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La depressione è uno dei problemi di salute mentale più comuni negli Stati Uniti. La ricerca attuale suggerisce che la depressione deriva da una combinazione di aspetti genetici, biologici, ecologici e psicologici. La depressione è uno dei principali disordini psichiatrici in tutto il mondo con una significativa tensione economica e psicologica sulla società. Fortunatamente, la depressione, anche i casi più gravi, possono essere trattati. Quanto prima può iniziare il trattamento, tanto più efficace è.

Di conseguenza, tuttavia, vi è la necessità di biomarcatori robusti che contribuiranno a migliorare la diagnosi al fine di accelerare il processo di scoperta di farmaci e / o farmaci per ciascun paziente affetto dal disturbo. Questi sono indicatori fisiologici oggettivi, periferici, la cui presenza può essere utilizzata per prevedere la probabilità di insorgenza o esistenza di depressione, stratificarsi secondo gravità o sintomatologia, indicare predire e prognosi o monitorare la risposta agli interventi terapeutici. Lo scopo del seguente articolo è di dimostrare le intuizioni recenti, le sfide attuali e le prospettive future relative alla scoperta di una varietà di biomarcatori per la depressione e come questi possono aiutare a migliorare la diagnosi e il trattamento.

Biomarcatori per la depressione: approfondimenti recenti, sfide attuali e prospettive future

Astratto

Una pletora di ricerche ha implicato centinaia di putativi biomarcatori per la depressione, ma non ha ancora chiarito completamente i loro ruoli nella malattia depressiva o stabilito ciò che è anormale in cui i pazienti e in che modo le informazioni biologiche possono essere utilizzate per migliorare diagnosi, trattamento e prognosi. Questa mancanza di progresso è parzialmente dovuta alla natura e all'eterogeneità della depressione, in combinazione con l'eterogeneità metodologica all'interno della letteratura di ricerca e la vasta gamma di biomarcatori con potenziale, la cui espressione varia spesso in base a molti fattori. Esaminiamo la letteratura disponibile, che indica che i marcatori coinvolti nei processi infiammatori, neurotrofici e metabolici, così come i componenti del sistema neurotrasmettitore e neuroendocrino, rappresentano candidati molto promettenti. Questi possono essere misurati attraverso valutazioni genetiche ed epigenetiche, trascrittomiche e proteomiche, metabolomiche e di neuroimaging. L'uso di nuovi approcci e programmi di ricerca sistematici è ora necessario per determinare se e quali biomarcatori possono essere usati per predire la risposta al trattamento, stratificare i pazienti in trattamenti specifici e sviluppare obiettivi per nuovi interventi. Concludiamo che ci sono molte promesse per ridurre il peso della depressione attraverso l'ulteriore sviluppo e l'espansione di questi percorsi di ricerca.

parole chiave: disturbo dell'umore, disturbo depressivo maggiore, infiammazione, risposta al trattamento, stratificazione, medicina personalizzata

Introduzione

Sfide nei disturbi della salute mentale e dell'umore

Anche se la psichiatria ha un onere correlato alla malattia più grande di qualsiasi altra categoria di diagnostica medica, 1 è ancora una disparità di stima tra salute fisica e mentale in molti campi, tra cui finanziamento della ricerca2 e pubblicazione.3 Tra le difficoltà che la salute mentale affronta è una mancanza di consenso che circonda la classificazione, la diagnosi e il trattamento che deriva da una comprensione incompleta dei processi alla base di questi disturbi. Questo è molto evidente nei disturbi dell'umore, la categoria che comprende il singolo più grande onere nella salute mentale.3 Il disturbo dell'umore più diffuso, il disturbo depressivo maggiore (MDD), è una malattia complessa ed eterogenea in cui può verificarsi fino a 60% di pazienti un certo grado di resistenza al trattamento che prolunga e peggiora gli episodi.4 Per i disturbi dell'umore, e nel più ampio campo della salute mentale, i risultati del trattamento verrebbero probabilmente migliorati dalla scoperta di sottotipi robusti e omogenei all'interno di (e attraverso) categorie diagnostiche, mediante i quali i trattamenti potrebbe essere stratificato. In riconoscimento di ciò, sono ora in corso iniziative globali per delineare sottotipi funzionali, come i criteri del dominio di ricerca. 5 È stato ipotizzato che i marcatori biologici siano candidati prioritari per i disturbi mentali sottotipizzati. 6

Migliorare la risposta ai trattamenti per la depressione

Nonostante una vasta gamma di opzioni di trattamento per la depressione maggiore, solo circa un terzo dei pazienti con MDD ottiene la remissione anche quando riceve un trattamento antidepressivo ottimale secondo le linee guida di consenso e l'utilizzo di cure basate sulla misurazione, e le percentuali di risposta al trattamento sembrano diminuire con ogni nuovo trattamento .7 Inoltre, la depressione resistente al trattamento (TRD) è associata ad un aumento della compromissione funzionale, della mortalità, della morbilità e degli episodi ricorrenti o cronici a lungo termine. 8,9 Pertanto, ottenere miglioramenti nella risposta al trattamento in qualsiasi fase clinica offrirebbe maggiori benefici per i risultati complessivi in depressione. Nonostante il notevole onere imputabile alla TRD, la ricerca in questo settore è stata scarsa. Le definizioni di TRD non sono standardizzate, nonostante i precedenti tentativi: 4 alcuni criteri richiedono solo una prova di trattamento che non riesce a ottenere una riduzione del punteggio dei sintomi 50% (da una misura convalidata di gravità della depressione), mentre altri richiedono il mancato raggiungimento della remissione completa o mancata risposta ad almeno due antidepressivi adeguatamente testati di diverse classi all'interno di un episodio da considerare TRD.4,10 Inoltre, la stadiazione e la previsione della resistenza del trattamento è migliorata aggiungendo le caratteristiche cliniche chiave di gravità e cronicità al numero di trattamenti falliti. 9,11 Tuttavia, questa incoerenza nella definizione rende interpretare la letteratura di ricerca su TRD un compito ancora più complesso.

Al fine di migliorare la risposta ai trattamenti, è chiaramente utile identificare i fattori di rischio predittivi di non risposta. Sono stati caratterizzati alcuni predittori generali di TRD, tra cui la mancanza di completa remissione dopo episodi precedenti, ansia comorbida, suicidalità e insorgenza precoce della depressione, nonché personalità (particolarmente bassa estroversione, bassa gratificazione e alto nevroticismo) e fattori genetici.12 Questi risultati sono corroborati da revisioni che sintetizzano le evidenze separatamente per il trattamento farmacologico 13 e psicologico 14 per la depressione. Gli antidepressivi e le terapie cognitivo-comportamentali mostrano un'efficacia circa comparabile, 15, ma a causa dei loro diversi meccanismi di azione si potrebbe prevedere che abbiano diversi predittori di risposta. Mentre i traumi della prima infanzia sono stati a lungo associati a esiti clinici più poveri e ridotte risposte al trattamento, le prime indicazioni di 16 suggeriscono che le persone con una storia di trauma infantile potrebbero rispondere meglio alle terapie psicologiche che farmacologiche. 17 Nonostante ciò, prevale l'incertezza e poca personalizzazione o la stratificazione del trattamento ha raggiunto la pratica clinica.18

Questa recensione si concentra sulle prove a sostegno dell'utilità dei biomarcatori come strumenti clinici potenzialmente utili per migliorare la risposta al trattamento per la depressione.

Biomarcatori: sistemi e fonti

I biomarcatori forniscono un potenziale bersaglio per identificare i fattori predittivi di risposta a vari interventi.19 Le prove fino ad oggi suggeriscono che i marcatori che riflettono l'attività di sistemi infiammatori, neurotrasmettitori, neurotrofici, neuroendocrini e metabolici possono essere in grado di prevedere gli esiti di salute mentale e fisica negli individui attualmente depressi ma c'è molta incongruenza tra i risultati. 20 In questa recensione, ci concentriamo su questi cinque sistemi biologici.

Per ottenere una piena comprensione dei percorsi molecolari e del loro contributo nei disturbi psichiatrici, è ora considerato importante valutare molteplici "livelli" biologici, in quello che viene comunemente definito un approccio "omico". 21 Figura 1 fornisce una rappresentazione dei diversi livelli biologici a cui ciascuno dei cinque sistemi può essere valutato, e le potenziali fonti di indicatori su cui tali valutazioni possono essere intraprese. Tuttavia, si noti che mentre ciascun sistema può essere ispezionato a ciascun livello omico, le fonti di misurazione ottimali variano chiaramente a ciascun livello. Ad esempio, la neuroimaging fornisce una piattaforma per la valutazione indiretta della struttura o della funzione del cervello, mentre gli esami delle proteine ​​nel sangue valutano direttamente i marcatori. Transcriptomics22 e metabolomics23 sono sempre più popolari, offrendo una valutazione di un numero potenzialmente enorme di marcatori e il progetto Human Microbiome sta ora tentando di identificare tutti i microrganismi e la loro composizione genetica nell'uomo. 24 Le nuove tecnologie stanno migliorando la nostra capacità di misurarle, anche attraverso fonti aggiuntive ; per esempio, ormoni come il cortisolo possono ora essere dosati nei capelli o nelle unghie (fornendo un'indicazione cronica) o nel sudore (fornendo una misurazione continua), 25 così come nel sangue, nel liquido cerebrospinale, nelle urine e nella saliva.

Figura 1 potenziali biomarcatori per la depressione

Dato il numero di presunte fonti, livelli e sistemi coinvolti nella depressione, non è sorprendente che la scala dei biomarcatori con potenziale traslazionale sia ampia. In particolare, quando si considerano le interazioni tra i marcatori, è probabilmente improbabile che l'esame di singoli biomarcatori isolati fornisca risultati utili per migliorare la pratica clinica. Schmidt et al26 hanno proposto l'uso di pannelli di biomarker e, successivamente, Brand et al27 hanno delineato una bozza di panel basata su prove cliniche e precliniche per MDD, identificando i target di biomarker "forti" di 16, ognuno dei quali è raramente un singolo marker. Comprendono il volume ridotto della materia grigia (nelle regioni ippocampale, corteccia prefrontale e gangli basali), i cambiamenti circadiani del ciclo, l'ipercortisolismo e altre rappresentazioni di iperattivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), disfunzione tiroidea, ridotta dopamina, noradrenalina o acido 5-idrossiindolacetico , aumento del glutammato, aumento della superossido dismutasi e perossidazione lipidica, adenosina ciclica attenuata 3 ', 5'-monofosfato e attività della via della proteina chinasi attivata dal mitogeno, aumento delle citochine proinfiammatorie, alterazioni del triptofano, della chinurenina, dell'insulina e specifici polimorfismi genetici. Questi indicatori non sono stati concordati per consenso e potrebbero essere misurati in vari modi; è chiaro che il lavoro mirato e sistematico deve affrontare questo enorme compito per dimostrare i loro benefici clinici.

Obiettivi di questa recensione

Come una revisione volutamente ampia, questo articolo cerca di determinare le esigenze complessive della ricerca sui biomarcatori nella depressione e la misura in cui i biomarcatori hanno un reale potenziale di traduzione per migliorare la risposta ai trattamenti. Iniziamo discutendo i risultati più importanti ed entusiasmanti in questo campo e indirizziamo il lettore a recensioni più specifiche relative a marcatori e confronti pertinenti. Delineiamo le attuali sfide affrontate alla luce delle prove, in combinazione con le esigenze di ridurre il peso della depressione. Infine, guardiamo avanti agli importanti percorsi di ricerca per affrontare le sfide attuali e le loro implicazioni per la pratica clinica.

Approfondimenti recenti

La ricerca di biomarcatori clinicamente utili per le persone con depressione ha generato ampie indagini nell'ultimo mezzo secolo. I trattamenti più comunemente usati sono stati concepiti dalla teoria monoamine della depressione; successivamente, le ipotesi neuroendocrine guadagnarono molta attenzione. In anni più recenti, la ricerca più prolifica ha circondato l'ipotesi infiammatoria della depressione. Tuttavia, un gran numero di articoli di revisione pertinenti si sono concentrati su tutti e cinque i sistemi; consulta la Tabella 1 e sotto per una raccolta di informazioni recenti sui sistemi di biomarker. Sebbene siano state misurate a molti livelli, le proteine ​​derivate dal sangue sono state esaminate più ampiamente e forniscono una fonte di biomarker che è conveniente, economica e può essere più vicina al potenziale di traslazione rispetto ad altre fonti; quindi, maggiori dettagli vengono dati ai biomarcatori che circolano nel sangue.

Tabella 1 Panoramica sui biomarcatori per la depressione

In una recente revisione sistematica, Jani et al20 hanno esaminato i biomarcatori periferici a base di sangue per la depressione in associazione con gli esiti del trattamento. Di soli studi 14 inclusi (cercati fino all'inizio del 2013), sono stati studiati i biomarcatori 36 dei quali 12 erano significativi predittori di indici di risposta mentale o fisica in almeno un'indagine. Quelli identificati come potenzialmente rappresentativi dei fattori di rischio per mancata risposta includevano proteine ​​infiammatorie: bassa interleuchina (IL) -12p70, rapporto tra conta linfocitaria e monociti; marcatori neuroendocrini (desametasone nonsoppressione del cortisolo, cortisolo ad alto circolante, ridotto ormone stimolante la tiroide); marcatori di neurotrasmettitori (bassa serotonina e noradrenalina); metabolico (basso colesterolo lipoproteico ad alta densità) e fattori neurotrofici (ridotto S100 proteina legante il calcio B). Oltre a ciò, altre recensioni hanno riportato associazioni tra biomarcatori aggiuntivi e risultati del trattamento. 19,28-30 Una breve descrizione dei marcatori putativi in ​​ciascun sistema è descritta nelle sezioni successive e nella Tabella 2.

Tabella 2 Biomarcatori con potenziale utilizzo per la depressione

Risultati infiammatori in depressione

Dal momento che il seminario di Smith che delinea l'ipotesi dei macrofagi, 31 questa letteratura stabilita ha rilevato aumentati livelli di vari marcatori proinfiammatori nei pazienti depressi, che sono stati ampiamente rivisti. 32-37 Dodici proteine ​​infiammatorie sono state valutate in meta-analisi confrontando popolazioni di controllo depresse e sane .38-43

IL-6 (P <0.001 in tutte le meta-analisi, inclusi gli studi 31) e CRP (P <0.001; 20 studi) appaiono frequentemente e in modo affidabile elevati in depressione.40 Elevato fattore di necrosi tumorale alfa (TNFa) è stato identificato in studi precoci ( P <0.001), 38 ma una sostanziale eterogeneità ha reso questo inconcludente quando si considerano indagini più recenti (studi 31) .40 IL-1β è ancora più inconclusivamente associato alla depressione, con meta-analisi che suggeriscono livelli più alti nella depressione (P = 0.03), 41 alti livelli solo negli studi europei42 o nessuna differenza dai controlli.40 Nonostante questo, un recente articolo ha suggerito particolari implicazioni traslazionali per IL-1β, 44 supportato da un effetto estremamente significativo di acido ribonucleico IL-1β elevato che predice una scarsa risposta agli antidepressivi; 45 altri risultati sopra riportati riguardano la circolazione di citochine derivate dal sangue. La proteina chemoattrattante monociti di chemochina-1 ha mostrato aumenti nei partecipanti depressi in una meta-analisi.39 Interleuchine IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 e interferone gamma non erano significativamente differenti tra pazienti depressi e controlli a livello meta-analitico, ma hanno comunque dimostrato il potenziale in termini di alterazione con il trattamento: IL-8 è stato segnalato come elevato in quelli con depressione grave prospettica e cross-sectionally, 46 diversi modelli di cambiamento in IL-10 e interferone gamma durante il trattamento si sono verificati tra i primi responder rispetto ai non responders, 47 mentre IL-4 e IL-2 sono diminuiti in linea con la remissione dei sintomi.48 In metanalisi, sono state dimostrate piccole diminuzioni a fianco del trattamento per IL-6, IL-1β, IL-10 e CRP.43,49,50 Inoltre, il TNFa può ridurre solo con il trattamento nei pazienti responder e un indice composito di marker può indicare un aumento dell'infiammazione nei pazienti che hanno non rispondono al trattamento.43 È tuttavia evidente che quasi tutta la ricerca che esamina le proteine ​​infiammatorie e la risposta al trattamento utilizza trial di trattamento farmacologico. Pertanto, almeno alcune alterazioni infiammatorie durante il trattamento sono probabilmente attribuibili agli antidepressivi. I precisi effetti infiammatori di diversi antidepressivi non sono ancora stati stabiliti, ma l'evidenza utilizzando i livelli di CRP suggerisce che gli individui rispondono in modo diverso a trattamenti specifici basati sull'infiammazione di base: Harley et al51 hanno riportato un PRP di pretrattamento elevato che predice una scarsa risposta alla terapia psicologica (cognitivo-comportamentale o interpersonale psicoterapia), ma una buona risposta alla nortriptilina o alla fluoxetina; Uher et al52 hanno replicato questo risultato per nortriptilina e identificato l'effetto opposto per escitalopram. Al contrario, Chang et al53 hanno riscontrato un CRP più alto nei primi soccorritori rispetto a fluoxetina o venlafaxina rispetto ai non responders. Inoltre, i pazienti con TRD e alta CRP hanno risposto meglio all'antagonista del TNFα infliximab rispetto a quelli con livelli nell'intervallo normale.54

Insieme, l'evidenza suggerisce che anche quando si controllano fattori come l'indice di massa corporea (BMI) e l'età, le risposte infiammatorie appaiono aberranti in circa un terzo dei pazienti con depressione.55,56 Il sistema infiammatorio, tuttavia, è estremamente complesso, e ci sono numerosi biomarcatori che rappresentano diversi aspetti di questo sistema. Recentemente, nuove citochine e chemochine hanno dato evidenza di anormalità nella depressione. Questi includono: proteina inibitoria dei macrofagi 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotassina, fattore stimolante le colonie dei macrofagi dei granulociti, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 proteina chemiotattica dei monociti -4,61 timo e chemochina regolata per attivazione, 62 eotaxin-3, TNFb, 63 interferone gamma-indotta proteina 10,64 siero amiloide A, 65 solubile molecola di adesione intracellulare66 e molecola di adesione cellulare vascolare solubile 1.67

Risultati del fattore di crescita in depressione

Alla luce della potenziale importanza dei fattori di crescita non neurotrofici (come quelli relativi all'angiogenesi), ci riferiamo ai biomarcatori neurogenici sotto la più ampia definizione di fattori di crescita.

Il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è il più frequentemente studiato di questi. Multiple meta-analisi dimostrano attenuazioni della proteina BDNF nel siero, che sembrano aumentare insieme al trattamento antidepressivo.68-71 Le più recenti di queste analisi suggeriscono che queste aberrazioni del BDNF sono più pronunciate nei pazienti più gravemente depresso, ma che gli antidepressivi sembrano aumentare i livelli di questa proteina anche in assenza di remissione clinica.70 proBDNF è stato studiato meno rispetto alla forma matura di BDNF, ma i due sembrano differire dal punto di vista funzionale (in termini di effetti sui recettori tirosin-chinasi B) e recente l'evidenza suggerisce che mentre il BDNF maturo può essere ridotto in depressione, proBDNF può essere sovraprodotto.72 Il fattore di crescita del nervo valutato perifericamente è stato anche riportato come più basso nella depressione rispetto ai controlli in una meta-analisi, ma non può essere modificato dal trattamento antidepressivo nonostante sia più attenuato nei pazienti con depressione più grave. 73 Risultati simili sono stati riportati in una meta-analisi è per fattore neurotrofico derivato dalla linea delle cellule gliali.74

Fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) ha un ruolo nel promuovere l'angiogenesi e la neurogenesi insieme ad altri membri della famiglia VEGF (ad es. VEGF-C, VEGF-D) e promette depressione.75 Nonostante prove contraddittorie, due meta-analisi hanno aumenti di VEGF recentemente segnalati nel sangue dei pazienti depressi rispetto ai controlli (attraverso gli studi 16; P <0.001) .76,77 Tuttavia, è stato identificato un basso VEGF in TRD78 e livelli più alti hanno predetto una mancata risposta al trattamento antidepressivo.79 Non è chiaro perché il i livelli di proteina VEGF sarebbero elevati, ma potrebbe essere in parte attribuibile all'attività proinfiammatoria e / o all'aumento della permeabilità della barriera emato-encefalica negli stati depressi che causa una ridotta espressione nel liquido cerebrospinale.80 La relazione tra VEGF e risposta al trattamento non è chiara; uno studio recente non ha trovato alcuna correlazione tra il siero VEGF o BDNF con gravità della risposta o della depressione, nonostante le diminuzioni associate al trattamento antidepressivo.81 Fattore di crescita simile all'insulina-1 è un fattore aggiuntivo con funzioni neurogeniche che possono essere aumentate in depressione, riflettendo uno squilibrio Processi neurotrofici.82,83 Il fattore di crescita dei fibroblasti di base (o FGF-2) è un membro della famiglia dei fattori di crescita dei fibroblasti e appare più alto nei gruppi depressi rispetto ai gruppi di controllo.84 Tuttavia, i rapporti non sono coerenti; uno ha trovato che questa proteina era più bassa nella MDD rispetto ai controlli sani, ma ridotta ulteriormente a fianco del trattamento antidepressivo. 85

Ulteriori fattori di crescita che non sono stati sufficientemente esplorati in depressione includono la tirosina chinasi 2 e la solubile tirosina chinasi-1 (anche denominata sVEGFR-1) che agiscono in sinergia con VEGF e i recettori tirosin-chinasi (che legano il BDNF) possono essere attenuati in depressione.86 Il fattore di crescita placentare è anche parte della famiglia VEGF, ma non è stato studiato in campioni sistematicamente depressi a nostra conoscenza.

Risultati metabolici dei biomarker nella depressione

I principali biomarker associati alla malattia metabolica comprendono leptina, adiponectina, grelina, trigliceridi, lipoproteine ​​ad alta densità (HDL), glucosio, insulina e albumina.87 Le associazioni tra molti di questi e la depressione sono state esaminate: leptin88 e ghrelin89 appaiono inferiori nella depressione rispetto ai controlli nella periferia e possono aumentare insieme al trattamento antidepressivo o alla remissione. La resistenza all'insulina può essere aumentata in depressione, anche se con piccole quantità.90 I profili lipidici, compreso il colesterolo HDL, appaiono alterati in molti pazienti con depressione, compresi quelli senza comorbilità, sebbene questa relazione sia complessa e richieda ulteriori chiarimenti.91 Inoltre, iperglicemia92 e ipoalbuminemia93 in depressione sono stati riportati nelle revisioni.

Le indagini sugli stati metabolici complessivi stanno diventando più frequenti utilizzando pannelli di metabolomica di piccole molecole con la speranza di trovare una solida firma biochimica per i disturbi psichiatrici. In uno studio recente che utilizzava la modellistica dell'intelligenza artificiale, una serie di metaboliti che mostravano un aumento del segnale glucidico-lipidico era altamente predittiva di una diagnosi MDD, supporto 94 di studi precedenti. 95

Risultati del neurotrasmettitore nella depressione

Mentre l'attenzione prestata alle monoamine nella depressione ha dato risultati relativamente positivi, non sono stati identificati robusti marcatori di neurotrasmettitori per ottimizzare il trattamento basato sulla selettività dei bersagli monoaminici degli antidepressivi. I lavori recenti puntano verso il recettore 5A della serotonina (1-idrossitriptamina) come potenzialmente importante sia per la diagnosi che per la prognosi della depressione, in attesa di nuove tecniche genetiche e di imaging.96 Esistono nuovi potenziali trattamenti che prendono di mira 5-idrossitriptamina; per esempio, usando una somministrazione a lento rilascio di 5-idrossitriptofano.97 Aumento della trasmissione della dopamina interagisce con altri neurotrasmettitori per migliorare gli esiti cognitivi come il processo decisionale e la motivazione.98 Allo stesso modo, i neurotrasmettitori glutammato, noradrenalina, istamina e serotonina possono interagire e attivare come parte di una risposta allo stress legata alla depressione; questo potrebbe diminuire la produzione di 5-idrossitriptamina attraverso "alluvioni". Una revisione recente espone questa teoria e suggerisce che nella TRD, questo potrebbe essere invertito (e 5-HT ripristinato) attraverso un trattamento multimodale mirato a più neurotrasmettitori.99 È interessante notare che gli aumenti della serotonina non sempre si verificano congiuntamente con benefici terapeutici antidepressivi.100 Nonostante questo , metaboliti dei neurotrasmettitori come 3-metossi-4-idrossifenilglicole, di noradrenalina o acido omovanillico, della dopamina, sono stati spesso riscontrati in aumento insieme alla riduzione della depressione con il trattamento antidepressivo101,102 o che bassi livelli di questi metaboliti predicono una migliore risposta al trattamento con SSRI .102,103

Risultati neuroendocrini nella depressione

Il cortisolo è il più comune biomarker dell'asse HPA studiato in depressione. Numerose recensioni si sono concentrate sulle varie valutazioni dell'attività di HPA; nel complesso, questi indicano che la depressione è associata all'ipercortisolemia e che la risposta al risveglio del cortisolo è spesso attenuata. 104,105 Ciò è supportato da una recente revisione dei livelli cronici di cortisolo misurati nei capelli, supportando l'iperattività del cortisolo in depressione ma l'ipoattività in altre malattie come come disturbo di panico.106 Inoltre, in particolare, livelli elevati di cortisolo possono predire una risposta più scarsa al trattamento psicologico107 e antidepressivo di 108. Storicamente, il marker neuroendocrino più promettente della risposta al trattamento prospettico è stato il test di soppressione del desametasone, in cui la non soppressione del cortisolo in seguito alla somministrazione di desametasone è associata a una minore probabilità di successiva remissione. Tuttavia, questo fenomeno non è stato considerato sufficientemente robusto per l'applicazione clinica. I marcatori correlati, l'ormone rilasciante corticotropina e l'ormone adrenocorticotropina, nonché la vasopressina, sono stati trovati in modo incoerente come sovrapprodotti nella depressione e il deidroepiandrosterone è risultato attenuato; il rapporto tra cortisolo e deidroepiandrosterone può essere elevato come marker relativamente stabile nella TRD, persistendo dopo la remissione.109 Le disfunzioni dell'ormone neuroendocrino sono state a lungo associate alla depressione e l'ipotiroidismo può anche svolgere un ruolo causale nell'umore depresso.110 Inoltre, le risposte della tiroide possono normalizzare con successo il trattamento per la depressione.111

Nell'ambito di quanto sopra, è importante considerare anche percorsi di segnalazione attraverso sistemi come la glicogeno sintasi chinasi-3, la chinasi proteica attivata dal mitogeno e l'adenosina ciclica 3 ', il monofosfato 5', coinvolto nella plasticità sinaptica112 e modificato dagli antidepressivi.113 Ulteriori i potenziali candidati ai biomarker che si estendono su sistemi biologici sono in particolare misurati usando la neuroimaging o la genetica. In risposta alla mancanza di differenze genomiche robuste e significative tra popolazioni depresse e non depresse, i nuovi approcci genetici di 114 come i punteggi poligenici115 o la lunghezza dei telomeri116,117 potrebbero rivelarsi più utili. Ulteriori biomarcatori guadagnano popolarità stanno esaminando cicli circadiani o biomarcatori cronobiologici utilizzando diverse fonti. L'actigrafia può fornire una valutazione oggettiva dell'attività del sonno e della veglia e il riposo attraverso un accelerometro, e i dispositivi actigrafici possono misurare in misura crescente ulteriori fattori come l'esposizione alla luce. Questo può essere più utile per il rilevamento rispetto alle segnalazioni soggettive di pazienti comunemente usate e potrebbe fornire nuovi predittori di risposta al trattamento. 118 La questione di quali biomarcatori siano i più promettenti per l'uso traduttivo è una sfida, che viene ampliata in seguito.

Sfide attuali

Per ciascuno di questi cinque sistemi neurobiologici esaminati, le prove seguono una narrativa simile: ci sono molti biomarcatori che esistono associati per alcuni aspetti alla depressione. Questi indicatori sono spesso correlati in modo complesso e difficile da modello. L'evidenza è incoerente ed è probabile che alcuni siano epifenomeni di altri fattori e alcuni siano importanti solo in un sottogruppo di pazienti. È probabile che i biomarcatori siano utili attraverso una varietà di percorsi (ad esempio quelli che predicono la successiva risposta al trattamento, quelli che indicano trattamenti specifici come più efficaci o quelli che si modificano con interventi indipendentemente dai miglioramenti clinici). Sono necessari nuovi metodi per massimizzare la coerenza e l'applicabilità clinica delle valutazioni biologiche nelle popolazioni psichiatriche.

Variabilità dei biomarcatori

La variazione dei biomarcatori nel tempo e in tutte le situazioni riguarda più alcuni tipi (ad esempio la proteomica) rispetto ad altri (la genomica). Le norme standardizzate per molti non esistono o non sono state ampiamente accettate. In effetti, l'influenza dei fattori ambientali sui marcatori dipende spesso dalla composizione genetica e da altre differenze fisiologiche tra le persone che non possono essere tutte spiegate. Ciò rende la valutazione dell'attività dei biomarcatori e l'identificazione di anomalie biologiche, difficili da interpretare. A causa del numero di potenziali biomarcatori, molti non sono stati misurati ampiamente o in un pannello completo insieme ad altri marcatori rilevanti.

Molti fattori sono stati segnalati per alterare i livelli di proteine ​​nei sistemi biologici in pazienti con disturbi affettivi. Insieme a fattori correlati alla ricerca come la durata e le condizioni di conservazione (che possono causare la degradazione di alcuni composti), questi includono il tempo del giorno misurato, l'etnia, l'esercizio fisico, la dieta 119 (ad esempio, l'attività del microbioma, specialmente a condizione che la maggior parte degli studi sui biomarcatori del sangue facciano non richiede un campione di digiuno), fumo 120 e uso di sostanze, 121 così come fattori di salute (come malattie infiammatorie comorbili, cardiovascolari o di altro tipo). Ad esempio, sebbene l'aumento dell'infiammazione sia osservato negli individui depressi ma altrimenti sani rispetto ai gruppi non depressi, gli individui depressi che hanno anche una condizione di comorbilità immunitaria spesso hanno livelli ancora più elevati di citochine rispetto a quelli senza depressione o malattia.122 Alcuni fattori importanti con Il probabile coinvolgimento nella relazione tra biomarcatori, depressione e risposta al trattamento sono descritti di seguito.

Stress. Entrambe le risposte endocrine e immunitarie hanno ruoli ben noti nel rispondere allo stress (fisiologico o psicologico) e lo stress transitorio al momento della raccolta dei campioni biologici è raramente misurato negli studi di ricerca, nonostante la variabilità di questo fattore tra individui che può essere accentuata dagli attuali sintomi depressivi. Sia gli stress psicologici acuti che quelli cronici agiscono come una sfida immunitaria, accentuando le risposte infiammatorie a breve e lungo termine.123,124 Questa scoperta si estende all'esperienza dello stress precoce, che è stato associato a aumenti infiammatori adulti che sono indipendenti dallo stress sperimentato come un adulto.125,126 Durante l'esperienza traumatica infantile, è stata riportata anche un'infiammazione intensificata solo in quei bambini che erano attualmente depressi.127 Al contrario, le persone con depressione e una storia di trauma infantile possono avere risposte cortisoliche allo stress, rispetto a quelle con depressione e nessun trauma nella prima infanzia.128 Le alterazioni dell'asse HPA indotte dallo stress appaiono correlate con la funzione cognitiva, 129 così come il sottotipo di depressione o variazione nei geni correlati a HPA.130 Lo stress ha anche effetti di compromissione a breve e lungo termine sulla neurogenesi131 e altri neuroni meccanismi.132 Non è chiaro esattamente come il trauma infantile influisca sui marcatori biologici in depressione adulti, ma è possibile che lo stress precoce predisponga alcuni individui a sopportare reazioni di stress nell'età adulta amplificate psicologicamente e / o biologicamente.

Funzionamento cognitivo. Le disfunzioni neurocognitive si verificano frequentemente nelle persone con disturbi affettivi, anche in MDD.133 non-diagnosticato. I deficit cognitivi appaiono cumulativi accanto alla resistenza al trattamento. 134 Neurobiologicamente, l'asse HPXXUMX e i sistemi neurotrofici 129 giocheranno probabilmente un ruolo chiave in questa relazione. I neurotrasmettitori noradrenalina e dopamina sono probabilmente importanti per i processi cognitivi come l'apprendimento e la memoria.135 Elevate risposte infiammatorie sono state collegate al declino cognitivo e probabilmente influenzano il funzionamento cognitivo negli episodi depressivi, 136 e in remissione, attraverso una varietà di meccanismi.137 Infatti, Krogh e al138 hanno proposto che la CRP sia più strettamente correlata alle prestazioni cognitive rispetto ai sintomi principali della depressione.

Età, sesso e indice di massa corporea. L'assenza o la presenza e la direzione delle differenze biologiche tra uomini e donne sono state particolarmente variabili nelle prove fino ad oggi. La variazione dell'ormone neuroendocrino tra uomini e donne interagisce con la suscettibilità alla depressione.140 Una revisione degli studi sull'infiammazione ha riportato che il controllo per età e sesso non ha influenzato le differenze di controllo del paziente nelle citochine infiammatorie (sebbene l'associazione tra IL-6 e depressione si riducesse con l'aumentare dell'età, che è coerente con le teorie secondo le quali l'infiammazione aumenta generalmente con l'età) .41,141 Le differenze di VEGF tra pazienti e controlli sono maggiori negli studi che valutano i campioni più giovani, mentre il sesso, l'IMC ei fattori clinici non hanno influenzato questi confronti a livello meta-analitico. la mancanza di aggiustamento per l'IMC in precedenti esami di infiammazione e depressione sembra confondere le differenze altamente significative riportate tra questi gruppi.77 Il tessuto adiposo allargato è stato definitivamente dimostrato di stimolare la produzione di citochine e di essere strettamente legato ai marcatori metabolici.41 Perché i farmaci psicotropi può essere associato con un aumento di peso e un IMC più elevato, e questi sono stati associati alla resistenza al trattamento in depressione, questa è un'area importante da esaminare.

Farmaci. Molti studi sui biomarcatori in depressione (sia trasversali che longitudinali) hanno raccolto campioni di riferimento in partecipanti non-medesi per ridurre l'eterogeneità. Tuttavia, molte di queste valutazioni vengono prese dopo un periodo di wash-out dal farmaco, che lascia il fattore di confondimento potenzialmente significativo dei cambiamenti residui in fisiologia, esacerbato dall'ampia gamma di trattamenti disponibili che possono avere avuto effetti diversi sull'infiammazione. Alcuni studi hanno escluso l'utilizzo di farmaci psicotropi, ma non di altri farmaci: in particolare, la pillola contraccettiva orale è spesso permessa nei partecipanti alla ricerca e non controllata per analisi, che è stata recentemente indicata per aumentare i livelli di ormoni e citochine.143,144 Diversi studi indicano che l'antidepressivo i farmaci hanno effetti sulla risposta infiammatoria, 34,43,49,145-147 asse HPA, neurotrasmettitore 108, 148 e attività neurotrophic149. Tuttavia, i numerosi potenziali trattamenti per la depressione hanno proprietà farmacologiche distinte e complesse, suggerendo che potrebbero esserci effetti biologici discreti di diverse opzioni di trattamento, supportate dai dati attuali. È stato teorizzato che oltre agli effetti monoaminici, specifici farmaci di targeting alla serotonina (cioè gli SSRI) sono suscettibili di indirizzare i cambiamenti Th2 nell'infiammazione, e gli antidepressivi noradrenergici (ad esempio, gli SNRI) influenzano uno spostamento di Th1.150 Non è ancora possibile determinare gli effetti dei singoli o dei farmaci combinati sui biomarcatori. Questi sono probabilmente mediati da altri fattori tra cui la durata del trattamento (pochi studi valutano l'uso a lungo termine dei farmaci), l'eterogeneità del campione e la non stratificazione dei partecipanti in risposta al trattamento.

Eterogeneità

Metodologico. Come accennato in precedenza, le differenze (tra e all'interno degli studi) in termini di quali terapie (e combinazioni) i partecipanti stanno prendendo e hanno preso in precedenza sono destinate a introdurre eterogeneità nei risultati della ricerca, in particolare nella ricerca sui biomarcatori. Oltre a questo, molte altre caratteristiche di progettazione e campionatura variano tra gli studi, aumentando così la difficoltà di interpretare e attribuire risultati. Questi includono i parametri di misurazione dei biomarker (ad es. Kit di dosaggio) e metodi di raccolta, conservazione, elaborazione e analisi dei marker in depressione. Hiles et al141 hanno esaminato alcune fonti di incoerenza nella letteratura sull'infiammazione e hanno trovato che l'accuratezza della diagnosi di depressione, BMI e comorbidità erano i più importanti da considerare nella valutazione dell'infiammazione periferica tra gruppi depressi e non depressi.

Clinico. L'ampia eterogeneità delle popolazioni depresse è ben documentata con151 ed è un contributo fondamentale ai risultati contrastanti all'interno della letteratura di ricerca. È probabile che, anche all'interno delle diagnosi, profili biologici anormali siano limitati a sottoinsiemi di individui che potrebbero non essere stabili nel tempo. Sottogruppi coesivi di persone che soffrono di depressione possono essere identificabili attraverso una combinazione di fattori psicologici e biologici. Di seguito, delineiamo il potenziale per esplorare i sottogruppi nel soddisfare le sfide poste dalla variabilità dei biomarcatori e dall'eterogeneità.

Sottotipi all'interno della depressione

Finora, nessun sottogruppo omogeneo all'interno di episodi o disturbi depressivi è stato in grado di distinguere in modo attendibile tra i pazienti sulla base delle presentazioni dei sintomi o della risposta al trattamento. 152 L'esistenza di un sottogruppo in cui le aberrazioni biologiche sono più pronunciate potrebbe aiutare a spiegare l'eterogeneità tra studi precedenti e potrebbe catalizzare il percorso verso un trattamento stratificato. Kunugi et al153 hanno proposto una serie di quattro potenziali sottotipi in base al ruolo di diversi sistemi neurobiologici che mostrano sottotipi clinicamente rilevanti nella depressione: quelli con ipercortisolismo che si presenta con depressione malinconica o ipocortisolismo che riflette un sottotipo atipico, un sottogruppo di pazienti che dipende dalla dopamina presenta prominentemente con anedonia (e potrebbe rispondere bene ad, ad esempio, aripiprazolo) e un sottotipo infiammatorio caratterizzato da elevata infiammazione. Molti articoli incentrati sull'infiammazione hanno specificato il caso dell'esistenza di un "sottotipo infiammatorio" all'interno della depressione.55,56,154,155 I correlati clinici di elevata infiammazione sono ancora indeterminati e pochi tentativi diretti sono stati fatti per scoprire quali partecipanti potrebbero comprendere questa coorte. È stato proposto che le persone con depressione atipica potrebbero avere livelli più elevati di infiammazione rispetto al sottotipo malinconico, 156, che forse non è in linea con i risultati riguardanti l'asse HPA nei sottotipi malinconici e atipici della depressione. TRD37 o depressione con sintomi somatici prominenti157 è stato anche ipotizzato come potenziale sottotipo infiammatorio, ma neurovegetativo (sonno, appetito, perdita della libido), umore (incluso basso umore, suicidalità e irritabilità) e sintomi cognitivi (incluso bias affettivo e senso di colpa) 158 tutti appaiono correlati ai profili biologici. Ulteriori potenziali candidati per un sottotipo infiammatorio comportano l'esperienza di sintomi simil-comportamentali della malattia159,160 o di una sindrome metabolica.158

La propensione verso (ipo) mania può distinguere biologicamente tra i pazienti che soffrono di depressione. Le prove ora suggeriscono che le malattie bipolari sono un gruppo sfaccettato di disturbi dell'umore, con il disturbo bipolare subsindromale riscontrato in modo più prevalente di quanto precedentemente riconosciuto. 161 L'individuazione imprecisa e / o ritardata del disturbo bipolare è stata recentemente evidenziata come un problema importante nella psichiatria clinica, con tempo medio per correggere la diagnosi frequentemente superando un decennio162 e questo ritardo causa una maggiore gravità e costo della malattia generale. 163 Con la maggior parte dei pazienti con disturbo bipolare che si presentano inizialmente con uno o più episodi depressivi e depressione unipolare è la diagnosi errata più frequente, l'identificazione di fattori che potrebbero differenziare tra depressione unipolare e bipolare ha implicazioni sostanziali.164 I disturbi dello spettro bipolare probabilmente non sono stati rilevati in alcune precedenti indagini sui biomarker MDD, e l'infusione di evidenze ha indicato la differenziazione dell'attività dell'asse HPA109 o l'infiammazione165,166 tra bipolare e unipo depressione Tuttavia, questi confronti sono scarsi, possiedono piccole dimensioni del campione, identificati effetti di trend non significativi o popolazioni reclutate che non erano ben caratterizzate dalla diagnosi. Queste indagini inoltre non esaminano il ruolo della risposta al trattamento in queste relazioni.

Entrambi i disturbi bipolari167 e la resistenza al trattamento168 non sono costrutti dicotomici e si trovano su continui, il che aumenta la sfida dell'identificazione del sottotipo. Oltre alla sottotipizzazione, vale la pena notare che molte anomalie biologiche osservate nella depressione sono analogamente riscontrate in pazienti con altre diagnosi. Pertanto, gli esami diagnostici transdermici sono anche potenzialmente importanti.

Sfide di misurazione dei biomarcatori

Selezione di biomarcatori. Il gran numero di biomarcatori potenzialmente utili rappresenta una sfida per la psicobiologia nel determinare quali indicatori sono implicati in che modo e per chi. Per aumentare la sfida, relativamente pochi di questi biomarcatori sono stati oggetto di indagini sufficienti sulla depressione e, per la maggior parte, i loro ruoli precisi nelle popolazioni sane e cliniche non sono ben compresi. Nonostante questo, sono stati fatti diversi tentativi per proporre promettenti pannelli di biomarcatori. Oltre agli insiemi di marcatori 16 di Brand et al con un forte potenziale, 27 Lopresti e altri hanno delineato un ulteriore set di marcatori di stress ossidativo con potenziale miglioramento della risposta al trattamento. 28 Papakostas e altri hanno definito a priori una serie di nove marcatori sierici su sistemi biologici (BDNF, cortisolo, recettore solubile di tipo TNFα II, alfa1 antitripsina, apolipoproteina CIII, fattore di crescita epidermico, mieloperossidasi, prolattina e resistina) in campioni di validazione e di replicazione con MDD. Una volta combinati, una misura composita di questi livelli è stata in grado di distinguere tra MDD e gruppi di controllo con 80% -90% di accuratezza. 169 Proponiamo che anche questi non coprano tutti i potenziali candidati in questo campo; si veda la Tabella 2 per una delineazione non esauriente di biomarker con potenziale di depressione, contenente sia quelli con una base di evidenze che promettenti nuovi marcatori.

Tecnologia. A causa dei progressi tecnologici, è ora possibile (anzi, conveniente) misurare una vasta gamma di biomarcatori contemporaneamente a un costo inferiore e con una sensibilità maggiore rispetto a prima. Al momento, questa capacità di misurare numerosi composti è in anticipo sulla nostra capacità di analizzare e interpretare efficacemente i dati, 170 qualcosa che continuerà con l'aumento degli array di biomarcatori e di nuovi marcatori come con la metabolomica. Ciò è in gran parte dovuto alla mancanza di comprensione circa i ruoli precisi e le interrelazioni tra i marcatori e una comprensione insufficiente di come i marcatori correlati si associano a diversi livelli biologici (ad esempio, genetica, trascrizione, proteine) all'interno e tra individui. I grandi dati che utilizzano nuovi approcci e standard analitici aiuteranno a risolvere questo problema e verranno proposte nuove metodologie; un esempio è lo sviluppo di un approccio statistico basato su un'analisi basata sul flusso per scoprire nuovi potenziali marcatori metabolici basati sulle loro reazioni tra reti e integrare l'espressione genica con i dati del metabolita.171 Le tecniche di apprendimento automatico sono già applicate e aiuteranno i modelli che utilizzano biomarker dati per prevedere i risultati del trattamento in studi con big data.172

Biomarcatori aggreganti. Esaminare simultaneamente una serie di biomarcatori è un'alternativa all'ispezione di marcatori isolati che potrebbero fornire un punto di vista più accurato nella complessa rete di sistemi o reti biologiche. 26 Inoltre, per aiutare a sbrogliare le prove contrastanti in letteratura finora (in particolare, dove le reti di biomarcatori e le interazioni sono ben comprese), i dati dei biomarcatori possono quindi essere aggregati o indicizzati. Una sfida consiste nell'individuare il metodo ottimale per farlo e potrebbe richiedere miglioramenti nella tecnologia e / o nuove tecniche analitiche (vedere la sezione "Big data"). Storicamente, i rapporti tra due distinti biomarcatori hanno prodotto risultati interessanti. 109,173 Pochi tentativi sono stati fatti per aggregare i dati dei biomarcatori su una scala più ampia, come quelli che usano l'analisi delle componenti principali delle reti di citochine proinfiammatorie. 174 In una meta-analisi, sono state citate le citochine proinfiammatorie convertito in un punteggio di dimensione a effetto singolo per ogni studio, e nel complesso ha mostrato un'infiammazione significativamente più alta prima del trattamento con antidepressivi, prevedendo la mancata risposta successiva negli studi ambulatoriali. I pannelli compositi di biomarker sono sia una sfida che un'opportunità per la ricerca futura per identificare risultati significativi e affidabili che possono essere applicati per migliorare i risultati del trattamento. 43 Uno studio di Papakostas et al. Ha adottato un approccio alternativo, selezionando un pannello di biomarcatori sierici eterogenei (di infiammatorio, Asse HP e sistemi metabolici) che era stato indicato per distinguere tra individui depressi e di controllo in uno studio precedente e li ha composti in un punteggio di rischio che differiva in due campioni indipendenti e un gruppo di controllo con sensibilità e specificità di 80%. 169

Grandi dati L'uso di big data è probabilmente necessario per affrontare le sfide attuali delineate l'eterogeneità, la variabilità dei biomarcatori, l'identificazione dei marcatori ottimali e il campo verso la ricerca applicata traslazionale nella depressione. Tuttavia, come sottolineato sopra, questo porta sfide tecnologiche e scientifiche. 175 Le scienze della salute hanno iniziato solo di recente a utilizzare l'analisi dei big data, un decennio più tardi rispetto al settore aziendale. Tuttavia, studi come iSPOT-D152 e consorzi come il Consorzio Genetica Psichiatrica176 stanno progredendo con la nostra comprensione dei meccanismi biologici in psichiatria. Gli algoritmi di apprendimento automatico hanno, in pochissimi studi, iniziato a essere applicati ai biomarcatori per la depressione: una recente indagine ha raggruppato i dati di> partecipanti 5,000 dei biomarcatori 250; dopo l'imputazione multipla dei dati, è stata condotta una regressione potenziata dall'apprendimento automatico, che indica i potenziali biomarcatori 21. A seguito di ulteriori analisi di regressione, sono stati selezionati tre biomarcatori che associano più fortemente i sintomi depressivi (dimensione dei globuli rossi altamente variabile, livelli di glucosio sierico e di bilirubina). Gli autori concludono che i big data possono essere usati efficacemente per generare ipotesi.177 I progetti di fenotipizzazione di biomarker di maggiori dimensioni sono ora in corso e contribuiranno a far avanzare il nostro viaggio nel futuro della neurobiologia della depressione.

Prospettive future

Identificazione del pannello dei biomarker

Le scoperte in letteratura fino ad oggi richiedono la replica in studi su larga scala. Ciò è particolarmente vero per i nuovi biomarcatori, come il chemochine timo e la chemiochina attivata dall'attivazione e il fattore di crescita tirosina chinasi 2 che, a nostra conoscenza, non è stato studiato in campioni di controllo clinicamente depressi e sani. Gli studi sui big data devono testare pannelli completi di biomarker e utilizzare sofisticate tecniche di analisi per accertare appieno le relazioni tra marcatori e quei fattori che li modificano in popolazioni cliniche e non cliniche. Inoltre, repliche su larga scala dell'analisi delle componenti principali potrebbero stabilire gruppi altamente correlati di biomarcatori e potrebbero anche informare l'uso di "compositi" nella psichiatria biologica, che potrebbe migliorare l'omogeneità dei risultati futuri.

Scoperta di sottotipi omogenei

Per quanto riguarda la selezione dei biomarker, potrebbero essere necessari più pannelli per diversi potenziali percorsi che la ricerca potrebbe implicare. Nel loro insieme, le prove attuali indicano che i profili di biomarcatori sono sicuramente, ma astrusi in una sottopopolazione di individui che attualmente soffrono di depressione. Questo può essere stabilito all'interno o attraverso categorie diagnostiche, il che renderebbe conto di alcune incoerenze delle scoperte che possono essere osservate in questa letteratura. La quantificazione di un sottogruppo biologico (o sottogruppi) può essere più efficacemente facilitata da una grande analisi a grappolo di pannelli di rete di biomarker nella depressione. Ciò illustrerebbe la variabilità all'interno della popolazione; analisi della classe latente potrebbero presentare caratteristiche cliniche distinte basate, ad esempio, sull'infiammazione.

Effetti specifici del trattamento su infiammazione e risposta

Tutti i trattamenti comunemente prescritti per la depressione dovrebbero essere valutati in modo completo per i loro specifici effetti biologici, tenendo conto anche dell'efficacia delle prove di trattamento. Ciò potrebbe consentire a costrutti relativi ai biomarcatori e alle presentazioni di sintomi di predire i risultati di una varietà di trattamenti antidepressivi in ​​modo più personalizzato e potrebbe essere possibile nel contesto della depressione unipolare e bipolare. Questo è probabilmente utile per nuovi trattamenti potenziali e trattamenti attualmente indicati.

Determinazione prospettica della risposta al trattamento

L'uso delle tecniche di cui sopra può portare a una migliore capacità di prevedere la resistenza del trattamento in modo prospettico. Misure più autentiche e persistenti (ad esempio, a lungo termine) della risposta al trattamento possono contribuire a questo. La valutazione di altre misure valide per il benessere del paziente (come la qualità della vita e il funzionamento quotidiano) potrebbe fornire una valutazione più olistica dell'esito del trattamento che potrebbe associarsi più strettamente ai biomarcatori. Mentre l'attività biologica da sola potrebbe non essere in grado di distinguere i risponditori del trattamento da non responders, la misurazione concomitante di biomarcatori con variabili psicosociali o demografiche potrebbe essere integrata con informazioni sui biomarcatori nello sviluppo di un modello predittivo di risposta al trattamento insufficiente. Se un modello affidabile viene sviluppato per prevedere la risposta (sia per la popolazione depressa che per una sottopopolazione) ed è validato in modo retrospettivo, un progetto di traduzione può stabilire la sua applicabilità in un ampio studio controllato.

Verso trattamenti stratificati

Allo stato attuale, i pazienti con depressione non sono sistematicamente diretti a ricevere un programma di intervento ottimizzato. Se convalidato, un progetto di studio stratificato potrebbe essere utilizzato per testare un modello per prevedere la mancata risposta e / o per determinare dove un paziente deve essere sottoposto a triage in un modello di assistenza a fasi. Questo potrebbe essere utile in contesti di trattamento sia standardizzati che naturalistici, attraverso diversi tipi di intervento. In definitiva, potrebbe essere sviluppato un modello clinicamente valido per fornire alle persone il trattamento più appropriato, per riconoscere coloro che sono suscettibili di sviluppare depressione refrattaria e fornire assistenza e monitoraggio migliorati a questi pazienti. Ai pazienti identificati come a rischio di resistenza al trattamento può essere prescritta una concomitante terapia psicologica e farmacologica o una combinazione farmacologica. Come esempio speculativo, i partecipanti che non presentano aumenti delle citochine proinfiammatorie potrebbero essere indicati per ricevere una terapia psicologica piuttosto che farmacologica, mentre un sottogruppo di pazienti con infiammazione particolarmente alta potrebbe ricevere un agente anti-infiammatorio nell'aumento del trattamento standard. Analogamente alla stratificazione, in futuro potrebbero essere possibili strategie di selezione del trattamento personalizzate. Per esempio, un particolare individuo depresso potrebbe avere livelli di TNFa marcatamente alti, ma nessun'altra anormalità biologica, e potrebbe beneficiare di un trattamento a breve termine con un antagonista del TNFa. 54 Il trattamento personalizzato può anche comportare il monitoraggio dell'espressione di biomarker durante il trattamento per informare i possibili cambiamenti di intervento, la durata della terapia di continuazione richiesta o per rilevare i marcatori precoci di recidiva.

Nuovi obiettivi di trattamento

Esiste un numero enorme di potenziali trattamenti che potrebbero essere efficaci per la depressione, che non sono stati adeguatamente esaminati, compresi interventi nuovi o riadattati da altre discipline mediche. Alcuni degli obiettivi più popolari sono stati i farmaci antinfiammatori come celecoxib (e altri inibitori della cicloossigenasi-2), gli antagonisti del TNFa etanercept e infliximab, la minociclina o l'aspirina. Questi sembrano promettenti.178 I composti antiglucocorticoidi, compresi ketoconazolo179 e metirapone, 180 sono stati studiati per la depressione, ma entrambi hanno degli svantaggi con il loro profilo di effetti collaterali e il potenziale clinico del metirapone è incerto. Mifepristone181 e i corticosteroidi fludrocortisone e spironolattone, 182 e desametasone e idrocortisone183 possono anche essere efficaci nel trattamento della depressione a breve termine. Targeting degli antagonisti del recettore del glutammato di N-metil-d-aspartato, inclusa la ketamina, potrebbero rappresentare trattamenti efficaci nella depressione.184 Gli acidi grassi polinsaturi Omega-3 influenzano l'attività infiammatoria e metabolica e sembrano dimostrare una certa efficacia per la depressione.185 È possibile che le statine possano avere effetti antidepressivi186 attraverso percorsi neurobiologici rilevanti.187

In questo modo, gli effetti biochimici degli antidepressivi (vedi la sezione "Farmaci") sono stati utilizzati per benefici clinici in altre discipline: in particolare le malattie sintomatologiche gastroenterologiche, neurologiche e non specifiche.188 Gli effetti antinfiammatori degli antidepressivi possono rappresentare parte del meccanismo per questi benefici. Il litio è stato anche suggerito per ridurre l'infiammazione, in modo critico attraverso le vie del glicogeno sintasi chinasi-3. 189 Un focus su questi effetti potrebbe rivelarsi informativo per una firma di biomarker della depressione e, a sua volta, i biomarcatori potrebbero rappresentare marker surrogati per il nuovo sviluppo di farmaci.

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Insight di Dr. Alex Jimenez

La depressione è una malattia mentale caratterizzata da gravi sintomi che influenzano l'umore, compresa la perdita di interesse nelle attività. Recenti studi di ricerca, tuttavia, hanno scoperto che potrebbe essere possibile diagnosticare la depressione utilizzando più di semplici sintomi comportamentali di un paziente. Secondo i ricercatori, l'identificazione di biomarcatori facilmente ottenibili che potrebbero diagnosticare in modo più accurato la depressione è fondamentale per migliorare la salute e il benessere generale di un paziente. A titolo di esempio, i risultati clinici suggeriscono che i soggetti con disturbo depressivo maggiore, o MDD, hanno livelli più bassi della molecola di acetil-L-carnitina, o LAC, nel sangue rispetto ai controlli sani. In definitiva, stabilire biomarcatori per la depressione potrebbe potenzialmente aiutare a determinare meglio chi è a rischio di sviluppare il disturbo e aiutare gli operatori sanitari a determinare la migliore opzione di trattamento per un paziente con depressione.

Conclusione

La letteratura indica che circa i due terzi dei pazienti con depressione non raggiungono la remissione a un trattamento iniziale e che la probabilità di mancata risposta aumenta con il numero di trattamenti sperimentati. Fornire terapie inefficaci ha conseguenze sostanziali per i costi individuali e sociali, tra cui sofferenza persistente e scarso benessere, rischio di suicidio, perdita di produttività e sprechi di risorse sanitarie. La vasta letteratura in depressione indica un numero enorme di biomarcatori con il potenziale per migliorare il trattamento per le persone con depressione. Oltre ai neurotrasmettitori e ai marcatori neuroendocrini che sono stati oggetto di studio diffuso per molti decenni, recenti intuizioni evidenziano la risposta infiammatoria (e il sistema immunitario più in generale), i fattori metabolici e di crescita come importanti coinvolti nella depressione. Tuttavia, prove contrastanti e eccessive dimostrano che è necessario affrontare una serie di sfide prima di poter applicare la ricerca sui biomarcatori al fine di migliorare la gestione e la cura delle persone depresse. A causa della pura complessità dei sistemi biologici, gli esami simultanei di una gamma completa di marcatori in campioni di grandi dimensioni sono di notevole utilità nello scoprire interazioni tra stati biologici e psicologici tra individui. È probabile che l'ottimizzazione della misurazione dei parametri neurobiologici e delle misure cliniche della depressione faciliti una maggiore comprensione. Questa recensione evidenzia anche l'importanza di esaminare i fattori potenzialmente modificanti (come la malattia, l'età, la cognizione e le terapie) nello spianare una comprensione coerente della biologia della depressione e dei meccanismi di resistenza del trattamento. È probabile che alcuni marcatori mostrino la massima promessa di prevedere la risposta al trattamento o la resistenza a trattamenti specifici in un sottogruppo di pazienti, e la misurazione concomitante di dati biologici e psicologici può migliorare la capacità di identificare prospetticamente i soggetti a rischio per esiti negativi del trattamento. L'istituzione di un panel di biomarcatori ha implicazioni per aumentare l'accuratezza diagnostica e la prognosi, nonché per individualizzare i trattamenti nella fase più precoce possibile della malattia depressiva e sviluppare nuovi efficaci bersagli terapeutici. Queste implicazioni possono essere limitate a sottogruppi di pazienti depressi. I percorsi verso queste possibilità integrano le recenti strategie di ricerca per collegare le sindromi cliniche più da vicino ai substrati neurobiologici sottostanti.6 Oltre a ridurre l'eterogeneità, ciò può facilitare uno spostamento verso la parità di stima tra salute fisica e mentale. È chiaro che, sebbene sia necessario molto lavoro, l'istituzione della relazione tra biomarker rilevanti e disturbi depressivi ha implicazioni sostanziali per ridurre il peso della depressione a livello individuale e sociale.

Ringraziamenti

Questo rapporto rappresenta una ricerca indipendente finanziata dal Centro di ricerca biomedica del National Institute for Health Research (NIHR) a South London e Maudsley NHS Foundation Trust e King's College London. Le opinioni espresse sono quelle degli autori e non necessariamente quelle del NHS, del NIHR o del Dipartimento della Salute.

Le note

Rivelazione. AHY ha ricevuto negli ultimi 3 anni onorari per aver parlato con Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; onorario per la consulenza di Allergan, Livanova e Lundbeck, Sunovion, Janssen; e sostegno alla ricerca da parte di Janssen e delle agenzie di finanziamento del Regno Unito (NIHR, MRC, Wellcome Trust). Negli ultimi 3, AJC ha ricevuto onorari per aver parlato con Astra Zeneca (AZ), onorario per la consulenza di Allergan, Livanova e Lundbeck, e il sostegno alla ricerca da parte di Lundbeck e delle agenzie di finanziamento del Regno Unito (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Gli autori non segnalano altri conflitti di interesse in questo lavoro.

In conclusione, mentre numerosi studi di ricerca hanno trovato centinaia di biomarcatori per la depressione, non molti hanno stabilito il loro ruolo nella malattia depressiva o in che modo esattamente le informazioni biologiche potrebbero essere utilizzate per migliorare la diagnosi, il trattamento e la prognosi. Tuttavia, l'articolo sopra ripercorre la letteratura disponibile sui biomarcatori coinvolti durante altri processi e confronta i risultati clinici con quelli della depressione. Inoltre, nuove scoperte sui biomarcatori per la depressione possono aiutare a diagnosticare meglio la depressione al fine di seguire un trattamento migliore. Informazioni riferite dal Centro nazionale per le informazioni sulle biotecnologie (NCBI). Lo scopo delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni spinali. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattaci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

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Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

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