La depressione è uno dei problemi di salute mentale più comuni negli Stati Uniti. La ricerca attuale suggerisce che la depressione deriva da una combinazione di aspetti genetici, biologici, ecologici e psicologici. La depressione è uno dei principali disordini psichiatrici in tutto il mondo con una significativa tensione economica e psicologica sulla società. Fortunatamente, la depressione, anche i casi più gravi, possono essere trattati. Quanto prima può iniziare il trattamento, tanto più efficace è.
Di conseguenza, tuttavia, vi è la necessità di biomarcatori robusti che contribuiranno a migliorare la diagnosi al fine di accelerare il processo di scoperta di farmaci e / o farmaci per ciascun paziente affetto dal disturbo. Questi sono indicatori fisiologici oggettivi, periferici, la cui presenza può essere utilizzata per prevedere la probabilità di insorgenza o esistenza di depressione, stratificarsi secondo gravità o sintomatologia, indicare predire e prognosi o monitorare la risposta agli interventi terapeutici. Lo scopo del seguente articolo è di dimostrare le intuizioni recenti, le sfide attuali e le prospettive future relative alla scoperta di una varietà di biomarcatori per la depressione e come questi possono aiutare a migliorare la diagnosi e il trattamento.
Contenuti
Biomarcatori per la depressione: approfondimenti recenti, sfide attuali e prospettive future
Astratto
Una pletora di ricerche ha implicato centinaia di putativi biomarcatori per la depressione, ma non ha ancora chiarito completamente i loro ruoli nella malattia depressiva o stabilito ciò che è anormale in cui i pazienti e in che modo le informazioni biologiche possono essere utilizzate per migliorare diagnosi, trattamento e prognosi. Questa mancanza di progresso è parzialmente dovuta alla natura e all'eterogeneità della depressione, in combinazione con l'eterogeneità metodologica all'interno della letteratura di ricerca e la vasta gamma di biomarcatori con potenziale, la cui espressione varia spesso in base a molti fattori. Esaminiamo la letteratura disponibile, che indica che i marcatori coinvolti nei processi infiammatori, neurotrofici e metabolici, così come i componenti del sistema neurotrasmettitore e neuroendocrino, rappresentano candidati molto promettenti. Questi possono essere misurati attraverso valutazioni genetiche ed epigenetiche, trascrittomiche e proteomiche, metabolomiche e di neuroimaging. L'uso di nuovi approcci e programmi di ricerca sistematici è ora necessario per determinare se e quali biomarcatori possono essere usati per predire la risposta al trattamento, stratificare i pazienti in trattamenti specifici e sviluppare obiettivi per nuovi interventi. Concludiamo che ci sono molte promesse per ridurre il peso della depressione attraverso l'ulteriore sviluppo e l'espansione di questi percorsi di ricerca.
parole chiave: disturbo dell'umore, disturbo depressivo maggiore, infiammazione, risposta al trattamento, stratificazione, medicina personalizzata
Introduzione
Sfide nei disturbi della salute mentale e dell'umore
Anche se la psichiatria ha un onere correlato alla malattia più grande di qualsiasi altra categoria di diagnostica medica, 1 è ancora una disparità di stima tra salute fisica e mentale in molti campi, tra cui finanziamento della ricerca2 e pubblicazione.3 Tra le difficoltà che la salute mentale affronta è una mancanza di consenso che circonda la classificazione, la diagnosi e il trattamento che deriva da una comprensione incompleta dei processi alla base di questi disturbi. Questo è molto evidente nei disturbi dell'umore, la categoria che comprende il singolo più grande onere nella salute mentale.3 Il disturbo dell'umore più diffuso, il disturbo depressivo maggiore (MDD), è una malattia complessa ed eterogenea in cui può verificarsi fino a 60% di pazienti un certo grado di resistenza al trattamento che prolunga e peggiora gli episodi.4 Per i disturbi dell'umore, e nel più ampio campo della salute mentale, i risultati del trattamento verrebbero probabilmente migliorati dalla scoperta di sottotipi robusti e omogenei all'interno di (e attraverso) categorie diagnostiche, mediante i quali i trattamenti potrebbe essere stratificato. In riconoscimento di ciò, sono ora in corso iniziative globali per delineare sottotipi funzionali, come i criteri del dominio di ricerca. 5 È stato ipotizzato che i marcatori biologici siano candidati prioritari per i disturbi mentali sottotipizzati. 6
Migliorare la risposta ai trattamenti per la depressione
Nonostante una vasta gamma di opzioni di trattamento per la depressione maggiore, solo circa un terzo dei pazienti con MDD ottiene la remissione anche quando riceve un trattamento antidepressivo ottimale secondo le linee guida di consenso e l'utilizzo di cure basate sulla misurazione, e le percentuali di risposta al trattamento sembrano diminuire con ogni nuovo trattamento .7 Inoltre, la depressione resistente al trattamento (TRD) è associata ad un aumento della compromissione funzionale, della mortalità, della morbilità e degli episodi ricorrenti o cronici a lungo termine. 8,9 Pertanto, ottenere miglioramenti nella risposta al trattamento in qualsiasi fase clinica offrirebbe maggiori benefici per i risultati complessivi in depressione. Nonostante il notevole onere imputabile alla TRD, la ricerca in questo settore è stata scarsa. Le definizioni di TRD non sono standardizzate, nonostante i precedenti tentativi: 4 alcuni criteri richiedono solo una prova di trattamento che non riesce a ottenere una riduzione del punteggio dei sintomi 50% (da una misura convalidata di gravità della depressione), mentre altri richiedono il mancato raggiungimento della remissione completa o mancata risposta ad almeno due antidepressivi adeguatamente testati di diverse classi all'interno di un episodio da considerare TRD.4,10 Inoltre, la stadiazione e la previsione della resistenza del trattamento è migliorata aggiungendo le caratteristiche cliniche chiave di gravità e cronicità al numero di trattamenti falliti. 9,11 Tuttavia, questa incoerenza nella definizione rende interpretare la letteratura di ricerca su TRD un compito ancora più complesso.
Al fine di migliorare la risposta ai trattamenti, è chiaramente utile identificare i fattori di rischio predittivi di non risposta. Sono stati caratterizzati alcuni predittori generali di TRD, tra cui la mancanza di completa remissione dopo episodi precedenti, ansia comorbida, suicidalità e insorgenza precoce della depressione, nonché personalità (particolarmente bassa estroversione, bassa gratificazione e alto nevroticismo) e fattori genetici.12 Questi risultati sono corroborati da revisioni che sintetizzano le evidenze separatamente per il trattamento farmacologico 13 e psicologico 14 per la depressione. Gli antidepressivi e le terapie cognitivo-comportamentali mostrano un'efficacia circa comparabile, 15, ma a causa dei loro diversi meccanismi di azione si potrebbe prevedere che abbiano diversi predittori di risposta. Mentre i traumi della prima infanzia sono stati a lungo associati a esiti clinici più poveri e ridotte risposte al trattamento, le prime indicazioni di 16 suggeriscono che le persone con una storia di trauma infantile potrebbero rispondere meglio alle terapie psicologiche che farmacologiche. 17 Nonostante ciò, prevale l'incertezza e poca personalizzazione o la stratificazione del trattamento ha raggiunto la pratica clinica.18
Questa recensione si concentra sulle prove a sostegno dell'utilità dei biomarcatori come strumenti clinici potenzialmente utili per migliorare la risposta al trattamento per la depressione.
Biomarcatori: sistemi e fonti
I biomarcatori forniscono un potenziale bersaglio per identificare i fattori predittivi di risposta a vari interventi.19 Le prove fino ad oggi suggeriscono che i marcatori che riflettono l'attività di sistemi infiammatori, neurotrasmettitori, neurotrofici, neuroendocrini e metabolici possono essere in grado di prevedere gli esiti di salute mentale e fisica negli individui attualmente depressi ma c'è molta incongruenza tra i risultati. 20 In questa recensione, ci concentriamo su questi cinque sistemi biologici.
Per ottenere una piena comprensione dei percorsi molecolari e del loro contributo nei disturbi psichiatrici, è ora considerato importante valutare più `` livelli '' biologici, in quello che viene comunemente definito un approccio `` omico ''. La Figura 21 fornisce una rappresentazione dei diversi livelli biologici a cui ciascuno dei cinque sistemi può essere valutato e le potenziali fonti di marcatori su cui queste valutazioni possono essere intraprese. Tuttavia, si noti che mentre ogni sistema può essere ispezionato a ciascun livello omico, le fonti di misurazione ottimali variano chiaramente a ciascun livello. Ad esempio, la neuroimaging fornisce una piattaforma per la valutazione indiretta della struttura o della funzione cerebrale, mentre gli esami delle proteine nel sangue valutano direttamente i marcatori. La trascrittomica1 e la metabolomica22 sono sempre più popolari, offrendo la valutazione di un numero potenzialmente enorme di marcatori, e il progetto Human Microbiome sta ora tentando di identificare tutti i microrganismi e la loro composizione genetica all'interno degli esseri umani.23 Nuove tecnologie stanno migliorando la nostra capacità di misurarli, anche attraverso fonti aggiuntive ; per esempio, gli ormoni come il cortisolo possono ora essere dosati sui capelli o sulle unghie (fornendo un'indicazione cronica) o sul sudore (fornendo una misurazione continua), 24 così come nel sangue, nel liquido cerebrospinale, nelle urine e nella saliva.
Dato il numero di presunte fonti, livelli e sistemi coinvolti nella depressione, non sorprende che la scala dei biomarcatori con potenziale traslazionale sia ampia. In particolare, quando si considerano le interazioni tra i marcatori, è forse improbabile che l'esame di singoli biomarcatori in isolamento produca risultati fruttuosi per il miglioramento della pratica clinica. Schmidt et al.26 hanno proposto l'uso di pannelli di biomarcatori e, successivamente, Brand et al27 hanno delineato una bozza di panel basata su precedenti evidenze cliniche e precliniche per MDD, identificando 16 bersagli di biomarcatori `` forti '', ognuno dei quali raramente è un singolo marcatore. Comprendono un volume ridotto della materia grigia (nelle regioni dell'ippocampo, della corteccia prefrontale e dei gangli della base), alterazioni del ciclo circadiano, ipercortisolismo e altre rappresentazioni di iperattivazione dell'asse ipotalamo-ipofisario-surrenale (HPA), disfunzione tiroidea, riduzione della dopamina, noradrenalina o acido 5-idrossindolacetico , aumento del glutammato, aumento della superossido dismutasi e della perossidazione lipidica, adenosina ciclica attenuata 3?, 5? -monofosfato e attività della proteina chinasi attivata da mitogeno, aumento delle citochine proinfiammatorie, alterazioni del triptofano, chinurenina, insulina e polimorfismi genetici specifici. Questi indicatori non sono stati concordati per consenso e potrebbero essere misurati in vari modi; è chiaro che un lavoro mirato e sistematico deve affrontare questo enorme compito al fine di dimostrare i loro benefici clinici.
Obiettivi di questa recensione
Come una revisione volutamente ampia, questo articolo cerca di determinare le esigenze complessive della ricerca sui biomarcatori nella depressione e la misura in cui i biomarcatori hanno un reale potenziale di traduzione per migliorare la risposta ai trattamenti. Iniziamo discutendo i risultati più importanti ed entusiasmanti in questo campo e indirizziamo il lettore a recensioni più specifiche relative a marcatori e confronti pertinenti. Delineiamo le attuali sfide affrontate alla luce delle prove, in combinazione con le esigenze di ridurre il peso della depressione. Infine, guardiamo avanti agli importanti percorsi di ricerca per affrontare le sfide attuali e le loro implicazioni per la pratica clinica.
Approfondimenti recenti
La ricerca di biomarcatori clinicamente utili per le persone con depressione ha generato ampie indagini nell'ultimo mezzo secolo. I trattamenti più comunemente usati sono stati concepiti dalla teoria monoamine della depressione; successivamente, le ipotesi neuroendocrine guadagnarono molta attenzione. In anni più recenti, la ricerca più prolifica ha circondato l'ipotesi infiammatoria della depressione. Tuttavia, un gran numero di articoli di revisione pertinenti si sono concentrati su tutti e cinque i sistemi; consulta la Tabella 1 e sotto per una raccolta di informazioni recenti sui sistemi di biomarker. Sebbene siano state misurate a molti livelli, le proteine derivate dal sangue sono state esaminate più ampiamente e forniscono una fonte di biomarker che è conveniente, economica e può essere più vicina al potenziale di traslazione rispetto ad altre fonti; quindi, maggiori dettagli vengono dati ai biomarcatori che circolano nel sangue.
In una recente revisione sistematica, Jani et al.20 hanno esaminato i biomarcatori del sangue periferico per la depressione in associazione con i risultati del trattamento. Dei soli 14 studi inclusi (cercati fino all'inizio del 2013), sono stati studiati 36 biomarcatori di cui 12 erano predittori significativi di indici di risposta mentale o fisica in almeno un'indagine. Quelli identificati come potenziali fattori di rischio per la mancata risposta includevano proteine infiammatorie: bassa interleuchina (IL) -12p70, rapporto tra conta dei linfociti e dei monociti; marker neuroendocrini (desametasone non soppressione del cortisolo, cortisolo alto circolante, ridotto ormone stimolante la tiroide); marker dei neurotrasmettitori (bassi livelli di serotonina e noradrenalina); fattori metabolici (colesterolo lipoproteico a bassa densità ad alta densità) e neurotrofici (proteina B legante il calcio S100 ridotta). Oltre a ciò, altre revisioni hanno riportato associazioni tra biomarcatori aggiuntivi e risultati del trattamento.19,28-30 Una breve descrizione dei marcatori putativi in ciascun sistema è delineata nelle sezioni successive e nella Tabella 2.
Risultati infiammatori in depressione
Dal seminale articolo di Smith che delinea l'ipotesi dei macrofagi31, questa letteratura consolidata ha trovato livelli aumentati di vari marcatori proinfiammatori in pazienti depressi, che sono stati ampiamente rivisti.32 Dodici proteine infiammatorie sono state valutate in meta-analisi che confrontano depressi e sani popolazioni di controllo. 37 38
IL-6 (P <0.001 in tutte le meta-analisi; 31 studi inclusi) e CRP (P <0.001; 20 studi) appaiono frequentemente e in modo affidabile elevati nella depressione.40 Un elevato fattore di necrosi tumorale alfa (TNF?) È stato identificato nei primi studi (P <0.001), 38 ma una sostanziale eterogeneità ha reso questo inconcludente quando si tiene conto di indagini più recenti (31 studi) .40 IL-1? è ancora più inconcludentemente associato alla depressione, con meta-analisi che suggeriscono livelli più elevati di depressione (P = 0.03), 41 livelli elevati solo negli studi europei42 o nessuna differenza rispetto ai controlli.40 Nonostante ciò, un recente articolo ha suggerito particolari implicazioni traslazionali per IL- 1?, 44 supportato da un effetto estremamente significativo di elevata IL-1? acido ribonucleico che predice una scarsa risposta agli antidepressivi; 45 altri risultati sopra riguardano le citochine ematiche circolanti. La chemochina monocita chemoattractant protein-1 ha mostrato aumenti nei partecipanti depressi in una meta-analisi.39 Le interleuchine IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 e l'interferone gamma non erano significativamente differenti tra pazienti depressi e controlli a livello meta-analitico, ma hanno comunque dimostrato un potenziale in termini di alterazione con il trattamento: IL-8 è stato segnalato come elevato in quelli con depressione grave prospetticamente e trasversalmente, 46 diversi modelli di cambiamento di IL-10 e interferone gamma durante il trattamento si sono verificati tra pazienti che hanno risposto precocemente rispetto a quelli che non hanno risposto, 47 mentre IL-4 e IL-2 sono diminuiti in linea con la remissione dei sintomi.48 Nelle meta-analisi, sono state dimostrate piccole diminuzioni insieme al trattamento per IL-6, IL-1 ?, IL- 10 e CRP.43,49,50 Inoltre, TNF? può ridursi solo con il trattamento nei responder e un indice di marker composito può indicare un aumento dell'infiammazione nei pazienti che successivamente non rispondono al trattamento.43 È degno di nota, tuttavia, che quasi tutta la ricerca che esamina le proteine infiammatorie e la risposta al trattamento utilizza studi di trattamento farmacologico . Pertanto, almeno alcune alterazioni infiammatorie durante il trattamento sono probabilmente attribuibili agli antidepressivi. Gli effetti infiammatori precisi di diversi antidepressivi non sono stati ancora stabiliti, ma l'evidenza che utilizza i livelli di PCR suggerisce che gli individui rispondono in modo diverso a trattamenti specifici basati sull'infiammazione di base: Harley et al51 hanno riportato una CRP pre-trattamento elevata che predice una scarsa risposta alla terapia psicologica (cognitiva, comportamentale o interpersonale). psicoterapia), ma una buona risposta alla nortriptilina o alla fluoxetina; Uher et al52 hanno replicato questo risultato per la nortriptilina e hanno identificato l'effetto opposto per escitalopram. Al contrario, Chang et al53 hanno riscontrato una PCR più alta nei primi pazienti responsivi alla fluoxetina o alla venlafaxina rispetto ai non responder. Inoltre, i pazienti con TRD e CRP alta hanno risposto meglio al TNF? antagonista infliximab rispetto a quelli con livelli nel range di normalità. 54
Insieme, l'evidenza suggerisce che anche quando si controllano fattori come l'indice di massa corporea (BMI) e l'età, le risposte infiammatorie appaiono aberranti in circa un terzo dei pazienti con depressione.55,56 Il sistema infiammatorio, tuttavia, è estremamente complesso, e ci sono numerosi biomarcatori che rappresentano diversi aspetti di questo sistema. Recentemente, nuove citochine e chemochine hanno dato evidenza di anormalità nella depressione. Questi includono: proteina inibitoria dei macrofagi 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotassina, fattore stimolante le colonie dei macrofagi dei granulociti, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 proteina chemiotattica dei monociti -4,61 timo e chemochina regolata per attivazione, 62 eotaxin-3, TNFb, 63 interferone gamma-indotta proteina 10,64 siero amiloide A, 65 solubile molecola di adesione intracellulare66 e molecola di adesione cellulare vascolare solubile 1.67
Risultati del fattore di crescita in depressione
Alla luce della potenziale importanza dei fattori di crescita non neurotrofici (come quelli relativi all'angiogenesi), ci riferiamo ai biomarcatori neurogenici sotto la più ampia definizione di fattori di crescita.
Il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è il più frequentemente studiato di questi. Molteplici meta-analisi dimostrano attenuazioni della proteina BDNF nel siero, che sembrano aumentare insieme al trattamento antidepressivo.68 La più recente di queste analisi suggerisce che queste aberrazioni del BDNF sono più pronunciate nei pazienti più gravemente depressi, ma che gli antidepressivi sembrano aumentare i livelli di questa proteina anche in assenza di remissione clinica.71 proBDNF è stato studiato meno ampiamente rispetto alla forma matura di BDNF, ma i due sembrano differire funzionalmente (in termini di effetti sui recettori della tirosina chinasi B) e recenti l'evidenza suggerisce che mentre il BDNF maturo può essere ridotto nella depressione, il proBDNF può essere sovrapprodotto.70 Il fattore di crescita nervoso valutato perifericamente è stato anche segnalato come inferiore nella depressione rispetto ai controlli in una meta-analisi, ma potrebbe non essere alterato dal trattamento antidepressivo nonostante sia più attenuato nei pazienti con depressione più grave.72 Risultati simili sono stati riportati in una meta-analisi per le cellule glialifattore neurotrofico derivato dalla linea 73
Il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) ha un ruolo nel promuovere l'angiogenesi e la neurogenesi insieme ad altri membri della famiglia VEGF (p. Es., VEGF-C, VEGF-D) e promette la depressione.75 Nonostante l'evidenza incoerente, due meta-analisi hanno aumenti recentemente indicati di VEGF nel sangue di pazienti depressi rispetto ai controlli (in 16 studi; P <0.001) .76,77 Tuttavia, un basso VEGF è stato identificato in TRD78 e livelli più alti hanno predetto la non risposta al trattamento antidepressivo.79 Non è chiaro perché i livelli di proteina VEGF sarebbero elevati, ma può essere in parte attribuibile all'attività proinfiammatoria e / o all'aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica negli stati depressi che causa una ridotta espressione nel liquido cerebrospinale.80 La relazione tra VEGF e risposta al trattamento non è chiara. ; uno studio recente non ha rilevato alcuna relazione tra il VEGF sierico o il BDNF con la gravità della risposta o della depressione, nonostante le diminuzioni insieme al trattamento antidepressivo.81 Il fattore di crescita insulino-simile-1 è un fattore aggiuntivo con funzioni neurogeniche che possono essere aumentate nella depressione, riflettendo uno squilibrio nel processi neurotrofici.82,83 Il fattore di crescita dei fibroblasti di base (o FGF-2) è un membro della famiglia dei fattori di crescita dei fibroblasti e appare più elevato nei gruppi depressi rispetto ai gruppi di controllo.84 Tuttavia, i rapporti non sono coerenti; uno ha scoperto che questa proteina era più bassa nel MDD rispetto ai controlli sani, ma ridotta ulteriormente insieme al trattamento antidepressivo
Ulteriori fattori di crescita che non sono stati sufficientemente esplorati in depressione includono la tirosina chinasi 2 e la solubile tirosina chinasi-1 (anche denominata sVEGFR-1) che agiscono in sinergia con VEGF e i recettori tirosin-chinasi (che legano il BDNF) possono essere attenuati in depressione.86 Il fattore di crescita placentare è anche parte della famiglia VEGF, ma non è stato studiato in campioni sistematicamente depressi a nostra conoscenza.
Risultati metabolici dei biomarker nella depressione
I principali biomarker associati alla malattia metabolica comprendono leptina, adiponectina, grelina, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL), glucosio, insulina e albumina.87 Le associazioni tra molti di questi e la depressione sono state esaminate: leptin88 e ghrelin89 appaiono inferiori nella depressione rispetto ai controlli nella periferia e possono aumentare insieme al trattamento antidepressivo o alla remissione. La resistenza all'insulina può essere aumentata in depressione, anche se con piccole quantità.90 I profili lipidici, compreso il colesterolo HDL, appaiono alterati in molti pazienti con depressione, compresi quelli senza comorbilità, sebbene questa relazione sia complessa e richieda ulteriori chiarimenti.91 Inoltre, iperglicemia92 e ipoalbuminemia93 in depressione sono stati riportati nelle revisioni.
Le indagini sugli stati metabolici generali stanno diventando più frequenti utilizzando pannelli metabolomici di piccole molecole con la speranza di trovare una solida firma biochimica per i disturbi psichiatrici. In un recente studio che utilizzava modelli di intelligenza artificiale, una serie di metaboliti che illustravano un aumento della segnalazione del glucosio lipidico era altamente predittiva di una diagnosi di MDD, 94 a sostegno di studi precedenti.95
Risultati del neurotrasmettitore nella depressione
Sebbene l'attenzione prestata alle monoamine nella depressione abbia prodotto trattamenti di relativamente successo, non sono stati identificati marcatori di neurotrasmettitori robusti per ottimizzare il trattamento basato sulla selettività dei bersagli monoaminici degli antidepressivi. Lavori recenti indicano che il recettore 5A della serotonina (1-idrossitriptamina) è potenzialmente importante sia per la diagnosi che per la prognosi della depressione, in attesa di nuove tecniche genetiche e di imaging.96 Esistono nuovi potenziali trattamenti mirati alla 5-idrossitriptamina; per esempio, utilizzando una somministrazione a rilascio lento di 5-idrossitriptofano.97 L'aumentata trasmissione della dopamina interagisce con altri neurotrasmettitori per migliorare i risultati cognitivi come il processo decisionale e la motivazione.98 Allo stesso modo, i neurotrasmettitori glutammato, noradrenalina, istamina e serotonina possono interagire e attivarsi come parte di una risposta allo stress correlata alla depressione; questo potrebbe diminuire la produzione di 5-idrossitriptamina attraverso le `` inondazioni ''. Una recente revisione espone questa teoria e suggerisce che nella TRD, questa potrebbe essere invertita (e ripristinata la 5-HT) attraverso un trattamento multimodale mirato a più neurotrasmettitori.99 È interessante notare che gli aumenti della serotonina non si verificano sempre insieme ai benefici terapeutici degli antidepressivi.100 Nonostante ciò , è stato spesso riscontrato che i metaboliti dei neurotrasmettitori come il 3-metossi-4-idrossifenilglicole, della noradrenalina o l'acido omovanillico della dopamina aumentano parallelamente alla riduzione della depressione con il trattamento antidepressivo101,102 o che bassi livelli di questi metaboliti predicono una migliore risposta a Trattamento SSRI 102,103
Risultati neuroendocrini nella depressione
Il cortisolo è il più comune biomarker dell'asse HPA studiato in depressione. Numerose recensioni si sono concentrate sulle varie valutazioni dell'attività di HPA; nel complesso, questi indicano che la depressione è associata all'ipercortisolemia e che la risposta al risveglio del cortisolo è spesso attenuata. 104,105 Ciò è supportato da una recente revisione dei livelli cronici di cortisolo misurati nei capelli, supportando l'iperattività del cortisolo in depressione ma l'ipoattività in altre malattie come come disturbo di panico.106 Inoltre, in particolare, livelli elevati di cortisolo possono predire una risposta più scarsa al trattamento psicologico107 e antidepressivo di 108. Storicamente, il marker neuroendocrino più promettente della risposta al trattamento prospettico è stato il test di soppressione del desametasone, in cui la non soppressione del cortisolo in seguito alla somministrazione di desametasone è associata a una minore probabilità di successiva remissione. Tuttavia, questo fenomeno non è stato considerato sufficientemente robusto per l'applicazione clinica. I marcatori correlati, l'ormone rilasciante corticotropina e l'ormone adrenocorticotropina, nonché la vasopressina, sono stati trovati in modo incoerente come sovrapprodotti nella depressione e il deidroepiandrosterone è risultato attenuato; il rapporto tra cortisolo e deidroepiandrosterone può essere elevato come marker relativamente stabile nella TRD, persistendo dopo la remissione.109 Le disfunzioni dell'ormone neuroendocrino sono state a lungo associate alla depressione e l'ipotiroidismo può anche svolgere un ruolo causale nell'umore depresso.110 Inoltre, le risposte della tiroide possono normalizzare con successo il trattamento per la depressione.111
All'interno di quanto sopra, è importante anche considerare le vie di segnalazione attraverso i sistemi, come la glicogeno sintasi chinasi-3, la proteina chinasi attivata da mitogeno e l'adenosina ciclica 3?, 5? -Monofosfato, coinvolti nella plasticità sinaptica112 e modificati da antidepressivi.113 Ulteriori informazioni potenziali candidati biomarcatori che abbracciano i sistemi biologici in particolare sono misurati utilizzando neuroimaging o genetica. In risposta alla mancanza di differenze genomiche robuste e significative tra popolazioni depresse e non depresse, 114 nuovi approcci genetici come i punteggi poligenici115 o la lunghezza dei telomeri116,117 potrebbero rivelarsi più utili. Ulteriori biomarcatori che stanno guadagnando popolarità stanno esaminando i cicli circadiani oi biomarcatori cronobiologici utilizzando diverse fonti. L'actigrafia può fornire una valutazione oggettiva dell'attività del sonno e della veglia e del riposo attraverso un accelerometro, ei dispositivi actigrafici possono misurare sempre più fattori aggiuntivi come l'esposizione alla luce. Questo può essere più utile per il rilevamento rispetto ai rapporti soggettivi di pazienti comunemente usati e potrebbe fornire nuovi predittori della risposta al trattamento.118 La questione di quali biomarcatori siano i più promettenti per l'uso traslazionale è impegnativa, che viene ampliata di seguito.
Sfide attuali
Per ciascuno di questi cinque sistemi neurobiologici esaminati, le prove seguono una narrativa simile: ci sono molti biomarcatori che esistono associati per alcuni aspetti alla depressione. Questi indicatori sono spesso correlati in modo complesso e difficile da modello. L'evidenza è incoerente ed è probabile che alcuni siano epifenomeni di altri fattori e alcuni siano importanti solo in un sottogruppo di pazienti. È probabile che i biomarcatori siano utili attraverso una varietà di percorsi (ad esempio quelli che predicono la successiva risposta al trattamento, quelli che indicano trattamenti specifici come più efficaci o quelli che si modificano con interventi indipendentemente dai miglioramenti clinici). Sono necessari nuovi metodi per massimizzare la coerenza e l'applicabilità clinica delle valutazioni biologiche nelle popolazioni psichiatriche.
Variabilità dei biomarcatori
La variazione dei biomarcatori nel tempo e in tutte le situazioni riguarda più alcuni tipi (ad esempio la proteomica) rispetto ad altri (la genomica). Le norme standardizzate per molti non esistono o non sono state ampiamente accettate. In effetti, l'influenza dei fattori ambientali sui marcatori dipende spesso dalla composizione genetica e da altre differenze fisiologiche tra le persone che non possono essere tutte spiegate. Ciò rende la valutazione dell'attività dei biomarcatori e l'identificazione di anomalie biologiche, difficili da interpretare. A causa del numero di potenziali biomarcatori, molti non sono stati misurati ampiamente o in un pannello completo insieme ad altri marcatori rilevanti.
Molti fattori sono stati segnalati per alterare i livelli di proteine nei sistemi biologici in pazienti con disturbi affettivi. Insieme a fattori correlati alla ricerca come la durata e le condizioni di conservazione (che possono causare la degradazione di alcuni composti), questi includono il tempo del giorno misurato, l'etnia, l'esercizio fisico, la dieta 119 (ad esempio, l'attività del microbioma, specialmente a condizione che la maggior parte degli studi sui biomarcatori del sangue facciano non richiede un campione di digiuno), fumo 120 e uso di sostanze, 121 così come fattori di salute (come malattie infiammatorie comorbili, cardiovascolari o di altro tipo). Ad esempio, sebbene l'aumento dell'infiammazione sia osservato negli individui depressi ma altrimenti sani rispetto ai gruppi non depressi, gli individui depressi che hanno anche una condizione di comorbilità immunitaria spesso hanno livelli ancora più elevati di citochine rispetto a quelli senza depressione o malattia.122 Alcuni fattori importanti con Il probabile coinvolgimento nella relazione tra biomarcatori, depressione e risposta al trattamento sono descritti di seguito.
Stress. Entrambe le risposte endocrine e immunitarie hanno ruoli ben noti nel rispondere allo stress (fisiologico o psicologico) e lo stress transitorio al momento della raccolta dei campioni biologici è raramente misurato negli studi di ricerca, nonostante la variabilità di questo fattore tra individui che può essere accentuata dagli attuali sintomi depressivi. Sia gli stress psicologici acuti che quelli cronici agiscono come una sfida immunitaria, accentuando le risposte infiammatorie a breve e lungo termine.123,124 Questa scoperta si estende all'esperienza dello stress precoce, che è stato associato a aumenti infiammatori adulti che sono indipendenti dallo stress sperimentato come un adulto.125,126 Durante l'esperienza traumatica infantile, è stata riportata anche un'infiammazione intensificata solo in quei bambini che erano attualmente depressi.127 Al contrario, le persone con depressione e una storia di trauma infantile possono avere risposte cortisoliche allo stress, rispetto a quelle con depressione e nessun trauma nella prima infanzia.128 Le alterazioni dell'asse HPA indotte dallo stress appaiono correlate con la funzione cognitiva, 129 così come il sottotipo di depressione o variazione nei geni correlati a HPA.130 Lo stress ha anche effetti di compromissione a breve e lungo termine sulla neurogenesi131 e altri neuroni meccanismi.132 Non è chiaro esattamente come il trauma infantile influisca sui marcatori biologici in depressione adulti, ma è possibile che lo stress precoce predisponga alcuni individui a sopportare reazioni di stress nell'età adulta amplificate psicologicamente e / o biologicamente.
Funzionamento cognitivo. Le disfunzioni neurocognitive si verificano frequentemente nelle persone con disturbi affettivi, anche in MDD.133 non-diagnosticato. I deficit cognitivi appaiono cumulativi accanto alla resistenza al trattamento. 134 Neurobiologicamente, l'asse HPXXUMX e i sistemi neurotrofici 129 giocheranno probabilmente un ruolo chiave in questa relazione. I neurotrasmettitori noradrenalina e dopamina sono probabilmente importanti per i processi cognitivi come l'apprendimento e la memoria.135 Elevate risposte infiammatorie sono state collegate al declino cognitivo e probabilmente influenzano il funzionamento cognitivo negli episodi depressivi, 136 e in remissione, attraverso una varietà di meccanismi.137 Infatti, Krogh e al138 hanno proposto che la CRP sia più strettamente correlata alle prestazioni cognitive rispetto ai sintomi principali della depressione.
Età, sesso e indice di massa corporea. L'assenza o la presenza e la direzione delle differenze biologiche tra uomini e donne sono state particolarmente variabili nelle prove fino ad oggi. La variazione dell'ormone neuroendocrino tra uomini e donne interagisce con la suscettibilità alla depressione.140 Una revisione degli studi sull'infiammazione ha riportato che il controllo per età e sesso non ha influenzato le differenze di controllo del paziente nelle citochine infiammatorie (sebbene l'associazione tra IL-6 e depressione si riducesse con l'aumentare dell'età, che è coerente con le teorie secondo le quali l'infiammazione aumenta generalmente con l'età) .41,141 Le differenze di VEGF tra pazienti e controlli sono maggiori negli studi che valutano i campioni più giovani, mentre il sesso, l'IMC ei fattori clinici non hanno influenzato questi confronti a livello meta-analitico. la mancanza di aggiustamento per l'IMC in precedenti esami di infiammazione e depressione sembra confondere le differenze altamente significative riportate tra questi gruppi.77 Il tessuto adiposo allargato è stato definitivamente dimostrato di stimolare la produzione di citochine e di essere strettamente legato ai marcatori metabolici.41 Perché i farmaci psicotropi può essere associato con un aumento di peso e un IMC più elevato, e questi sono stati associati alla resistenza al trattamento in depressione, questa è un'area importante da esaminare.
Farmaci. Molti studi sui biomarcatori nella depressione (sia trasversali che longitudinali) hanno raccolto campioni di riferimento in partecipanti non medicati per ridurre l'eterogeneità. Tuttavia, molte di queste valutazioni vengono prese dopo un periodo di wash-out dal farmaco, che lascia il fattore di confusione potenzialmente significativo dei cambiamenti residui nella fisiologia, esacerbato dall'ampia gamma di trattamenti disponibili che potrebbero aver avuto effetti diversi sull'infiammazione. Alcuni studi hanno escluso l'uso di farmaci psicotropi, ma non di altri farmaci: in particolare, la pillola contraccettiva orale è frequentemente consentita nei partecipanti alla ricerca e non controllata nelle analisi, che è stato recentemente indicato per aumentare i livelli di ormoni e citochine.143,144 Diversi studi indicano che l'antidepressivo i farmaci hanno effetti sulla risposta infiammatoria, 34,43,49,145 147 asse HPA, 108 neurotrasmettitore, 148 e attività neurotrofica149. Tuttavia, i numerosi potenziali trattamenti per la depressione hanno proprietà farmacologiche distinte e complesse, suggerendo che potrebbero esserci effetti biologici discreti di diverse opzioni di trattamento, supportati dai dati attuali. È stato teorizzato che, oltre agli effetti delle monoamine, è probabile che specifici farmaci mirati alla serotonina (cioè gli SSRI) prendano di mira i cambiamenti Th2 nell'infiammazione e gli antidepressivi noradrenergici (p.es., gli SNRI) influenzino un cambiamento Th1 Non è ancora possibile determinare gli effetti di farmaci singoli o combinati sui biomarcatori. Questi sono probabilmente mediati da altri fattori tra cui la durata del trattamento (pochi studi valutano l'uso di farmaci a lungo termine), l'eterogeneità del campione e la non stratificazione dei partecipanti in base alla risposta al trattamento.
Eterogeneità
Metodologico. Come accennato in precedenza, le differenze (tra e all'interno degli studi) in termini di quali terapie (e combinazioni) i partecipanti stanno prendendo e hanno preso in precedenza sono destinate a introdurre eterogeneità nei risultati della ricerca, in particolare nella ricerca sui biomarcatori. Oltre a questo, molte altre caratteristiche di progettazione e campionatura variano tra gli studi, aumentando così la difficoltà di interpretare e attribuire risultati. Questi includono i parametri di misurazione dei biomarker (ad es. Kit di dosaggio) e metodi di raccolta, conservazione, elaborazione e analisi dei marker in depressione. Hiles et al141 hanno esaminato alcune fonti di incoerenza nella letteratura sull'infiammazione e hanno trovato che l'accuratezza della diagnosi di depressione, BMI e comorbidità erano i più importanti da considerare nella valutazione dell'infiammazione periferica tra gruppi depressi e non depressi.
Clinico. L'ampia eterogeneità delle popolazioni depresse è ben documentata con151 ed è un contributo fondamentale ai risultati contrastanti all'interno della letteratura di ricerca. È probabile che, anche all'interno delle diagnosi, profili biologici anormali siano limitati a sottoinsiemi di individui che potrebbero non essere stabili nel tempo. Sottogruppi coesivi di persone che soffrono di depressione possono essere identificabili attraverso una combinazione di fattori psicologici e biologici. Di seguito, delineiamo il potenziale per esplorare i sottogruppi nel soddisfare le sfide poste dalla variabilità dei biomarcatori e dall'eterogeneità.
Sottotipi all'interno della depressione
Finora, nessun sottogruppo omogeneo all'interno di episodi o disturbi di depressione è stato in grado di distinguere in modo affidabile tra i pazienti in base alla presentazione dei sintomi o alla risposta al trattamento.152 L'esistenza di un sottogruppo in cui le aberrazioni biologiche sono più pronunciate aiuterebbe a spiegare l'eterogeneità tra studi precedenti e potrebbe catalizzare il percorso verso il trattamento stratificato. Kunugi et al153 hanno proposto una serie di quattro potenziali sottotipi basati sul ruolo di diversi sistemi neurobiologici che mostrano sottotipi clinicamente rilevanti nella depressione: quelli con ipercortisolismo che si presenta con depressione malinconica, o ipocortisolismo che riflette un sottotipo atipico, un sottogruppo di pazienti correlato alla dopamina che può presente in modo prominente con l'anedonia (e potrebbe rispondere bene, ad esempio, all'aripiprazolo) e un sottotipo infiammatorio caratterizzato da un'infiammazione elevata. Molti articoli incentrati sull'infiammazione hanno specificato il caso dell'esistenza di un `` sottotipo infiammatorio '' all'interno della depressione.55,56,154,155 I correlati clinici di un'infiammazione elevata sono ancora indeterminati e sono stati fatti pochi tentativi diretti per scoprire quali partecipanti possono comprendere questa coorte. È stato proposto che le persone con depressione atipica possano avere livelli di infiammazione più elevati rispetto al sottotipo malinconico, 156, il che forse non è in linea con i risultati relativi all'asse HPA nei sottotipi di depressione malinconici e atipici. Anche TRD37 o depressione con sintomi somatici prominenti157 è stato ipotizzato come potenziale sottotipo infiammatorio, ma neurovegetativo (sonno, appetito, perdita di libido), umore (incluso umore basso, tendenza al suicidio e irritabilità) e sintomi cognitivi (inclusi pregiudizi affettivi e senso di colpa) 158 tutti sembrano correlati a profili biologici. Ulteriori potenziali candidati per un sottotipo infiammatorio riguardano l'esperienza di sintomi simili al comportamento della malattia159,160 o una sindrome metabolica.158
La propensione verso (ipo) mania può distinguere biologicamente tra i pazienti che soffrono di depressione. Le prove ora suggeriscono che le malattie bipolari sono un gruppo sfaccettato di disturbi dell'umore, con il disturbo bipolare subsindromale riscontrato in modo più prevalente di quanto precedentemente riconosciuto. 161 L'individuazione imprecisa e / o ritardata del disturbo bipolare è stata recentemente evidenziata come un problema importante nella psichiatria clinica, con tempo medio per correggere la diagnosi frequentemente superando un decennio162 e questo ritardo causa una maggiore gravità e costo della malattia generale. 163 Con la maggior parte dei pazienti con disturbo bipolare che si presentano inizialmente con uno o più episodi depressivi e depressione unipolare è la diagnosi errata più frequente, l'identificazione di fattori che potrebbero differenziare tra depressione unipolare e bipolare ha implicazioni sostanziali.164 I disturbi dello spettro bipolare probabilmente non sono stati rilevati in alcune precedenti indagini sui biomarker MDD, e l'infusione di evidenze ha indicato la differenziazione dell'attività dell'asse HPA109 o l'infiammazione165,166 tra bipolare e unipo depressione Tuttavia, questi confronti sono scarsi, possiedono piccole dimensioni del campione, identificati effetti di trend non significativi o popolazioni reclutate che non erano ben caratterizzate dalla diagnosi. Queste indagini inoltre non esaminano il ruolo della risposta al trattamento in queste relazioni.
Entrambi i disturbi bipolari167 e la resistenza al trattamento168 non sono costrutti dicotomici e si trovano su continui, il che aumenta la sfida dell'identificazione del sottotipo. Oltre alla sottotipizzazione, vale la pena notare che molte anomalie biologiche osservate nella depressione sono analogamente riscontrate in pazienti con altre diagnosi. Pertanto, gli esami diagnostici transdermici sono anche potenzialmente importanti.
Sfide di misurazione dei biomarcatori
Selezione di biomarcatori. Il gran numero di biomarcatori potenzialmente utili rappresenta una sfida per la psicobiologia nel determinare quali marcatori sono implicati in che modo e per chi. Per aumentare la sfida, relativamente pochi di questi biomarcatori sono stati oggetto di indagini sufficienti sulla depressione e, per la maggior parte, i loro ruoli precisi nelle popolazioni sane e cliniche non sono ben compresi. Nonostante ciò, sono stati fatti numerosi tentativi per proporre promettenti pannelli di biomarcatori. Oltre a 16 serie di marcatori di Brand et al. Con un forte potenziale, 27 Lopresti et al. Delineano un ulteriore ampio set di marcatori di stress ossidativo con potenzialità per migliorare la risposta al trattamento.28 Papakostas et al. Hanno definito a priori una serie di nove marcatori sierici che si estendono sistemi biologici (BDNF, cortisolo, recettore solubile del TNF? di tipo II, alfa1 antitripsina, apolipoproteina CIII, fattore di crescita epidermico, mieloperossidasi, prolattina e resistina) in campioni di validazione e replicazione con MDD. Una volta combinati, una misura composita di questi livelli è stata in grado di distinguere tra MDD e gruppi di controllo con un'accuratezza dell'80% -90 %.169 Proponiamo che anche questi non coprano tutti i potenziali candidati in questo campo; vedere la Tabella 2 per una delineazione non esaustiva dei biomarcatori con potenziale depressione, contenente sia quelli con una base di prove sia promettenti nuovi marcatori.
Tecnologia. A causa dei progressi tecnologici, è ora possibile (anzi, conveniente) misurare una vasta gamma di biomarcatori contemporaneamente a un costo inferiore e con una sensibilità maggiore rispetto a prima. Al momento, questa capacità di misurare numerosi composti è in anticipo sulla nostra capacità di analizzare e interpretare efficacemente i dati, 170 qualcosa che continuerà con l'aumento degli array di biomarcatori e di nuovi marcatori come con la metabolomica. Ciò è in gran parte dovuto alla mancanza di comprensione circa i ruoli precisi e le interrelazioni tra i marcatori e una comprensione insufficiente di come i marcatori correlati si associano a diversi livelli biologici (ad esempio, genetica, trascrizione, proteine) all'interno e tra individui. I grandi dati che utilizzano nuovi approcci e standard analitici aiuteranno a risolvere questo problema e verranno proposte nuove metodologie; un esempio è lo sviluppo di un approccio statistico basato su un'analisi basata sul flusso per scoprire nuovi potenziali marcatori metabolici basati sulle loro reazioni tra reti e integrare l'espressione genica con i dati del metabolita.171 Le tecniche di apprendimento automatico sono già applicate e aiuteranno i modelli che utilizzano biomarker dati per prevedere i risultati del trattamento in studi con big data.172
Biomarcatori aggreganti. L'esame simultaneo di una serie di biomarcatori è un'alternativa all'ispezione di marcatori isolati che potrebbero fornire un punto di vista più accurato nella complessa rete di sistemi o reti biologici.26 Inoltre, per aiutare a districare le prove contrastanti in questa letteratura fino ad oggi (in particolare, dove le reti di biomarcatori e le interazioni sono ben comprese), i dati dei biomarcatori possono quindi essere aggregati o indicizzati. Una sfida consiste nell'identificare il metodo ottimale per condurre questa operazione e potrebbe richiedere miglioramenti nella tecnologia e / o nuove tecniche analitiche (vedere la sezione "Big data"). Storicamente, i rapporti tra due biomarcatori distinti hanno prodotto risultati interessanti.109,173 Sono stati fatti pochi tentativi per aggregare i dati dei biomarcatori su scala più ampia, come quelli che utilizzano l'analisi dei componenti principali delle reti di citochine proinfiammatorie.174 In una meta-analisi, le citochine proinfiammatorie sono state convertito in un punteggio di dimensione a effetto singolo per ogni studio, e nel complesso ha mostrato un'infiammazione significativamente più alta prima del trattamento antidepressivo, prevedendo la successiva non risposta negli studi ambulatoriali. I pannelli di biomarcatori compositi sono sia una sfida che un'opportunità per la ricerca futura per identificare risultati significativi e affidabili che possono essere applicati per migliorare i risultati del trattamento.43 Uno studio di Papakostas et al ha adottato un approccio alternativo, selezionando un pannello di biomarcatori sierici eterogenei (di infiammatori, Asse HPA e sistemi metabolici) che in uno studio precedente avevano indicato differivano tra individui depressi e di controllo e li avevano composti in un punteggio di rischio che differiva in due campioni indipendenti e in un gruppo di controllo con sensibilità e specificità> 80 %.169
Grandi dati L'uso di big data è probabilmente necessario per affrontare le attuali sfide delineate intorno all'eterogeneità, alla variabilità dei biomarcatori, identificare i marcatori ottimali e portare il campo verso la ricerca traslazionale applicata sulla depressione. Tuttavia, come indicato sopra, ciò comporta sfide tecnologiche e scientifiche.175 Le scienze della salute hanno iniziato a utilizzare l'analisi dei big data solo di recente, circa un decennio più tardi rispetto al settore aziendale. Tuttavia, studi come iSPOT-D152 e consorzi come lo Psychiatric Genetics Consortium176 stanno progredendo con la nostra comprensione dei meccanismi biologici in psichiatria. Gli algoritmi di apprendimento automatico hanno, in pochissimi studi, iniziato ad essere applicati ai biomarcatori per la depressione: una recente indagine ha raccolto dati da> 5,000 partecipanti di 250 biomarcatori; dopo molteplici imputazioni di dati, è stata condotta una regressione potenziata dall'apprendimento automatico, indicando 21 potenziali biomarcatori. A seguito di ulteriori analisi di regressione, sono stati selezionati tre biomarcatori che si associavano più fortemente ai sintomi depressivi (dimensioni dei globuli rossi altamente variabili, livelli sierici di glucosio e bilirubina). Gli autori concludono che i big data possono essere utilizzati efficacemente per generare ipotesi.177 Sono attualmente in corso progetti di fenotipizzazione di biomarcatori più grandi che aiuteranno a far avanzare il nostro viaggio nel futuro della neurobiologia della depressione.
Prospettive future
Identificazione del pannello dei biomarker
I risultati in letteratura fino ad oggi richiedono la replica in studi su larga scala. Ciò è particolarmente vero per i nuovi biomarcatori, come la chemochina timo e la chemochina regolata dall'attivazione e il fattore di crescita tirosin chinasi 2 che, a nostra conoscenza, non sono stati studiati in campioni di controllo clinicamente depressi e sani. Gli studi sui big data devono analizzare pannelli di biomarcatori completi e utilizzare tecniche di analisi sofisticate per accertare appieno le relazioni tra i marcatori e quei fattori che li modificano nelle popolazioni cliniche e non cliniche. Inoltre, repliche su larga scala dell'analisi delle componenti principali potrebbero stabilire gruppi altamente correlati di biomarcatori e potrebbero anche informare l'uso di `` composti '' nella psichiatria biologica, il che potrebbe migliorare l'omogeneità dei risultati futuri.
Scoperta di sottotipi omogenei
Per quanto riguarda la selezione dei biomarker, potrebbero essere necessari più pannelli per diversi potenziali percorsi che la ricerca potrebbe implicare. Nel loro insieme, le prove attuali indicano che i profili di biomarcatori sono sicuramente, ma astrusi in una sottopopolazione di individui che attualmente soffrono di depressione. Questo può essere stabilito all'interno o attraverso categorie diagnostiche, il che renderebbe conto di alcune incoerenze delle scoperte che possono essere osservate in questa letteratura. La quantificazione di un sottogruppo biologico (o sottogruppi) può essere più efficacemente facilitata da una grande analisi a grappolo di pannelli di rete di biomarker nella depressione. Ciò illustrerebbe la variabilità all'interno della popolazione; analisi della classe latente potrebbero presentare caratteristiche cliniche distinte basate, ad esempio, sull'infiammazione.
Effetti specifici del trattamento su infiammazione e risposta
Tutti i trattamenti comunemente prescritti per la depressione dovrebbero essere valutati in modo completo per i loro specifici effetti biologici, tenendo conto anche dell'efficacia delle prove di trattamento. Ciò potrebbe consentire a costrutti relativi ai biomarcatori e alle presentazioni di sintomi di predire i risultati di una varietà di trattamenti antidepressivi in modo più personalizzato e potrebbe essere possibile nel contesto della depressione unipolare e bipolare. Questo è probabilmente utile per nuovi trattamenti potenziali e trattamenti attualmente indicati.
Determinazione prospettica della risposta al trattamento
L'uso delle tecniche di cui sopra può portare a una migliore capacità di prevedere la resistenza del trattamento in modo prospettico. Misure più autentiche e persistenti (ad esempio, a lungo termine) della risposta al trattamento possono contribuire a questo. La valutazione di altre misure valide per il benessere del paziente (come la qualità della vita e il funzionamento quotidiano) potrebbe fornire una valutazione più olistica dell'esito del trattamento che potrebbe associarsi più strettamente ai biomarcatori. Mentre l'attività biologica da sola potrebbe non essere in grado di distinguere i risponditori del trattamento da non responders, la misurazione concomitante di biomarcatori con variabili psicosociali o demografiche potrebbe essere integrata con informazioni sui biomarcatori nello sviluppo di un modello predittivo di risposta al trattamento insufficiente. Se un modello affidabile viene sviluppato per prevedere la risposta (sia per la popolazione depressa che per una sottopopolazione) ed è validato in modo retrospettivo, un progetto di traduzione può stabilire la sua applicabilità in un ampio studio controllato.
Verso trattamenti stratificati
Al momento, i pazienti con depressione non sono sistematicamente diretti a ricevere un programma di intervento ottimizzato. Se convalidato, un disegno di prova stratificato potrebbe essere impiegato per testare un modello per prevedere la non risposta e / o per determinare dove un paziente deve essere valutato in un modello di cura a gradini. Questo potrebbe essere utile sia in contesti di trattamento standardizzati che naturalistici, attraverso diversi tipi di intervento. Infine, potrebbe essere sviluppato un modello clinicamente valido per fornire agli individui il trattamento più appropriato, per riconoscere coloro che hanno probabilità di sviluppare depressione refrattaria e fornire cure e monitoraggio migliori a questi pazienti. Ai pazienti identificati come a rischio di resistenza al trattamento può essere prescritta una terapia psicologica e farmacologica concomitante o una farmacoterapia combinata. A titolo di esempio speculativo, i partecipanti senza aumenti delle citochine proinfiammatorie potrebbero essere indicati per ricevere una terapia psicologica piuttosto che farmacologica, mentre un sottogruppo di pazienti con infiammazione particolarmente alta potrebbe ricevere un agente antinfiammatorio in aggiunta al trattamento standard. Analogamente alla stratificazione, in futuro potrebbero essere possibili strategie di selezione del trattamento personalizzate. Ad esempio, un particolare individuo depresso potrebbe avere un TNF marcatamente alto? livelli, ma nessun'altra anomalia biologica, e potrebbe beneficiare di un trattamento a breve termine con un TNF? antagonista.54 Il trattamento personalizzato può anche comportare il monitoraggio dell'espressione del biomarcatore durante il trattamento per informare su possibili modifiche dell'intervento, sulla durata della terapia di continuazione richiesta o per rilevare i marker precoci di ricaduta.
Nuovi obiettivi di trattamento
Esiste un numero enorme di potenziali trattamenti che potrebbero essere efficaci per la depressione, che non sono stati adeguatamente esaminati, inclusi interventi nuovi o riproposti da altre discipline mediche. Alcuni degli obiettivi più popolari sono stati i farmaci antinfiammatori come il celecoxib (e altri inibitori della cicloossigenasi-2), il TNF? antagonisti etanercept e infliximab, minociclina o aspirina. Questi sembrano promettenti.178 I composti antiglucocorticoidi, tra cui ketoconazolo179 e metirapone, 180 sono stati studiati per la depressione, ma entrambi hanno svantaggi con il loro profilo di effetti collaterali e il potenziale clinico del metirapone è incerto. Anche il mifepristone181 ei corticosteroidi fludrocortisone e spironolattone 182 e il desametasone e l'idrocortisone183 possono essere efficaci nel trattamento della depressione a breve termine. Mirare agli antagonisti del recettore del glutammato N-metil-d-aspartato, inclusa la ketamina, potrebbe rappresentare trattamenti efficaci nella depressione.184 Gli acidi grassi polinsaturi omega-3 influenzano l'attività infiammatoria e metabolica e sembrano dimostrare una certa efficacia per la depressione.185 È possibile che le statine possano hanno effetti antidepressivi186 attraverso percorsi neurobiologici rilevanti.187
In questo modo, gli effetti biochimici degli antidepressivi (vedere la sezione `` Farmaci '') sono stati utilizzati per benefici clinici in altre discipline: in particolare malattie sintomatiche gastroenterologiche, neurologiche e non specifiche.188 Gli effetti antinfiammatori degli antidepressivi possono rappresentare parte del meccanismo di questi vantaggi. È stato anche suggerito che il litio riduca l'infiammazione, in modo critico attraverso i percorsi della glicogeno sintasi chinasi-3 Un focus su questi effetti potrebbe rivelarsi informativo per la firma di un biomarcatore della depressione e, a loro volta, i biomarcatori potrebbero rappresentare marcatori surrogati per lo sviluppo di nuovi farmaci.
Insight di Dr. Alex Jimenez
La depressione è una malattia mentale caratterizzata da gravi sintomi che influenzano l'umore, compresa la perdita di interesse nelle attività. Recenti studi di ricerca, tuttavia, hanno scoperto che potrebbe essere possibile diagnosticare la depressione utilizzando più di semplici sintomi comportamentali di un paziente. Secondo i ricercatori, l'identificazione di biomarcatori facilmente ottenibili che potrebbero diagnosticare in modo più accurato la depressione è fondamentale per migliorare la salute e il benessere generale di un paziente. A titolo di esempio, i risultati clinici suggeriscono che i soggetti con disturbo depressivo maggiore, o MDD, hanno livelli più bassi della molecola di acetil-L-carnitina, o LAC, nel sangue rispetto ai controlli sani. In definitiva, stabilire biomarcatori per la depressione potrebbe potenzialmente aiutare a determinare meglio chi è a rischio di sviluppare il disturbo e aiutare gli operatori sanitari a determinare la migliore opzione di trattamento per un paziente con depressione.
Conclusione
La letteratura indica che circa i due terzi dei pazienti con depressione non raggiungono la remissione a un trattamento iniziale e che la probabilità di mancata risposta aumenta con il numero di trattamenti sperimentati. Fornire terapie inefficaci ha conseguenze sostanziali per i costi individuali e sociali, tra cui sofferenza persistente e scarso benessere, rischio di suicidio, perdita di produttività e sprechi di risorse sanitarie. La vasta letteratura in depressione indica un numero enorme di biomarcatori con il potenziale per migliorare il trattamento per le persone con depressione. Oltre ai neurotrasmettitori e ai marcatori neuroendocrini che sono stati oggetto di studio diffuso per molti decenni, recenti intuizioni evidenziano la risposta infiammatoria (e il sistema immunitario più in generale), i fattori metabolici e di crescita come importanti coinvolti nella depressione. Tuttavia, prove contrastanti e eccessive dimostrano che è necessario affrontare una serie di sfide prima di poter applicare la ricerca sui biomarcatori al fine di migliorare la gestione e la cura delle persone depresse. A causa della pura complessità dei sistemi biologici, gli esami simultanei di una gamma completa di marcatori in campioni di grandi dimensioni sono di notevole utilità nello scoprire interazioni tra stati biologici e psicologici tra individui. È probabile che l'ottimizzazione della misurazione dei parametri neurobiologici e delle misure cliniche della depressione faciliti una maggiore comprensione. Questa recensione evidenzia anche l'importanza di esaminare i fattori potenzialmente modificanti (come la malattia, l'età, la cognizione e le terapie) nello spianare una comprensione coerente della biologia della depressione e dei meccanismi di resistenza del trattamento. È probabile che alcuni marcatori mostrino la massima promessa di prevedere la risposta al trattamento o la resistenza a trattamenti specifici in un sottogruppo di pazienti, e la misurazione concomitante di dati biologici e psicologici può migliorare la capacità di identificare prospetticamente i soggetti a rischio per esiti negativi del trattamento. L'istituzione di un panel di biomarcatori ha implicazioni per aumentare l'accuratezza diagnostica e la prognosi, nonché per individualizzare i trattamenti nella fase più precoce possibile della malattia depressiva e sviluppare nuovi efficaci bersagli terapeutici. Queste implicazioni possono essere limitate a sottogruppi di pazienti depressi. I percorsi verso queste possibilità integrano le recenti strategie di ricerca per collegare le sindromi cliniche più da vicino ai substrati neurobiologici sottostanti.6 Oltre a ridurre l'eterogeneità, ciò può facilitare uno spostamento verso la parità di stima tra salute fisica e mentale. È chiaro che, sebbene sia necessario molto lavoro, l'istituzione della relazione tra biomarker rilevanti e disturbi depressivi ha implicazioni sostanziali per ridurre il peso della depressione a livello individuale e sociale.
Ringraziamenti
Questo rapporto rappresenta una ricerca indipendente finanziata dal National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Center a South London e Maudsley NHS Foundation Trust e King's College London. Le opinioni espresse sono quelle degli autori e non necessariamente quelle del NHS, del NIHR o del Dipartimento della Salute.
Le note
Rivelazione. AHY ha ricevuto negli ultimi 3 anni onorari per aver parlato con Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; onorario per la consulenza di Allergan, Livanova e Lundbeck, Sunovion, Janssen; e sostegno alla ricerca da parte di Janssen e delle agenzie di finanziamento del Regno Unito (NIHR, MRC, Wellcome Trust). Negli ultimi 3, AJC ha ricevuto onorari per aver parlato con Astra Zeneca (AZ), onorario per la consulenza di Allergan, Livanova e Lundbeck, e il sostegno alla ricerca da parte di Lundbeck e delle agenzie di finanziamento del Regno Unito (NIHR, MRC, Wellcome Trust).
Gli autori non segnalano altri conflitti di interesse in questo lavoro.
In conclusione,Mentre numerosi studi di ricerca hanno trovato centinaia di biomarcatori per la depressione, non molti hanno stabilito il loro ruolo nella malattia depressiva o come potrebbero essere utilizzate esattamente informazioni biologiche per migliorare la diagnosi, il trattamento e la prognosi. Tuttavia, l'articolo di cui sopra esamina la letteratura disponibile sui biomarcatori coinvolti durante altri processi e confronta i risultati clinici con quelli della depressione. Inoltre, nuove scoperte sui biomarcatori per la depressione possono aiutare a diagnosticare meglio la depressione al fine di seguire un trattamento migliore. Informazioni referenziate dal National Center for Biotechnology Information (NCBI) . L'ambito delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni della colonna vertebrale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .
A cura di Dr. Alex Jimenez
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