Neurologia funzionale: disregolazione del glutammato ed eccitotossicità

L'eccitotossicità è caratterizzata come un insulto acuto che causa la morte delle cellule nervose a causa dell'eccessiva attivazione di iGluRs. L'eccitotossicità acuta gioca un ruolo fondamentale in una varietà di problemi di salute del sistema nervoso centrale (SNC), tra cui ischemia cerebrale, trauma cranico e stato epilettico. I meccanismi per l'eccitotossicità acuta sono diversi per ogni problema di salute.

Con l'ischemia cerebrale, l'eccitotossicità associata a L-glutammato e L-aspartato si verifica in pochi minuti a causa della crescita dell'L-glutammato cerebrale extracellulare e dell'L-aspartato. Poiché questi sono anche dipendenti dall'energia, la brusca perdita di energia dovuta all'interruzione del flusso sanguigno può alla fine rompere la membrana neuronale e astrogliale. Nei neuroni, la depolarizzazione della membrana contribuisce alla scarica vescicolare. Inoltre, la degradazione energetica può anche causare un cambiamento nella loro azione, quindi, provocando l'attivazione di L-glutammato e L-aspartato e di influenzare l'omeostasi ionica che può interrompere l'azione EAAT. L'attivazione di L-glutammato / L-aspartato contribuisce all'eccitotossicità attraverso l'eccessiva attivazione di iGluR di tipo NMDA come dimostrato dall'efficienza degli antagonisti NMDA in modelli animali di ischemia cerebrale transitoria.

Nel trauma cranico, il danno meccanico ai tessuti e la rottura della barriera emato-encefalica possono innescare la neurodegenerazione secondaria acuta, che, insieme alla neuroinfiammazione e allo stress ossidativo, è associata all'attivazione dell'L-glutammato dai compartimenti intracellulari e, quindi, all'eccitotossicità acuta. Inoltre, l'applicazione acuta dell'antagonista NMDA MK801 a seguito di trauma cranico migliora la perdita neuronale e le anomalie comportamentali a lungo termine, tra le altre.

Nello stato epilettico, la continuazione dell'attività sincronizzata delle reti neuronali eccitatorie così come la continua rottura dei meccanismi restrittivi è la principale fonte di attivazione di L-glutammato e L-aspartato. Poiché la gravità dell'attività sincrona dipende dal coinvolgimento delle cellule nervose in un sistema neuronale e la capacità di una cellula neurale di resistere al glutammato in eccesso dipende principalmente dal modello di espressione degli iGluR, una degenerazione delle popolazioni neuronali associata alla maturazione e alquanto limitata che è infine causato da crisi epilettiche prolungate. Il significato dell'eccitotossicità nello stato epilettico è dimostrato dal fatto che gli antagonisti NMDA, come la ketamina, riducono la perdita surrenalica.

Eccitotossicità nelle malattie neurologiche

Poiché è stato scoperto che gli EAAT sono sottoregolati in una varietà di problemi di salute del sistema nervoso centrale (SNC) e L-glutammato, così come L-aspartato, la clearance può in ultima analisi influenzare l'eccitotossicità delle malattie neurologiche, molti professionisti sanitari hanno deciso di determinare sostanze che causano EAAT2, o il principale EAAT nel cervello e più comunemente dimostrato di essere sottoregolato. Ciò ha dimostrato sostanze che mostrano l'espressione EAAT2 astrocitica sia in studi di ricerca in vitro che in vivo. Molti di questi hanno anche dimostrato proprietà protettive in modelli animali di malattie neurologiche. Cef è uno dei composti più valutati ed è stato analizzato in modelli di AD, HD e SLA con esiti positivi. Tuttavia, nessuna delle sostanze è stata ampiamente studiata per la sua capacità di interagire con altri percorsi neuroprotettivi. È stato anche dimostrato che Cef promuove l'espressione di EAAT2 ma anche di innescare il fattore di trascrizione Nrf2, che si traduce nella trascrizione di un'ampia gamma di geni coinvolti nella citoprotezione e nella protezione antiossidante. Poiché si ritiene che lo stress ossidativo svolga un ruolo essenziale in molte, se non tutte, malattie neurologiche, questo percorso può spiegare la neuroprotezione causata dalla Cef. Inoltre, xCT, che può essere uno dei bersagli a valle di Nrf2, ha dimostrato di essere sovraregolato da Cef in vitro e in vivo. Un'altra sostanza in vitro che promuove l'EAAT2, MS-153, protegge efficacemente dalla neurodegenerazione secondaria dopo una lesione cerebrale traumatica e attraverso meccanismi diversi dalla sovraregolazione EAAT2. La prova di esperimenti concettuali che dimostrano l'aumento della stimolazione tramite iGluR nelle malattie neurodegenerative necessita di manipolazioni della loro fisiologia dei neurotrasmettitori.

I topi Glud1 Tg dimostrano un modello di eccitotossicità associata a una maggiore attivazione sinaptica di L-glutammato con perdita neuronale limitata. Tuttavia, questo modello animale di neurotrasmissione glutamatergica non è stato ancora utilizzato per analizzare se la sovraespressione di Glud1 aggrava il fenotipo dei modelli murini nelle malattie neurologiche. Un'altra versione riguarda il mouse con deficit di EAAT2. I topi knock-out EAAT2 omozigoti hanno problemi di salute associati a morte prematura a causa di epilessia e atrofia corticale focale e ippocampale. I topi knock-out EAAT2 eterozigoti, tuttavia, si sviluppano normalmente e mostrano solo lievi anomalie comportamentali. Questo modello murino di iperfunzione moderata del glutammato è stato utilizzato in una raccolta di prove di studi di ricerca principali che hanno dimostrato il ruolo fondamentale del glutammato. I topi SLA, che hanno sia la mutazione mSOD93 G1A che una quantità ridotta di EAAT2 (SOD1 (G93A) / EAAT2 ), hanno rivelato un aumento della velocità di declino motorio accompagnato da una perdita precoce dei motoneuroni rispetto ai topi G93A mSOD1 Tg con mutante singolo . In questi topi mutanti è stata dimostrata anche una diminuzione della sopravvivenza. Quando incrociato con topi transgenici che esprimono mutazioni dell'amiloide umana-? precursore della proteina e presenilina-1 (A? PPswe / PS1? E9), perdita parziale dei deficit di memoria spaziale smascherati EAAT2 in topi di 6 mesi che esprimono A? PPswe / PS1? E9. Questi topi hanno dimostrato un aumento del rapporto di A? 42 / A? 40 insolubile in detergenti dimostrando che le carenze nella funzione del trasportatore del glutammato alla fine causano processi patogeni prematuri associati all'AD. In confronto, il fenotipo del modello di topo R6 / 2 HD non è stato modificato nei topi che avevano un solo allele EAAT2. Ulteriori studi di ricerca sono ancora necessari per ulteriori prove.

Come complemento a questi studi di ricerca, sono stati sviluppati anche topi transgenici che sovraesprimono EAAT2 negli astrociti attraverso il promotore GFAP. I topi a doppia Tg EAAT2 / G93A mSOD1 hanno dimostrato un moderato miglioramento del loro fenotipo simile alla SLA con un ritardo statisticamente significativo (14 volte) nella diminuzione della forza di presa e nella perdita dei motoneuroni, nonché una diminuzione in altre occasioni, come l'attivazione della caspasi-3 e SOD1, sebbene non all'inizio di paralisi, perdita di peso o allungamento della vita rispetto ai cuccioli monotransgenici G93A mSOD1. È stato utilizzato esattamente lo stesso modello di topo transgenico EAAT2 per valutare l'effetto di un migliore assorbimento astrocitario di L-glutammato e L-aspartato mediante incroci con un modello animale di topi AD, A? PPswe / Ind. L'aumento dei livelli di proteina EAAT2 ha notevolmente aumentato e migliorato il funzionamento cognitivo generale, ripristinato l'etica sinaptica e diminuito le placche amiloidi in quei topi AD.

Nei topi in cui la regolazione geneticamente modificata e la gestione di xCT causa una carenza nel sistema anti-glutammato / cistina x? C, l'ovvia diminuzione dell'L-glutammato extrasinaptico è associata all'enorme resistenza dei neuroni dopaminergici contro la neurodegenerazione indotta dalla 6-idrossidopamina, forse come conseguenza della ridotta eccitotossicità. Tuttavia, è stato anche dimostrato che l'attivazione della microglia è modulata da carenze del sistema x? C che portano a un fenotipo più neuroprotettivo che offre una spiegazione per l'effetto protettivo della delezione xCT in questa circostanza.

Pertanto, le variazioni genetiche incoraggiano il ruolo dell'eccitotossicità cronica nelle malattie neurodegenerative, in particolare AD e SLA. Tutti questi modelli rappresentano cambiamenti per tutta la vita nella neurotrasmissione glutamatergica. Questi modelli non possono determinare se l'utilizzo di farmaci e / o farmaci può influenzare direttamente i livelli di glutammato durante il processo neurodegenerativo e / o essere protettivo. Sia la valutazione che l'analisi della medicina inducente EAAT2 per la progressione di modelli murini inducibili e la loro interazione con altre vie di segnalazione sono ancora garantite da ricercatori e operatori sanitari.

In molti studi di ricerca, le prove e le misure di esito hanno dimostrato che la disregolazione del glutammato e l'eccitotossicità in molte malattie neurologiche, tra cui AD, HD e SLA, alla fine portano alla neurodegenerazione e a una varietà di sintomi associati ai problemi di salute. Lo scopo del seguente articolo è discutere e dimostrare il ruolo che la disregolazione del glutammato e l'eccitotossicità svolgono sulle malattie neurodegenerative. I meccanismi per l'eccitotossicità sono diversi per ogni problema di salute. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Modulo di valutazione metabolica

Il seguente modulo di valutazione metabolica può essere compilato e presentato al Dr. Alex Jimenez. I gruppi di sintomi elencati in questo modulo non devono essere utilizzati come diagnosi di alcun tipo di malattia, condizione o qualsiasi altro tipo di problema di salute.

L'eccitotossicità è caratterizzata come un insulto acuto che causa la morte cellulare a causa dell'eccessiva attivazione di iGluRs. L'eccitotossicità svolge un ruolo fondamentale in una varietà di problemi di salute del sistema nervoso centrale (SNC), tra cui ischemia cerebrale, TBI e stato epilettico. I meccanismi per l'eccitotossicità acuta sono diversi per ogni problema di salute. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, salute muscoloscheletrica e nervosa, nonché articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Utilizziamo protocolli sanitari funzionali per il trattamento di lesioni o disturbi cronici del sistema muscolo-scheletrico. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900 .

A cura del Dr. Alex Jimenez

Riferimenti ï ¿½

1. Lewerenz, Jan e Pamela Maher. Tossicità cronica del glutammato nelle malattie neurodegenerative: quali sono le prove? Frontiere in Neuroscienze, Frontiers Media SA, 16 dic. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

Discussione argomento aggiuntiva: dolore cronico

Il dolore improvviso è una risposta naturale del sistema nervoso che aiuta a dimostrare possibili lesioni. Ad esempio, i segnali del dolore viaggiano da una regione lesa attraverso i nervi e il midollo spinale al cervello. Il dolore è generalmente meno grave poiché la lesione guarisce, tuttavia, il dolore cronico è diverso dal tipo medio di dolore. Con dolore cronico, il corpo umano continuerà a inviare segnali di dolore al cervello, indipendentemente dal fatto che la lesione sia guarita. Il dolore cronico può durare da alcune settimane a persino diversi anni. Il dolore cronico può influenzare enormemente la mobilità di un paziente e può ridurre la flessibilità, la forza e la resistenza.

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