Lesioni nervose

Neurologia funzionale: il ruolo del glutammato nel cervello

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L'L-glutammato è uno dei principali neurotrasmettitori eccitatori del cervello umano e svolge un ruolo essenziale praticamente in tutte le attività del sistema nervoso. Nel seguente articolo, discuteremo i principi generali della segnalazione di L-glutammato nel cervello. Quindi, dimostreremo questo schema descrivendo i diversi pool di glutammato extracellulare, inclusi il sinaptico, il perisinaptico e l'extrasinaptico, risultanti da fonti vescicolari e non vescicolari o da recettori del glutammato localizzati in modo anomalo al di fuori delle sinapsi, nonché discutere il loro possibile fisiologico funzioni nel cervello umano.

 

Segnalazione di glutammato nel cervello

 

Secondo studi di ricerca, il cervello umano ha un peso umido di circa 6-7 μmol / g di L-glutammato. L'L-glutammato, insieme alla glutammina, è uno degli amminoacidi liberi più abbondanti nel sistema nervoso centrale (SNC). Più di cinque decenni fa, diversi studi di ricerca hanno dimostrato che l'L-glutammato ha una risposta eccitatoria sulle cellule nervose. Da allora, il suo ruolo di neurotrasmettitore eccitatorio così come il suo metabolismo cerebrale è stato valutato in numerosi studi di ricerca.

 

L'L-glutammato si trova comunemente nelle vescicole sinaptiche nel terminale presinaptico attraverso il processo dei trasportatori del glutammato vescicolare. Inoltre, molti dell'L-glutammato nelle vescicole possono svilupparsi da un'amino-transferasi aspartata associata alla vescicola da 2-ossoglutarato che utilizza l'L-aspartato come donatore del gruppo amminico. Durante la depolarizzazione della membrana presinaptica, l'L-glutammato viene rilasciato nella fessura sinaptica e si collega ai recettori ionotropici del glutammato, noti come iGluRs, sulla membrana postsinaptica, come mostrato nella Figura 1. Secondo studi di ricerca, iGluRs sono caratterizzati come ligando- canali ionici con gate che includono recettori dei tipi di acido α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolo propionico (AMPA), kainato e acido N-metil-D-aspartico (NMDA). Mentre i recettori AMPA e kainato regolano e mantengono principalmente l'afflusso di sodio, i recettori NMDA hanno in realtà un'elevata conduttività del calcio. Inoltre, l'attivazione dei recettori NMDA gioca un ruolo fondamentale nella plasticità sinaptica e nell'apprendimento. A differenza degli altri iGluR, l'attività dei recettori NMDA è infine limitata da un blocco Mg + 2 al potenziale di membrana regolare, tuttavia, il canale ionico viene immediatamente sbloccato dalla depolarizzazione della membrana che elimina Mg + 2 dal poro. Inoltre, i recettori NMDA sono tetrameri che hanno due subunità NR1 e due subunità NR2 o NR3, secondo diversi studi di ricerca.

 

 

Oltre a iGluRs, ci sono anche otto isoforme di recettori metabotropici del glutammato (mGluRs) che appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine ​​G, dove non sviluppano canali ionici ma segnalano invece attraverso una varietà di sistemi di secondo messaggero. La depolarizzazione associata all'L-glutammato causa un potenziale eccitatorio postsinaptico che facilita lo sviluppo di un potenziale d'azione sulla collinetta dell'assone. La sinapsi glutamatergica è attivata da processi astrocitari che dimostrano alti livelli di trasportatori di amminoacidi eccitatori (EAAT). Esistono cinque diversi EAAT, da EAAT1 a 5, di cui EAAT1 e 2 sono gli EAAT astrocitari primari, mentre EAAT3 mostra un'espressione prevalentemente neuronale. Circa il 90% del trasporto di L-glutammato è regolato e mantenuto da EAAT2 come GLT-1 nei modelli di roditori. Questi trasportatori poi co-trasportano 2 o 3 molecole di Na + e un protone con ciascuna molecola di L-glutammato o L-aspartato insieme al contro-trasporto di uno ione K +. Pertanto, utilizzando il gradiente elettrochimico di questi ioni attraverso la membrana plasmatica come fonte di energia, i trasportatori sono in grado di accumulare in modo sicuro ed efficace L-glutammato e L-aspartato nelle cellule contro i loro improvvisi gradienti di concentrazione intra-extracellulare. Ciò consente al cervello di controllare una concentrazione di L-glutammato extracellulare molto bassa nell'intervallo micromolare basso. Si ritiene generalmente che l'L-glutammato assorbito dagli astrociti venga trasformato in glutammina dall'enzima glutammina sintetasi, la glutammina viene quindi rilasciata, assorbita dai neuroni e trasformata in L-glutammato, dove viene infine utilizzata ancora una volta per la neurotrasmissione.

 

Glutammato extrasintatico nel cervello

 

A parte il ruolo essenziale dell'L-glutammato come neurotrasmettitore eccitatorio primario rilasciato dalle presinapsi glutamatergiche, come accennato in precedenza, è diventato evidente che i recettori dell'L-glutammato al di fuori della fessura sinaptica svolgono anche un ruolo essenziale nella fisiologia del cervello. Nel cervelletto, è stato dimostrato valutando le correnti mediate dal recettore AMPA nella glia di Bergmann che le concentrazioni di L-glutammato rilasciate sinapticamente possono raggiungere concentrazioni extrasinaptiche fino a 190 μM mentre le concentrazioni nella fessura sinaptica possono superare 1 mM. Inoltre, è stato dimostrato che diversi mGluR dimostrano una diversa localizzazione in prossimità della densità postsinaptica che consentirebbe loro di riconoscere immediatamente la fuga di L-glutammato dalla fessura sinaptica, come mostrato nella Figura 1. Tuttavia, studi di ricerca attuali hanno dimostrato che iGluR, soprattutto del tipo NMDA, si trovano anche in regioni extrasinaptiche della membrana cellulare neuronale. Utilizzando la microscopia ottica e elettronica, altri studi di ricerca hanno anche dimostrato che i recettori NMDA extrasinaptici si riuniscono in diverse regioni di stretto contatto nell'albero dendritico con assoni, terminali di assoni o processi astrocitari. La proporzione di recettori NMDA extrasinaptici è stata stimata fino al 36% del pool di recettori NMDA dendritici nelle fettine di ippocampo di ratto. Sebbene i recettori NMDA extrasinaptici fossero associati a proteine ​​di scaffolding simili ai recettori NMDA sinaptici, uno studio di ricerca in vitro ha suggerito che i recettori NMDA extrasinaptici e sinaptici possono in definitiva attivare diverse vie di segnalazione a valle con una varietà di risultati, inclusa la soppressione dell'attività CREB da parte del recettore NMDA extrasinaptico attivazione e attivazione da parte dei recettori NMDA sinaptici. Inoltre, i recettori NMDA localizzati extrasinapticamente sugli alberi dendritici collegano l'L-glutammato extrasinaptico e regolano e mantengono l'afflusso di Ca2 + durante l'eliminazione del blocco Mg + 2 mediante depolarizzazione dendrite durante il ritorno di fiamma dei potenziali d'azione. Studi di ricerca hanno dimostrato che il rilascio di L-glutammato dagli astrociti può attivare correnti interne lente attraverso recettori NMDAR extrasinaptici nei neuroni CA1 che possono anche essere sincronizzati in ultima analisi. I meccanismi attraverso i quali le cellule gliali rilasciano L-glutammato e il modo in cui le concentrazioni extrasinaptiche di L-glutammato sono controllate sono fondamentali per capire come viene controllata l'attività dei recettori NMDA extrasinaptici.

 

Sono stati suggeriti diversi meccanismi attraverso i quali gli astrociti possono rilasciare L-glutammato, tra cui il rilascio vescicolare di L-glutammato e il rilascio non vescicolare attraverso canali anionici, nonché emichannel di connessione e rilascio attraverso il sistema antiportatore di cistina / glutammato x? C. Diversi studi di ricerca suggeriscono fortemente che il rilascio vescicolare dagli astrociti gioca un ruolo minore perché il rilascio associato a Ca + 2 di L-glutammato era ancora presente negli astrociti creati da topi SNARE dominanti negativi dove il rilascio vescicolare può essere bloccato dall'astinenza della doxiciclina. Il sistema x? C è un antiporter di cistina / glutammato che è caratterizzato come trasportatori di amminoacidi eterodimerici, costituito da xCT come subunità specifica e 4F2hc come catena pesante promiscua. Questo trasportatore è dimostrato nel cervello, specialmente nelle cellule astrogliali e microgliali, come mostrato nella Figura 1. Il fatto che i livelli extrasinaptici di L-glutammato in diverse regioni del cervello umano siano sottoregolati da circa il 60% al 70% nei topi knock out per xCT , studi di ricerca hanno dimostrato che il sistema x? c rilascia L-glutammato nello spazio extrasinaptico e suggerisce che questo trasportatore è essenziale nella regolazione dei livelli di L-glutammato extrasinaptico. Ciò è ulteriormente supportato dall'osservazione che, quando misurato mediante microdialisi in vivo, l'aumento dell'L-glutammato extrasinaptico sviluppato dagli inibitori EAAT viene neutralizzato bloccando il sistema x? C mentre il blocco del rilascio di L-glutammato vescicolare neuronale è inefficace. Sono ancora necessari ulteriori studi di ricerca.

 

Nel loro insieme, le neurotrasmissioni glutamatergiche non avvengono semplicemente attraverso le classiche sinapsi eccitatorie ma anche attraverso i recettori extrasinaptici dell'L-glutammato, come mostrato nella Figura 1. Infine, i livelli di L-glutammato extrasinaptico sono determinati, almeno in parte, da cellule gliali non vescicolari Rilascio di L-glutammato, come mostrato anche nella Figura 1. Tuttavia, la regolazione dei livelli extrasinaptici di L-glutammato, così come le sue dinamiche spazio-temporali e il suo effetto sulla funzione neuronale, sulla neurodegenerazione e sul comportamento, sono lungi dall'essere pienamente compresi da ricercatori, operatori sanitari e pazienti.

 

Il glutammato, insieme all'aspartato, è uno dei principali neurotrasmettitori eccitatori nel cervello umano. Sebbene svolga un ruolo fondamentale nella struttura generale e nella funzione del sistema nervoso, quantità eccessive di glutammato possono alla fine causare eccitotossicità che può portare a una varietà di problemi di salute, come il morbo di Alzheimer e altri tipi di malattie neurologiche. Il seguente articolo descrive il ruolo del glutammato nel cervello umano. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

 

L-glutammato è uno dei principali neurotrasmettitori eccitatori nel cervello umano e svolge un ruolo essenziale praticamente in tutte le attività del sistema nervoso. Nell'articolo sopra, abbiamo discusso i principi generali della segnalazione di L-glutammato nel cervello. Quindi, abbiamo dimostrato questo schema descrivendo i diversi pool di glutammato extracellulare, tra cui sinaptico, perisinaptico ed extrasinaptico, derivante da fonti vescicolari e non vescicolari o recettori del glutammato localizzati in modo anomalo al di fuori delle sinapsi e discusso le loro possibili funzioni fisiologiche nel cervello umano. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, salute muscoloscheletrica e nervosa, nonché articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Utilizziamo protocolli sanitari funzionali per il trattamento di lesioni o disturbi cronici del sistema muscolo-scheletrico. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900 .

 

A cura del Dr. Alex Jimenez

 

Riferimenti ï ¿½

 

  1. Lewerenz, Jan e Pamela Maher. Tossicità cronica del glutammato nelle malattie neurodegenerative: quali sono le prove? Frontiere in Neuroscienze, Frontiers Media SA, 16 dic. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

 


 

Discussione argomento aggiuntiva: dolore cronico

 

Il dolore improvviso è una risposta naturale del sistema nervoso che aiuta a dimostrare possibili lesioni. Ad esempio, i segnali del dolore viaggiano da una regione lesa attraverso i nervi e il midollo spinale al cervello. Il dolore è generalmente meno grave poiché la lesione guarisce, tuttavia, il dolore cronico è diverso dal tipo medio di dolore. Con dolore cronico, il corpo umano continuerà a inviare segnali di dolore al cervello, indipendentemente dal fatto che la lesione sia guarita. Il dolore cronico può durare da alcune settimane a persino diversi anni. Il dolore cronico può influenzare enormemente la mobilità di un paziente e può ridurre la flessibilità, la forza e la resistenza.

 

 


 

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