Il termine eccitotossicità è stato utilizzato per la prima volta per dimostrare la capacità dell'L-glutammato, oltre agli amminoacidi strutturalmente associati, di distruggere le cellule nervose, un processo che è stato suggerito che si verifichi in problemi di salute acuti e cronici del sistema nervoso centrale (SNC ). L'eccitotossicità è causata dall'eccessiva stimolazione di iGluR in una caratteristica perdita di corpi cellulari e dendriti nonché strutture post-sinaptiche. Esiste un sostanziale grado di variazione nella sensibilità delle cellule nervose rispetto alla varietà di iGluRs che è associata ai recettori specifici dimostrati sulle cellule nervose e sul loro metabolismo. La suscettibilità dei neuroni all'eccitotossicità può essere influenzata dall'età.
Si ritiene che la morte acuta delle cellule nervose eccitotossiche si verifichi in reazione a una serie di gravi insulti, tra cui ischemia cerebrale, lesione cerebrale traumatica (TBI), ipoglicemia e stato epilettico. Tuttavia, che dire delle malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer? Si verifica anche eccitotossicità cronica? L'esposizione delle cellule nervose a concentrazioni basse ma superiori alla media di L-glutammato, o anche la neurotrasmissione glutamatergica attraverso una varietà di molecole, potrebbe essere coinvolta come accennato in precedenza, entro un periodo di tempo prolungato anche provocare in modo significativo la morte delle cellule neurali? Lo scopo dell'articolo seguente è dimostrare i concetti di tossicità acuta e cronica da glutammato sulla salute e il benessere del cervello.
Contenuti
L'eccitotossicità è stata inizialmente studiata negli animali, tuttavia, per comprendere i meccanismi alla base di questa procedura, sono stati sviluppati modelli di colture cellulari. Il modello di coltura cellulare di base dell'eccitotossicità acuta prevede il trattamento dei principali neuroni in accordo con L-glutammato o particolari iGluR per un breve intervallo di tempo (min) e quindi l'analisi degli eventi a valle nel punto temporale più rilevante per lo studio di ricerca. Ad esempio, la morte cellulare viene spesso determinata dopo 24 ore. Mentre questi tipi di studi di ricerca si sono dimostrati abbastanza utili per comprendere i percorsi coinvolti nell'eccitotossicità acuta, si è dimostrato molto più difficile valutare l'eccitotossicità cronica in coltura in parte perché non è completamente chiaro come specificare "cronica" nel contesto della coltura cellulare. La coerenza implica una dose minima fornita per 24 ore invece di una dose massima fornita per 5-10 minuti o è più complicata di così?
Tra i pochi studi di ricerca che hanno cercato di elaborare un modello di eccitotossicità cronica, è stato rivelato che è effettivamente più complicato con l'eccitotossicità acuta e cronica che sembrano essere processi diversi. In questo studio di ricerca, i ricercatori hanno utilizzato colture pure di neuroni corticali primari sviluppati dal giorno 14 embrioni di topo e li hanno trattati dopo sette e 14 giorni in coltura (DIV). Per un'eccitotossicità costante, i neuroni sono stati esposti a L-glutammato o NMDA per 24 ore e per grave eccitotossicità per 10 minuti. In entrambe le circostanze, la morte cellulare è stata misurata dopo 24 ore. Sorprendentemente, gli EC50 nella loro tossicità di L-glutammato erano inferiori per la tossicità acuta, in particolare nelle 7 colture DIV, rispetto agli EC50 per la tossicità cronica. Inoltre, è stato scoperto che un'elevata densità di colture cellulari aumentava la sensibilità delle cellule all'eccitotossicità acuta ma non cronica. Ulteriori studi di ricerca hanno indicato che la minore sensibilità di questi neuroni all'L-glutammato nel paradigma dell'eccitotossicità cronica era dovuta alla stimolazione di mGluR1, associata a dati precedenti sugli effetti neuroprotettivi della stimolazione di mGluR1, tra altri importanti processi.
Un approccio alternativo per comprendere la tossicità cronica del glutammato ha utilizzato colture organotipiche del midollo spinale in combinazione con inibitori dell'assorbimento di L-glutammato. Queste colture del midollo spinale, che erano state preparate da cuccioli di ratto di 8 giorni, sono state mantenute in coltura per un massimo di 3 mesi. L'inibizione persistente dell'assorbimento di L-glutammato utilizzando due varietà di inibitori dell'assorbimento ha causato un aumento consistente di L-glutammato nel mezzo di coltura cellulare e nel periodo di tempo, nonché una concentrazione di morte cellulare del motoneurone dipendente. La più alta concentrazione di inibitore della captazione ha aumentato i livelli di L-glutammato extracellulare di almeno 25 volte e ha iniziato a uccidere le cellule entro 1 settimana, mentre una concentrazione di cinque volte inferiore ha aumentato i livelli di L-glutammato extracellulare di otto volte e la morte cellulare è iniziata solo dopo 2 a 3 settimane di trattamento. La tossicità è stata ostacolata con recettori non NMDA ma non NMDA, nonché da inibitori della sintesi o del rilascio di L-glutammato. Questi studi di ricerca indicano infine che concentrazioni di L-glutammato moderatamente aumentate possono anche indurre tossicità e una varietà di altri problemi di salute.
Gli approcci in vivo per studiare l'eccitotossicità si sono basati su un approccio analogo a quello utilizzato con le colture del midollo spinale. Nell'ampia varietà di studi di ricerca, uno o più EAAT sono stati eliminati geneticamente in modo transitorio o permanente e sono stati valutati gli effetti sulla funzione cerebrale. Durante i primi studi di ricerca, che hanno utilizzato i ratti, è stata utilizzata la somministrazione intraventricolare cronica di RNA antisenso per eliminare ognuno dei 3 EAAT primari (EAAT1, EAAT2 e EAAT3). La perdita di uno dei trasportatori gliali di L-glutammato (EAAT1 e EAAT2) ma non del trasportatore neuronale (EAAT3) ha causato grandi aumenti delle concentrazioni extracellulari di L-glutammato nello striato dopo 7 giorni, come dimostrato dalla microdialisi (EAAT2, aumento di 32 volte ; EAAT1, aumento di 13 volte). Il trattamento con gli oligonucleotidi antisenso EAAT1 o EAAT2 ha causato una progressiva compromissione motoria mentre l'epilessia è stata prodotta dall'oligonucleotide antisenso EAAT3. La perdita di uno qualsiasi dei 3 trasportatori ha dimostrato una chiara evidenza di danno neuronale nello striato e nell'ippocampo dopo 7 giorni di trattamento, sebbene gli effetti degli oligonucleotidi antisenso EAAT1 e EAAT2 fossero molto più drammatici, coerenti con il sostanziale aumento dell'L-glutammato extracellulare portato circa dal trattamento.
Risultati particolarmente diversi sono stati dimostrati con topi omozigoti carenti di EAAT2 o EAAT1. I topi carenti di EAAT2 hanno dimostrato convulsioni improvvise e normalmente mortali con il 50% morto entro le 6 settimane di età. Circa il 30% di questi topi ha dimostrato una degenerazione selettiva nell'area CA1 a 4-8 settimane di età. Le quantità di L-glutammato nella regione CA1 dell'ippocampo misurate mediante microdialisi erano tre volte maggiori nei topi mutanti rispetto ai topi selvatici. Al contrario, i topi knock-out EAAT2 eterozigoti hanno una vita media e non rivelano atrofia CA1 dell'ippocampo. Tuttavia, mostrano diverse anomalie comportamentali suggestive di moderata iperattività glutaminergica. Mentre i topi carenti di EAAT1, che è espresso negli astrociti cerebellari, non hanno rivelato cambiamenti nella disposizione cerebellare o evidenti indicatori di compromissione cerebellare, come l'andatura atassica, non erano stati in grado di adattarsi a compiti motori difficili come eseguire rapidamente il rotorod. Se presi collettivamente, questi risultati implicano che le interruzioni dell'omeostasi che sono glutamatergiche hanno un impatto maggiore quando si verificano nell'animale piuttosto che quando si trovano dal concepimento.
Il complesso della sclerosi tuberosa (TSC) è una malattia genetica multisistemica causata dalla mutazione dei geni TSC1 o TSC2, dove è caratterizzata da gravi malattie neurodegenerative. I topi con inattivazione del gene TSC1 nella glia hanno una riduzione inferiore al 75% nell'espressione e nella funzione di EAAT1 e EAAT2, oltre a causare convulsioni. A 4 settimane di età, prima dello sviluppo di convulsioni in questi topi, si è verificato un aumento del 50% dell'L-glutammato extracellulare nell'ippocampo dei topi mutanti, come determinato dalla microdialisi, che era correlato all'aumento dei marcatori di morte cellulare in neuroni sia nell'ippocampo che nella corteccia. Utilizzando fette di topi di età compresa tra 2 e 4 settimane, sono state determinate menomazioni nel potenziamento a lungo termine, che si sono tradotte in deficit quando i topi sono stati analizzati per la memoria contestuale e spaziale nel labirinto dell'acqua di Morris e nei saggi di condizionamento della paura. Sono ancora necessari ulteriori studi di ricerca per misurare i risultati.
Nella maggior parte degli studi di ricerca sopra descritti, c'è stato un forte aumento dell'L-glutammato extracellulare che, una volta analizzato, ha causato effetti negativi sul ruolo di specifiche popolazioni neuronali. Per accertare gli effetti a lungo termine di aumenti più moderati del glutammato extracellulare, ulteriori studi di ricerca hanno creato topi transgenici (Tg) con copie extra di questo gene per Glud1, specialmente nei neuroni. Il 2-ossoglutarato mitocondriale da Glud1 viene trasportato nel citoplasma dei terminali nervosi in cui viene riconvertito in L-glutammato e mantenuto in vescicole sinaptiche, portando così al pool di L-glutammato sinapticamente rilasciabile. I topi Glud1 Tg di nove mesi hanno dimostrato un aumento del 10% di L-glutammato nell'ippocampo e nello striato rispetto ai topi selvatici come determinato per utilizzare la spettroscopia di risonanza magnetica. Inoltre, il 50% ha causato un aumento del rilascio di L-glutammato nello striato. A 12-20 mesi di età, i topi Glud1 Tg hanno rivelato riduzioni significative del numero di neuroni nell'area CA1 dell'ippocampo e dello strato di granuli del giro dentato oltre a una perdita dipendente dall'età dei due dendriti e delle spine dendritiche nell'ippocampo. C'è stata anche una diminuzione del potenziamento a lungo termine dopo la stimolazione ad alta frequenza nelle fettine di ippocampo nei topi rispetto ai topi selvatici. La valutazione del trascrittoma di quei topi Glud1 Tg rispetto ai topi wild type ha indicato che aumenti moderati a lungo termine dell'L-glutammato cerebrale alla fine hanno causato sia un rapido invecchiamento del livello di espressione genica combinato con reazioni compensatorie che proteggevano dalla pressione e / o promuovevano recupero, tra le altre capacità.
La funzione cerebrale e la sopravvivenza delle cellule nervose possono essere influenzate dall'eccitotossicità. I risultati sembrano essere fortemente dipendenti dal grado di aumento di L-glutammato, tuttavia, anche una crescita del 10% sembra influenzare la sopravvivenza delle cellule nervose, in particolare nel contesto dell'invecchiamento, indicando che l'eccitotossicità cronica può essere associata a malattie neurodegenerative.
Diverse tossine che si collegano agli iGluR e che hanno anche dimostrato di causare eccitotossicità nella coltura cellulare possono causare problemi di salute neurologica a crescita lenta sia negli animali che negli esseri umani. Sorprendentemente, ogni tossina sembra colpire un particolare tipo di neurone, un effetto che può essere associato alla farmacocinetica e alle proprietà ADME delle tossine, che non sono state analizzate in larga misura. I dati di questi tipi di tossine supportano l'idea che l'eccitotossicità possa svolgere un ruolo fondamentale nelle malattie neurodegenerative e in altri problemi di salute che esistono negli esseri umani.
Poiché gli iGluR sono dimostrati sia dalla sinapsi che in posizioni extra-sinaptiche, è stato fatto un grande sforzo per scoprire se la regione dei recettori influisce sulla tossicità delle molecole. Un influente studio di ricerca con colture neuronali primarie ha indicato che i recettori NMDA sinaptici ed extrasinaptici hanno effetti di contrasto sulla sopravvivenza cellulare con la morte delle cellule neurali controllata principalmente da recettori NMDA extrasinaptici. Tuttavia, queste misure di esito non sono state riprodotte in fettine di cervello o in vivo. Inoltre, molti studi di ricerca più recenti che utilizzano lo stesso identico protocollo di preparazione della coltura neuronale primaria dello studio di ricerca precedente non hanno rilevato differenze tra i recettori NMDA sinaptici ed extrasinaptici nell'aumentare l'eccitotossicità o hanno scoperto che entrambi i recettori erano necessari per la morte cellulare. Infine, una serie di studi di ricerca che hanno supportato l'idea che i recettori NMDA extrasinaptici promuovono l'eccitotossicità si basavano sull'inibitore del recettore NMDA memantina che originariamente si credeva agisse specificamente sui recettori NMDA extrasinaptici. Tuttavia, studi di ricerca più recenti dimostrano che la memantina può inibire i recettori NMDA sia sinaptici che extrasinaptici. Questi risultati implicano fortemente che i recettori NMDA sinaptici ed extrasinaptici possono contribuire all'eccitotossicità, ma il contributo di ciascuno dipende dalle condizioni sperimentali e / o patologiche.
Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel cervello. Sebbene svolga un ruolo fondamentale nella struttura generale e nella funzione del sistema nervoso centrale, quantità eccessive di glutammato possono alla fine causare eccitotossicità che può portare a una varietà di problemi di salute, come il morbo di Alzheimer e altri tipi di malattie neurodegenerative. Il trattamento dell'eccitotossicità acuta e cronica si concentra attualmente sulla riduzione o sulla limitazione dei recettori del glutammato o del glutammato extracellulare. L'articolo sopra sintetizza gli studi di ricerca disponibili sulla tossicità del glutammato nelle malattie neurodegenerative. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
L'eccitotossicità dimostra la capacità dell'L-glutammato, nonché degli aminoacidi strutturalmente associati, processi che sono stati suggeriti per verificarsi nell'eccitotossicità acuta e cronica. L'eccitotossicità è causata dall'eccessiva stimolazione di iGluR nei corpi cellulari e nei dendriti e nelle strutture post-sinaptiche. Esiste un notevole grado di variazione nelle cellule nervose rispetto agli iGluR associati ai recettori dimostrati sulle cellule nervose e sui loro metabolismi. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, salute muscoloscheletrica e nervosa, nonché articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Utilizziamo protocolli sanitari funzionali per il trattamento di lesioni o disturbi cronici del sistema muscolo-scheletrico. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900 .
A cura del Dr. Alex Jimenez
Riferimenti ï ¿½
Il dolore improvviso è una risposta naturale del sistema nervoso che aiuta a dimostrare possibili lesioni. Ad esempio, i segnali del dolore viaggiano da una regione lesa attraverso i nervi e il midollo spinale al cervello. Il dolore è generalmente meno grave poiché la lesione guarisce, tuttavia, il dolore cronico è diverso dal tipo medio di dolore. Con dolore cronico, il corpo umano continuerà a inviare segnali di dolore al cervello, indipendentemente dal fatto che la lesione sia guarita. Il dolore cronico può durare da alcune settimane a persino diversi anni. Il dolore cronico può influenzare enormemente la mobilità di un paziente e può ridurre la flessibilità, la forza e la resistenza.
Il dottor Alex Jimenez utilizza una serie di test per aiutare a valutare le malattie neurologiche. Lo zoom neuraleTM Plus è una gamma di autoanticorpi neurologici che offre un riconoscimento specifico anticorpo-antigene. Il vibrante Neural ZoomerTM Plus è progettato per valutare la reattività di un individuo a 48 antigeni neurologici con connessioni a una varietà di malattie neurologicamente correlate. Il vibrante zoomer neuraleTM Plus mira a ridurre le condizioni neurologiche fornendo ai pazienti e ai medici una risorsa vitale per la diagnosi precoce del rischio e una maggiore attenzione alla prevenzione primaria personalizzata.
XYMOGEN s Le formule professionali esclusive sono disponibili tramite professionisti sanitari selezionati. La vendita e lo sconto su Internet delle formule XYMOGEN sono severamente vietati.
Orgogliosamente, Il dottor Alexander Jimenez rende le formule XYMOGEN disponibili solo per i pazienti sotto la nostra cura.
Si prega di chiamare il nostro ufficio in modo da poter assegnare una consulenza medica per l'accesso immediato.
Se sei un paziente di Injury Medical & Chiropractic Clinica, puoi chiedere informazioni su XYMOGEN chiamando 915-850-0900.
Per vostra comodità e revisione del XYMOGEN prodotti si prega di rivedere il seguente link. *XYMOGEN-Catalog-Scaricare ï ¿½
* Tutte le precedenti politiche XYMOGEN rimangono rigorosamente in vigore.
ï ¿½
Le informazioni qui riportate su "Tossicità del glutammato in neurologia funzionale" non intende sostituire un rapporto individuale con un professionista sanitario qualificato o un medico autorizzato e non è una consulenza medica. Ti incoraggiamo a prendere decisioni sanitarie basate sulla tua ricerca e collaborazione con un professionista sanitario qualificato.
Informazioni sul blog e discussioni sull'ambito
Il nostro ambito informativo è limitato a chiropratica, muscolo-scheletrico, medicine fisiche, benessere, contributo eziologico disturbi viscerosomatici all'interno di presentazioni cliniche, dinamiche cliniche associate ai riflessi somatoviscerali, complessi di sublussazione, problemi di salute sensibili e/o articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale.
Forniamo e presentiamo collaborazione clinica con specialisti di varie discipline. Ogni specialista è regolato dal proprio ambito di pratica professionale e dalla propria giurisdizione di licenza. Utilizziamo protocolli funzionali di salute e benessere per trattare e supportare la cura delle lesioni o dei disturbi del sistema muscolo-scheletrico.
I nostri video, post, argomenti, soggetti e approfondimenti trattano questioni cliniche, problemi e argomenti che riguardano e supportano direttamente o indirettamente il nostro ambito di pratica clinica.*
Il nostro ufficio ha ragionevolmente tentato di fornire citazioni di supporto e ha identificato lo studio o gli studi di ricerca pertinenti a sostegno dei nostri post. Forniamo copie degli studi di ricerca di supporto a disposizione degli organi di regolamentazione e del pubblico su richiesta.
Comprendiamo che copriamo questioni che richiedono una spiegazione aggiuntiva su come può essere d'aiuto in un particolare piano di assistenza o protocollo di trattamento; pertanto, per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere Dott. Alex Jimenez, DC, o contattaci al 915-850-0900.
Siamo qui per aiutare te e la tua famiglia.
Blessings
Il dottor Alex Jimenez DC MSACP, Marina Militare*, CCST, IFMCP*, CIFM*, ATN*
e-mail: coach@elpasofunctionalmedicine.com
Licenza come Dottore in Chiropratica (DC) in Texas & Nuovo Messico*
Licenza Texas DC n. TX5807, Licenza DC del New Mexico n. NM-DC2182
Autorizzato come infermiere registrato (RN*) in Florida
Licenza Florida Licenza RN # RN9617241 (controllo n. 3558029)
Stato compatto: Licenza multistato: Autorizzato ad esercitare in Stati 40*
Dott. Alex Jimenez DC, MSACP, RN* CIFM*, IFMCP*, ATN*, CCST
Il mio biglietto da visita digitale
Per le persone che desiderano migliorare la stabilità del core, è possibile utilizzare l'esercizio di stabilità o la dimensione giusta... Scopri di più
Le calzature possono causare mal di schiena e problemi ad alcuni individui. Può comprendere la connessione... Scopri di più
Per le persone che stanno iniziando a fare esercizio, fitness e attività fisica, è possibile sapere come il glicogeno... Scopri di più
Per le persone che hanno a che fare con mal di schiena e problemi, potrebbe sapere come migliorare... Scopri di più
Sapere quali cibi mangiare può aiutare le persone che si stanno riprendendo da un’intossicazione alimentare a ripristinare la salute dell’intestino?… Scopri di più
Conoscere le opzioni di trattamento per un’anca lussata può aiutare le persone ad accelerare la riabilitazione e il recupero? Dislocato… Scopri di più