Quante volte hai difficoltà a ricordare i tuoi appuntamenti? È diventato più difficile per te imparare cose nuove? Quante volte senti di avere qualcosa da fare? O addirittura, quanto spesso ti senti più suscettibile al dolore? Studi di ricerca hanno dimostrato che la nebbia del cervello può essere associata alla malattia di Alzheimer. Nel seguente articolo, discuteremo di come i marcatori infiammatori sistemici di mezza età sono stati infine associati al volume cerebrale in età avanzata.

I marker infiammatori sistemici Midlife sono associati al volume del cervello in età avanzata

Astratto

• Obbiettivo: Per chiarire la relazione temporale tra infiammazione sistemica e neurodegenerazione, abbiamo esaminato se un livello più elevato di marker infiammatori circolanti durante la mezza età fosse associato a volumi cerebrali più piccoli nella tarda età utilizzando un ampio studio prospettico di coorte biraziale.
• Metodi: I livelli plasmatici di marker infiammatori sistemici (fibrinogeno, albumina, conta dei globuli bianchi, fattore di von Willebrand e fattore VIII) sono stati valutati al basale nei partecipanti a 1,633 (età media 53 [5] anni, 60% femminile, 27% afroamericano) iscritti nello studio sul rischio di aterosclerosi nelle comunità. Utilizzando tutti i marker infiammatori 5, è stato creato un punteggio composito per l'infiammazione per ciascun partecipante. Abbiamo valutato la memoria episodica e i volumi cerebrali regionali, usando 3T MRI, 24 anni dopo.
• risultati: Ogni aumento della DS nel punteggio composito dell'infiammazione di mezza età è stato associato con 1,788 mm3 maggiore ventricolare (p = 0.013), 110 mm3 più piccolo ippocampo (p = 0.013), 519 mm3 più piccolo occipitale (p = 0.009) e 532 mm3 più piccolo Alzheimer (malattia di Alzheimer p = 0.008) volumi e memoria episodica ridotta (p = 0.046) 24 anni dopo. Rispetto ai partecipanti senza marker infiammatori di mezza età elevati (4th quartile), i partecipanti con aumenti di 3 o più marker avevano, in media, volumi della regione dell'ippocampo e della malattia di Alzheimer 5% più piccoli. L'associazione tra infiammazione di mezza età e volume del cervello in età avanzata è stata modificata in base all'età e alla razza, per cui i partecipanti più giovani e i partecipanti bianchi con livelli più alti di infiammazione sistemica durante la mezza età avevano maggiori probabilità di mostrare successivamente volumi di cervello ridotti.
• Conclusioni: I nostri risultati futuri forniscono prove di quello che potrebbe essere un ruolo iniziale dell'infiammazione sistemica nella neurodegenerazione e nell'invecchiamento cognitivo.

Introduzione

Sebbene siano stati trovati livelli elevati di marcatori infiammatori nel sangue, 1 CSF, 2 e parenchima cerebrale3 di individui con deficit cognitivo e malattia di Alzheimer (AD), non è chiaro se questo stato infiammatorio accentuato stia guidando cambiamenti neurodegenerativi. Se l'infiammazione sistemica di basso grado gioca un ruolo causale nell'AD e in altre malattie neurodegenerative, ci si aspetterebbe che una risposta infiammatoria intensificata durante la mezza età aumenti il ​​rischio di alterazioni patologiche del cervello molto più tardi. Sebbene studi trasversali abbiano dimostrato un legame tra marcatori infiammatori elevati e volume cerebrale ridotto negli anziani, 4, -7 non è chiaro se sia associata un'infiammazione sistemica durante la mezza età, prima dell'inizio di significativi cambiamenti neurologici correlati all'età e alla malattia. con perdita di volume cerebrale più tardi nella vita. L'obiettivo del presente studio era esaminare come i marcatori plasmatici dell'infiammazione di mezza età si relazionano al volume cerebrale in età avanzata in un campione della comunità birazziale di adulti più anziani. A tal fine, abbiamo esaminato la relazione tra 5 marker di infiammazione sistemica misurati durante la mezza età e le misure MRI del volume cerebrale regionale 24 anni dopo nella coorte di studio sul rischio di aterosclerosi nelle comunità (ARIC). Abbiamo testato l'ipotesi che una maggiore infiammazione sistemica di mezza età sia associata a volumi cerebrali più piccoli nelle regioni più suscettibili all'atrofia correlata all'AD e alla ridotta memoria episodica nell'età adulta. Sulla base di prove trasversali che suggeriscono che razza, sesso ed età possono modificare l'associazione tra marcatori infiammatori e volume cerebrale, 5,8,9 l'attuale studio ha anche esaminato gli effetti di modifica di ciascuna di queste caratteristiche demografiche.

Metodi

ï ¿½ Popolazione di studio. Lo studio ARIC, uno studio prospettico in corso basato sulla comunità, ha arruolato 15,792 adulti di mezza età (45-65 anni di età al basale) .10 I partecipanti sono stati selezionati mediante campionamento probabilistico in 4 comunità statunitensi: Washington County, Maryland; Contea di Forsyth, Carolina del Nord; periferia nord-occidentale di Minneapolis, Minnesota; e Jackson, Mississippi. Dopo la visita di riferimento nel 1987-1989 (visita 1), i partecipanti sono stati visti in altre 3 visite, a circa 3 anni di distanza l'una dall'altra fino al 1996-1998 (visita 4), e alla quinta visita nel 2011-2013 (visita 5). Alla visita 5, un sottogruppo di 1,978 partecipanti è stato selezionato per sottoporsi a scansioni MRI cerebrali.11 I partecipanti sono stati selezionati per sottoporsi a una risonanza magnetica cerebrale in base alla precedente partecipazione allo studio ausiliario ARIC Brain MRI e ai criteri di esclusione di sicurezza standard. Inoltre, sono stati reclutati tutti i partecipanti con evidenza di deterioramento cognitivo alla visita 5 e un campione casuale di partecipanti stratificato per età senza evidenza di deterioramento cognitivo. Il tasso di partecipazione tra gli individui idonei selezionati per sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale è stato di circa l'81%. Una descrizione dettagliata della strategia di campionamento MRI è fornita in e-Methods su Neurology.org. Sono stati esclusi i partecipanti con scarsa qualità di imaging (n = 6), malattia neurologica (cioè ictus, sclerosi multipla) (n = 80), dati sui biomarcatori infiammatori mancanti (n = 38), covariate mancanti (n = 215) e altra razza rispetto ai bianchi o agli afroamericani (n = 6). I partecipanti che hanno soddisfatto i criteri per la demenza (5%, n = 83) sono stati esclusi dalle analisi primarie. Approvazioni di protocollo standard, registrazioni e consensi dei pazienti. Il protocollo di studio ARIC è stato approvato dai comitati di revisione istituzionali di ogni centro partecipante. Tutti i partecipanti hanno dato il consenso informato scritto ad ogni visita dello studio. Marcatori infiammatori I livelli plasmatici di 4 reagenti della fase acuta - fibrinogeno, albumina, fattore di von Willebrand (VWF) e fattore VIII (FVIII) - e la conta dei globuli bianchi (WBC) sono stati utilizzati per misurare l'infiammazione sistemica.12 Utilizzando protocolli standard, i tecnici dello studio hanno disegnato sangue a digiuno, campioni centrifugati e campioni di sangue plasma congelato a 70 ° C fino all'analisi dei campioni.13 Fibrinogeno (mg / dL), albumina (g / dL), VWF (% dello standard) e attività del FVIII (% di standard) misurati alla visita 1 sono stati analizzati in un laboratorio di ricerca ARIC in conformità con un protocollo standardizzato.13,14 La conta leucocitaria è stata determinata da sangue intero anticoagulato utilizzando un contatore di coulter automatico di particelle entro 24 ore dalla puntura venosa. Test ripetuti hanno rivelato coefficienti di variazione interassay inferiori all'8% per fibrinogeno, albumina, FVIII e WBC e 17% ± 19% per VWF.15,16 ± Risonanza magnetica cerebrale. Le scansioni MRI sono state condotte utilizzando uno scanner MRI 3T.11 Sono state ottenute sequenze di imaging a gradiente rapido preparato per magnetizzazione (MPRAGE), eco richiamata a gradiente assiale T2 *, recupero dell'inversione assiale T2 attenuata dal fluido e sequenze di imaging del tensore di diffusione assiale. Freesurfer (surfer.nmr.mgh.harvard.edu) è stato utilizzato per misurare il volume cerebrale dalle sequenze MPRAGE.17 Volume totale cerebrale e ventricolare, volume lobare (frontale, temporale, parietale, occipitale), volume della regione della firma AD (cioè, il volume combinato volume dei lobuli parahippocampali, entorinali e parietali inferiori, ippocampo e precuneo), il volume dell'ippocampo 18 e il volume intracranico totale sono stati valutati per lo studio corrente. Memoria episodica. La memoria episodica è stata valutata alla visita 5, in concomitanza con la risonanza magnetica cerebrale, utilizzando il test di richiamo della parola ritardato (DWR). DWR è un test che richiede ai partecipanti di apprendere e richiamare un elenco di 10 parole dopo un periodo di ritardo.19 I partecipanti sono stati valutati in base al numero totale di parole correttamente richiamate. Covariate. Razza, sesso, anni di istruzione raggiunti (meno di scuola superiore, scuola superiore / sviluppo dell'equivalenza generale / scuola professionale o qualsiasi università), stato di fumatore di sigarette (attuale / precedente / mai), consumo settimanale medio di alcol (grammi) e precedenti diagnosi di cancro erano auto-segnalate. Uno sfigmomanometro zero casuale è stato utilizzato per calcolare la pressione arteriosa diastolica e sistolica in posizione seduta. La seconda e la terza misurazione della pressione sanguigna sono state calcolate come media per le analisi correnti. L'ipertensione è stata definita come pressione sanguigna sistolica> 140 mm Hg, pressione sanguigna diastolica> 90 mm Hg o uso di farmaci ipertensivi. L'indice di massa corporea è stato calcolato utilizzando l'altezza e il peso registrati (kg / m2). La malattia coronarica è stata definita come bypass coronarico auto-riferito, angioplastica con palloncino, angioplastica di una o più arterie coronarie o infarto del miocardio. Sono stati registrati i farmaci utilizzati nelle 2 settimane precedenti. La presenza di condizioni infiammatorie croniche (p. Es., Artrite, lupus, gotta) è stata valutata mediante autocertificazione del paziente sulla diagnosi del medico alla visita 4. L'anamnesi dell'uso regolare di farmaci antinfiammatori (p. Es., Farmaci antinfiammatori non steroidei, farmaci per l'artrite) era valutate alla visita 5. Tutte le altre variabili sono state valutate alla visita 1. La diagnosi di demenza è stata valutata alla visita 5 da un comitato di esperti utilizzando dati cognitivi, di imaging e funzionali.20 Il colesterolo totale e i trigliceridi sono stati misurati utilizzando metodi enzimatici, 21,22 e lipoproteine ​​a bassa densità utilizzando l'equazione di Friedewald.23 Il glucosio sierico è stato misurato utilizzando il metodo esochinasi. Il diabete è stato definito come un glucosio a digiuno 126 mg / dL o un glucosio non a digiuno 200 mg / dL, uso corrente di farmaci per il diabete o insulina, o relazione di un partecipante di diabete diagnosticato dal medico. Il genotipo APOE (0, 1 o 2? 4 alleli) è stato valutato utilizzando il test TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA). Analisi statistica. Abbiamo esaminato l'infiammazione sistemica come misura di esposizione sia continua che categorica. Un punteggio Z composito di infiammazione continua è stato creato utilizzando i 5 marker infiammatori. La conta leucocitaria è stata trasformata in log per correggere l'asimmetria. Ogni biomarcatore infiammatorio è stato convertito in un punteggio Z standardizzato in modo tale che la media del gruppo fosse zero con una DS di 1. La media dei 5 punteggi Z è stata calcolata per generare un punteggio Z composito di infiammazione. Poiché l'albumina diminuisce in risposta all'infiammazione, i valori di albumina sono stati moltiplicati per? 1 prima di essere inclusi nel punteggio Z composito. Con poche eccezioni, le intercorrelazioni tra i marcatori infiammatori erano all'interno di un range ottimale, tra 0.2 e 0.4; punteggio composito item test correlazioni, principali fattori di carico dei componenti e Cronbach? (0.61) sono stati soddisfacenti per i nostri scopi (tabella e-1). Per ogni partecipante, abbiamo anche creato una misura categorica dell'infiammazione sistemica calcolando il numero di punteggi Z del marker infiammatorio nel quartile più alto (piastrella? 75%) e tricotomizzando questo numero (0, 1 2 o 3 5). Le caratteristiche dei partecipanti sono state confrontate utilizzando un'analisi della varianza o test? 2. La regressione lineare multivariabile è stata utilizzata per valutare l'associazione tra variabili infiammatorie continue e categoriali e misure del volume cerebrale e della memoria episodica. Le analisi del volume cerebrale sono state aggiustate per il volume intracranico totale e tutte le analisi includevano le covariate descritte nella sezione precedente. Sono stati utilizzati termini di interazione o stratificazione per valutare gli effetti di modifica di età, razza e sesso. Le analisi di sensibilità sono state eseguite escludendo i partecipanti che hanno segnalato l'uso regolare di farmaci antinfiammatori durante il follow-up e inclusi i partecipanti che soddisfacevano i criteri per la demenza. Per tutte le analisi, sono stati incorporati pesi di campionamento per tenere conto della strategia di campionamento MRI del cervello ARIC. Pertanto, tutti i risultati rappresentano stime per l'intera popolazione dello studio della visita ARIC 5. Poiché le associazioni tra i marker di infiammazione e le regioni di interesse specifiche (ROI) sono correlate, non abbiamo adattato per confronti multipli. Un valore di p a 2 code <0.05 ha designato la significatività statistica. Tutte le analisi sono state condotte utilizzando Stata versione 14 (StataCorp, College Station, TX).

Risultati

ï ¿½ Studia le caratteristiche della popolazione. Nel campione dello studio sono stati inclusi un totale di 1,633 partecipanti (età media al basale 52.8 [5.3] anni, 27% afroamericani, 60% donne, 46% college o laurea professionale). Il tempo tra la valutazione di base e la scansione MRI di follow-up è stato di 24 (1) anni; l'età media al follow-up era di 76.5 (5.4) anni. Come mostrato nella tabella 1, un punteggio composito di infiammazione più alto al basale era associato a età avanzata, sesso femminile, razza afroamericana e aumento dei livelli di una serie di fattori di rischio cardiovascolare. Marcatori infiammatori e volume del cervello. Ogni aumento della DS nel punteggio composito dell'infiammazione al basale era associato a un volume della regione della firma AD più piccolo di 532 mm3 (intervallo di confidenza al 95% [CI] da 922 a 141), un volume del lobo occipitale più piccolo di 519 mm3 (CI da 906 a 132) , un volume ippocampale più piccolo di 110 mm3 (CI da 196 a 24) e un volume ventricolare maggiore di 1,788 mm3 (CI da 371 a 3,205) al follow-up (tabella 2). Abbiamo trovato l'effetto stimato di un aumento di 1 DS nel punteggio composito dell'infiammazione durante la mezza età sul volume del lobo occipitale, ventricolare e ippocampale simile all'effetto associato al possesso di un singolo allele APOE-4 nelle nostre analisi di regressione multivariabile. Non è stata trovata alcuna associazione per il volume totale del cervello, del lobo frontale, del lobo temporale o del lobo parietale (ps> 0.071). I nostri risultati non sono cambiati in modo significativo dopo aver escluso i partecipanti che usavano regolarmente farmaci antinfiammatori durante il periodo di follow-up (tabella e-2) e dopo aver incluso i partecipanti che soddisfacevano i criteri per la demenza alla visita 5 (tabella e-3). A scopo descrittivo, le associazioni tra i singoli marker infiammatori e il volume della regione della firma AD sono fornite in una tabella e-4. Una valutazione del trend lineare ha rivelato che rispetto agli individui con 0 biomarcatori infiammatori elevati (? 75 ° piastrella) al basale (riferimento), quelli con biomarcatori elevati 1 2 e 3 5 avevano una regione della firma AD più bassa (tendenza p = 0.001), lobo occipitale (trend p = 0.007) e volume ippocampale (trend p = 0.041) 24 anni dopo (figura 1). Rispetto al gruppo di riferimento, i partecipanti con 3 o più marcatori elevati hanno dimostrato volumi della regione della firma AD più piccoli del 5.3%, volumi del lobo occipitale più piccoli del 5.7% e volumi ippocampali più piccoli del 4.6%, in media. Tuttavia, questo pattern non era statisticamente supportato per il volume totale di cervello, ventricolare, lobo frontale, lobo temporale e lobo parietale (tendenze p> 0.072). Gli effetti modificanti di età, razza e sesso. È stata trovata una significativa interazione del punteggio composito età per infiammazione per la regione della firma di AD, il lobo occipitale e il volume dell'ippocampo (tabella 2). Poiché è stata osservata un'inversione dell'associazione all'età di 60 anni (figure 2, e-1 ed e-2), abbiamo stratificato il campione in sottogruppi giovani-mezza età e vecchi-mezza età (<60 /? 60). Come mostrato nella tabella 2, le associazioni tra il punteggio composito dell'infiammazione di mezza età più alto e la regione della firma di AD inferiore, il lobo occipitale e il volume dell'ippocampo al follow-up erano significativamente più forti tra i partecipanti che avevano 60 anni o più al basale rispetto a quelli che avevano più di 60 anni È stata trovata un'interazione con punteggio composito marginale gara per infiammazione per il volume del lobo occipitale, per cui un punteggio composito dell'infiammazione di mezza età più alto era associato a un volume del lobo occipitale inferiore tra i partecipanti bianchi, ma non afroamericani (tabella 3). Non sono state trovate interazioni con il sesso (tabella e-5). Marcatori infiammatori e memoria episodica. La memoria episodica della tarda età, che era associata al volume della regione della firma dell'ippocampo e dell'AD dopo il controllo dell'età (rs parziale> 0.21, ps <0.001), era ridotta tra i partecipanti con livelli più alti del punteggio composito dell'infiammazione. Ogni aumento della DS nel punteggio composito dell'infiammazione è stato associato a un decremento delle prestazioni di ± 0.08 SD sul DWR dopo l'aggiustamento per le covariate (CI da 0.15 a 0.00; p = 0.046). Allo stesso modo, un numero maggiore di biomarcatori infiammatori elevati al basale era associato a prestazioni DWR ridotte (tendenza p = 0.009; figura 1).

Discussione

Utilizzando un ampio campione di comunità, abbiamo dimostrato che un livello più elevato di marcatori infiammatori sistemici misurati durante la mezza età è associato in modo indipendente con un volume cerebrale regionale inferiore e una memoria episodica ridotta 24 anni dopo tra gli anziani senza demenza. Allo stesso modo, i partecipanti che avevano aumenti di un numero maggiore di marker infiammatori 5 durante la mezza età hanno scoperto di avere volumi cerebrali regionali più bassi e di ridurre la memoria episodica in età avanzata in modo dose-risposta. Per diverse regioni del cervello, compreso l'ippocampo, l'effetto di un aumento di 1 DS nel punteggio composito dell'infiammazione di mezza età era paragonabile a quello di possedere un singolo allele APOE? 4 durante la tarda età. Mentre l'età e la razza sono state trovate per modificare modestamente la relazione tra infiammazione di mezza età e volume cerebrale regionale in età avanzata, è stato sostenuto l'effetto modificante del sesso precedentemente riportato. Sebbene le prove trasversali dallo studio Framingham5 e da molti altri studi basati sulla popolazione8,9 suggeriscano un'associazione tra volume cerebrale e infiammazione negli anziani, la relazione temporale tra infiammazione e perdita di volume cerebrale non è ancora ben compresa. Di conseguenza, non è chiaro se l'accresciuta infiammazione sistemica costituisca una potenziale causa o conseguenza della neurodegenerazione e dell'atrofia cerebrale. Poiché i processi patofisiologici che guidano la neurodegenerazione e la perdita di volume del cervello iniziano decenni prima dell'inizio del franco declino cognitivo, 24 è essenziale determinare in che modo i processi biologici che avvengono durante la mezza età adulta si collegano ai risultati neurologici più tardi nella vita. Dimostrando che un aumento dei marker infiammatori plasmatici durante la mezza età è associato in modo indipendente con volumi cerebrali regionali più piccoli, volume ventricolare più grande e memoria episodica ridotta in età avanzata, i risultati attuali forniscono supporto per un potenziale ruolo causale, piuttosto che associativo, di infiammazione sistemica nella neurodegenerazione tardiva (cioè atrofia) e conseguente declino cognitivo. I risultati attuali si allineano strettamente a quelli della letteratura neurocardiovascolare, che hanno trovato associazioni tra pressione sanguigna di mezza età, colesterolo 25, 26 e diabete 27 e risultati neurologici e cognitivi avversi nell'età adulta avanzata. Il ruolo contribuente dell'infiammazione sistemica ai successivi processi neurodegenerativi è stato precedentemente dimostrato da studi sugli animali, 28, ma non era ancora stato supportato da un ampio studio prospettico di risonanza magnetica. I risultati attuali suggeriscono che diversi fattori demografici modificano la relazione tra l'infiammazione di mezza età e il volume del cervello in età avanzata. I soggetti più giovani con elevati livelli di infiammazione (in particolare i partecipanti ai loro 40) avevano maggiori probabilità di mostrare volumi cerebrali più bassi decenni dopo, sostenendo l'idea che un'infiammazione sistemica elevata all'inizio della vita può rendere le persone particolarmente vulnerabili ai cambiamenti neurodegenerativi del cervello mentre invecchiano. Sebbene ci aspettassimo che emergessero effetti più forti all'interno del gruppo afroamericano, dato il maggior carico di malattie sistemiche 29 e demenza, 30 le associazioni tra infiammazione e volume del cervello erano generalmente più deboli tra gli afroamericani. Uno studio precedente che ha esaminato gli effetti moderatori della razza ha trovato risultati simili in un'analisi trasversale di adulti più anziani senza demenza.8 I livelli circolanti di reagenti di fase acuta, come quelli usati nello studio attuale, cambiano in parallelo con un infiammatorio. risposta come risultato della segnalazione da citochine infiammatorie come l'interleuchina-6 e il fattore di necrosi tumorale -? 12 Le citochine nella periferia hanno il potenziale di indurre uno stato neurotossico pro-infiammatorio all'interno del SNC attraverso molteplici vie, inclusa l'attivazione delle cellule endoteliali di la barriera emato-encefalica, 31 attivazione dei macrofagi negli organi circumventricolari, 32 e segnalazione del nervo vago afferente.33 Oltre a fornire supporto per un ruolo patogeno dell'infiammazione sistemica nelle malattie neurodegenerative, i risultati attuali indicano che aumenti nell'infiammazione comunemente analizzata le proteine ​​possono servire come indicatori di rischio per futuri cambiamenti neurodegenerativi e declino cognitivo. Sebbene non abbiamo esaminato tutte le regioni del cervello nella nostra analisi, la nostra valutazione dei ROI rappresentativi di 7 suggerisce che le regioni del cervello vulnerabili all'atrofia, alla deposizione di amiloide e alle anomalie metaboliche nelle prime fasi dell'AD potrebbero essere più vulnerabili alla perdita di volume associata all'aumentata infiammazione di mezza età . Questo modello di specificità neuroanatomica è stato supportato da precedenti studi trasversali su anziani senza demenza.4,7, 9,34 Nel contesto dei risultati attuali, dovrebbero essere prese in considerazione diverse spiegazioni alternative. In primo luogo, rimane possibile che un'infiammazione sistemica elevata possa semplicemente fungere da marker di un altro processo patologico collegato alla neurodegenerazione (ad es. Stress ossidativo). In secondo luogo, è possibile che i processi biologici che causano l'atrofia cerebrale innescino una risposta neuroimmune protettiva, che aumenta l'infiammazione periferica. In terzo luogo, le associazioni trovate qui possono essere un effetto di confusione residua o non misurata. Nonostante questi avvertimenti, il ruolo contributivo dell'infiammazione sistemica è stato supportato da un corpus considerevole di letteratura che coinvolge la segnalazione infiammatoria periferica in processi neurodegenerativi come l'apoptosi neurale, la formazione di 35 μ-amiloide, 36 e la fosforilazione tau neuronale. includere il disegno prospettico dello studio, la durata del follow-up, la valutazione dettagliata di variabili potenzialmente confondenti, la grande dimensione del campione e l'inclusione di un ampio campione afroamericano. Tuttavia, i risultati attuali dovrebbero essere interpretati nel contesto di numerosi limiti. Sebbene i reagenti di fase acuta utilizzati nel presente studio rappresentino componenti del sistema immunitario innato, molte di queste proteine ​​sono implicate in un altro processo fisiologico strettamente correlato, come l'emostasi, che può anche influenzare il volume del cervello. La valutazione dei biomarcatori infiammatori che hanno una maggiore specificità biologica nei futuri studi prospettici consentirà di dedurre più forte il ruolo che contribuisce all'infiammazione sistemica. L'interpretazione dei risultati attuali è anche limitata dalla misurazione dei marker infiammatori in un singolo punto temporale, poiché non è chiaro se una singola misurazione sia in grado di catturare adeguatamente la cronicità dell'infiammazione. La variabilità interassay relativamente elevata di VWF aumenta anche la probabilità di errata classificazione dell'esposizione; tuttavia, questa possibilità è mitigata dall'uso del punteggio composito di infiammazione. Abbiamo scoperto che i partecipanti che hanno abbandonato la scuola e quelli che sono morti prima di visitare 5 avevano livelli significativamente più alti di infiammazione di mezza età, erano più anziani, avevano livelli più elevati di comorbidità medica al basale ed erano più probabili essere African American 38 (tabella e-6). Di conseguenza, l'attrito selettivo può avere risultati distorti nella direzione dell'ipotesi nulla, in particolare per i partecipanti afroamericani e anziani. Infine, la nostra interpretazione del ruolo contributivo dell'infiammazione nella neurodegenerazione si basa sul presupposto che la perdita di volume del cervello si è verificata dopo la valutazione dei marker infiammatori. Sebbene l'evidenza suggerisca che questo è probabilmente il caso (la perdita di volume del cervello accelera dopo l'età 60 anni 39), ciò non può essere confermato senza la valutazione del cambiamento nel tempo. Nonostante questi limiti, l'attuale studio fornisce approfondimenti sulla connessione tra l'infiammazione sistemica di mezza età e la perdita di volume cerebrale in tarda età. Questi risultati forniscono supporto per il ruolo patogeno precoce dell'infiammazione nello sviluppo di alterazioni neurodegenerative del cervello associate a declino cognitivo tardivo, AD e altre forme di demenza.

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A cura del Dr. Alex Jimenez

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