Neurologia funzionale: eccitotossicità cronica nelle malattie neurodegenerative Parte 3

Rispetto ad altri problemi di salute del sistema nervoso centrale (SNC), le malattie neurodegenerative croniche possono essere molto più complicate. In primo luogo, poiché la funzione mitocondriale compromessa è stata dimostrata in molte malattie neurodegenerative, i problemi risultanti nelle fonti di energia non sono così gravi come il collasso energetico nell'ictus ischemico. Pertanto, se l'eccitotossicità contribuisce alla neurodegenerazione, è necessario ipotizzare un tempo diverso di eccitotossicità cronica. Nel seguente articolo, illustreremo ciò che è noto sui percorsi che possono causare eccitotossicità nelle malattie neurodegenerative. Discuteremo specificamente che nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nella malattia di Alzheimer (AD) e nella malattia di Huntington (HD) come esempi fondamentali con modelli animali sufficientemente convalidati in studi di ricerca.

Malattia di Huntington

La malattia di Huntington (MH) è una malattia neurodegenerativa fatale ereditaria causata da un'espansione ripetuta di trinucleotidi (CAG) nella regione codificante del gene huntingtin (Htt) che è associata alla degenerazione dei neuroni spinosi GABAergici di medie dimensioni ( MSN) nello striato, sebbene alla fine anche altre regioni del cervello possano essere colpite con il progredire del problema di salute. La MH è identificata come un disturbo del movimento con sintomatologia cognitiva e psichiatrica co-morbosa. Si ritiene che sia l'RNA mutante dell'htt sia la proteina codificata che include un'espansione ripetuta di poliglutammina causino i complicati cambiamenti nel metabolismo cellulare che si verificano nella disfunzione mitocondriale e nello stress ossidativo.

I primi risultati di studi di ricerca che hanno dimostrato che l'eccitotossicità può svolgere un ruolo fondamentale nella MH si basavano sull'osservazione che un'iniezione del loro metabolita KYN e dell'agonista del recettore NMDA QUIN, oltre a L-glutammato e kainato, nello striato dei ratti causava la degenerazione neuronale. . Un altro studio di ricerca ha stabilito che QUIN, rispetto a NMDA e kainato, causa la degenerazione selettiva degli MSN invece della morte neuronale, che assomiglia enormemente alla patologia della MH. Inoltre, i recettori NMDA hanno dimostrato di essere neuroni iperattivi e striatali da diversi modelli di topo HD, come un cromosoma artificiale di lievito (YAC) che porta alla sovraespressione di Htt a tutta lunghezza con ripetizioni di poliglutamine allungate e topi R6 / 2 è stato dimostrato che l'esone 1 di Http sovraesprimente con ripetizioni di poliglutammina allungate oltre a topi knock-in con ripetizioni CAG maggiori inserite dal gene Htt di topo, è stato sensibilizzato all'eccitotossicità in vitro. Inoltre, in vivo, una sensibilizzazione a un'iniezione di eccitotossina nello striato è stata dimostrata solo nel modello YAC transgenico di HD, mentre i topi con sovraesprimono i topi mutanti di esone 1, R6 / 1 e R6 / 2, o topi N171-82Q che sovraesprimono l'esone mutante 1 e i componenti dell'esone 2 o il cosiddetto topo "corto" che esprime la Htt N-terminale umana codificata dall'esone 1 e 2 con una ripetizione di 128 CAG al di sotto del promotore di Htt, ha prodotto una certa resistenza all'iniezione di eccitotossina striatale durante il processo di invecchiamento . Questa neuroprotezione non è necessariamente per gli agonisti del recettore NMDA, tuttavia, può aiutare diversi insulti neurotossici e può essere una risposta adattativa allo stress cellulare.

Il rilascio di MSN nel ratto ha aumentato i livelli di recettori NMDA contenenti NR2A e NR2B rispetto agli interneuroni nello striato. È stato dimostrato che l'espressione dell'mRNA di NR1 e NR2B nel neostriato dei pazienti con MH diminuisce notevolmente, il che è associato alla perdita di questi neuroni. Inoltre, è stato determinato che le vie mediate dal recettore NMDA in MSN sono estremamente sensibili all'inibitore specifico di NR2B ifenprodil. Nelle cellule HEK293, la sovraespressione del mutante HTTP ha aumentato le vie mediate dal recettore NMDA e ha aggravato il rilascio delle cellule indotto da NMDA solo quando NR2B- ma non quando i recettori NMDA contenenti NR2A erano co-espressi. Una possibile spiegazione per l'aumento dell'espressione del recettore NMDA contenente NR2B dai modelli HD è che una ripetizione estesa di poliglutammina in Htt riduce la sua connessione a PSD95, una proteina di densità postsinaptica inclusa nel clustering del recettore NMDA e kainato, causando infine una maggiore risposta di PSD95 insieme con la subunità NR2B. Recentemente, i risultati di uno studio di ricerca suggeriscono che non solo la composizione delle subunità, ma anche la localizzazione dei recettori NMDA può svolgere un ruolo fondamentale nell'attività del recettore NMDA. Un altro studio di ricerca ha dimostrato che nelle preparazioni di fette striatali gravi da topi transgenici YAC che utilizzano 128 ripetizioni CAG, i recettori NMDA extrasinaptici, in particolare quelli con NR2B, sono notevolmente aumentati rispetto ai pezzi di topi wild-type e topi YAC che esprimono Htt con 18 ripetizioni CAG. Come previsto dagli studi di ricerca in vitro, questo cambiamento è stato associato a una ridotta fosforilazione di CREB. È stato dimostrato che la maggiore percentuale di recettori NMDA extrasinaptici contenenti NR2B è associata a una maggiore localizzazione extrasinaptica di PSD95. Una via che può causare la sensibilizzazione alla stimolazione eccitotossica a valle dell'attivazione dei recettori NMDA extrasinaptici è stata identificata come attivazione di p38 MAPK. Le prove a più strati suggerite suggeriscono che la Htt mutante provoca la sensibilizzazione di MSN nell'eccitotossicità del glutammato attraverso la ridistribuzione dei recettori NMDA dalle subunità ai siti extrasinaptici.

L'attivazione dei recettori NMDA extrasinaptici nelle fettine cerebrali striatali acute può essere efficacemente mostrata nei topi YAC utilizzando 128 ripetizioni CAG attraverso lo spillover di glutammato sinaptico limitando gli EAAT. Di conseguenza, si può determinare che una ridotta espressione di EAAT può aumentare l'attivazione dei recettori NMDA. Sorprendentemente, nell'ambito dell'ibridazione situ, gli studi di ricerca hanno scoperto una diminuzione dell'espressione dell'mRNA EAAT2 astrocitico nel neostriato di tutti i pazienti con MH. Rispetto ai topi wild-type, tuttavia, non è stato riscontrato alcun cambiamento nell'espressione proteica diminuito nei sinaptosomi di topi YAC che sovraesprimono Htt umana utilizzando 128 ripetizioni CAG. I ricercatori hanno determinato che una diminuzione dell'attività EAAT2 dal modello YAC di MH era causata dalla diminuzione della palmitoilazione del trasportatore. Nei topi R6 / 2, altri hanno scoperto una diminuzione dell'mRNA EAAT2 e dell'espressione proteica associata a una diminuzione di EAAT2 nei sinaptosomi o nei pezzi cortico-striatali acuti. Tuttavia, le concentrazioni extracellulari di glutammato striatale hanno dimostrato di essere simili a quelle dei topi di controllo wild-type e una ridotta capacità di eliminazione del glutammato nei topi R6 / 2 dimostrata dalla terapia con inibitori EAAT o glutammato. Una spiegazione putativa per questo risultato potrebbe essere una diminuzione del rilascio di glutammato attraverso il sistema x? Ce in xCT, la subunità del sistema x? C che è stata dimostrata nello striato di topi R6 / 2 nei livelli di mRNA e proteine.

Come accennato in precedenza, l'iniezione del metabolita KYN QUIN in concentrazioni sovrafisiologiche è stata utilizzata come primo modello animale di MH. Ciò ha causato ulteriori studi di ricerca sul metabolismo KYN nella MH. Sorprendentemente, il precursore QUIN 3HK aggrava la neurodegenerazione dalla versione QUIN HD mentre KYNA è protettivo. Studi di ricerca hanno scoperto che nella MH allo stadio iniziale, rispetto al controllo e alla MH allo stadio terminale, le concentrazioni neostriatali di 3HK e QUIN erano notevolmente sovraregolate. Un altro studio di ricerca ha scoperto che i livelli di KYNA sono diminuiti nella MH striata sottoposta ad autopsia con il liquido cerebrospinale dei pazienti MH rispetto ai controlli. Il primo enzima di questo percorso KYN, IDO, viene attivato dallo striato di entrambi i topi YAC con 128 ripetizioni CAG. I topi carenti di IDO sono meno sensibili all'iniezione intrastriatale di QUIN. La valutazione dei metaboliti KYN da tre diversi modelli murini di topi HD, R6 / 2, YAC128 e topi knock-in HdhQ92 e HdhQ111 in varie regioni del cervello, ha suggerito l'attivazione dipendente dall'età della loro via KYN. Tuttavia, il modello dettagliato dei cambiamenti del metabolita era diverso tra le versioni con 3HK aumentato nella corteccia, nello striato e nel cervelletto nei topi R6 / 2 mentre i topi che esprimevano il mutante a grandezza naturale Htt hanno dimostrato una sovraregolazione extra corticale e striatale di QUIN. Inoltre, il trattamento di topi R6 / 2 con un inibitore KMO non permeabile alla barriera ematoencefalica, JM6, che ha indirettamente migliorato le concentrazioni di KYNA extracellulare cerebrale del 50%, è stato associato a una diminuzione dell'L-glutammato cerebrale extracellulare, diminuzione della neurodegenerazione e sopravvivenza prolungata . Ulteriori studi di ricerca sono ancora necessari per ulteriori prove.

Presi collettivamente, gli studi di ricerca supportano l'opinione che nella MH vi sia una ridistribuzione di entrambi i recettori NMDA, in particolare quelli contenenti NR2B, che possono attivare vie di segnalazione che aumentano la neurodegenerazione, come mostrato nella Figura 5. Non ci sono prove che L- cerebrale i livelli di glutammato sono notevolmente aumentati nella MH. Ciò potrebbe essere spiegato dal fatto che anche se EAAT2 e KYNA possono essere sottoregolati, c'è anche una sottoregolazione dell'azione del sistema x? C. Poiché solo livelli molto elevati di recettori NMDA attivati ​​da QUIN, è improbabile che questo metabolita KYN contribuisca al carico eccitotossico.

In molti studi di ricerca, le prove e le misure di esito hanno dimostrato che la disregolazione del glutammato e l'eccitotossicità in molte malattie neurologiche, tra cui AD, HD e SLA, alla fine portano alla neurodegenerazione e a una varietà di sintomi associati ai problemi di salute. Lo scopo del seguente articolo è discutere e dimostrare il ruolo che la disregolazione del glutammato e l'eccitotossicità svolgono sulle malattie neurodegenerative. I meccanismi per l'eccitotossicità sono diversi per ogni problema di salute. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Modulo di valutazione metabolica

[wp-embedder-pack width = "100%" height = "1050px" download = "all" download-text = "" attachment_id = "72423 ″ /] Il seguente modulo di valutazione metabolica può essere compilato e presentato al Dr. Alex Jimenez. I gruppi di sintomi elencati in questo modulo non devono essere utilizzati come diagnosi di alcun tipo di malattia, condizione o qualsiasi altro tipo di problema di salute.

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Nell'articolo sopra, abbiamo delineato ciò che è noto sui percorsi che possono causare eccitotossicità nelle malattie neurodegenerative. Ne abbiamo anche discusso nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nella malattia di Alzheimer (AD) e nella malattia di Huntington (MH) come esempi fondamentali con modelli animali sufficientemente validati negli studi di ricerca. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, salute muscoloscheletrica e nervosa, nonché articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Utilizziamo protocolli sanitari funzionali per il trattamento di lesioni o disturbi cronici del sistema muscolo-scheletrico. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900 .

A cura del Dr. Alex Jimenez

Riferimenti

1. Lewerenz, Jan e Pamela Maher. Tossicità cronica del glutammato nelle malattie neurodegenerative: quali sono le prove? Frontiere in Neuroscienze, Frontiers Media SA, 16 dic. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

Discussione argomento aggiuntiva: dolore cronico

Il dolore improvviso è una risposta naturale del sistema nervoso che aiuta a dimostrare possibili lesioni. Ad esempio, i segnali del dolore viaggiano da una regione lesa attraverso i nervi e il midollo spinale al cervello. Il dolore è generalmente meno grave poiché la lesione guarisce, tuttavia, il dolore cronico è diverso dal tipo medio di dolore. Con dolore cronico, il corpo umano continuerà a inviare segnali di dolore al cervello, indipendentemente dal fatto che la lesione sia guarita. Il dolore cronico può durare da alcune settimane a persino diversi anni. Il dolore cronico può influenzare enormemente la mobilità di un paziente e può ridurre la flessibilità, la forza e la resistenza.

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