintivi emergenti del cancro. Diete a digiuno o digiuno (FMD) comportano ampie alterazioni nei fattori di crescita e nei livelli dei metaboliti, generando ambienti che possono ridurre la capacità delle cellule tumorali di adattarsi e sopravvivere e quindi migliorare gli effetti delle terapie antitumorali. Inoltre, il digiuno o l'afta epizootica aumentano la resistenza alla chemioterapia in cellule normali ma non cancerose e promuovono la rigenerazione nei tessuti normali, che potrebbe aiutare a prevenire effetti collaterali dannosi e potenzialmente pericolosi per la vita dei trattamenti. Mentre il digiuno è a malapena tollerato dai pazienti, sia gli studi animali che quelli clinici mostrano che i cicli di afta ipocalorici sono fattibili e nel complesso sicuri. Sono in corso diversi studi clinici che valutano l'effetto del digiuno o degli afta epizootica sugli eventi avversi emergenti dal trattamento e sugli esiti di efficacia. Proponiamo che la combinazione di afta epizootica con chemioterapia, immunoterapia o altri trattamenti rappresenti una strategia potenzialmente promettente per aumentare l'efficacia del trattamento, prevenire l'acquisizione di resistenza e ridurre gli effetti collaterali.

I fattori legati alla dieta e allo stile di vita sono i fattori determinanti del rischio di sviluppare il cancro, con alcuni tipi di cancro più dipendenti dalle abitudini alimentari di altri1 9 . Coerentemente con questa nozione, si stima che l'obesità rappresenti dal 14% al 20% di tutta la mortalità correlata al cancro negli Stati Uniti7, portando a linee guida sull'alimentazione e sull'attività fisica per ridurre il rischio di sviluppare il cancro6. Inoltre, data la propensione emergente delle cellule cancerose, ma non dei tessuti normali, a disobbedire ai segnali anti-crescita (a causa di mutazioni oncogene)10 e la loro incapacità di adattarsi adeguatamente alle condizioni di digiuno11,12, cresce l'interesse per la possibilità che alcune diete ipocaloriche potrebbero anche diventare parte integrante della prevenzione del cancro e, forse, del trattamento del cancro come mezzo per aumentare l'efficacia e la tollerabilità degli agenti antitumorali11 13.

Anche se nell'ultimo decennio abbiamo assistito a cambiamenti senza precedenti e notevoli progressi nel trattamento del cancro14,15, rimane un bisogno cruciale di approcci più efficaci e, possibilmente, curativi per i tumori ma anche, e altrettanto importante, di strategie per ridurre il lato effetti dei trattamenti antitumorali15,16. Il problema degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) è uno dei principali ostacoli in oncologia medica15,16. Infatti, molti pazienti oncologici manifestano effetti collaterali acuti e/o a lungo termine dei trattamenti antitumorali, che possono richiedere il ricovero e trattamenti aggressivi (come antibiotici, fattori di crescita ematopoietici e trasfusioni di sangue) e influenzare profondamente la loro qualità di vita (ad esempio, chemioterapia indotta neuropatia periferica)16. Pertanto, strategie efficaci di mitigazione della tossicità sono garantite e si prevede che avranno un importante impatto medico, sociale ed economico15,16.

Il digiuno costringe le cellule sane a entrare in una divisione lenta e in una modalità altamente protetta che le protegge dagli insulti tossici derivati ​​dai farmaci antitumorali mentre sensibilizzano diversi tipi di cellule cancerose a queste terapie11,12,17. Questa scoperta implica che un singolo intervento dietetico potrebbe potenzialmente aiutare ad affrontare aspetti diversi e altrettanto importanti della terapia del cancro.

In questo articolo, discutiamo le motivazioni biologiche per l'utilizzo di digiuno o diete a digiuno (FMD) per smussare i TEAE ma anche per prevenire e curare il cancro. Illustriamo anche gli avvertimenti di questo approccio sperimentale18,19 e gli studi clinici pubblicati e in corso in cui il digiuno o l'afta epizootica sono stati applicati a pazienti con cancro.

Risposta al digiuno sistemico e cellulare

Il digiuno porta a cambiamenti nell'attività di molte vie metaboliche associate al passaggio in una modalità in grado di generare energia e metaboliti utilizzando fonti di carbonio rilasciate principalmente dal tessuto adiposo e in parte dai muscoli. I cambiamenti nei livelli degli ormoni e dei metaboliti circolanti si traducono in una riduzione della divisione cellulare e attività metabolica di cellule normali e alla fine li proteggono dagli insulti chemioterapici11,12. Le cellule tumorali, disobbedendo agli ordini anti-crescita dettati da queste condizioni di fame, possono avere la risposta opposta delle cellule normali e quindi diventare sensibilizzate alla chemioterapia e ad altre terapie antitumorali.

Risposta sistemica al digiuno

La risposta al digiuno è in parte orchestrata dai livelli circolanti di glucosio, insulina, glucagone, ormone della crescita (GH), IGF1, glucocorticoidi e adrenalina. Durante una fase iniziale di post-assorbimento, che dura tipicamente 6 24 ore, i livelli di insulina iniziano a diminuire e i livelli di glucagone aumentano, favorendo la rottura delle riserve di glicogeno epatico (che si esauriscono dopo circa 24 ore) e il conseguente rilascio di glucosio per produrre energia.

Il glucagone e bassi livelli di insulina stimolano anche la scomposizione dei trigliceridi (che sono per lo più immagazzinati nel tessuto adiposo) in glicerolo e acidi grassi liberi. Durante il digiuno, la maggior parte dei tessuti utilizza gli acidi grassi per produrre energia, mentre il cervello fa affidamento sul glucosio e sui corpi chetonici prodotti dagli epatociti (i corpi chetonici possono essere prodotti dall'acetil-CoA generato dall'ossidazione degli acidi grassi o dagli amminoacidi chetogenici). Nella fase chetogenica del digiuno, i corpi chetonici raggiungono concentrazioni dell'ordine dei millimolari, tipicamente a partire da 2-3 giorni dall'inizio del digiuno. Insieme al glicerolo e agli amminoacidi derivati ​​dai grassi, i corpi chetonici alimentano la gluconeogenesi, che mantiene i livelli di glucosio a una concentrazione di circa 4 mM (70 mg per dl), utilizzata principalmente dal cervello.

Anche i glucocorticoidi e l'adrenalina contribuiscono a dirigere gli adattamenti metabolici al digiuno, aiutando a mantenere i livelli di zucchero nel sangue e stimolando la lipolisi20,21. In particolare, sebbene il digiuno possa aumentare almeno temporaneamente i livelli di GH (per aumentare la gluconeogenesi e la lipolisi e per diminuire l'assorbimento periferico del glucosio), il digiuno riduce i livelli di IGF1. Inoltre, in condizioni di digiuno, l'attività biologica dell'IGF1 è in parte frenata da un aumento dei livelli di proteina legante il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGFBP1), che si lega all'IGF1 circolante e ne impedisce l'interazione con il corrispondente recettore della superficie cellulare22.

Infine, il digiuno diminuisce i livelli di leptina circolante, un ormone prevalentemente costituito da adipociti che inibisce la fame, mentre aumenta i livelli di adiponectina, che aumenta la disgregazione degli acidi grassi23,24. Quindi, in conclusione, i tratti distintivi della risposta sistemica dei mammiferi al digiuno sono bassi livelli di glucosio e insulina, alti livelli di glucagone e corpi chetonici, bassi livelli di IGF1 e leptina e alti livelli di adiponectina.

Risposta cellulare al digiuno

La risposta delle cellule sane al digiuno è conservata a livello evolutivo e conferisce protezione cellulare e, almeno negli organismi modello, ha dimostrato di aumentare la durata della vita e la durata della salute12,22,25. La cascata di segnalazione IGF31 è una via di segnalazione chiave coinvolta nella mediazione degli effetti del digiuno a livello cellulare. In condizioni di alimentazione normale, il consumo di proteine ​​e l'aumento dei livelli di aminoacidi aumentano i livelli di IGF1 e stimolano l'attività di AKT e mTOR, aumentando così la sintesi proteica. Viceversa, durante il digiuno, i livelli di IGF1 e la segnalazione a valle diminuiscono, riducendo l'inibizione mediata da AKT dei fattori di trascrizione FOXO dei mammiferi e consentendo a questi fattori di trascrizione di transattivare i geni, portando all'attivazione di enzimi come l'eme ossigenasi 1 (HO1), la superossido dismutasi ( SOD) e catalasi con attività antiossidante ed effetti protettivi1 32. Livelli elevati di glucosio stimolano la segnalazione della proteina chinasi A (PKA), che regola negativamente la proteina chinasi attivata dall'AMP (AMPK) 34 del sensore di energia principale, che, a sua volta, impedisce l'espressione della proteina 35 della risposta di crescita precoce del fattore di trascrizione della resistenza allo stress (EGR1 ) (Msn1 e/o Msn2 nel lievito)4.

Il digiuno e la conseguente restrizione del glucosio inibiscono l'attività della PKA, aumentano l'attività di AMPK e attivano l'EGR1, ottenendo così effetti di protezione cellulare, compresi quelli del miocardio22,25,26. Infine, il digiuno e l'afta epizootica (vedi sotto per la loro composizione) hanno anche la capacità di promuovere effetti rigenerativi (Box 1) tramite meccanismi molecolari, alcuni dei quali sono stati implicati nel cancro, come l'aumento dell'autofagia o l'induzione dell'attività della sirtuina22,37 .

Approcci dietetici negli afidi del cancro

Gli approcci dietetici basati sul digiuno che sono stati studiati più ampiamente in oncologia, sia preclinicamente che clinicamente, includono il digiuno ad acqua (astinenza da tutti gli alimenti e le bevande ad eccezione dell'acqua) e l'afta epizootica11,12,17,25,26,50 (Tabella 60). Dati clinici preliminari indicano che può essere necessario un digiuno di almeno 1 ore per ottenere effetti clinicamente significativi in ​​oncologia, come prevenire il danno al DNA indotto dalla chemioterapia ai tessuti sani e aiutare a mantenere la qualità della vita del paziente durante la chemioterapia48.

Tuttavia, la maggior parte dei pazienti rifiuta o ha difficoltà a completare il digiuno in acqua e i rischi potenziali della carenza di calorie e micronutrienti prolungata ad esso associati sono difficili da giustificare. L'afta epizootica è un regime dietetico progettato dal punto di vista medico a bassissimo contenuto calorico (ovvero, in genere tra 300 e 1,100 kcal al giorno), zuccheri e proteine ​​che ricreano molti degli effetti del digiuno di sola acqua ma con una migliore compliance del paziente e un ridotto rischio nutrizionale22,61,62, 3. Durante un'afta epizootica, i pazienti in genere ricevono quantità illimitate di acqua, piccole porzioni standardizzate di brodi vegetali, zuppe, succhi, barrette di noci e tisane, nonché integratori di micronutrienti. In uno studio clinico di 5 cicli mensili di afta epizootica di 1 giorni in soggetti generalmente sani, la dieta è stata ben tollerata e ha ridotto il grasso corporeo e totale del tronco, la pressione sanguigna e i livelli di IGF62. Negli studi clinici oncologici precedenti e in corso, il digiuno o l'afta epizootica sono stati tipicamente somministrati ogni 3-4 settimane, ad esempio, in combinazione con regimi chemioterapici, e la loro durata è stata compresa tra 1 e 5 giorni52,53,58,61,63 . È importante sottolineare che in questi studi non sono stati riportati eventi avversi gravi (livello G68 o superiore, secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi )3.

Dieta chetogenica

Le diete chetogeniche (KD) sono regimi dietetici che hanno un contenuto calorico normale, alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati69,70. In un KD classico, il rapporto tra il peso del grasso e il peso combinato di carboidrati e proteine ​​è 4: 1. Da notare, l'afta epizootica è anche chetogenica perché ha un alto contenuto di grassi e ha la capacità di indurre aumenti sostanziali (? 0.5 ​​mmol per litro) nei livelli dei corpi chetonici circolanti. Negli esseri umani, un KD può anche ridurre i livelli di IGF1 e di insulina (di oltre il 20% rispetto ai valori basali), sebbene questi effetti siano influenzati dai livelli e dai tipi di carboidrati e proteine ​​nella dieta71. I KD possono ridurre i livelli di glucosio nel sangue, ma normalmente rimangono nel range normale (cioè> 4.4 mmol per litro) 71.

In particolare, i KD possono essere efficaci per prevenire l'aumento di glucosio e insulina che si verifica tipicamente in risposta agli inibitori di PI3K, che è stato proposto per limitarne l'efficacia72. Tradizionalmente, i KD sono stati utilizzati per il trattamento dell'epilessia refrattaria, principalmente nei bambini69. Nei modelli murini, i KD inducono effetti antitumorali, in particolare nel glioblastoma70,72. Gli studi clinici indicano che i KD probabilmente non hanno una sostanziale attività terapeutica se usati come agenti singoli in pazienti con cancro e suggeriscono che i potenziali benefici di queste diete dovrebbero essere ricercati in combinazione con altri approcci, come chemioterapia, radioterapia, trattamenti antiangiogenici, inibitori di PI86K e FMD3 ,72,73.

È stato riportato che i KD hanno effetti neuroprotettivi nei nervi periferici e nell'ippocampo87,88. Tuttavia, resta da stabilire se i KD abbiano anche effetti proregenerativi simili al digiuno o all'afta epizootica (Box 1) e se i KD possano essere utilizzati anche per proteggere i mammiferi vivi dalla tossicità della chemioterapia. In particolare, gli effetti rigenerativi del digiuno o dell'afta epizootica sembrano essere massimizzati dal passaggio dalla modalità di risposta alla fame, che comporta la rottura dei componenti cellulari e la morte di molte cellule, e il periodo di rialimentazione, in cui subiscono cellule e tessuti ricostruzione22. Poiché i KD non forzano l'ingresso in una modalità di fame, non promuovono una ripartizione importante dei componenti e dei tessuti intracellulari e non includono un periodo di rialimentazione, è improbabile che causino il tipo di rigenerazione coordinata osservato durante la rialimentazione dell'afta epizootica.

Restrizione calorica

Sebbene la restrizione calorica cronica (CR) e le diete carenti di aminoacidi specifici siano molto diverse dal digiuno periodico, condividono con il digiuno e l'afta epizootica una restrizione più o meno selettiva nei nutrienti e hanno effetti antitumorali81,89-112. La CR in genere comporta una riduzione cronica del 20-30% dell'apporto energetico rispetto all'apporto calorico standard che consentirebbe a un individuo di mantenere un peso normale113,114. È molto efficace nel ridurre i fattori di rischio cardiovascolare e l'incidenza del cancro negli organismi modello, inclusi i primati108,109,114.

Tuttavia, la CR può causare effetti collaterali, come cambiamenti nell'aspetto fisico, maggiore sensibilità al freddo, forza ridotta, irregolarità mestruali, infertilità, perdita di libido, osteoporosi, guarigione più lenta delle ferite, ossessione alimentare, irritabilità e depressione. Nei pazienti con cancro, vi sono preoccupazioni sostanziali che possa esacerbare la malnutrizione e che causi inevitabilmente un'eccessiva perdita di massa corporea magra18,113-116. La CR riduce i livelli di glucosio nel sangue a digiuno, sebbene rimangano entro il range normale114. Nell'uomo, la CR cronica non influenza i livelli di IGF1 a meno che non venga implementata anche una moderata restrizione proteica117.

Gli studi dimostrano che riducendo la segnalazione di mTORC1 nelle cellule di Paneth, la CR aumenta la funzione delle cellule staminali e protegge anche le cellule staminali intestinali di riserva dal danno del DNA118,119, ma non è noto se gli effetti pro-rigenerativi in ​​altri organi siano anche provocati da CR. Pertanto, i dati disponibili suggeriscono che il digiuno e l'afta epizootica creano un profilo metabolico, rigenerativo e protettivo che è distinto e probabilmente più potente di quello provocato da un KD o CR.

Digiuno e afta epizootica in terapia: effetti sui livelli di ormoni e metaboliti

Molti dei cambiamenti nei livelli degli ormoni e dei metaboliti circolanti che sono tipicamente osservati in risposta al digiuno hanno la capacità di esercitare effetti antitumorali (cioè livelli ridotti di glucosio, IGF1, insulina e leptina e aumentati livelli di adiponectina) 23,120,121 e / o per proteggere i tessuti sani dagli effetti collaterali (ovvero, livelli ridotti di IGF1 e glucosio). Poiché i corpi chetonici possono inibire le deacetilasi dell'istone (HDAC), l'aumento indotto dal digiuno dei corpi chetonici può aiutare a rallentare la crescita del tumore e promuovere la differenziazione attraverso i meccanismi epigenetici122.

Tuttavia, è stato dimostrato che l'acetoacetato del corpo chetonico accelera, invece di ridurre, la crescita di alcuni tumori, come i melanomi con BRAF123 mutato. Quei cambiamenti per i quali esiste la più forte evidenza di un ruolo negli effetti benefici del digiuno e dell'afta epizootica contro il cancro sono le riduzioni dei livelli di IGF1 e glucosio. A livello molecolare, il digiuno o l'afta epizootica riducono le cascate di segnalazione intracellulare comprese le segnalazioni IGF1R AKT mTOR S6K e cAMP PKA, aumenta l'autofagia, aiuta le cellule normali a sopportare lo stress e promuove l'immunità antitumorale25,29,56,124

Resistenza allo stress differenziale: aumento della tollerabilità alla chemioterapia

Alcuni ortologhi dell'oncogene del lievito, come Ras e Sch9 (ortologo funzionale del mammifero S6K), sono in grado di diminuire la resistenza allo stress negli organismi modello27,28. Inoltre, nella maggior parte dei tumori umani sono presenti mutazioni che attivano IGF1R, RAS, PI3KCA o AKT o che inattivano PTEN10. Insieme, questo ha portato all'ipotesi che la fame avrebbe causato effetti opposti nel cancro rispetto alle cellule normali in termini di capacità di resistere a fattori di stress cellulare, compresi i chemioterapici. In altre parole, la fame può portare a una resistenza allo stress differenziale (DSR) tra le cellule normali e quelle cancerose.

Secondo l'ipotesi DSR, le cellule normali rispondono all'inedia sottoregolando i geni associati alla proliferazione e la biogenesi e/o l'assemblaggio dei ribosomi, che costringe le cellule a entrare in una modalità di auto-mantenimento e le protegge dai danni causati dalla chemioterapia, dalla radioterapia e da altri agenti tossici. Al contrario, nelle cellule tumorali, questa modalità di auto-mantenimento è prevenuta attraverso cambiamenti oncogeni, che causano un'inibizione costitutiva delle vie di risposta allo stress12 (Fig. 1). Coerentemente con il modello DSR, l'inedia a breve termine o la delezione di omologhi proto-oncogeni (cioè Sch9 o sia Sch9 che Ras2) ha aumentato la protezione di Saccharomyces cerevisiae contro lo stress ossidativo o i farmaci chemioterapici fino a 100 volte rispetto al lievito cellule che esprimono l'omologo dell'oncogene costitutivamente attivo Ras2val19.

Risultati simili sono stati ottenuti nelle cellule di mammifero: l'esposizione a terreni a basso contenuto di glucosio ha protetto le cellule gliali primarie di topo contro la tossicità del perossido di idrogeno o della ciclofosfamide (un chemioterapico proossidante) ma non ha protetto le linee cellulari di glioma e neuroblastoma di topo, ratto e umano. Coerentemente con queste osservazioni, un digiuno di 2 giorni ha effettivamente aumentato la sopravvivenza dei topi trattati con etoposide ad alte dosi rispetto ai topi non a digiuno e ha aumentato la sopravvivenza dei topi portatori di neuroblastoma rispetto ai topi portatori di tumore non a digiuno12.

Studi successivi hanno scoperto che la riduzione del segnale IGF1 in risposta al digiuno protegge la glia e i neuroni primari, ma non le cellule di glioma e neuroblastoma, dalla ciclofosfamide e dai composti pro-ossidativi e protegge i fibroblasti embrionali di topo dalla doxorubicina29. I topi con deficit di IGF1 nel fegato (LID), animali transgenici con delezione condizionale del gene Igf1 del fegato che mostrano una riduzione del 70-80% dei livelli di IGF1 circolanti (livelli simili a quelli raggiunti da un digiuno di 72 ore nei topi) 29,125, sono stati protetti contro tre su quattro farmaci chemioterapici testati, compresa la doxorubicina.

Studi istologici hanno mostrato segni di miopatia cardiaca indotta da doxorubicina solo nei topi di controllo trattati con doxorubicina ma non nei topi LID. Negli esperimenti con animali portatori di melanoma trattati con doxorubicina, non è stata osservata alcuna differenza in termini di progressione della malattia tra topi di controllo e LID, indicando che le cellule tumorali non erano protette dalla chemioterapia da livelli ridotti di IGF1. Tuttavia, ancora una volta, i topi LID portatori di tumore hanno mostrato un notevole vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto agli animali di controllo, grazie alla loro capacità di resistere alla tossicità della doxorubicina29. Pertanto, nel complesso, questi risultati hanno confermato che la sottoregolazione dell'IGF1 è un meccanismo chiave attraverso il quale il digiuno aumenta la tollerabilità della chemioterapia.

Sia il desametasone che gli inibitori di mTOR sono ampiamente utilizzati nel trattamento del cancro, sia per la loro efficacia come antiemetici e antiallergici (cioè i corticosteroidi) sia per le loro proprietà antitumorali (cioè i corticosteroidi e gli inibitori di mTOR). Tuttavia, uno dei loro effetti collaterali principali e spesso limitanti la dose è l'iperglicemia. Coerentemente con l'idea che l'aumento della segnalazione del glucosio cAMP PKA riduce la resistenza alla tossicità dei farmaci chemioterapici12,26,126, sia il desametasone che la rapamicina aumentano la tossicità della doxorubicina nei cardiomiociti e nei topi di topo26. È interessante notare che è stato possibile invertire tale tossicità riducendo i livelli di glucosio circolante attraverso il digiuno o le iniezioni di insulina26.

Questi interventi riducono l'attività PKA mentre aumentano l'attività AMPK e quindi attivano EGR1, indicando che la segnalazione di cAMP PKA media il DSR indotto dal digiuno tramite EGR1 (rif.26). EGR1 promuove anche l'espressione di peptidi cardioprotettivi, come il peptide natriuretico atriale (ANP) e il peptide natriuretico di tipo B (BNP) nel tessuto cardiaco, che contribuisce alla resistenza alla doxorubicina. Inoltre, il digiuno e / o l'afta epizootica potrebbero proteggere i topi dalla cardiomiopatia indotta dalla doxorubicina aumentando l'autofagia, che può promuovere la salute cellulare riducendo la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) attraverso l'eliminazione dei mitocondri disfunzionali e la rimozione di aggregati tossici.

Oltre a ridurre la tossicità indotta dalla chemioterapia nelle cellule e aumentare la sopravvivenza dei topi trattati con chemioterapia, i cicli di digiuno inducono la rigenerazione del midollo osseo e prevengono l'immunosoppressione causata dalla ciclofosfamide in modo correlato a PKA e IGF1. Pertanto, risultati preclinici convincenti indicano il potenziale del digiuno e dell'afta epizootica per aumentare la tollerabilità della chemioterapia e per evitare effetti collaterali importanti. Poiché i dati clinici iniziali forniscono ulteriore supporto a questo potenziale, questi studi preclinici costituiscono un forte fondamento logico per la valutazione dell'afta epizootica in studi clinici randomizzati con TEAE come end point primario.

Sensibilizzazione allo stress differenziale: aumentare la morte delle cellule tumorali

Se usati da soli, la maggior parte degli interventi dietetici, inclusi il digiuno e l'afta epizootica, hanno effetti limitati contro la progressione del cancro. Secondo l'ipotesi della sensibilizzazione differenziale allo stress (DSS), la combinazione del digiuno o dell'afta epizootica con un secondo trattamento è molto più promettente11,12. Questa ipotesi prevede che, mentre le cellule tumorali sono in grado di adattarsi a concentrazioni limitate di ossigeno e nutrienti, molti tipi di cellule tumorali non sono in grado di eseguire cambiamenti che consentirebbero la sopravvivenza nell'ambiente carente di nutrienti e tossico generato dalla combinazione di digiuno e chemioterapia , Per esempio. I primi esperimenti su cellule di cancro al seno, melanoma e glioma hanno trovato un aumento paradossale nell'espressione dei geni associati alla proliferazione o della biogenesi dei ribosomi e dei geni di assemblaggio in risposta al digiuno11,12. Tali cambiamenti sono stati accompagnati da un'inaspettata attivazione di AKT e S6K, una propensione a generare ROS e danni al DNA e una sensibilizzazione ai farmaci che danneggiano il DNA (tramite DSS)11.

Consideriamo una risposta così inappropriata delle cellule tumorali alle condizioni alterate, inclusa la riduzione dei livelli di IGF1 e di glucosio causati dal digiuno o dall'afta epizootica, come un meccanismo chiave alla base delle proprietà antitumorali di questi interventi dietetici e della loro potenziale utilità per separare gli effetti dei trattamenti antitumorali su cellule normali contro cellule maligne11,12 (Fig. 1). In linea con l'ipotesi DSS, cicli periodici di digiuno o di afta epizootica sono sufficienti per rallentare la crescita di molti tipi di cellule tumorali, che vanno dalle linee cellulari tumorali solide alle cellule leucemiche linfoidi, nel topo e, soprattutto, per sensibilizzare le cellule tumorali a chemioterapici, radioterapia e inibitori della tirosin-chinasi (TKI)11,17,22,25,50,54.

Riducendo la disponibilità di glucosio e aumentando l'ossidazione degli acidi grassi, il digiuno o l'afta epizootica possono anche promuovere il passaggio dalla glicolisi aerobica (effetto Warburg) alla fosforilazione ossidativa mitocondriale nelle cellule tumorali, necessaria per sostenere la crescita delle cellule tumorali nell'ambiente più povero di nutrienti50 (Fig. 2). Questo passaggio porta ad un aumento della produzione di ROS11 come risultato dell'aumentata attività respiratoria mitocondriale e può anche comportare una riduzione del potenziale redox cellulare a causa della ridotta sintesi del glutatione dalla glicolisi e dalla via del pentoso fosfato50. L'effetto combinato dell'aumento dei ROS e della ridotta protezione antiossidante aumenta lo stress ossidativo nelle cellule tumorali e amplifica l'attività dei chemioterapici. In particolare, poiché un'elevata attività glicolitica dimostrata dalla produzione di alto lattato è predittiva di aggressività e propensione metastatica in diversi tipi di cancro129, gli effetti anti-Warburg del digiuno o dell'afta epizootica hanno il potenziale per essere particolarmente efficaci contro i tumori aggressivi e metastatici.

Oltre a un cambiamento nel metabolismo, il digiuno o l'afta epizootica provocano altri cambiamenti che possono promuovere il DSS nelle cellule del cancro del pancreas. Il digiuno aumenta i livelli di espressione del trasportatore nucleosidico equilibrativo 1 (ENT1), il trasportatore della gemcitabina attraverso la membrana plasmatica, portando a una migliore attività di questo farmaco128. Nelle cellule del cancro al seno, il digiuno provoca una modificazione mediata da SUMO2 e/o SUMO3 di REV1, una DNA polimerasi e una proteina legante p53. Questa modifica riduce la capacità di REV127 di inibire p1, portando ad un aumento della trascrizione mediata da p53 dei geni pro-apoptotici e, infine, alla morte delle cellule tumorali (Fig. 53). Il digiuno aumenta anche la capacità dei TKI comunemente somministrati di fermare la crescita e/o la morte delle cellule tumorali rafforzando l'inibizione del segnale MAPK e, quindi, bloccando l'espressione genica dipendente dal fattore di trascrizione E2F ma anche riducendo l'assorbimento di glucosio2.

Infine, il digiuno può sovraregolare il recettore della leptina e la sua segnalazione a valle attraverso la proteina PR/SET domain 1 (PRDM1) e quindi inibire l'inizio e invertire la progressione della leucemia linfoblastica acuta (ALL) delle cellule B e T, ma non della mieloide acuta. leucemia (LMA)55. È interessante notare che uno studio indipendente ha dimostrato che i precursori delle cellule B mostrano uno stato di restrizione cronica nel glucosio e nelle forniture di energia imposto dai fattori di trascrizione PAX5 e IKZF1 (rif. 130). È stato dimostrato che le mutazioni nei geni che codificano per queste due proteine, presenti in oltre l'80% dei casi di LLA pre-B, aumentano l'assorbimento di glucosio e i livelli di ATP. Tuttavia, la ricostituzione di PAX5 e IKZF1 nelle cellule preB-ALL ha portato a una crisi energetica e alla morte cellulare. Preso insieme allo studio precedente, questo lavoro indica che ALL può essere sensibile alla restrizione nutritiva ed energetica imposta dal digiuno, rappresentando forse un buon candidato clinico per testare l'efficacia del digiuno o dell'afta epizootica.

In particolare, è probabile che molti tipi di cellule tumorali, compreso l'AML29, possano acquisire resistenza aggirando i cambiamenti metabolici imposti dal digiuno o dall'afta epizootica, una possibilità che è ulteriormente aumentata dall'eterogeneità metabolica che caratterizza molti tumori129. Pertanto, un obiettivo importante per il prossimo futuro sarà identificare i tipi di cancro più suscettibili a questi regimi dietetici mediante biomarcatori. D'altra parte, quando combinato con terapie standard, il digiuno o l'afta epizootica hanno raramente portato all'acquisizione di resistenza nei modelli murini di cancro, e anche la resistenza al digiuno combinata con la chemioterapia è rara negli studi in vitro, sottolineando l'importanza di identificare terapie che, se combinato con l'afta epizootica, provoca potenti effetti tossici contro le cellule tumorali con una tossicità minima per cellule e tessuti normali11,17,50,55.

Miglioramento immunitario antitumorale mediante digiuno o afta epizootica

Dati recenti suggeriscono che il digiuno o l'afta epizootica da soli, e in misura maggiore se combinati con la chemioterapia, innescano l'espansione dei progenitori linfoidi e promuovono l'attacco immunitario del tumore attraverso diversi meccanismi25,56,60,124. Un'afta epizootica ha ridotto l'espressione di HO1, una proteina che conferisce protezione contro il danno ossidativo e l'apoptosi, nelle cellule tumorali in vivo, ma ha sovraregolato l'espressione di HO1 nelle cellule normali124,131. La downregulation di HO1 nelle cellule tumorali media la chemiosensibilizzazione indotta dall'afta epizootica aumentando la citotossicità dipendente dai linfociti infiltranti il ​​tumore CD8, che può essere facilitata dalla downregulation delle cellule T regolatorie124 (Fig. 2). Un altro studio, che ha confermato la capacità del digiuno o dell'afta epizootica e dei mimetici CR di migliorare l'immunosorveglianza antitumorale, implica che gli effetti antitumorali del digiuno o dell'afta epizootica possono applicarsi ai tumori competenti per l'autofagia, ma non autofagici56. Infine, un recente studio sul digiuno a giorni alterni per 2 settimane in un modello di cancro del colon di topo ha mostrato che, attivando l'autofagia nelle cellule tumorali, il digiuno riduce l'espressione di CD73 e di conseguenza diminuisce la produzione di adenosina immunosoppressiva da parte delle cellule tumorali60. In definitiva, è stato dimostrato che la downregulation del CD73 tramite il digiuno previene il passaggio dei macrofagi a un fenotipo immunosoppressivo M2 (Fig. 2). Sulla base di questi studi, è interessante ipotizzare che gli afta epizootica potrebbero essere particolarmente utili al posto o in combinazione con inibitori del checkpoint immunitario132, vaccini contro il cancro o altri farmaci che stimolano l'immunità antitumorale, compresi alcuni chemioterapici convenzionali133.

Diete antitumorali nei modelli di topo

Nel complesso, i risultati degli studi preclinici sul digiuno o sull'afta epizootica in modelli di cancro animale, compresi i modelli per il cancro metastatico (Tabella 2), mostrano che il digiuno periodico o l'afta epizootica raggiungono effetti antitumorali pleiotropici e potenziano l'attività di chemioterapici e TKI esercitando effetti protettivi e rigenerativi in più organi22,25. Ottenere gli stessi effetti senza digiuno e / o afta epizootica richiederebbe prima l'identificazione e poi l'uso di più farmaci efficaci, costosi e spesso tossici e probabilmente non avrebbe il vantaggio di indurre una protezione cellulare sana. È interessante notare che in almeno due studi il digiuno combinato con la chemioterapia si è rivelato l'unico intervento in grado di raggiungere o una completa regressione del tumore o una sopravvivenza a lungo termine in una frazione consistente degli animali trattati11,59

I KD cronici mostrano anche un effetto di ritardo della crescita tumorale quando usati come monoterapia, in particolare nei modelli murini di cancro al cervello77,78,80. I gliomi nei topi mantenuti su un KD cronico hanno una ridotta espressione del marker dell'ipossia anidrasi carbonica 82,84,134 e del fattore 9? metalloproteinasi di matrice 1 e vimentina)2. In un modello murino intracranico di glioma, i topi alimentati con un KD hanno mostrato un aumento delle risposte immunitarie innate e adattative reattive al tumore che erano principalmente mediate dalle cellule T CD2+86. È stato dimostrato che i KD migliorano l'attività di carboplatino, ciclofosfamide e radioterapia nei modelli murini di glioma, cancro del polmone e neuroblastoma8. Inoltre, un recente studio mostra che un KD potrebbe essere molto utile in combinazione con inibitori PI79K73. Bloccando la segnalazione dell'insulina, questi agenti promuovono la degradazione del glicogeno nel fegato e prevengono l'assorbimento di glucosio nel muscolo scheletrico, che porta a un'iperglicemia transitoria e a un rilascio compensatorio di insulina dal pancreas (un fenomeno noto come "feedback insulinico"). A sua volta, questo aumento dei livelli di insulina, che può essere protratto, in particolare nei pazienti con insulino-resistenza, riattiva la segnalazione di PI75,135K mTOR nei tumori, limitando così fortemente il beneficio degli inibitori di PI3K. È stato dimostrato che un KD è molto efficace nel prevenire il feedback dell'insulina in risposta a questi farmaci e nel migliorare fortemente la loro attività antitumorale nel topo. Infine, secondo uno studio in un modello di cachessia indotta da tumore murino (tumori MAC72), i KD potrebbero aiutare a prevenire la perdita di massa grassa e non grassa nei pazienti con cancro3.

La CR ha ridotto la tumorigenesi in modelli genetici di cancro del topo, modelli murini con tumorigenesi spontanea e modelli murini di cancro indotto da cancerogeni, nonché nelle scimmie91,92,97,98,101,102,104 106,108,109,136 138. Al contrario, uno studio ha scoperto che la CR dalla mezza età aumenta effettivamente l'incidenza di neoplasie plasmacellulari nei topi C57Bl/6. Tuttavia, nello stesso studio, la CR ha anche esteso la durata massima della vita di circa il 139% e l'aumento osservato nell'incidenza del cancro è stato attribuito all'aumento della longevità dei topi sottoposti a CR, all'età in cui sono morti i topi portatori di tumore sottoposti a CR e alla percentuale di topi portatori di tumore sottoposti a CR che sono morti. Pertanto, gli autori hanno concluso che la CR probabilmente ritarda la promozione e/o la progressione dei tumori linfoidi esistenti. Una meta-analisi che confronta la CR cronica con la CR intermittente in termini di capacità di prevenire il cancro nei roditori ha concluso che la CR intermittente è più efficace nei modelli murini geneticamente modificati, ma è meno efficace nei modelli di ratto indotti chimicamente15. È stato dimostrato che la CR rallenta la crescita del tumore e/o estende la sopravvivenza dei topi in vari modelli murini di cancro, tra cui il cancro ovarico e pancreatico90 e il neuroblastoma140,94.

È importante sottolineare che la CR ha migliorato l'attività del trattamento antitumorale in diversi modelli di cancro, compresa l'attività di un anticorpo antiIGF1R (ganitumab) contro il cancro alla prostata141, la ciclofosfamide contro le cellule di neuroblastoma135 e l'inibizione dell'autofagia negli xenotrapianti di cellule epiteliali renali di topo immortale trasformate con HRAS-G12V100. Tuttavia, CR o KD in combinazione con terapie antitumorali sembrano essere meno efficaci del digiuno. Uno studio sui topi ha scoperto che, contrariamente al digiuno da solo, la CR da sola non è stata in grado di ridurre la crescita dei gliomi di topo GL26 a crescita sottocutanea e che, ancora una volta, in contrasto con il digiuno a breve termine, la CR non ha aumentato l'attività del cisplatino contro il seno 4T1 sottocutaneo. tumori51. Nello stesso studio, anche il digiuno si è dimostrato sostanzialmente più efficace della CR e della KD nell'aumentare la tollerabilità della doxorubicina51. Sebbene il digiuno o l'afta epizootica, la CR e la KD agiscano e modulino le vie di segnalazione sovrapposte, il digiuno o l'afta epizootica probabilmente influenzano tali meccanismi in modo più drastico durante una fase acuta intensa della durata massima di pochi giorni.

La fase di rialimentazione potrebbe quindi favorire il recupero dell'omeostasi dell'intero organismo ma anche attivare e rinvigorire meccanismi che possono favorire il riconoscimento e l'asportazione del tumore e rigenerare le cellule sane. CR e KD sono interventi cronici che sono in grado di reprimere solo moderatamente la via di rilevamento dei nutrienti, possibilmente senza raggiungere determinate soglie necessarie per migliorare gli effetti dei farmaci antitumorali, imponendo al contempo un carico maggiore e spesso una progressiva perdita di peso. CR e un KD come regimi dietetici cronici nei pazienti con cancro sono difficili da implementare e probabilmente comportano rischi per la salute. La CR porterebbe probabilmente a una grave perdita di massa corporea magra e alla riduzione degli ormoni steroidei e possibilmente della funzione immunitaria142. I KD cronici sono anche associati a effetti collaterali simili anche se meno gravi143. Pertanto, il digiuno periodico e i cicli di afta epizootica che durano meno di 5 giorni applicati insieme alle terapie standard hanno un alto potenziale per migliorare il trattamento del cancro riducendone al contempo gli effetti collaterali. In particolare, sarà importante studiare l'effetto della combinazione di afta epizootica periodica, KD cronica e terapie standard, in particolare per il trattamento di tumori aggressivi come il glioma.

Il digiuno e l'afta epizootica nella prevenzione del cancro

Gli studi epidemiologici e gli studi sugli animali, incluse le scimmie 108,109,144, e gli esseri umani forniscono supporto alla nozione che la CR cronica e il digiuno periodico e / o l'afta epizootica possano avere effetti preventivi sul cancro nell'uomo. Ciononostante, la CR può difficilmente essere implementata nella popolazione generale a causa di problemi di compliance e di possibili effetti collaterali115. Pertanto, mentre le raccomandazioni basate sull'evidenza degli alimenti da preferire (o da evitare) e le raccomandazioni sullo stile di vita per ridurre il rischio di cancro si stanno affermando6,8,9,15, l'obiettivo ora è identificare e, possibilmente, standardizzare regimi dietetici periodici ben tollerati con un livello basso o nullo effetti collaterali e valutare la loro efficacia preventiva del cancro negli studi clinici.

Come discusso in precedenza, i cicli dell'afta epizootica causano una sottoregolazione di IGF1 e glucosio e una sovraregolazione di IGFBP1 e corpi chetonici, che sono cambiamenti simili a quelli causati dal digiuno stesso e sono biomarcatori della risposta al digiuno22. Quando i topi C57Bl/6 (che sviluppano spontaneamente tumori, principalmente linfomi, con l'avanzare dell'età) sono stati alimentati con tale afta epizootica per 4 giorni due volte al mese a partire dalla mezza età e con una dieta ad libitum nel periodo tra i cicli di afta epizootica, l'incidenza di neoplasie è stata ridotto da circa il 70% nei topi della dieta di controllo a circa il 40% nei topi del gruppo FMD (una riduzione complessiva del 43%)22. Inoltre, l'afta epizootica ha posticipato di oltre 3 mesi il verificarsi di decessi correlati a neoplasia e il numero di animali con lesioni anormali multiple era più di tre volte superiore nel gruppo di controllo rispetto ai topi con afta epizootica, indicando che molti tumori nei topi con afta epizootica erano meno aggressivo o benigno.

Anche un precedente studio sul digiuno a giorni alterni, eseguito su topi di mezza età per un totale di 4 mesi, ha rilevato che il digiuno riduceva l'incidenza del linfoma, portandola dal 33% (per i topi di controllo) allo 0% (nei topi a digiuno). animali)145, anche se a causa della breve durata dello studio non è noto se questo regime di digiuno abbia impedito o semplicemente ritardato l'insorgenza del tumore. Inoltre, il digiuno a giorni alterni impone 15 giorni al mese di digiuno completo di sola acqua, mentre nell'esperimento FMD descritto sopra i topi sono stati sottoposti a una dieta che forniva una quantità limitata di cibo per soli 8 giorni al mese. Negli esseri umani, è stato dimostrato che 3 cicli di 5 giorni di afta epizootica una volta al mese riducono l'obesità addominale e i marker di infiammazione, nonché i livelli di IGF1 e di glucosio in soggetti con livelli elevati di questi marker62, indicando che l'uso periodico di un'afta epizootica potrebbe potenzialmente avere effetti preventivi per i tumori correlati all'obesità o all'infiammazione, ma anche altri, nell'uomo, come è stato dimostrato per i topi22.

Pertanto, i promettenti risultati degli studi preclinici, combinati con i dati clinici sull'effetto di un'afta epizootica sui fattori di rischio per le malattie associate all'invecchiamento, incluso il cancro62, forniscono supporto a futuri studi randomizzati sull'afta epizootica come uno strumento possibilmente efficace per prevenire il cancro, nonché come altre condizioni croniche associate all'invecchiamento, negli esseri umani.

Applicabilità clinica in oncologia

Quattro studi di fattibilità su digiuno e afta epizootica in pazienti sottoposti a chemioterapia sono stati pubblicati a oggi52,53,58,61. In una serie di casi di pazienti 10 diagnosticati con vari tipi di cancro, inclusi cancro al seno, prostata, ovarico, utero, polmonare ed esofageo, che volontariamente hanno digiunato fino a 140hours prima e / o fino a 56 ore dopo la chemioterapia, senza effetti collaterali importanti digiunando se stesso a parte la fame e la stordimento sono stati segnalati 58. Quei pazienti (sei) sottoposti a chemioterapia con e senza digiuno hanno riportato una significativa riduzione della fatica, della debolezza e degli eventi avversi gastrointestinali durante il digiuno. Inoltre, in quei pazienti in cui era possibile valutare la progressione del cancro, il digiuno non ha impedito la riduzione indotta dalla chemioterapia nel volume del tumore o nei marcatori tumorali. In un altro studio, le donne 13 con HER2 (noto anche come ERBB2), carcinoma mammario in stadio II / III trattato con chemioterapico neo-adiuvante, adriamicina e ciclofosfamide (TAC) sono state randomizzate a 24hours veloci (solo acqua) prima e dopo l'inizio della chemioterapia o all'alimentazione secondo le linee guida standard52.

Il digiuno a breve termine è stato ben tollerato e ha ridotto il calo della conta media di eritrociti e trombociti 7 giorni dopo la chemioterapia. È interessante notare che in questo studio i livelli di ?-H2AX (un marker di danno al DNA) sono stati aumentati 30 minuti dopo la chemioterapia nei leucociti di pazienti non a digiuno ma non in pazienti a digiuno. In un'escalation della dose di digiuno in pazienti sottoposte a chemioterapia a base di platino, 20 pazienti (che sono state trattate principalmente per cancro uroteliale, ovarico o mammario) sono state randomizzate a digiunare per 24, 48 o 72 ore (divise in 48 ore prima della chemioterapia e 24 ore dopo la chemioterapia )53. Sono stati soddisfatti i criteri di fattibilità (definiti come tre o più soggetti su sei in ciascuna coorte che consumano 200 kcal al giorno durante il periodo di digiuno senza eccessiva tossicità). Le tossicità legate al digiuno erano sempre di grado 2 o inferiore, le più comuni erano affaticamento, mal di testa e vertigini. Come nello studio precedente, anche in questo piccolo studio è stato possibile rilevare un danno al DNA ridotto (come rilevato dal test della cometa) nei leucociti di soggetti che hanno digiunato per almeno 48 ore (rispetto a soggetti che hanno digiunato solo per 24 ore). Inoltre, è stata documentata anche una tendenza non significativa verso una neutropenia di grado 3 o 4 inferiore nei pazienti che hanno digiunato per 48 e 72 ore rispetto a quelli che hanno digiunato solo per 24 ore.

Molto recentemente, è stato condotto uno studio clinico crossover randomizzato per valutare gli effetti di un'afta epizootica sulla qualità della vita e gli effetti collaterali della chemioterapia in un totale di 34 pazienti con carcinoma mammario o ovarico61. L'afta epizootica consisteva in un apporto calorico giornaliero di <400 kcal, principalmente da succhi e brodi, che iniziava 36 ore prima dell'inizio della chemioterapia e durava fino a 48 ore dopo la fine della chemioterapia. In questo studio, l'afta epizootica ha impedito la riduzione della qualità della vita indotta dalla chemioterapia e ha anche ridotto l'affaticamento. Anche in questo caso, non sono stati segnalati eventi avversi gravi dell'afta epizootica. Diversi altri studi clinici sull'afta epizootica in combinazione con la chemioterapia o con altri tipi di trattamenti attivi sono attualmente in corso negli ospedali statunitensi ed europei, principalmente in pazienti a cui è stato diagnosticato un cancro al seno o alla prostata24. Si tratta di studi clinici a un braccio per valutare la sicurezza e la fattibilità dell'afta epizootica o studi clinici randomizzati incentrati sull'effetto dell'afta epizootica sulla tossicità della chemioterapia o sulla qualità della vita dei pazienti durante la stessa chemioterapia. Complessivamente, questi studi hanno ora arruolato oltre 63,65 pazienti e si prevede che i loro primi risultati saranno disponibili nel 68.

Sfide nella clinica

Lo studio del digiuno periodico o dell'afta epizootica in oncologia non è privo di preoccupazioni, in particolare in relazione alla possibilità che questo tipo di regime alimentare possa precipitare malnutrizione, sarcopenia e cachessia in pazienti predisposti o fragili (ad esempio, pazienti che sviluppano anoressia come una conseguenza della chemioterapia)18,19. Tuttavia, non sono stati segnalati casi di grave perdita di peso (oltre il grado 3) o di malnutrizione negli studi clinici sul digiuno in combinazione con la chemioterapia pubblicati fino ad ora, e quei pazienti che hanno avuto una perdita di peso durante il digiuno in genere hanno recuperato il loro peso prima del ciclo successivo senza danni rilevabili. Tuttavia, raccomandiamo che le valutazioni periodiche dell'anoressia e dello stato nutrizionale utilizzando approcci gold standard18,19,146 dovrebbero essere parte integrante di questi studi e che qualsiasi conseguente danno nutrizionale nei pazienti sottoposti a digiuno e/o afta epizootica sia rapidamente corretto.

Conclusioni

Il digiuno periodico o l'afta epizootica mostrano costantemente potenti effetti antitumorali nei modelli di cancro del topo, inclusa la capacità di potenziare la chemioradioterapia e le TKI e di attivare l'immunità antitumorale. I cicli di afta epizootica sono più fattibili dei regimi dietetici cronici perché consentono ai pazienti di consumare cibo regolarmente durante l'afta epizootica, mantenere una dieta normale tra i cicli e non comportano una grave perdita di peso e possibilmente effetti dannosi sul sistema immunitario ed endocrino. In particolare, come terapie autonome, il digiuno periodico oi cicli di afta epizootica probabilmente mostrerebbero un'efficacia limitata contro i tumori consolidati. Infatti, nei topi, il digiuno o l'afta epizootica influenzano la progressione di un certo numero di tumori in modo simile alla chemioterapia, ma da soli raramente corrispondono all'effetto ottenuto in combinazione con farmaci antitumorali che può portare a una sopravvivenza libera dal cancro11,59. Pertanto, proponiamo che sia la combinazione di cicli periodici di afta epizootica con trattamenti standard che detiene il più alto potenziale di promuovere la sopravvivenza libera dal cancro nei pazienti, come suggerito dai modelli murini11,59 (Fig. 3).

Questa combinazione può essere particolarmente potente per diversi motivi: in primo luogo, i farmaci antitumorali e altre terapie possono essere efficaci, ma una parte dei pazienti non risponde perché le cellule tumorali adottano strategie metaboliche alternative che portano alla sopravvivenza. Queste modalità metaboliche alternative sono molto più difficili da sostenere in condizioni di digiuno o afta epizootica a causa delle carenze o dei cambiamenti nel glucosio, in alcuni amminoacidi, ormoni e fattori di crescita, nonché in altre vie sconosciute che portano alla morte cellulare. In secondo luogo, il digiuno o l'afta epizootica possono prevenire o ridurre l'acquisizione di resistenza. Terzo, il digiuno o l'afta epizootica proteggono le cellule e gli organi normali dagli effetti collaterali causati da un'ampia varietà di farmaci antitumorali. Sulla base dell'evidenza preclinica e clinica di fattibilità, sicurezza ed efficacia (nel ridurre IGF1, grasso viscerale e fattori di rischio cardiovascolare), l'afta epizootica appare anche come un approccio dietetico praticabile da studiare nella prevenzione del cancro. Un'importante sfida futura sarà identificare quei tumori che sono i migliori candidati a beneficiare del digiuno o dell'afta epizootica. Anche nei tipi di cancro apparentemente meno responsivi al digiuno o all'afta epizootica, può essere ancora possibile identificare i meccanismi di resistenza e intervenire con farmaci in grado di invertire tale resistenza. Al contrario, maggiore cautela dovrebbe essere adottata con altri tipi di diete, soprattutto se ad alto contenuto calorico, in quanto potrebbero portare ad una crescita esacerbata e non inibita di alcuni tumori. Ad esempio, la KD aumenta la crescita di un modello di melanoma con BRAF mutato nei topi123, ed è stato anche segnalato che accelera la progressione della malattia in un modello di AML di topo72.

Inoltre, è essenziale applicare l'afta epizootica con una comprensione dei meccanismi di azione, poiché la loro potenza se applicata in modo errato potrebbe generare effetti negativi. Ad esempio, quando i ratti sono stati a digiuno e trattati con un potente cancerogeno prima di rialimentarsi, ciò ha comportato la crescita di focolai aberranti nel fegato, nel colon e nel retto rispetto ai ratti non a digiuno151,152. Sebbene i meccanismi coinvolti in questo effetto non siano compresi e questi focolai possano non aver provocato tumori, questi studi suggeriscono che un periodo minimo di 24 ore tra il trattamento chemioterapico e il ritorno alla dieta normale è importante per evitare di combinare la ricrescita segnali presenti durante la rialimentazione dopo il digiuno con alti livelli di farmaci tossici come la chemioterapia. Gli studi clinici sul digiuno o sull'afta epizootica in pazienti sottoposti a chemioterapia ne supportano la fattibilità e la sicurezza complessiva48. In uno studio randomizzato di piccole dimensioni che ha arruolato 52,53,58,61 pazienti, un'afta epizootica ha aiutato i pazienti a mantenere la loro qualità di vita durante la chemioterapia e a ridurre l'affaticamento34. Inoltre, i dati preliminari suggeriscono il potenziale del digiuno o dell'afta epizootica per ridurre il danno al DNA indotto dalla chemioterapia nelle cellule sane nei pazienti61.

Gli studi clinici in corso sull'afta epizootica in pazienti con cancro63,65 forniranno risposte più solide sul fatto che la prescrizione periodica di afta epizootica in combinazione con agenti antitumorali convenzionali aiuti a migliorare la tollerabilità e l'attività di quest'ultimo. È importante considerare che gli afta epizootica non saranno efficaci nel ridurre gli effetti collaterali dei trattamenti contro il cancro in tutti i pazienti e nemmeno lavoreranno per migliorare l'efficacia di tutte le terapie, ma hanno un grande potenziale per farlo almeno per una parte e possibilmente per la maggior parte dei pazienti e dei farmaci. I pazienti fragili o malnutriti oi pazienti a rischio di malnutrizione non devono essere arruolati in studi clinici sul digiuno o sull'afta epizootica e lo stato nutrizionale e l'anoressia del paziente devono essere attentamente monitorati durante gli studi clinici. Un adeguato apporto di proteine, acidi grassi essenziali, vitamine e minerali abbinato, ove possibile, ad un'attività fisica leggera e/o moderata finalizzata all'aumento della massa muscolare tra i cicli di digiuno o di afta epizootica, affinché i pazienti possano mantenere un corpo sano e magro massa68. Questo approccio dietetico multimodale massimizzerà i benefici del digiuno o dell'afta epizootica proteggendo allo stesso tempo i pazienti dalla malnutrizione.

Riferimenti: