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Molteplici linee di evidenza supportano il ruolo patogeno della neuroinfiammazione nella malattia psichiatrica. Mentre le malattie autoimmuni sistemiche sono cause ben documentate di disturbi neuropsichiatrici, le encefaliti autoimmuni sinaptiche con sintomi psicotici spesso vengono sottovalutate. Parallelamente al legame tra sintomi psichiatrici e autoimmunità nelle malattie autoimmuni, le anomalie neuroimmunologiche si verificano nei disturbi psichiatrici classici (ad esempio, disturbi depressivi maggiori, bipolare, schizofrenia e disturbi ossessivo-compulsivi). Le indagini sulla fisiopatologia di queste condizioni hanno tradizionalmente accentuato la disregolazione dei sistemi glutammatergico e monoaminergico, ma i meccanismi che causano queste anomalie dei neurotrasmettitori sono rimasti elusivi. Esaminiamo il legame tra autoimmunità e disturbi neuropsichiatrici e le prove umane e sperimentali a supporto del ruolo patogeno della neuroinfiammazione in alcuni disturbi psichiatrici classici selezionati. Comprendere come i sistemi psicosociali, genetici, immunologici e neurotrasmettitori interagiscono può rivelare indizi patogeni e aiutare a indirizzare nuove terapie preventive e sintomatiche.

parole chiave:

  • neuroinflammation,
  • psiconeuroimmunologia,
  • astrociti,
  • microglia,
  • Le citochine,
  • Lo stress ossidativo,
  • Depressione,
  • Disturbo ossessivo compulsivo,
  • Disturbo bipolare, schizofrenia

Introduzione

Poiché le anomalie biologiche sono sempre più identificate tra i pazienti con disturbi psichiatrici, la distinzione tra malattia neurologica e psichiatrica svanisce. Oltre alle malattie autoimmuni sistemiche associate a manifestazioni psichiatriche (per esempio il lupus) [1], più recentemente, i pazienti con psicosi acuta isolata sono stati identificati con encefaliti autoimmuni sinaptici (Tabella 1) [2-6]. Questi pazienti vengono spesso diagnosticati erroneamente con disturbi psichici primari refrattari, ritardando l'inizio di una terapia immunitaria efficace (Tabella 1). Inoltre, prove crescenti supportano il ruolo patogeno degli anticorpi anti-neuronali nei disturbi neuropsichiatrici [7].

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Separazione dei disturbi neurologici e psichiatrici, supportata dalla concezione di Descartes della "mente" come entità ontologicamente distinta e dalla riproducibilità delle anomalie neuropatologiche, dominava la medicina in ...gli 19 e i primi 20th secoli [8]. Da allora, una collezione in espansione di cause biologiche riproducibili, da neurosifilide, trauma cranico, ictus, tumore, demielinizzazione e molti altri ha causato complessi di sintomi sovrapposti a classici disturbi psichiatrici [9-11]. Più recentemente, anomalie neuroinfiammatorie e immunologiche sono state documentate in pazienti con disturbi psichiatrici classici.

I modulatori immunitari periferici possono indurre sintomi psichiatrici in modelli animali e umani [12-19]. Animali sani a cui è stata iniettata IL-1 pro-infiammatoria? e le citochine del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-?) dimostrano un "comportamento di malattia" associato al ritiro sociale [12]. Nell'uomo, le iniezioni di endotossina a basso dosaggio disattivano lo striato ventrale, una regione critica per l'elaborazione della ricompensa, producendo l'anedonia un sintomo depressivo debilitante [14]. Circa il 45% dei pazienti affetti da epatite C e da cancro non depressi trattati con IFN-? sviluppare sintomi depressivi associati ad un aumento dei livelli sierici di IL-6 [12,15,17,18].

Le condizioni mediche associate ad anomalie infiammatorie e immunologiche croniche, inclusi obesità, diabete, tumori maligni, artrite reumatoide e sclerosi multipla, sono fattori di rischio per la depressione e il disturbo bipolare [10,12,13,15,17,18]. Il positivo la correlazione tra queste condizioni mediche e la malattia psichiatrica suggerisce la presenza di un processo infiammatorio sottostante diffuso che colpisce il cervello tra gli altri organi [10,19,20]. Uno studio basato sulla popolazione dell'anno 30 ha dimostrato che avere un malattia autoimmune o un precedente ricovero per grave infezione aumentava il rischio di sviluppare schizofrenia da 29% e 60%, rispettivamente [16]. Inoltre, il virus dell'herpes simplex, il toxoplasma gondii, il citomegalovirus e l'influenza durante la gravidanza aumentano il rischio di sviluppare la schizofrenia [16].

Le anomalie immunologiche cellulari periferiche [21,22] (Tabella 2) e umorali [13,21-23] sono più prevalenti nei pazienti psichiatrici rispetto ai controlli sani. In entrambi gli studi pilota (n = 34 pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD), n = 43 controlli sani) e studi di replicazione (n = 36 MDD, n = 43 controlli sani), un'analisi del siero comprendente nove biomarcatori sierici ha distinto i soggetti controlli con sensibilità del 91.7% e specificità dell'81.3%; biomarcatori significativamente elevati per i sintomi neuropsichiatrici erano le molecole immunologiche alfa 1 antitripsina, mieloperossidasi e TNF- solubile? recettore II [23].

tavolo neuroinfiammatorio 2Prima esaminiamo l'associazione tra autoimmunità e disturbi neuropsichiatrici, tra cui: 1) lupus eritematoso sistemico (SLE) come prototipo di malattia autoimmune sistemica; 2) encefaliti autoimmuni associati a autoanticorpi anti-sinaptici e decarbossilasi dell'acido glutammico (GAD); e 3) patologie autoimmuni neuropsichiatriche pediatriche associate a infezioni da streptococco (PANDAS) e puro disturbo ossessivo-compulsivo (OCD) associato ad autoanticorpi anti-basali / talamici. Discutiamo quindi il ruolo dell'infiammazione / autoimmunità innata nei disturbi psichiatrici classici, tra cui MDD, disturbo bipolare (BPD), schizofrenia e DOC.

Disturbi neuropsichiatrici associati a autoimmunità

Lupus eritematoso sistemico

Tra il 25% e il 75% dei pazienti con LES ha un coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), con sintomi psichiatrici che si verificano tipicamente entro i primi due anni di insorgenza della malattia. I sintomi psichiatrici possono includere ansia, umore e disturbi psicotici [97]. La risonanza magnetica cerebrale (MRI) è normale in circa il 42% dei casi di LES neuropsichiatrica [97]. La microangiopatia e la rottura della barriera ematoencefalica (BBB) ​​possono consentire l'ingresso di autoanticorpi nel cervello [97]. Questi anticorpi includono anti-ribosomiale P (positivo nel 90% dei pazienti con LES psicotico) [1], cellule anti-endoteliali, anti-ganglioside, anti-dsDNA, subunità anti-2A / 2B dei recettori N-metil-D-aspartato ( NMDAR) e anticorpi anti-fosfolipidi [97]. Citochine proinfiammatorie, principalmente IL-6 [97], S100B[97], anche la molecola di adesione intracellulare 1 [97] e la matrice-metalloproteinasi-9 [98] sono elevate nel LES. Le manifestazioni psichiatriche di LES, malattia di Sjo? Gren, sindrome di Susac, vasculite del SNC, malattia di Whipple del SNC e malattia di Behçet sono state recentemente riviste [1].

Encefaliti autoimmuni neuropsichiatriche associate a decarbossilasi sierica antinaptica e acido glutammico

Gli autoanticorpi

Le encefaliti autoimmuni sono caratterizzate da un'insorgenza acuta di convulsioni del lobo temporale, caratteristiche psichiatriche e deficit cognitivi [2,3,99-108]. La fisiopatologia è tipicamente mediata da autoanticorpi che prendono di mira autoantigeni sinaptici o intracellulari in associazione con un'origine plastica paraneo o non paraneoplastica [3]. Gli autoanticorpi anti-sinaptici prendono di mira le subunità NR1 del NMDAR [100,108,109], i complessi del canale del potassio voltaggio-dipendente (VGKC) (subunità Kv1, glioma ricco di leucina inattivato (LGI1) e proteina associata alla contactina 2 (CASPR2)) [101,102,106], GluR1 e Le subunità GluR2 del recettore dell'acido ammino-3- idrossi-5-metil-l-4-isossazolepropionico (AMPAR) [6,110,111] e le subunità B1 dei recettori dell'acido A-amminobitrico B (GABABR) [3,99,103]. Gli autoanticorpi anti-intracellulari prendono di mira gli autoantigeni onconeuronali e GAD-65 [2,3].

L'infiammazione associata agli autoanticorpi anti-sinaptici, in particolare agli autoanticorpi NMDAR, è in genere molto più lieve di quella associata agli autoanticorpi GAD o agli autoanticorpi anti-neuronali correlati a disordini autoimmuni sistemici oa sindromi paraneoplastiche [2,107].

Sebbene i sintomi neurologici alla fine emergano, le manifestazioni psichiatriche, che vanno dall'ansia [2,3] alla psicosi che mimano la schizofrenia [2-6], possono inizialmente dominare o precedere le caratteristiche neurologiche. Fino a due terzi dei pazienti con encefalite autoimmune anti-NMDAR, inizialmente presente nei servizi psichiatrici [5]. Encefaliti autoimmuni mediati da anticorpi anti-sinaptici devono essere considerati nel differenziale della psicosi acuta [2-6]. Le presentazioni psichiatriche possono includere la normale risonanza magnetica cerebrale e l'analisi del liquido cerebrospinale (CSF), senza encefalopatia o convulsioni [2,3,5,6,107]. Abbiamo segnalato un caso di autoanticorpi GAD sieropositivi associati a neuroinfiammazione accertata dalla biopsia, nonostante le normali analisi cerebrali MRI e CSF, in cui il paziente presentava psicosi isolate diagnosticate come schizofrenia da Criteri diagnostici e statistici dei disturbi mentali, criteri 4th Edition (DSM-IV) [2]. Inoltre, gli encefaliti autoimmuni sieronegativi possono presentare anche importanti disturbi neuropsichiatrici, rendendo la diagnosi più elusiva [107,112,113]. Le caratteristiche psichiatriche e neurologiche associate agli autoanticorpi anti-sinaptici e GAD sono riassunte in Tabella 1 [1-6,99-108,114].

Autoanticorpi anti-sinaptici e GAD sierici possono verificarsi in pazienti con disturbi psichiatrici puri [2,4,5,112,115-121]. In una coorte prospettica di 29 soggetti che soddisfacevano i criteri del DSM-IV per la schizofrenia, sono stati trovati autoanticorpi sierici anti-NMDAR in tre soggetti e autoanticorpi anti-complesso VGKC sono stati trovati in un soggetto [5]. Utilizzando tecniche più sensibili per rilevare gli autoanticorpi NR1 dell'immunoglobulina G (IgG) in 100 pazienti con schizofrenia definita, non sono stati identificati autoanticorpi [122]. Tuttavia, questo studio non ha valutato gli autoanticorpi diretti alla subunità NR2 di NMDAR. Altri studi hanno riportato probabilità significativamente aumentate di livelli elevati (? 90 ° percentile di controllo non psichiatrico) livelli di anticorpi NR2 (odds ratio (OR) 2.78, intervallo di confidenza 95% (CI) da 1.26 a 6.14, P = 0.012) tra gli individui con mania acuta ( n = 43), ma non nella mania cronica o nella schizofrenia [116].

PANDAS e disturbo ossessivo-compulsivo puro associato a gangli anti-basali / autoanticorpi talamici

Il DOC spesso complica i disturbi neurologici che coinvolgono i gangli della base, inclusa la corea di Sydenham, la malattia di Huntington e il morbo di Parkinson. Gli anticorpi anti-gangli basali sono implicati nella corea di Sydenham [123]. PANDAS è caratterizzato da esacerbazioni acute dei sintomi DOC e / o tic motori / fonici a seguito di un'infezione prodromica da streptococco emolitico di gruppo A?. Si ritiene che la fisiopatologia implichi una reattività crociata tra gli anticorpi anti-streptococco e le proteine ​​dei gangli della base [124]. La sovrapposizione clinica tra la PANDAS e il DOC puro suggerisce un meccanismo eziologico comune [125].

Tra una coorte casuale di 21 pazienti con disturbo ossessivo compulsivo puro, il 91.3% aveva gangli anti-basali del CSF (P <0.05) e autoanticorpi anti-talamici (P <0.005) a 43 kDa [88], parallelamente ad anomalie funzionali nel cortico-striatale-talamo -cortico circuiti di soggetti con disturbo ossessivo compulsivo [84]. Un altro studio ha documentato che il 42% (n = 21) dei soggetti pediatrici e adolescenti OCD aveva autoanticorpi sierici anti-gangli basali a 40, 45 e 60 kDa rispetto al 2% al 10% dei controlli (P = 0.001) [7]. Autoanticorpi anti-gangli basali sono stati rilevati nel siero del 64% dei soggetti PANDAS (n = 14), rispetto a solo il 9% (n = 2) dei controlli positivi allo streptococco / OCD negativi (P <0.001) [126]. Uno studio non ha trovato differenze tra la prevalenza degli autoanticorpi anti-gangli basali nel DOC (5.4%, n = 4) rispetto ai controlli MDD (0%) [127]; tuttavia, una limitazione era l'uso casuale della corteccia di ratto e dei gangli della base e della corteccia bovina che avrebbe potuto limitare l'identificazione dei casi sieropositivi.

Gli autoantigeni dei gangli della base sono aldolasi C (40 kDa), enolasi neuronale specifica / non neuronale (45 kDa doppietto) e piruvato chinasi M1 (60 kDa) enzimi glicolitici neuronali coinvolti nella neurotrasmissione, metabolismo neuronale

Pagina 3 di 24 e segnalazione cella [128]. Questi enzimi mostrano una sostanziale omologia strutturale alle proteine ​​streptococciche [129]. L'ultimo studio (96 OCD, 33 MDD, 17 schizofrenia) ha testato il siero del paziente contro piruvato chinasi, aldolasi C ed enolasi, in particolare; una proporzione maggiore di soggetti OCD era sieropositiva rispetto ai controlli (19.8% (n = 19) rispetto a 4% [n = 2], P = 0.012) [130].

Tuttavia, nello stesso studio solo uno dei soggetti OCD sieropositivi di 19 presentava anche anticorpi anti-streptolisina positivi, suggerendo che in puro OCD la sieregatività dell'anticorpo anti-streptolisina O non esclude la presenza di autoanticorpi anti-basali dei gangli. .

Nel puro OCD, la sieropositività per i gangli anti basali / gli anticorpi talamici è associata ad aumentati livelli di glicina CSF (P = 0.03) [88], suggerendo che questi anticorpi contribuiscono all'iperglutamatergia osservato nell'OCD [84,88,131]. Il miglioramento dell'OCD provocato dall'infezione con le terapie immunitarie supporta la patogenicità di questi autoanticorpi [132]. È in corso un ampio studio NIH che valuta l'efficacia delle immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) nei bambini con insorgenza acuta dell'OCD e anticorpi anti-streptococco (ClinicalTrials.gov: NCT01281969). Tuttavia, il riscontro di livelli di glutammato CSF ​​leggermente più elevati nei pazienti con DOC con anticorpi anti-basali CSF negativi / anticorpi talamici rispetto a quelli con anticorpi CSF positivi suggerisce che i meccanismi non immunologici possono giocare un ruolo nel DOC [84]. Altri meccanismi, tra cui l'infiammazione citochina-mediata (Tabella 2), sono anche ipotizzati.

Disturbi psichiatrici associati a infiammazione innata

Disturbi di infiammazione / autoimmunità innata si verificano in alcuni pazienti con disturbi psichiatrici classici. Discutiamo di anomalie del SNC correlate all'infiammazione innata, tra cui patologia gliale, livelli elevati di citochine, attivazione della cicloossigenasi, disregolazione del glutammato, aumento dei livelli di S100B, aumento dello stress ossidativo e disfunzione BBB in MDD, BPD, schizofrenia e DOC. Descriviamo anche come l'infiammazione innata possa essere meccanicamente collegata alle tradizionali anomalie monoaminergiche e glutamatergiche riportate in questi disturbi (Figure 1 e 2). Viene anche rivisto il ruolo terapeutico degli agenti antiinfiammatori nei disturbi psichiatrici.

neuroinfiammazione fig 1

neuroinfiammazione fig 2Istopatologia astrogliale e oligodendrogliali

L'astroglia e l'oligodendroglia sono essenziali per il neurone metabolica omeostasi, comportamento e funzioni cognitive superiori [54-56,133-136]. Le normali astroglia quiescenti forniscono energia e supporto trofico ai neuroni, regolano la neurotrasmissione sinaptica (Figura 2), la sinaptogenesi, il flusso sanguigno cerebrale e mantengono l'integrità del BBB [134,136,137]. Gli oligodendroglia maturi forniscono energia e supporto trofico ai neuroni e mantengono l'integrità del BBB e regolano la riparazione assonale e mielinizzazione di tratti di sostanza bianca che forniscono connettività inter- e intra-emisferica [54-56]. Sia l'astroglia che l'oligodendroglia producono citochine anti-infiammatorie che possono down-regolare l'infiammazione dannosa [52,55].

Nella MDD, la perdita astrogliale è un consistente reperto post-mortem in aree funzionalmente rilevanti, tra cui la corteccia cingolata anteriore, la corteccia prefrontale, l'amigdala e la sostanza bianca [35-38,42-46,55,138-147], con poche eccezioni [42,43]. Gli studi post-mortem hanno rivelato una riduzione della densità astrogliale della proteina acida fibrillare gliale (GFAP) principalmente nella corteccia prefrontale [37,38] e nell'amigdala [36]. Un'ampia analisi proteomica delle cortecce frontali da pazienti depressi ha mostrato significative riduzioni in tre isoforme di GFAP [39]. Sebbene in uno studio che non ha riportato alcuna perdita gliale significativa, l'analisi dei sottogruppi ha rivelato una diminuzione significativa (75%) nella densità astrogliale GFAP-positiva tra i soggetti dello studio più giovani rispetto agli anni 45 [35]. Allo stesso modo uno studio morfometrico non ha mostrato cambiamenti nella densità gliale nei cervelli MDD tardivi [148]. Noi ipotizziamo che l'apparente assenza di perdita astrogliale tra i pazienti con MDD più anziani possa riflettere astrogliosi secondaria [35] che è associata con l'età avanzata [42,50] piuttosto che un vero negativo.

Gli studi sugli animali sono coerenti con gli studi sull'uomo che mostrano la perdita astrogliale nella MDD. I ratti Wistar-Kyoto, noti per esibire comportamenti di tipo depressivo, hanno rivelato una ridotta densità astrogliale nelle stesse aree osservate negli esseri umani [40]. La somministrazione dell'agente tossico astrogliale, l'acido L-alfa-amminoadipico, induce sintomi di tipo depressivo nei ratti, suggerendo che la perdita astrogliale è patogena nella MDD [41].

Studi post mortem su soggetti affetti da MDD hanno documentato una riduzione della densità oligodendrogliale nella corteccia prefrontale e nell'amigdala [54-57,66], che può essere correlata con le variazioni focali della materia bianca del cervello, occasionalmente rilevate in alcuni pazienti con MDD [57]. Tuttavia, anche le alterazioni microvascolari possono contribuire a questi cambiamenti [57].

Nel BPD, alcuni studi dimostrano una perdita gliale significativa [138,143,149,150], mentre altri non lo fanno [37,44-46]. Questi risultati incoerenti possono derivare dalla mancanza di controllo per: 1) trattamento con stabilizzatori dell'umore, poiché l'analisi post-hoc riportata da alcuni studi ha mostrato una significativa riduzione della perdita gliale solo dopo il controllo per il trattamento con litio e acido valproico [46]; 2) forme familiari di BPD, poiché la perdita gliale è particolarmente importante tra i pazienti con BPD con una forte storia familiare [143]; e / o, 3) lo stato predominante di depressione rispetto alla mania, poiché la perdita gliale è frequente nella MDD [35-38,42-46,55,138-147]. Non è chiaro se l'astroglia o gli oligodendroglia rappresentino la maggioranza della perdita gliale; mentre l'analisi proteomica ha rivelato una diminuzione significativa di una isoforma GFAP astrogliale [39], diversi altri studi post-mortem hanno trovato o immutati [36,37] o ridotta espressione astrogliale GFAP-positiva nella corteccia orbitrofrontale [47], o ridotta densità oligodendrogliali [54- 56,58,59].

Nella schizofrenia, la perdita astrogliale è una scoperta incoerente [48,150]. Mentre alcuni studi non hanno mostrato una significativa perdita astrogliale [42,50,51], molti altri hanno riscontrato una riduzione della densità astrogliale [37,38,43,44,48,49,151] e significative riduzioni in due isoforme di GFAP [39]. I risultati incoerenti possono derivare da: 1) comorbidità MDD, che è spesso associata a perdita gliale; 2) variazione di età, poiché i pazienti più anziani hanno aumentato l'astroglia GFAP-positiva [35,42,50]; 3) variabilità regionale [150] e dello strato corticale [48]; 4) trattamento con farmaci antipsicotici, in quanto studi sperimentali mostrano sia ridotta [152] che aumento della densità astrogliale [153] correlata al trattamento antipsicotico cronico [70]; e 5) stato patologico (ad esempio, comportamento suicidario contro non suicidario) [154]. Gli studi post-mortem documentavano la perdita oligodendrogliale [54,56,60-65,148,155,156], in particolare nella corteccia prefrontale, nella corteccia cingolata anteriore e nell'ippocampo [148]. L'esame ultrastrutturale della regione prefrontale mostrava fibre anormalmente mielinizzate sia nella materia grigia che in quella bianca; sia l'età che la durata della malattia erano positivamente correlate alle anomalie della sostanza bianca [157].

Contrariamente ai disturbi neurodegenerativi che sono comunemente associati alla proliferazione astrogliale [136], i disturbi psichiatrici sono invece associati a densità astrogliali ridotta o invariata [138]. La mancanza di aumento della densità gliale nei disturbi psichiatrici ad esordio precoce [44,138] può riflettere il ritmo più lento della progressione degenerativa nelle malattie psichiatriche [138].

Postuliamo che i cambiamenti degenerativi associati ai disturbi psichiatrici siano più sottili e non abbastanza gravi da provocare fattori di trascrizione intracellulare astrogliale che regolano positivamente l'astrogliosi, incluso l'attivatore del trasduttore di segnale della trascrizione 3 e il fattore nucleare kappa B (NF-? B) [136].

Mentre la maggior parte degli studi post-mortem si concentrava sull'alterazione della densità gliale in MDD, BPD e schizofrenia, altri descrivevano l'alterazione della morfologia delle cellule gliali, con risultati misti. In MDD e BPD, le dimensioni gliali sono aumentate o invariate [55]. Uno studio ha trovato una riduzione della dimensione gliale in BPD e schizofrenia ma non in MDD [43]. Uno studio post-mortem su pazienti depressi che si sono suicidati ha rilevato un aumento della dimensione astrogliale nella materia bianca cingolata anteriore ma non nella corteccia [158]. Uno studio su soggetti schizofrenici ha rilevato una dimensione astrogliale marcatamente ridotta nello strato V della corteccia prefrontale dorsolaterale, nonostante la densità astrogliale sia doppia rispetto a quella dei controlli nello stesso strato [48]. I risultati contrastanti possono parzialmente riflettere precedenti studi di alterazioni gliali in malattie psichiatriche che non hanno specificato astroglia contro oligodendroglia [148].

La perdita gliale nelle malattie psichiatriche può contribuire alla neuroinfiammazione attraverso diversi meccanismi, inclusi livelli anormali di citochine (vedere la sezione Citochine), metabolismo disregolato del glutammato (vedere la sezione glutammato), proteine ​​S100B elevate (vedere la sezione S100B), e alterata funzione BBB (vedi sezione della barriera emato-encefalica), con conseguente compromissione della cognizione e del comportamento [44,45,54,133,159].

Istopatologia microgliale

Le microglia sono le cellule immunitarie residenti del sistema nervoso centrale. Forniscono sorveglianza immunitaria continua e regolano la potatura sinaptica evolutiva [160,161]. La lesione del SNC trasforma la microglia riposizionata a riposo in cellule ameboidi fagocitarie allungate a forma di bastoncello allungate e simili a macrofagi che proliferano e migrano verso il sito di lesione lungo gradienti chemotattici (cioè attivazione e proliferazione micro-gliale (MAP)) [161]. Le cellule microgliali umane esprimono le NMDAR che possono mediare la MAP che porta al danno neuronale [162].

In MDD, BPD e schizofrenia, i risultati degli studi post-mortem che indagano sulla presenza di MAP sono misti. Gli studi post-mortem hanno rivelato una MAP elevata in solo uno su cinque soggetti MDD [67]. In alcuni pazienti con disturbo della BPD, l'aumento della microglia di antigene leucocitaria leucocitaria umana-DR che mostrava processi ispessiti è stato documentato nella corteccia frontale [69]. Nella schizofrenia, mentre alcuni studi riportavano una MAP elevata rispetto ai controlli, altri non mostravano differenze tra i gruppi [22,67,70]. In uno studio post-mortem che valuta la MAP in MDD e BPD; la densità delle cellule microgliali-chiniche acide-positive era aumentata nella corteccia cingolata anteriore sottogengivale e nella corteccia midcingulare anteriore dei pazienti MDD e BPD che si sono suicidati rispetto ai controlli [53]. L'analisi post-hoc ha rivelato che questa aumentata MAP era esclusivamente attribuibile a MDD e non a BPD, poiché l'immunocolorazione microgliale positiva nei soggetti MDD era significativamente maggiore rispetto a quella nel sottogruppo BPD sia nel sottogenere cingolato anteriore che in quello midcingolato, e la densità della microglia era simile in entrambi i gruppi BPD e di controllo [53]. Uno studio che confronta tutti e tre i disturbi (nove MDD, cinque BPD, quattordici schizofrenia, dieci controlli sani) non ha mostrato differenze significative nella densità microgliale nei quattro gruppi [68].

Questi risultati misti possono essere attribuiti a marcatori immunologici microgliali variabili usati in diversi studi [70] e / o alla mancata regolazione per la gravità della malattia [22,53,68]. In particolare, tre studi post-mortem su MDD e soggetti schizofrenici hanno documentato una forte correlazione positiva tra MAP e suicidalità nella corteccia cingolata anteriore e nel talamo mediodorsale, indipendentemente dalla diagnosi psichiatrica [22,53,68]. Quindi, la MAP può essere uno stato piuttosto che un indicatore di tratto per MDD e schizofrenia.

In OCD, i modelli animali suggeriscono che la disfunzione e la riduzione di alcuni fenotipi microgliali, come quelli che esprimono il gene Hoxb8, che codifica il fattore di trascrizione dell'omeobox, possono causare un comportamento simile a OCD [71,72].

I topi knockout di Hoxb8 mostrano comportamenti eccessivi e ansietà in associazione con una ridotta densità microgliale [71,72]. Questo comportamento eccessivo di grooming assomiglia alle caratteristiche comportamentali del DOC umano. L'iniezione di Hoxb8 in topi knockout per l'adulto di Hoxb8 inverte la perdita della microglia e ripristina il normale comportamento [71,72]. Il ruolo di questi specifici fenotipi microgliali nell'OCD umano non è chiaro.

Dati sperimentali suggeriscono che MAP comprende fenotipi nocivi e neuroprotettivi distintivi (Figura 2). La microglia nociva non esprime il complesso maggiore di istocompatibilità II (MHC-II) e, pertanto, non può agire come cellule presentanti l'antigene (APC) [163,164]; promuovono effetti deleteri [17,69,165] attraverso la produzione di citochine proinfiammatorie, la segnalazione dell'ossido nitrico sintasi [17,166], promuovendo l'espressione gliale e BBB-pericyte / endoteliale ciclossigenasi-2 (COX-2) [167], inducendo la secrezione di S100B astrogliale (vedere la sezione S100B) e rilascio di glutammato microgliale [17,136,168,169]. La microglia nociva secerne anche la prostaglandina E-2 (PGE-2) che promuove la produzione di citochine proinfiammatorie, che a sua volta aumenta i livelli di PGE-2 in un ciclo di feed-forward [29]. Inoltre, PGE-2 stimola l'espressione di COX-2, che media la conversione dell'acido arachidonico in PGE-2, stabilendo un altro ciclo di feed-forward [29].

La microglia neuroprotettiva al contrario può: 1) esprimere MHC-II in vivo e in vitro [163,166] e agire come APC affine (Figura 2) [163,164,166]; 2) facilita la guarigione e limita le lesioni neuronali promuovendo la secrezione di citochine antiinfiammatorie [17], il fattore neurotrofico derivato dal cervello [17] e il fattore di crescita insulino-simile-1 [166]; e 3) esprimono il trasportatore di aminoacidi eccitatori-2 (EAAT2) che elimina l'eccesso di glutammato extracellulare [163,166] e promuove l'autoimmunità dei linfociti T neuroprotettivi (Figura 2) [163,164]. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per confermare il ruolo contributivo della microglia neuroprotettiva nei disturbi neuropsichiatrici nell'uomo.

 

In vitro studi sugli animali suggeriscono che il rapporto tra microglia dannosa e neuroprotettiva può essere influenzato dall'effetto netto dei meccanismi contro-regolatori infiammatori [15,74,164,166]. Questi meccanismi includono il numero di cellule regolatorie T CD4 + CD25 + FOXP3 + neuroprotettive ((T regs) Figura 1) [15,74,164,166] e livelli di citochine cerebrali; basso IFN-? livelli possono promuovere la microglia neuroprotettiva (Figura 2) [166], mentre livelli elevati possono promuovere il fenotipo dannoso [166].

Il ruolo delle citochine

Le citochine proinfiammatorie includono IL-1 ?, IL-2, IL-6, TNF-? e IFN- ?. Sono secreti principalmente dalla microglia, dai linfociti Th1 e dai monociti / macrofagi del fenotipo M1 (Figura 1) [15,170]. Promuovono l'infiammazione dannosa. Le citochine antiinfiammatorie includono IL-4, IL-5 e IL-10. Sono secreti principalmente dall'astroglia, Linfociti Th2, registri T e monociti / macrofagi del fenotipo M2 [15,52,74]. Possono limitare l'infiammazione dannosa [15,74] convertendo il tipo proinfiammatorio di M1-fenolo nel fenotipo M2 anti-infiammatorio [15] e potenzialmente promuovendo il fenotipo microgliale neuroprotettivo [15,17,74,163,166]. Il ruolo delle citochine proinfiammatorie / antinfiammatorie nei disturbi psichiatrici è supportato da diverse linee di evidenza (Figura 1, Tabella 2) [15,17,29,52,74].

In MDD, la più recente meta-analisi (29 studi, 822 MDD, 726 controlli sani) di citochine proinfiammatorie sieriche ha confermato che i recettori IL-2 solubili, IL-6 e TNF-? i livelli sono aumentati in MDD (marcatori di tratto) [91], mentre IL-1 ?, IL-2, IL-4, IL-8 e IL-10 non sono statisticamente differenti dai controlli [91]. In uno studio sulle citochine primarie che confrontava sottogruppi MDD (47 MDD suicida, 17 MDD non suicida, 16 controlli sanitari), sia i sieri IL-6 che TNF-? erano significativamente più alti, mentre i livelli di IL-2 erano significativamente più bassi nei soggetti con MDD che si sono suicidati rispetto ad entrambi gli altri gruppi [96]. Questa scoperta suggerisce che IL-6 e TNF-? sono anche indicatori di stato di MDD [96]. La diminuzione dei livelli sierici di IL-2 associati al comportamento suicidario acuto può riflettere un aumento del legame al suo recettore sovraregolato nel cervello; parallelamente alla suddetta meta-analisi che mostra un aumento del recettore dell'IL-2 solubile nella MDD [91]. Gli studi che hanno indagato il significato clinico delle citochine nella MDD hanno mostrato che i livelli sierici di citochine sono elevati durante gli episodi depressivi acuti [171,172] e normalizzati dopo il successo, ma non il fallimento, del trattamento con antidepressivi [17] e della terapia elettroconvulsivante [29]; questi risultati suggeriscono un possibile ruolo patogeno per le citochine.

Nella BPD, le alterazioni delle citochine sieriche sono state riassunte in una recente revisione; TNF-?, IL-6 e IL-8 sono elevati durante le fasi maniacali e depressive, mentre IL-2, IL-4 e IL-6 sono elevati durante la mania [92]. Altri studi hanno dimostrato che il siero IL-1? e i livelli del recettore IL-1 non sono statisticamente differenti dai controlli sani [92], sebbene studi sui tessuti abbiano documentato livelli aumentati di IL-1? e il recettore IL-1 nella corteccia frontale BPD [69].

Nella schizofrenia, i risultati degli studi che indagano sulle anomalie delle citochine sono contrastanti (Tabella 2). Mentre alcuni studi hanno riscontrato sia una diminuzione delle citochine sieriche proinfiammatorie (IL-2, IFN-?) Sia un aumento delle citochine sieriche e antiinfiammatorie del CSF (IL-10) [52], altri hanno riscontrato elevate citochine sieriche pro e antinfiammatorie, con una dominanza di tipo proinfiammatorio [22,173,174 ]. Una meta-analisi delle citochine (62 studi, 2,298 schizofrenia, 858 controlli sani) ha mostrato livelli aumentati di antagonisti IL-1R, sIL-2R e IL-6 [174]. Tuttavia, questo studio non ha tenuto conto dell'uso di antipsicotici, che si ritiene aumentino la produzione di citochine proinfiammatorie [52]. Una meta-analisi delle citochine più recente (40 studi, 2,572 schizofrenici, 4,401 controlli) che rappresentavano gli antipsicotici, hanno scoperto che TNF- ?, IFN- ?, IL-12 e sIL-2R sono costantemente elevati nella schizofrenia cronica indipendentemente dall'attività della malattia (marcatori di tratto), mentre IL-1 ?, IL-6 e trasformando il fattore di crescita beta positivamente correlato con l'attività della malattia (indicatori di stato) [173]. Le colture cellulari di cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) ottenute da pazienti schizofrenici hanno prodotto livelli più elevati di IL-8 e IL-1? spontaneamente così come dopo stimolazione da parte di LPS, suggerendo un ruolo per i monociti / macrofagi attivati ​​nella patologia della schizofrenia [175].

In OCD, i risultati di un'indagine casuale su sieri e citochine CSF e studi PBMC stimolati con LPS, sono incoerenti [93-95,176-179]. Esiste una correlazione tra OCD e un polimorfismo funzionale nella regione del promotore del TNF-? gene [34], sebbene studi a bassa potenza non abbiano confermato questa associazione [180]. Pertanto, i risultati contrastanti di studi che documentano un aumento o una diminuzione del TNF-? i livelli di citochine [93,176-178] possono riflettere la loro inclusione variabile del sottogruppo di soggetti con disturbo ossessivo compulsivo con questo particolare polimorfismo nelle loro coorti.

Polarizzazione della risposta delle citochine nella depressione maggiore e nella schizofrenia

I fenotipi di risposta delle citochine sono classificati come Th1 proinfiammatorio (IL-2, IFN-?) O Th2 antiinfiammatorio (IL-4, IL-5, IL-10) in base alle funzioni immunitarie che regolano. Mentre le citochine Th1 regolano l'immunità cellulo-mediata diretta contro gli antigeni intracellulari, le citochine Th2 regolano l'immunità umorale diretta contro gli antigeni extracellulari [29,52]. Le citochine Th1 sono prodotte dai linfociti Th1 e dai monociti M1 mentre le citochine Th2 sono prodotte dai linfociti Th2 e dai monociti M2 [29,52]. Nel cervello, la microglia secerne prevalentemente citochine Th1, mentre l'astroglia secerne prevalentemente citochine Th2 [29,52]. Il rapporto reciproco delle citochine Th1: Th2, d'ora in poi `` altalena Th1-Th2 '', è influenzato dalla proporzione tra microglia attivata (eccesso di Th1) e astroglia (eccesso di Th2) e dall'interazione tra cellule T attivate e livelli eccessivi di glutammato nel SNC che abbiamo ipotizzato per favorire la risposta Th1 (Figura 2) [29,163,166].

Lo squilibrio di Th1-Th2 può influenzare il metabolismo del triptofano alterando i suoi enzimi [21,52] spostando così il catabolismo del triptofano verso la kynurenina (KYN) e il catabolismo KYN verso uno dei suoi due metaboliti a valle; acido chinolinico microglia che è l'acido chinurenico mediato dalla risposta Th1 o dall'acido kinurenico (KYNA) (Figura 1) che è mediato dalla risposta di Th2 [21,29,170].

Gli enzimi del metabolismo del triptofano influenzati dall'altalena Th1-Th2 includono (Figura 1): indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO) espressa dalla microglia e dall'astroglia, gli enzimi limitanti la velocità che mediano la conversione del triptofano in KYN e della serotonina in 5- acido idrossindolacetico [21,29]. La chinurenina 3-monoossigenasi (KMO), espressa esclusivamente dalla microglia, è l'enzima limitante la velocità che converte KYN in 3-idrossichinurenina (3-OH-KYN), che viene ulteriormente metabolizzata ad acido chinolinico [21,29]. La triptofano-2,3-diossigenasi (TDO), espressa esclusivamente dall'astroglia, è l'enzima limitante la velocità che converte triptofano a KYN [21,29]. La chinurenina aminotransferasi (KAT), espressa principalmente nei processi astrogliali, è l'enzima limitante della velocità che media la conversione di KYN in KYNA [21,29].

Le citochine Th1 attivano IDO e KMO microgliali, spostando il catabolismo KYN microglia verso il chinolinico sintesi dell'acido (NMDAR agonista), mentre le citochine Th2 attivano l'IDO e il KMO microgliale, spostando il catabolismo del KYN astrogliale verso la sintesi di KYNA (NMDAR antagonista) mediata da TDO e KAT (Figura 1) [21,29].

Gli immunofenotipi predominanti Th1 e Th2 sono stati proposti per MDD e schizofrenia, rispettivamente, sulla base di modelli di citochine periferiche, piuttosto che del sistema nervoso centrale [52,173]. Riteniamo che i pattern delle citochine periferiche siano marcatori surrogati inaffidabili di quelli nel SNC. Infatti, i livelli di citochine periferiche possono essere influenzati da molte variabili extra-SNC, che non sono controllate in modo coerente in molti degli studi sulle citochine periferiche, tra cui: 1) età, indice di massa corporea, farmaci psicotropi, fumo, stress e fluttuazioni circadiane; 2) l'influenza di attività / stato della malattia sulla produzione di sintesi di citochine selezionate [95,173]; e 3) gli effetti degli agenti psicotropi sulla produzione di citochine [52]. Le brevi emivite e il rapido turnover delle citochine sieriche [181] (ad esempio, 18 minuti per TNF-? [182] contro 60 minuti per IL-10 [183]), possono limitare ulteriormente l'affidabilità dell'interpretazione del loro livelli misurati da campioni di sieri casuali.

Nella MDD, vi è consenso sul fatto che predomina una risposta immunofenotipica Th1 proinfiammatoria (Tabella 2) [17,29]. Alti livelli di acido chinolinico nei cervelli MDD post mortem [53], suggeriscono la presenza di una risposta Th1 sovraregolata (Figura 1) [21,29]. L'acido chinolinico elevato del SNC può promuovere l'apoptosi mediata dall'afflusso di calcio dell'astroglia umana [184], che ipoteticamente può attenuare la risposta Th2 derivata da astroglia [29], ribaltamento Th1 rispetto al bilanciamento altalena Th2 a favore della risposta microglia Th1. L'ipososilotonergia del SNC [29] aggiunge ulteriore supporto ad una risposta Th1 in eccesso, che è mostrata per ridurre la sintesi di serotonina del SNC [185] e per aumentarne la degradazione (Figura 1) [21,29].

L'iperglutamatergia del SNC può anche contribuire a un eccesso di risposta di Th1 nel cervello (Figura 2). Uno studio in vitro suggerisce che i linfociti T di riposo periferici esprimono costitutivamente il recettore del glutammato metabotropico 5 (mGluR5) [164], il cui legame con il glutammato inibisce il rilascio linfocitario di IL-6, sottoregolando quindi la proliferazione delle cellule T-effettore auto-reattivo [164]. I linfociti T attivati, ma non i linfociti T a riposo, possono attraversare il BBB [37].

I dati sperimentali suggeriscono che l'interazione tra i recettori delle cellule T dei linfociti T attivati ​​e le loro cellule presentanti l'antigene affine può sottoregolare mGluR5 e indurre espressioni di mGluR1 [164]. In modelli animali, il legame del glutammato in eccesso ai recettori linfocitici mGluR1 promuove la produzione di citochine Th1, incluso IFN-? [164].

Ipotizziamo che in alcuni pazienti con MDD, parallelamente ai dati sperimentali [164], il legame dell'eccesso di glutammato del SNC ai recettori mGluR1 linfocitici indotti possa contribuire a una risposta Th1 in eccesso, compreso IFN-? (Figura 2). Supponiamo che IFN-? in una piccola quantità, simile ai suoi effetti in vitro sulla microglia [166], può indurre l'espressione microgliale di MHC-II e EAAT2 [163,166], consentendo alla microglia di fungere da cellule presentanti l'antigene affine e di fornire la funzione di ricaptazione del glutammato [163,164,166], trasformando così le microglia dannose in fenotipi neuroprotettivi [163,166] che partecipano all'eliminazione del glutammato extracellulare in eccesso [163,164,166]. Pertanto, ipotizziamo anche che la risposta in eccesso di Th1 nei sottogruppi di pazienti con MDD sia un'arma a doppio taglio, che promuove l'infiammazione dannosa e funge da meccanismo contro-regolatorio benefico che può limitare la neuroeccitotossicità correlata al glutammato in eccesso (Figura 2).

Nella schizofrenia, mentre alcuni studi sulle citochine periferiche suggeriscono la predominanza di un immunofenotipo / risposta Th2 antiinfiammatorio [52], altri lo confutano [173,174]. Tuttavia, siamo d'accordo con gli autori che hanno ipotizzato che la risposta Th2 sia il fenotipo dominante nella schizofrenia [52]. Livelli elevati di KYNA nel cervello, nel liquido cerebrospinale e nel siero [21,52] suggeriscono una sottoregolazione di IDO micro-gliale e KMO, che è una funzione della risposta Th2 che sposta il catabolismo KYN astrogliale verso la sintesi di KYNA (Figura 1) [21,52]. La ridotta attività di KMO e l'espressione di mRNA di KMO nei cervelli schizofrenici post mortem [73] sono coerenti con la risposta in eccesso di Th2 (Figura 1). Aumento della prevalenza di anomalie dell'immunità umorale mediata da Th2 in sottogruppi di pazienti schizofrenici come evidenziato dall'aumento della conta delle cellule B [21,76], aumentata la produzione di autoanticorpi, inclusi gli anticorpi antivirali [76] e l'aumento dell'immunoglobulina E [52], aggiunge ulteriore supporto all'ipotesi di dominanza della risposta Th2.

Neuroinfiammazione e disregolazione del glutammato del sistema nervoso centrale

Il glutammato media la cognizione e il comportamento [186]. I livelli di glutammato sinaptico sono regolati da EAAT gliali e neuronali a elevata affinità sodio-dipendenti, vale a dire il sistema XAG responsabile del reuptake del glutammato / rilascio aspartato [137,164] e del sistema antigeni glutammato / antistaminico cistina sodio-indipendente (Xc-) responsabile del rilascio di glutammato / ricaptazione di cistina [164]. EAAT1 astrogliale e EAAT2 forniscono oltre il 90% di riassorbimento del glutammato [79].

La neuroinfiammazione può alterare il metabolismo del glutammato e la funzione dei suoi trasportatori [15,29,187,188], producendo menomazioni cognitive, comportamentali e psichiatriche [15,21,29,79,186,188,189]. Le anormalità della funzione / espressione di EAAT e il metabolismo del glutammato in MDD, BPD, schizofrenia e DOC sono riassunte in Tabella 2.

Nella MDD, c'è evidenza di iperglutamatergia corticale (Tabella 2). I livelli di glutammato corticale correlavano positivamente con la gravità dei sintomi depressivi e un decorso di cinque settimane di antidepressivi diminuiva le concentrazioni di glutammato sierico [85,86]. Una singola dose di ketamina, un potente antagonista NMDAR, può invertire la MDD refrattaria per una settimana [17,21,29,85]. L'eccesso di livelli di glutammato di CNS può indurre infiammazione mediata da neurotossicità [163,164,188], inclusa una risposta proinfiammatoria di Th1 (Figura 2) [164].

Prove limitate in vitro suggeriscono che le citochine infiammatorie / proinfiammatorie possono aumentare i livelli di glutammato nel SNC [188] in un ciclo feed-forward attraverso diversi potenziali meccanismi: 1) le citochine proinfiammatorie possono inibire [15,17,168] ​​e invertire [45,137] glutammato astrogliale mediato da EAAT funzione di ricaptazione; 2) le citochine proinfiammatorie possono aumentare la sintesi dell'acido chinolinico microgliali [53], che ha dimostrato sperimentalmente di promuovere il rilascio di glutammato sinaptosomiale [15,17,29,190]; 3) aumento di COX-2 / PGE-2 e TNF-? i livelli possono indurre l'afflusso di calcio [137], che, sulla base di dati in vitro, può aumentare il rilascio di glutammato astrogliale e D-serina [191]; e 4) la microglia attivata può esprimere sistemi anti-Xc in eccesso che mediano il rilascio di glutammato [164,192].

Nella schizofrenia si riscontrano ipoglutamatergia corticale prefrontale [87,90,193,194] (Tabella 2) e ridotta funzionalità NMDAR [5]. Una recente meta-analisi della spettroscopia di risonanza magnetica H1 (MRS) (28 studi, 647 schizofrenia, 608 controllo) ha confermato una diminuzione del glutammato e un aumento dei livelli di glutammina nella corteccia frontale mediale [90]. Il ruolo contributivo dell'infiammazione all'ipoglutamatergia non è dimostrato. L'elevata sintesi di KYNA nei cervelli schizofrenici [21,52], tipicamente una funzione della risposta Th2 (Figura 1), può inibire la subunità NR1 di NMDAR e la nicotinica alfa 7 recettore dell'acetilcolina (? 7nAchR) [195], con conseguente diminuzione della funzione NMDAR e riduzione del rilascio di glutammato mediato da? 7nAchR [195].

In BPD e OCD, i dati suggeriscono l'iper glutamatergia corticale del SNC in entrambi i disturbi (Tabella 2) [78,84,88,131]. Il contributo dell'infiammazione (BPD e OCD) e degli autoanticorpi (OCD) [7,77,84,88,130] ai livelli aumentati di glutammato di CNS richiede ulteriori indagini.

Il ruolo di S100B

S100B è una proteina legante il calcio da 10 kDa prodotta da astroglia, oligodendroglia e cellule ependimali del plesso coroideo [196]. Media i suoi effetti sui neuroni e sulla glia circostanti tramite il recettore per il prodotto finale della glicazione avanzata [196]. I livelli extracellulari di S100B nanomolari forniscono effetti neurotrofici benefici, limitano il danno neuronale correlato allo stress, inibiscono il TNF microgliali-? rilascio e aumentare la ricaptazione del glutammato astrogliale [196]. Le concentrazioni micromolari di S100B, prodotte prevalentemente da astroglia attivate e linfociti [196,197], hanno effetti dannosi trasdotti dal recettore per il prodotto finale della glicazione avanzata che includono l'apoptosi neuronale, la produzione di COX-2 / PGE-2, IL-1? e specie di ossido nitrico inducibili e sovraregolazione del TNF monocitico / microgliale? secrezione [21,196,198].

I livelli di S100B di siero e, in particolare, di CSF e di tessuto cerebrale sono indicatori di attivazione gliale (prevalentemente astrogliale) [199]. Nella MDD e nella psicosi, i livelli sierici di S100B si correlano positivamente con la gravità della suicidalità, indipendentemente dalla diagnosi psichiatrica [200]. L'analisi post-mortem di S100B ha mostrato livelli diminuiti nella corteccia prefrontale dorso-laterale di MDD e BPD, e aumentati livelli nella corteccia parietale di BPD [196].

La meta-analisi (disturbo dell'umore 193, controlli sani 132) ha confermato elevati livelli sierici e di CSF S100B nei disturbi dell'umore, in particolare durante gli episodi depressivi acuti e la mania [201].

Nella schizofrenia, i livelli di cervello, liquido cerebrospinale e S100B sierico sono elevati [199,202]. La meta-analisi (12 studi, 380 schizofrenia, 358 controlli sani) ha confermato livelli sierici elevati di S100B nella schizofrenia [203]. Nel cervello post mortem di soggetti schizofrenici, astroglia immunoreattiva S100B si trovano in aree implicate nella schizofrenia, tra cui corteccia cingolata anteriore, corteccia prefrontale dorsolaterale, corteccia orbitofrontale e ippocampi [154]. Livelli elevati di S100B sono correlati a psicosi paranoica [154] e negativistica [204], disturbi cognitivi, scarsa risposta terapeutica e durata della malattia [202]. I polimorfismi genetici in S100B [32] e il recettore per i geni del prodotto finale della glicazione avanzata nelle coorti di schizofrenia (Tabella 2) [32,33,205] suggeriscono che queste anomalie sono probabilmente primarie / patogene piuttosto che secondarie / biomarcatori. Infatti, la diminuzione dei livelli sierici di S100B a seguito del trattamento con antidepressivi [201] e antipsicotici [196] suggerisce una certa rilevanza clinica di S100B nella patofisiologia dei disturbi psichiatrici.

Neuroinfiammazione e aumento dello stress ossidativo

Lo stress ossidativo è una condizione in cui un eccesso di ossidanti danneggia o modifica le macromolecole biologiche come lipidi, proteine ​​e DNA [206-209]. Questo eccesso deriva dall'aumentata produzione di ossidanti, dalla riduzione dell'eliminazione dell'ossidante, dalle difese antiossidanti difettose o da una loro combinazione [206-209]. Il cervello è particolarmente vulnerabile allo stress ossidativo dovuto a: 1) quantità elevate di acidi grassi polinsaturi perossidabili; 2) contenuto relativamente alto di oligoelementi che inducono perossidazione lipidica e radicali di ossigeno (ad esempio ferro, rame); 3) utilizzo elevato di ossigeno; e 3) meccanismi antiossidanti limitati [206,207].

Eccesso di stress ossidativo può verificarsi in MDD [206], BPD [206,207], schizofrenia [207,209] e OCD [206,208]. I marcatori periferici dei disturbi ossidativi includono aumentati prodotti di perossidazione lipidica (ad esempio, malondialdeide e 4-idrossi-2-nonenale), aumento dei metaboliti dell'ossido nitrico (NO), diminuzione degli antiossidanti (ad esempio glutatione) e alterazione dei livelli degli enzimi antiossidanti [206,207].

Nella MDD, l'aumento della produzione di anioni radicali superossido è correlato all'aumentata apoptosi dei neutrofili mediata dall'ossidazione [206]. I livelli sierici di enzimi antiossidanti (ad esempio, superossido dismutasi-1) sono elevati durante gli episodi di depressione acuta e si normalizzano dopo trattamento con inibitori del reuptake della serotonina (SSRI) [206]. Ciò suggerisce che nella MDD i livelli sierici di enzimi antiossidanti sono un marker di stato, che può riflettere un meccanismo di compensazione che contrasta gli aumenti acuti dello stress ossidativo. [206]. Nella schizofrenia, al contrario, i livelli solubili di superossido dismutasi-1 del CSF sono sostanzialmente diminuiti nei pazienti schizofrenici ad esordio precoce rispetto a pazienti schizofrenici cronici e controlli sani. Ciò suggerisce che livelli ridotti di enzima antiossidante nel cervello possono contribuire al danno ossidativo nella schizofrenia acuta [210], sebbene siano necessari studi più ampi per confermare questo risultato.

Diversi ulteriori studi sperimentali e umani hanno esaminato in maggiore dettaglio i meccanismi alla base della fisiopatologia dello stress ossidativo aumentato nei disturbi psichiatrici [206-262]. Nei modelli animali di depressione, i livelli cerebrali di glutatione sono ridotti mentre la perossidazione lipidica e i livelli di NO aumentano [206,262].

Gli studi postmortem mostrano livelli cerebrali ridotti di glutatione totale nei soggetti MDD, BPD [206] e schizofrenici [206,207]. I fibroblasti coltivati ​​da pazienti affetti da MDD mostrano un aumento dello stress ossidativo indipendente dai livelli di glutatione [262], discutendo contro un ruolo primario della deplezione del glutatione come principale meccanismo dello stress ossidativo nella depressione.

L'attivazione della microglia può aumentare lo stress ossidativo attraverso la sua produzione di citochine proinfiammatorie e NO [206-209]. Le citochine proinfiammatorie e alti livelli di NO possono promuovere la formazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), che a sua volta accelera la perossidazione lipidica, danneggiando i fosfolipidi di membrana ei loro recettori dei neurotrasmettitori monoaminici legati alla membrana e riducono gli antiossidanti endogeni. Prodotti ROS aumentati possono migliorare l'attivazione della microglia e aumentare la produzione proinfiammatoria attraverso la stimolazione di NF-? B [208], che a sua volta perpetua il danno ossidativo [208], creando il potenziale per un ciclo di feedback positivo patologico in alcuni disturbi psichiatrici [206-209]. Sebbene la neuroinfiammazione possa aumentare i livelli di glutammato cerebrale [85,86], il ruolo dell'iperattività glutamatergica come causa di stress ossidativo rimane infondato [207].

La disfunzione mitocondriale può contribuire ad aumentare lo stress ossidativo in MDD, BPD e schizofrenia [206]. Studi post-mortem su questi disturbi rivelano anomalie nel DNA mitocondriale, coerenti con l'elevata prevalenza di disturbi psichiatrici nei disturbi mitocondriali primari [206]. Studi in vitro sugli animali mostrano che le citochine proinfiammatorie, come TNF-?, Possono ridurre la densità mitocondriale e alterare il metabolismo ossidativo mitocondriale [211,212], portando ad un aumento della produzione di ROS [206,213]. Questi risultati sperimentali possono implicare collegamenti meccanicistici tra neuroinfiammazione, disfunzione mitocondriale e stress ossidativo [206,213], meritando ulteriori indagini su queste vie patogene intersecanti nei disturbi psichiatrici umani.

La vulnerabilità del tessuto neurale al danno ossidativo varia tra i diversi disturbi psichiatrici basati sui percorsi neuroanatomici, neurochimici e molecolari coinvolti nel disturbo specifico [207]. Gli effetti del trattamento possono anche essere critici, poiché le prove preliminari suggeriscono che gli antipsicotici, gli SSRI e gli stabilizzatori dell'umore possiedono proprietà antiossidanti [206,207,262]. Il ruolo terapeutico degli antiossidanti adiuvanti (ad esempio, vitamine C ed E) nel disturbo psichiatrico deve ancora essere confermato da studi clinici randomizzati di grande potenza. La N-acetilcisteina mostra i risultati più promettenti fino ad oggi, con diversi studi randomizzati controllati verso placebo che dimostrano la sua efficacia in MDD, BPD e schizofrenia [207].

Disfunzione della barriera emato-cerebrale

Il BBB protegge lo stato di privilegio immunitario del cervello limitando l'ingresso di mediatori infiammatori periferici, comprese le citochine e gli anticorpi che possono compromettere la neurotrasmissione [214,215]. L'ipotesi di rottura del BBB e il suo ruolo in alcuni pazienti psichiatrici [60,214,216,217] è coerente con la maggiore prevalenza di comorbidità psichiatrica nelle malattie associate alla sua disfunzione, tra cui il LES [97], ictus [11], epilessia [218] ed encefaliti autoimmuni (Tabella 1). Un elevato CSF: rapporto siero albumina nei pazienti con MDD e schizofrenia suggerisce una maggiore permeabilità BBB [214].

In uno studio (soggetti 63 psichiatrici, controlli 4,100), anomalie del CSF indicative del danno da BBB sono state rilevate nel 41% di soggetti psichiatrici (14 MDD e BPD, 14 schizofrenia), inclusa la sintesi intratecale di IgG, IgM e / o IgA, lieve pleocitosi del CSF (da 5 a 8 per mm3) e presenza di fino a quattro bande oligoclonali di IgG [216]. Uno studio ultrastrutturale post-mortem nella schizofrenia ha rivelato anormalità ultrastrutturali BBB nella corteccia prefrontale e visiva, che comprendeva la degenerazione vacuolare delle cellule endoteliali, i processi astroglial-end-foot e l'ispessimento e l'irregolarità della lamina basale [60]. Tuttavia, in questo studio, gli autori non hanno commentato il potenziale contributo delle modifiche postmortem ai loro risultati. Un altro studio che studia la trascrittomica delle cellule endoteliali BBB nel cervello schizofrenico ha identificato differenze significative tra i geni che influenzano la funzione immunologica, che non sono stati rilevati nei controlli [217].

La disfunzione endoteliale mediata da ossidazione può contribuire alla fisiopatologia della disfunzione di BBB nei disturbi psichiatrici. Evidenze indirette da studi clinici e sperimentali in depressione [219] e, in misura minore, nella schizofrenia [220] suggeriscono che un aumento dell'ossidazione può contribuire alla disfunzione endoteliale. La disfunzione endoteliale può rappresentare un meccanismo condiviso che tiene conto dell'associazione nota tra depressione e malattia cardiovascolare [219,221], che può essere correlata a livelli ridotti di NO vasodilatatore [221-223]. Studi sperimentali suggeriscono che ridotti livelli di NO endoteliale sono meccanicamente legati allo sganciamento dell'ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) dal suo co-fattore essenziale tetraidrobiopterina (BH4), spostando il suo substrato da L-arginina a ossigeno [224-226]. ENOS disaccoppiato promuove la sintesi di ROS (per esempio, superossido) e specie reattive dell'azoto (RNS) (per esempio, perossinitrito, un prodotto dell'interazione di superossido con NO) [227] piuttosto che NO, portando a disfunzione endoteliale mediata dall'ossidazione [ 224-226].

Dati sugli animali hanno dimostrato che gli SSRI potrebbero ripristinare livelli di NO endoteliali carenti [219], suggerendo che i meccanismi antiossidanti possono contribuire ai loro effetti antidepressivi. Nell'uomo, il L-metilfolato può potenziare gli effetti antidepressivi degli SSRI [228], presumibilmente aumentando i livelli di BH4, che è un cofattore essenziale per l'antiossidazione eXOS re-coupling-mediata [229], nonché per la velocità -limitazione degli enzimi della monoammina (cioè, serotonina, norepinefrina, dopamina) sintesi [228].

Presi insieme, sia il recente lavoro che sottolinea il ruolo dello stress ossidativo indotto da eNOS non accoppiato nella patogenesi delle malattie vascolari [230,231] sia il Gli studi epidemiologici che stabiliscono la depressione come fattore di rischio indipendente per patologie vascolari, come l'ictus e la cardiopatia [219,221], aggiungono ulteriore supporto alla rilevanza clinica del danno ossidativo endoteliale non associato mediato da eNOS nella depressione. Nonostante abbondanti evidenze per le anomalie delle citochine nelle malattie psichiatriche umane e dati sperimentali che dimostrano che le citochine proinfiammatorie possono ridurre l'espressione di eNOS [212] e aumentare la permeabilità di BBB [215], l'evidenza umana che collega direttamente le citochine proinfiammatorie eccessive alla disfunzione e / o alla BBB è carente.

Imaging e trattamento dell'infiammazione nella malattia psichiatrica

Imaging Neuroinfiammazione In Situ

Dal punto di vista clinico, l'imaging neuroinfiammatorio può rivelarsi cruciale per l'identificazione del sottogruppo di pazienti psichiatrici con neuroinfiammazione che molto probabilmente risponderanno favorevolmente a terapie immunomodulatorie. Inoltre, tale imaging può consentire ai medici di monitorare l'attività della malattia correlata alla neuroinfiammazione e la sua risposta alla terapia immunitaria in pazienti psichiatrici. L'infiammazione di immagini nel cervello umano è tradizionalmente dipesa dalla visualizzazione di risonanza magnetica o TC di agenti di contrasto endovenosi stravaganti, che indicano la scomposizione localizzata del BBB. La RM potenziata con gadolinio occasionalmente dimostra una tale rottura nelle regioni limbiche associate all'elaborazione emotiva in pazienti con disturbi psichiatrici attribuibili a encefaliti o altri encefaliti [107,109,113]. A nostra conoscenza, tuttavia, nessun miglioramento anormale non è mai stato dimostrato in nessun disturbo psichiatrico classico [21,214,232], nonostante le anomalie funzionali di 214,216 e ultrastrutturali di BBB [60].

Resta sconosciuta se la neuroinfiammazione più sottile possa essere visualizzata in vivo nei disordini psichiatrici classici. Una tecnica promettente è la tomografia ad emissione di positroni (PET) che utilizza radiotraccianti, come C11-PK11195, che si legano alla proteina traslocatore, precedentemente nota come recettore periferico delle benzodiazepine, espressa dalla microglia attivata [233,234].

Utilizzando questo metodo, è stato dimostrato che i pazienti con schizofrenia hanno una maggiore attivazione microgliale in tutta la corteccia [235] e nell'ippocampo durante la psicosi acuta [236]. Uno studio (14 schizofrenia, controlli 14) non ha rilevato alcuna differenza significativa tra [11C] legame DAA1106 nella schizofrenia rispetto ai controlli, ma una correlazione diretta tra [11C] legame DAA1106 e la gravità dei sintomi positivi e durata della malattia nella schizofrenia [236].

I ricercatori del nostro istituto hanno utilizzato la PET C11-PK11195 per dimostrare l'infiammazione bi-ippocampale in un paziente con disfunzione neuropsichiatrica, inclusi MDD psicotico, epilessia e amnesia anterograda, associata ad anticorpi anti-GAD [237]. Tuttavia, PK11195 PET ha basse proprietà segnale-rumore e richiede un ciclotrone sul posto.

Di conseguenza, la ricerca è dedicata allo sviluppo di migliori ligandi proteici traslocatori per PET e SPECT. Futuri studi sul tessuto cerebrale post-mortem ad alta potenza che utilizzano la quantificazione proteica mirata a chiarire le vie metaboliche e infiammatorie, le citochine del CNS ei loro recettori leganti, in disordini psichiatrici sono necessari per far progredire la nostra comprensione della fisiopatologia autoimmune.

Ruolo dei farmaci antiinfiammatori nei disturbi psichiatrici

Diversi studi sull'uomo e sugli animali suggeriscono che alcuni farmaci antinfiammatori possono svolgere un ruolo aggiuntivo nel trattamento dei disturbi psichiatrici (Tabella 3). I farmaci comuni sono inibitori della cicloossigenasi (Tabella 3) [238-245], minociclina (Tabella 3) [240-245], acidi grassi omega-3 [246,247] e neurosteroidi [248].

tavolo neuroinfiammatorio 3Diversi studi sull'uomo hanno dimostrato che gli inibitori di COX-2 possono migliorare i sintomi psichiatrici di MDD, BPD, schizofrenia e DOC (Tabella 3) [248]. Al contrario, il trattamento aggiuntivo con inibitori della COX non selettivi (cioè farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)) può ridurre l'efficacia degli SSRI [249,250]; due ampi studi hanno riportato che l'esposizione ai FANS (ma non agli inibitori selettivi della COX-2 o ai salicilati) era associata ad un significativo peggioramento della depressione tra un sottogruppo di partecipanti allo studio [249,250].

Nel primo studio, che coinvolgeva i pazienti depressi con 1,258 trattati con citalopram per le settimane 12, il tasso di remissione era significativamente più basso tra quelli che avevano assunto FANS almeno una volta rispetto a quelli che non avevano (45% versus 55%, 0.64, P = 0.0002) [249]. L'altro studio, che ha coinvolto soggetti 1,545 MDD, ha mostrato che il tasso di depressione resistente al trattamento era significativamente più alto tra quelli che assumevano FANS (O 1.55, 95% CI 1.21 a 2.00) [231]. Il peggioramento della depressione nei gruppi NSAID potrebbe non essere correlato meccanicisticamente alla terapia con FANS, ma piuttosto correlato a condizioni mediche croniche coesistenti [10,12-18] che richiedono NSAID a lungo termine e che sono noti per essere associati indipendentemente con un aumento del rischio di depressione resistente al trattamento [249,251]. Sono necessari studi futuri per studiare l'impatto dei FANS sulla depressione e la risposta agli antidepressivi negli esseri umani.

In altri studi sperimentali che utilizzano paradigmi di stress acuto per indurre uno stato simile alla depressione nei topi, il citalopram ha aumentato TNF-?, IFN-? E p11 (fattore molecolare legato al comportamento depressivo negli animali) nella corteccia frontale, mentre l'ibuprofene FANS diminuito queste molecole; I FANS hanno anche attenuato gli effetti antidepressivi degli SSRI ma non di altri antidepressivi [249]. Questi risultati suggeriscono che le citochine proinfiammatorie possono paradossalmente esercitare effetti antidepressivi nonostante prove schiaccianti da studi sull'uomo al contrario (come rivisto sopra), che può essere attenuato dai FANS [249]. Almeno due considerazioni possono spiegare questo apparente paradosso: 1) in alcune condizioni sperimentali, le citochine proinfiammatorie sono state associate a un ruolo neuroprotettivo, [251; (per esempio, IFN-? a bassi livelli può indurre microglia neuroprotettiva (Figura 2) [163,166,251]); e 2) se queste risposte osservate nel contesto di un paradigma di stress acuto in un modello animale siano applicabili alla MDD endogena nell'uomo rimane poco chiaro [251].

Gli effetti terapeutici degli inibitori della COX-2 nei disturbi psichiatrici possono comportare la modulazione della biosintesi delle prostaglandine derivate dalla COX-2, comprese le PGE2 proinfiammatorie e 15-desossi-? 12,14-PGJ2 antiinfiammatorie (15d- PGJ2) [252,253]. Gli inibitori della COX-2 possono ridurre l'infiammazione mediata da PGE2, che può contribuire alla fisiopatologia dei disturbi psichiatrici [252,253]. Possono anche alterare i livelli 15d-PGJ2 e l'attività del suo recettore nucleare perossisoma attivato dal proliferatore del recettore nucleare gamma (PPAR-?) [252,253].

Diversi studi suggeriscono che 15d-PGJ2 e il suo recettore nucleare PPAR-? può servire come marker biologici per la schizofrenia [253]. Nei pazienti schizofrenici, i livelli sierici di PGE2 sono aumentati, mentre i livelli sierici di 15d-PGJ2 sono diminuiti, così come l'espressione del suo recettore nucleare PPAR-? in PBMC [252]. Mentre gli inibitori della COX-2 possono limitare gli effetti antiinfiammatori potenzialmente benefici della COX-2 dipendente 15d-PGJ2 / PPAR-? percorso , possono ridurre vantaggiosamente i suoi effetti dannosi, tra cui 1) l'aumento del rischio di infarto miocardico e alcune infezioni (ad esempio, citomegalovirus e Toxoplasma gondii) nei pazienti schizofrenici [254] e 2) i suoi effetti pro-apoptotici osservati in tessuto canceroso umano e animale [255]. Altri potenziali meccanismi degli effetti terapeutici degli inibitori della COX-2 possono coinvolgere la loro capacità di ridurre i livelli di citochine proinfiammatorie [163], limitare l'eccitotossicità dell'acido chinolinico (come nel MDD) e diminuire i livelli di KYNA (come nella schizofrenia) [128].

La minociclina può essere efficace nei disturbi psichiatrici (Tabella 3) [248]. I dati in vitro suggeriscono che la minociclina inibisce la MAP, la secrezione di citochine, l'espressione di COX-2 / PGE-2, e l'ossido nitrico sintasi inducibile [256]. La minociclina può anche contrastare la neurotrasmissione glutammatergica e dopaminergica disregolata [256].

L'efficacia degli acidi grassi Omega-3 nei disturbi psichiatrici non è chiara [248]. In una meta-analisi del 2011 di 15 studi randomizzati controllati (916 MDD), gli integratori di omega-3 contenenti acido eicosapentaenoico? 60% (intervallo di dosaggio da 200 a 2,200 mg / die in eccesso rispetto alla dose di acido docosaesaenoico) hanno ridotto significativamente i sintomi depressivi come un terapia aggiuntiva agli SRI (P <0.001) [246]. Una successiva meta-analisi, tuttavia, ha concluso che non vi è alcun beneficio significativo degli acidi grassi omega-3 nella depressione e che la presunta efficacia è semplicemente il risultato di un errore di pubblicazione [247]. Una meta-analisi del 2012 di 5 studi randomizzati controllati che includevano 291 partecipanti con BPD ha rilevato che i sintomi depressivi, ma non maniacali, erano significativamente migliorati tra quelli randomizzati agli acidi grassi omega-3 rispetto a quelli che assumevano placebo (Hedges g 0.34, P = 0.025) [257]. In uno studio controllato randomizzato su soggetti schizofrenici seguiti fino a 12 mesi, i punteggi dei sintomi sia positivi che negativi erano significativamente diminuiti tra i 66 partecipanti randomizzati a omega-3 a catena lunga (1.2 g / giorno per 12 settimane; P = 0.02 e 0.01, rispettivamente) [258]; il Gli autori hanno concluso che l'aumento di omega-3 durante il primo corso della schizofrenia può anche prevenire ricadute e progressione della malattia [258].

Una meta-analisi 2012 di sette studi randomizzati controllati che valutavano l'aumento di omega-3 in pazienti schizofrenici 168 non ha trovato alcun beneficio nel trattamento [259]. Gli autori di questa meta-analisi hanno specificamente affermato che non è possibile trarre alcuna conclusione in merito alla prevenzione delle ricadute o agli endpoint della progressione della malattia [259]. Dati sperimentali suggeriscono che l'acido eicosapentaenoico e l'acido docosaesaenoico mediano i loro effetti antiinfiammatori promuovendo la sintesi di resolvine e protettori, che possono inibire l'infiltrazione dei leucociti e ridurre la produzione di citochine [248].

I neurosteroidi, compreso il pregnenolone e il suo metabolita a valle, l'allopregnanolone, possono avere un ruolo benefico in alcuni disturbi psichiatrici [248,260]. Nella MDD, diversi studi hanno rilevato una diminuzione dei livelli di allopregnanolone plasmatico / CSF correlato con la gravità dei sintomi, che si normalizzava dopo il trattamento con successo con alcuni antidepressivi (ad esempio, gli SSRI) e la terapia elettroconvulsivante [261]. Nella schizofrenia, i livelli di pregnenolone cerebrale possono essere alterati [248] e i livelli sierici di allopregnanolone possono aumentare dopo alcuni farmaci antipsicotici (ad esempio, clozapina e olanzapina) [260]. In tre studi randomizzati controllati (100 schizofrenia (in pool), durata del trattamento, circa nove settimane), i sintomi positivi, negativi e cognitivi, così come gli effetti extrapiramidali degli antipsicotici sono stati significativamente migliorati in uno o più studi tra quelli randomizzati a pregnenolone rispetto a quelli trattati con placebo [248]. In uno studio, il miglioramento è stato sostenuto con il trattamento a lungo termine con pregnenolone [248]. Pregnenolone può regolare la cognizione e il comportamento potenziando la funzione dei recettori NMDA e GABAA [248]. Inoltre, allopregnanolone può esercitare effetti neuroprotettivi e antiinfiammatori [248]. Sono necessari ulteriori studi RCT per confermare il ruolo benefico degli steroidi neuroattivi nei disturbi psichiatrici ad esordio precoce nell'uomo.

Siamo in attesa dei risultati di diversi studi clinici in corso per indagare gli effetti terapeutici di altri agenti antinfiammatori, tra cui il salicilato, un inibitore di NF-? B (NCT01182727); acido acetilsalicilico (NCT01320982); pravastatina (NCT1082588); e destrometorfano, un antagonista NMDAR non competitivo che può limitare il danno neuronale dopaminergico indotto dall'infiammazione (NCT01189006).

Future strategie di trattamento

Sebbene le attuali terapie immunitarie (ad esempio IVIG, plasmaferesi, corticosteroidi e agenti immunosoppressori) siano spesso efficaci per il trattamento delle encefaliti autoimmuni in cui l'infiammazione è acuta, intensa e prevalentemente di origine adattativa, la loro efficacia nei disturbi psichiatrici classici in cui l'infiammazione è cronica, molto più mite, e prevalentemente di origine innata, è limitato [2]. Lo sviluppo di nuove terapie dovrebbe mirare a invertire la perdita gliale [46,138], down-regolando la MAP nociva, ottimizzando i registri T neuroprotettivi endogeni e la MAP benefica, piuttosto che sopprimere indiscriminatamente l'infiammazione come avviene con gli attuali agenti immunosoppressori. Inoltre, è necessario lo sviluppo di potenti antiossidanti co-adiuvanti che annullerebbero il danno ossidativo nei disturbi psichiatrici.

Conclusioni

L'autoimmunità può causare una serie di disturbi neuropsichiatrici che possono inizialmente presentarsi con sintomi psichiatrici isolati. L'infiammazione / autoimmunità innata può essere rilevante per la patogenesi dei sintomi psichiatrici in un sottogruppo di pazienti con disturbi psichiatrici classici. L'infiammazione innata può essere meccanicamente correlata alle tradizionali anomalie monoaminergiche e glutamatergiche e all'aumento delle lesioni ossidative riportate nelle malattie psichiatriche.

Souhel Najjar1,5 *, Daniel M Pearlman2,5, Kenneth Alper4, Amanda Najjar3 e Orrin Devinsky1,4,5

Abbreviazioni

3-OH-KYN: 3-idrossi-chinurenina; ? 7nAchR: recettori nicotinici alfa 7 dell'acetilcolina; AMPAR: recettori dell'acido ammino-3-idrossi-5-metil-l-4-isossazolepropionico; APC: cellula che presenta l'antigene; BBB: barriera ematoencefalica;
BH4: Tetraidrobiopterina; BPD: disturbo bipolare; CI: intervallo di confidenza;
CNS: sistema nervoso centrale; COX-2: Cyclooxegenase-2; CSF: fluido cerebrospinale; DSM-IV: Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali 4th Edition; EAAT: trasportatori di aminoacidi eccitatori; eNOS: sintetasi dell'ossido nitrico endoteliale; GABAB: acido gammabutirrico beta-beta; GAD: decarbossilasi dell'acido glutammico; GFAP: Glial fibrillary acidic protein; GLX: 1H MRS glutammato rilevabile, glutammina, composito acido gamma aminobutirrico;
IDO: Indoleamine 2,3-diossigenasi; Ig: immunoglobulina; IL: interleuchina; IL-1RA: antagonista del recettore dell'interleuchina 1; IFN- ?: Interferone gamma;
KAT: Kynurenine aminotransferase; KMO: Kynurenine 3-monoossigenasi; KYN: Kynurenine; KYNA: acido chinurenico; LE: encefalite limbica;
LPS: lipopolisaccaride; MAP: attivazione e proliferazione microgliale;
MDD: disturbo depressivo maggiore; mGluR: recettore metabotropico del glutammato; MHC: II Complesso maggiore di istocompatibilità classe due; MRI: risonanza magnetica per immagini; MRS: spettroscopia di risonanza magnetica; NF-? B: fattore nucleare kappa B; NMDAR: recettore N-metil-D-aspartato; NR1: sito glicina;
OCD: disturbo ossessivo-compulsivo; OR: rapporto Odds; PANDAS: patologie autoimmuni neuropsichiatriche pediatriche associate a infezioni da streptococco; PBMC: cellule mononucleate del sangue periferico; PET: tomografia ad emissione di positroni; PFC: corteccia prefrontale; PGE-2: Prostaglandina E2; PPAR-
?: Recettore nucleare gamma attivato dal proliferatore del perossisoma; QA: acido chinolinico; RNS: specie reattive dell'azoto; ROS: specie reattive dell'ossigeno;
sIL: interleuchina solubile; LES: lupus eritematoso sistemico; SRI: inibitore della ricaptazione della serotonina; TNF- ?: Fattore di necrosi tumorale alfa; T-regs: CD4 + CD25 + FOXP3 + cellule regolatrici T; TDO: triptofano-2,3-diossigenasi; Th: T-helper; VGKC: canale del potassio voltaggio-dipendente; XAG-: trasportatore dell'aspartato di glutammato; Xc-: glutammato / cistina astrogliale sodio-indipendente
sistema antiporter

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

Autori Contributi
SN e DMP hanno eseguito un'ampia revisione della letteratura, hanno interpretato i dati, preparato il manoscritto, le figure e le tabelle. KA ha preparato la sezione relativa ai meccanismi ossidativi e ha contribuito alle revisioni dei manoscritti. AN e OD hanno rivisto e migliorato criticamente il design e la qualità del manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Ringraziamenti

Riconosciamo con gratitudine i dottori. Josep Dalmau, MD, PhD, Tracy Butler, MD, e David Zazag, MD, PhD, per aver fornito la loro esperienza in encefaliti autoimmuni, imaging neuroinfiammatorio e neuropatologia, rispettivamente.

Autore Dettagli

1Department of Neurology, Scuola di Medicina dell'Università di New York, 550 First Avenue, New York, NY 10016, USA. 2Geisel School of Medicine a Dartmouth, The Dartmouth Institute for Health Policy e Clinical Practice, 30 Lafayette Street, HB 7252, Libano, NH 03766, USA. 3Dipartimento di Patologia, Divisione di Neuropatologia, Scuola di Medicina dell'Università di New York, 550 First Avenue, New York, NY 10016, USA. 4Department of Psychiatry, Scuola di Medicina dell'Università di New York, New York, NY, USA. 5New York University Comprehensive Epilessia Center, 550 First Avenue, New York, NY 10016, USA.

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Riferimenti:

1. Kayser MS, Dalmau J: Il legame emergente tra i disordini autoimmuni
e malattie neuropsichiatriche. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2011, 23: 90 97.
2. Najjar S, Pearlman D, Zagzag D, Golfinos J, Devinsky O: acido glutammico
sindrome da autoanticorpo decarbossilasi che si presenta come schizofrenia.
Neurologo 2012, 18: 88-91.
3. Graus F, Saiz A, Dalmau J: Anticorpi e autoimmune neuronale
disturbi del sistema nervoso centrale. J Neurol 2010, 257: 509-517.
4. Lennox BR, Coles AJ, Vincent A: Encefalite mediata da anticorpi: a
trattabile causa di schizofrenia. Br J Psychiatry 2012, 200: 92 94.
5. Zandi MS, Irani SR, Lang B, Waters P, Jones PB, McKenna P, Coles AJ, Vincent
A, Lennox BR: autoanticorpi rilevanti per la malattia nel primo episodio
schizofrenia. J Neurol 2011, 258: 686 688.
6. Bataller L, Kleopa KA, Wu GF, Rossi JE, Rosenfeld MR, Dalmau J:
Encefalite limbica autoimmune in pazienti 39: immunofenotipi e
risultati. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007, 78: 381 385.
7. Dale RC, Heyman I, Giovannoni G, Church AW: Incidenza dell'anti-cervello
anticorpi nei bambini con disturbo ossessivo-compulsivo. Br J Psychiatry
2005, 187: 314-319.
8. Kendler KS: La natura screziata delle cause della malattia psichiatrica: sostituzione
la dicotomia organico-funzionale / hardware-software con empiricamente
pluralismo basato. Mol Psychiatry 2012, 17: 377 388.
9. Keskin G, Sunter G, Midi I, Tuncer N: Neurosifilide come causa cognitiva
declino e sintomi psichiatrici in giovane età. J Clinica Neuropsichiatrica
Neurosci 2011, 23: E41 E42.
10. Leboyer M, Soreca I, Scott J, Frye M, Henry C, Tamouza R, Kupfer DJ: Can
il disturbo bipolare può essere visto come una malattia infiammatoria multisistemica?
J Affect Disord 2012, 141: 1 10.
11. Hackett ML, Yapa C, Parag V, Anderson CS: Frequenza di depressione dopo
ictus: una revisione sistematica degli studi osservazionali. Corsa 2005, 36: 1330-1340.
12. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW: Da
infiammazione a malattia e depressione: quando il sistema immunitario
soggioga il cervello. Nat Rev Neurosci 2008, 9: 46.
13. Laske C, Zank M, Klein R, Stransky E, Batra A, Buchkremer G, Schott K:
Reattività di autoanticorpi nel siero di pazienti con depressione maggiore,
schizofrenia e controlli sani. Psychiatry Res 2008, 158: 83 86.
14. Eisenberger NI, Berkman ET, Inagaki TK, Rameson LT, Mashal NM, Irwin MR:
Anedonia indotta dall'infiammazione: l'endotossina riduce lo striato ventrale
risposte alla ricompensa. Biol Psychiatry 2010, 68: 748 754.
15. Haroon E, Raison CL, Miller AH: la psiconeuroimmunologia si incontra
neuropsicofarmacologia: implicazioni traslazionali dell'impatto di
infiammazione sul comportamento. Neuropsicofarmacologia 2012, 37: 137 162.
16. Benros ME, Nielsen PR, Nordentoft M, Eaton WW, Dalton SO, Mortensen PB:
Malattie autoimmuni e infezioni gravi come fattori di rischio per
schizofrenia: uno studio del registro basato sulla popolazione dell'anno 30. Am J Psychiatry
2011, 168: 1303-1310.
17. McNally L, Bhagwagar Z, Hannestad J: Infiammazione, glutammato e glia
nella depressione: una revisione della letteratura. CNS Spectr 2008, 13: 501.
18. Harrison NA, Brydon L, Walker C, Gray MA, Steptoe A, Critchley HD:
L'infiammazione causa cambiamenti di umore attraverso alterazioni nel sottogengivali
attività cingolata e connettività mesolimbica. Biol Psychiatry 2009,
66: 407. Raison CL, Miller AH: La depressione è un disturbo infiammatorio?
Curr Psychiatry Rep 2011, 13: 467.
20. Raison CL, Miller AH: Il significato evolutivo della depressione in
Difesa dell'ospite patogeno (PATHOS-D). Mol Psychiatry 2013, 18: 15 37.
21. Steiner J, Bogerts B, Sarnyai Z, Walter M, Gos T, Bernstein HG, Myint AM:
Colmare il divario tra le ipotesi immunitarie e glutammato di
schizofrenia e depressione maggiore: ruolo potenziale della gliale NMDA
modulatori del recettore e ridotta integrità della barriera ematoencefalica. Mondo J
Biol Psychiatry 2012, 13: 482 492.
22. Steiner J, Mawrin C, Ziegeler A, Bielau H, Ullrich O, Bernstein HG, Bogerts B:
La distribuzione della microglia HLA-DR-positiva nella schizofrenia si riflette
lateralizzazione cerebrale compromessa. Acta Neuropathol 2006, 112: 305-316.
23. Papakostas GI, Shelton RC, Kinrys G, Henry ME, Bakow BR, Lipkin SH, Pi B,
Thurmond L, Bilello JA: valutazione di un multi-saggio, basato su siero
test diagnostico biologico per disturbo depressivo maggiore: un pilota e
studio di replicazione. Mol Psychiatry 2013, 18: 332.
24. Krishnan R: depressione unipolare negli adulti: epidemiologia, patogenesi e
neurobiologia. In UpToDate. A cura di Basow DS. Waltham, MA: UpToDate; 2013.
25. Stovall J: disturbo bipolare negli adulti: epidemiologia e diagnosi. In
Aggiornato. A cura di Basow DS. UpToDate: Waltham; 2013.
26. Fischer BA, Buchanan RW: Schizofrenia: epidemiologia e patogenesi.
In UpToDate. A cura di Basow DS. Waltham, MA: UpToDate; 2013.
27. Nestadt G, Samuels J, Riddle M, Bienvenu OJ 3rd, Liang KY, LaBuda M,
Walkup J, Grados M, Hoehn-Saric R: Uno studio familiare di ossessivecompulsive
disturbo. Arch Gen Psychiatry 2000, 57: 358 363.
28. Stefansson H, Ophoff RA, Steinberg S, Andreassen OA, Cichon S, Rujescu D,
Werge T, Pietilainen OP, Mors O, Mortensen PB, Sigurdsson E, Gustafsson O,
Nyegaard M, Tuulio-Henriksson A, Ingason A, Hansen T, Suvisaari J,
Lonnqvist J, Paunio T, Bérglum AD, Hartmann A, Fink-Jensen A, Nordentoft
M, Hougaard D, Norgaard-Pedersen B, B ttcher Y, Olesen J, Breuer R, M ller
HJ, Giegling I, et al: varianti comuni che conferiscono il rischio di schizofrenia.
Nature 2009, 460: 744.
29. M ller N, Schwarz MJ: L'alterazione immuno-mediata della serotonina e
glutammato: verso una visione integrata della depressione. Mol Psychiatry
2007, 12: 988-1000.
30. Galecki P, Florkowski A, Bienkiewics M, Szemraj J: Polimorfismo funzionale
del gene della cicloossigenasi-2 (G-765C) nei pazienti depressi.
Neuropsychobiology 2010, 62: 116-120.
31. Levinson DF: la genetica della depressione: una recensione. Biol Psychiatry 2006,
60: 84.
32. Zhai J, Cheng L, Dong J, Shen Q, Zhang Q, Chen M, Gao L, Chen X, Wang K,
Deng X, Xu Z, Ji F, Liu C, Li J, Dong Q, Chen C: gene S100B
i polimorfismi predicono la funzione spaziale prefrontale sia nella schizofrenia
pazienti e individui sani. Schizophr Res 2012, 134: 89 94.
33. Zhai J, Zhang Q, Cheng L, Chen M, Wang K, Liu Y, Deng X, Chen X, Shen Q,
Xu Z, Ji F, Liu C, Dong Q, Chen C, Li J: varianti di rischio nel gene S100B,
associati a livelli elevati di S100B, sono anche associati a
disabilità visuospaziale della schizofrenia. Behav Brain Res 2011, 217: 363 368.
34. Cappi C, Muniz RK, Sampaio AS, Cordeiro Q, Brentani H, Palacios SA,
Marques AH, Vallada H, Miguel EC, Guilherme L, Hounie AG: Associazione
studio tra polimorfismi funzionali nel gene del TNF-alfa e
disturbo ossessivo compulsivo. Arq Neuropsiquiatr 2012, 70: 87 90.
35. Miguel-Hidalgo JJ, Baucom C, Dilley G, Overholser JC, Meltzer HY,
Stockmeier CA, Rajkowska G: Glial fibrillary acidic protein
l'immunoreattività nella corteccia prefrontale distingue i giovani da
anziani affetti da disturbo depressivo maggiore. Biol Psychiatry 2000, 48: 861-873.
36. Altshuler LL, Abulseoud OA, Foland Ross L, Bartzokis G, Chang S, Mintz J,
Hellemann G, Vinters HV: riduzione dell'astrocita dell'amigdala nei soggetti con
disturbo depressivo maggiore ma non disturbo bipolare. Disturbo bipolare 2010,
12: 541.
37. Webster MJ, Knable MB, Johnston-Wilson N, Nagata K, Inagaki M, Yolken RH:
Localizzazione immunoistochimica di acido glomerulare fibrillare fosforilato
proteina nella corteccia prefrontale e ippocampo da pazienti con
schizofrenia, disturbo bipolare e depressione. Brain Behav Immun 2001,
15: 388.
38. Doyle C, Deakin JFW: meno astrociti nella corteccia frontale nella schizofrenia,
depressione e disturbo bipolare. Riso per la schizofrenia 2002, 53: 106.
39. Johnston-Wilson NL, CD di Sims, Hofmann JP, Anderson L, Shore AD, Torrey
EF, Yolken RH: alterazioni specifiche della malattia nelle proteine ​​del cervello della corteccia frontale
nella schizofrenia, nel disturbo bipolare e nel disturbo depressivo maggiore
Stanley Neuropathology Consortium. Mol Psychiatry 2000, 5: 142.
40. Gosselin RD, Gibney S, O'Malley D, Dinan TG, Cryan JF: Regione specifica
diminuzione nella immunoreattività della proteina acida fibrillare gliale nel cervello di
un ratto modello di depressione. Neuroscience 2009, 159: 915-925.
41. Banasr M, Duman RS: La perdita gliale nella corteccia prefrontale è sufficiente per
indurre comportamenti di tipo depressivo. Biol Psychiatry 2008, 64: 863 870.
42. Cotter D, Hudson L, Landau S: Evidenza per patologia orbitofrontale in
disturbo bipolare e depressione maggiore, ma non nella schizofrenia.
Disturbo bipolare 2005, 7: 358 369.
43. Brauch RA, Adnan El-Masri M, Parker J Jr, El-Mallakh RS: numero di cellule gliali
e neurone / rapporti di cellule gliali nei cervelli postmortem di individui bipolari.
J Affect Disord 2006, 91: 87 90.
44. Cotter DR, Pariante CM, Everall IP: Anomalie delle cellule gliali in maggiore
disturbi psichiatrici: le prove e le implicazioni. Brain Res Bull 2001,
55: 585.
45. Cotter D, Mackay D, Landau S, Kerwin R, Everall I: Densita ridotta delle cellule gliali
e dimensione neuronale nella corteccia cingolata anteriore in depressione maggiore
disturbo. Arch Gen Psychiatry 2001, 58: 545 553.
46. ​​Bowley MP, Drevets WC, Ong r D, Price JL: numeri gliali bassi nel
amigdala nel disturbo depressivo maggiore. Biol Psychiatry 2002, 52: 404.
47. Toro CT, Hallak JE, Dunham JS, Deakin JF: Glial fibrillary acidic protein and
glutammina sintetasi nelle sottoregioni della corteccia prefrontale nella schizofrenia
e disturbo dell'umore. Neurosci Lett 2006, 404: 276-281.
48. Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ, Makkos Z, Meltzer H, Overholser J,
Stockmeier C: Riduzioni specifiche dello strato in astroglia reattivo GFAP nel
corteccia prefrontale dorsolaterale nella schizofrenia. Schizophr Res 2002, 57: 127 138.
49. Steffek AE, McCullumsmith RE, Haroutunian V, Meador-Woodruff JH: Cortical
espressione della gliale fibrillare è la proteina acida e la glutammina sintetasi
diminuito nella schizofrenia. Schizophr Res 2008, 103: 71 82.
50. Damadzic R, Bigelow LB, Krimer LS, Goldenson DA, Saunders RC, Kleinman
JE, Herman MM: uno studio immunoistochimico quantitativo di astrociti in
la corteccia entorinale nella schizofrenia, disturbo bipolare e maggiore
depressione: assenza di astrocitosi significativa. Brain Res Bull 2001, 55: 611.
51. Benes FM, McSparren J, Bird ED, SanGiovanni JP, Vincent SL: Deficit in
piccoli interneuroni in cortecce prefrontali e cingulate di schizofrenico
e pazienti schizoaffettivi. Arch Gen Psychiatry 1991, 48: 996 1001.
52. M ller N, Schwarz MJ: Sistema immunitario e schizofrenia. Curr Immunol
Rev 2010, 6: 213 220.
53. Steiner J, Walter M, Gos T, Guillemin GJ, Bernstein HG, Sarnyai Z, Mawrin C,
Brisch R, Bielau H, Meyer Zu Schwabedissen L, Bogerts B, Myint AM: Severe
la depressione è associata ad un aumento dell'acido chinolitico quinolinico in
sottoregioni del giro cingolato anteriore: prove per un immunododulato
neurotrasmissione glutammatergica? J Neuroinfiammazione 2011, 8: 94.
54. Vostrikov VM, Uranova NA, Orlovskaya DD: Insufficienza del perineuronale
oligodendrociti nella corteccia prefrontale nella schizofrenia e nell'umore
disturbi. Schizophr Res 2007, 94: 273-280.
55. Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ: Gliogenesi e patologia gliale in
depressione. CNS Neurol Disord Drug Targets 2007, 6: 219-233.
56. Uranova NA, Vostrikov VM, Orlovskaya DD, Rachmanova VI:
Densità oligodendrogliali nella corteccia prefrontale nella schizofrenia e
disturbi dell'umore: uno studio del consorzio Stanley Neuropathology.
Schizophr Res 2004, 67: 269-275.
57. Uranova N: i danni e la perdita di oligodendrociti sono cruciali nel
patogenesi della schizofrenia e disturbi dell'umore (forma dei reperti
studi post mortem). Neuropsychopharmacology 2004, 29: S33.
58. Uranova NA, Orlovskaya DD, Vostrikov VM, Rachmanova VI: Diminuzione
densità dei satelliti oligodendrogliali dei neuroni piramidali nello strato III in
la corteccia prefrontale nella schizofrenia e disturbi dell'umore. Schizophr Res
2002, 53: 107.
59. Vostrikov VM, Uranova NA, Rakhmanova VI, Orlovskaia DD: Abbassato
densità delle cellule oligodendrogliali nella corteccia prefrontale nella schizofrenia.
Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2004, 104: 47.
60. Uranova NA, Zimina IS, Vikhreva OV, Krukov NO, Rachmanova VI, Orlovskaya
DD: danno ultrastrutturale dei capillari nella neocorteccia in
schizofrenia. World J Biol Psychiatry 2010, 11: 567.
61. Hof PR, Haroutunian V, Friedrich VL Jr, Byne W, Buitron C, Perl DP, Davis KL:
Perdita e distribuzione spaziale alterata di oligodendrociti nel superiore
giro frontale nella schizofrenia. Biol Psychiatry 2003, 53: 1075-1085.
62. Davis KL, Stewart DG, Friedman JI, Buchsbaum M, Harvey PD, Hof PR,
Buxbaum J, Haroutunian V: la materia bianca cambia nella schizofrenia:
evidenza di disfunzione correlata alla mielina. Arch Gen Psychiatry 2003,
60: 443 456.63. Flynn SW, Lang DJ, Mackay AL, Goghari V, Vavasour IM, Whittall KP, Smith
GN, Arango V, Mann JJ, Dwork AJ, Falkai P, Honer WG: Anomalie di
mielinizzazione nella schizofrenia rilevata in vivo con risonanza magnetica e postmortem
con analisi delle proteine ​​degli oligodendrociti. Mol Psychiatry 2003,
8: 811.
64. Uranova NA, Vostrikov VM, Vikhreva OV, Zimina IS, Kolomeets NS, Orlovskaya
DD: Il ruolo della patologia degli oligodendrociti nella schizofrenia. Int J
Neuropsychopharmacol 2007, 10: 537-545.
65. Byne W, Kidkardnee S, Tatusov A, Yiannoulos G, Buchsbaum MS,
V di Haroutunian: riduzione associata di schizofrenia di neuronale e
numeri di oligodendrociti nel nucleo talamico anteriore anteriore.
Schizophr Res 2006, 85: 245-253.
66. Hamidi M, Drevets WC, Price JL: riduzione gliale nell'amigdala in maggiore
il disturbo depressivo è dovuto agli oligodendrociti. Biol Psychiatry 2004,
55: 563.
67. Bayer TA, Buslei R, Havas L, Falkai P: Evidenza per l'attivazione della microglia in
pazienti con malattie psichiatriche. Neurosci Lett 1999, 271: 126-128.
68. Steiner J, Bielau H, Brisch R, Danos P, Ullrich O, Mawrin C, Bernstein HG,
Bogerts B: aspetti immunologici nella neurobiologia del suicidio:
è elevata densità microgliale nella schizofrenia e depressione
associato al suicidio. J Psychiatr Res 2008, 42: 151 157.
69. Rao JS, Harry GJ, Rapoport SI, Kim HW: aumentata eccitotossicità e
marcatori neuroinfiammatori nella corteccia frontale postmortem da bipolare
pazienti affetti da disturbo. Mol Psychiatry 2010, 15: 384 392.
70. Bernstein HG, Steiner J, Bogerts B: cellule gliali nella schizofrenia:
significato fisiopatologico e possibili conseguenze per la terapia.
Expert Rev Neurother 2009, 9: 1059-1071.
71. Chen SK, Tvrdik P, Peden E, Cho S, Wu S, Spangrude G, Capecchi MR:
Origine ematopoietica della toelettatura patologica nei topi mutanti di Hoxb8.
Cella 2010, 141: 775 785.
72. Antony JM: Grooming e crescita con microglia. Sci Signal 2010, 3: jc8.
73. Wonodi I, Stine OC, Sathyasaikumar KV, Roberts RC, Mitchell BD, Hong LE,
Kajii Y, Thaker GK, Schwarcz R: Downynurated kynurenine 3-
espressione genica monoossigenasi e attività enzimatica nella schizofrenia
e associazione genetica con gli endofenotipi della schizofrenia. Arch Gen
Psichiatria 2011, 68: 665 674.
74. Raison CL, Lowry CA, Rook GA: Infiammazione, igiene e
costernazione: perdita di contatto con coevolve, tollerogenico
microrganismi e la fisiopatologia e il trattamento dei principali
depressione. Arch Gen Psychiatry 2010, 67: 1211 1224.
75. Drexhage RC, Hoogenboezem TH, Versnel MA, Berghout A, Nolen WA,
Drexhage HA: l'attivazione di monociti e reti di cellule T nei pazienti
con disturbo bipolare. Brain Behav Immun 2011, 25: 1206 1213.
76. Steiner J, Jacobs R, Panteli B, Brauner M, Schiltz K, Bahn S, Herberth M,
Westphal S, Gos T, Walter M, Bernstein HG, Myint AM, Bogerts B: Acute
la schizofrenia è accompagnata da ridotta cellula T e aumento delle cellule B.
immunità. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2010, 260: 509 518.
77. Rotge JY, Aouizerate B, Tignol J, Bioulac B, Burbaud P, Guehl D: The
ipotesi immunitaria genetica basata sul glutammato in ossessivo-compulsivo
disturbo, un approccio integrativo dai geni ai sintomi.
Neuroscience 2010, 165: 408.
78. Yksel C, Ongr D: studi di spettroscopia di risonanza magnetica di
anomalie correlate al glutammato nei disturbi dell'umore. Biol Psychiatry 2010,
68: 785.
79. Rao JS, Kellom M, Reese EA, Rapoport SI, Kim HW: Glutammato disordinato
e trasportatori della dopamina nella corteccia frontale postmortem da bipolare
e pazienti schizofrenici. J Affect Disord 2012, 136: 63.
80. Bauer D, Gupta D, Harotunian V, Meador-Woodruff JH, McCullumsmith RE:
Espressione anormale del trasportatore e del trasportatore del glutammato
molecole interagenti nella corteccia prefrontale nei pazienti anziani con
schizofrenia. Schizophr Res 2008, 104: 108-120.
81. Matute C, Melone M, Vallejo-Illarramendi A, Conti F: Espressione aumentata
del trasportatore di glutammato astrocitario GLT-1 nella corteccia prefrontale di
schizofrenici. 2005, 49: 451 455.
82. Smith RE, Haroutunian V, Davis KL, Meador-Woodruff JH: Espressione di
trascrittori di aminoacidi eccitatori trasportatori nel talamo dei soggetti
con schizofrenia. Am J Psychiatry 2001, 158: 1393 1399.
83. McCullumsmith RE, Meador-Woodruff JH: amminoacido eccitatorio striatale
espressione trascrittore trasportatore nella schizofrenia, disturbo bipolare,
e disturbo depressivo maggiore. Neuropsychopharmacology 2002,
26: 368.
84. Pittenger C, Bloch MH, Williams K: anomalie del glutammato in ossessivo
disturbo compulsivo: neurobiologia, fisiopatologia e trattamento.
Pharmacol Ther 2011, 132: 314.
85. Hashimoto K: ruolo emergente del glutammato nella fisiopatologia di
disturbo depressivo maggiore. Brain Res Rev 2009, 61: 105 123.
86. Hashimoto K, Sawa A, Iyo M: Aumento dei livelli di glutammato nel cervello da
pazienti con disturbi dell'umore. Biol Psychiatry 2007, 62: 1310 1316.
87. Burbaeva G, Boksha IS, Turishcheva MS, Vorobyeva EA, Savushkina OK,
Tereshkina EB: Glutammina sintetasi e glutammato deidrogenasi in
la corteccia prefrontale di pazienti con schizofrenia. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003, 27: 675.
88. Bhattacharyya S, Khanna S, Chakrabarty K, Mahadevan A, Christopher R,
Shankar SK: autoanticorpi anti-cervello e eccitatori alterati
neurotrasmettitori nel disturbo ossessivo-compulsivo.
Neuropsicofarmacologia 2009, 34: 2489 2496.
89. Sanacora G, Gueorguieva R, Epperson CN, Wu YT, Appel M, Rothman DL,
Krystal JH, Mason GF: alterazioni specifiche del sottotipo di gammaaminobutirrico
acido e glutammato in pazienti con depressione maggiore.
Arch Gen Psychiatry 2004, 61: 705 713.
90. Marsman A, van den Heuvel MP, Klomp DW, Kahn RS, Luijten PR, Hulshoff
Pol HE: Glutammato nella schizofrenia: una revisione focalizzata e una meta-analisi
di studi 1H-MRS. Schizophr Bull 2013, 39: 120 129.
91. Liu Y, Ho RC, Mak A: Interleuchina (IL) -6, fattore di necrosi tumorale alfa
(TNF-alfa) e i recettori solubili dell'interleuchina-2 (sIL-2R) sono elevati in
pazienti con disturbo depressivo maggiore: una meta-analisi e metarealgia.
J Affect Disord 2012, 139: 230 239.
92. Brietzke E, Stabellini R, Grassis-Oliveira R, Lafer B: Citochine in bipolare
disordine: recenti scoperte, effetti deleteri ma promettenti per il futuro
terapeutiche. CNS Spectr 2011. www.cnsspectrums.com/aspx/
articledetail.aspx? articleId = 3596.
93. Denys D, Fluitman S, Kavelaars A, Heijnen C, Westenberg H: Diminuito
Attività del TNF-alfa e NK nel disturbo ossessivo-compulsivo.
Psychoneuroendocrinology 2004, 29: 945-952.
94. Brambilla F, Perna G, Bellodi L, Arancio C, Bertani A, Perini G, Carraro C, Gava
F: Interleuchina plasmacellulare-1 beta e concentrazione del fattore di necrosi tumorale in
disturbi ossessivo-compulsivi. Biol Psychiatry 1997, 42: 976 981.
95. Fluitman S, Denys D, Vulink N, Schutters S, Heijnen C, Westenberg H:
Produzione di citochine indotta da lipopolisaccaridi in ossessivecompulsiva
disturbo e disturbo d'ansia sociale generalizzato. Psichiatria
Res 2010, 178: 313 316.
96. Janelidze S, Mattei D, Westrin A, Traskman-Bendz L, Brundin L: Citochine
i livelli nel sangue possono distinguere i tentativi di suicidio da quelli depressi
pazienti. Brain Behav Immun 2011, 25: 335.
97. Postal M, Costallat LT, Appenzeller S: manifestazioni neuropsichiatriche in
lupus eritematoso sistemico: epidemiologia, patofisiologia e
gestione. CNS Drugs 2011, 25: 721-736.
98. Kozora E, Hanly JG, Lapteva L, Filley CM: Disfunzione cognitiva in
lupus eritematoso sistemico: passato, presente e futuro.
Arthritis Rheum 2008, 58: 3286 3298.
99. Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Dalmau J: Encefalite e anticorpi a
proteine ​​di superficie delle cellule sinaptiche e neuronali. Neurology 2011, 77: 179.
100. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon
R: Esperienza clinica e indagini di laboratorio in pazienti con antiNMDAR
encefalite. Lancet Neurol 2011, 10: 63.
101. Lai M, Huijbers MG, Lancaster E, Graus F, Bataller L, Balice-Gordon R, Cowell
JK, Dalmau J: Indagine su LGI1 come antigene nell'encefalite limbica
precedentemente attribuito a canali di potassio: una serie di casi. Lancet Neurol
2010, 9: 776-785.
102. Lancaster E, Huijbers MG, Bar V, Boronat A, Wong A, Martinez-Hernandez E,
Wilson C, Jacobs D, Lai M, Walker RW, Graus F, Bataller L, Illa I, Markx S, Strauss
KA, Peles E, Scherer SS, Dalmau J: Indagini su caspr2, un autoantigen di
encefalite e neuromiotonia. Ann Neurol 2011, 69: 303-311.
103. Lancaster E, Lai M, Peng X, Hughes E, Constantinescu R, Raizer J, Friedman
D, Skeen MB, Grisold W, Kimura A, Ohta K, Iizuka T, Guzman M, Graus F,
Moss SJ, Balice-Gordon R, Dalmau J: Anticorpi al recettore GABA (B) in
encefalite limbica con convulsioni: serie di casi e caratterizzazione del
antigene. Lancet Neurol 2010, 9: 67-76.
104. Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Titulaer MJ, Boulos M, Weaver S, Antoine
JC, Liebers E, Kornblum C, Bien CG, Honnorat J, Wong S, Xu J, Contraente A,
Balice-Gordon R, Dalmau J: Anticorpi contro il glutammato metabotropico
recettore 5 nella sindrome di Ofelia. Neurology 2011, 77: 1698-1701.105. Ances BM, Vitaliani R, Taylor RA, Liebeskind DS, Voloschin A, Houghton DJ,
Galetta SL, Dichter M, Alavi A, Rosenfeld MR, Dalmau J: Trattamento responsivo
encefalite limbica identificata da anticorpi neuropile: risonanza magnetica e
La PET è correlata. Cervello 2005, 128: 1764-1777.
106. Tofaris GK, Irani SR, Cheeran BJ, Baker IW, Cader ZM, Vincent A:
Corea reattiva all'immunoterapia come caratteristica di presentazione di LGI1-
encefalite da anticorpi. Neurology 2012, 79: 195.
107. Najjar S, Pearlman D, Najjar A, Ghiasian V, Zagzag D, Devinsky O:
Encefalite autoimmune extralimbica associata all'acido glutammico
anticorpi decarbossilasi: un'entità sottodiagnosticata? Epilessia Comportamento
2011, 21: 306-313.
108. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Armangue T, Glaser C, Iizuka T, Honig
LS, Benseler SM, Kawachi I, Martinez-Hernandez E, Aguilar E, Gresa-Arribas N,
Ryan-Florance N, Torrents A, Saiz A, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R, Graus F,
Dalmau J: trattamento e fattori prognostici per risultati a lungo termine in
pazienti con encefalite del recettore anti-NMDA: una coorte osservativa
studia. Lancet Neurol 2013, 12: 157 165.
109. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, Dessain SK,
Rosenfeld MR, Balice-Gordon R, Lynch DR: Recettore anti-NMDA
encefalite: serie di casi e analisi degli effetti degli anticorpi.
Lancet Neurol 2008, 7: 1091-1098.
110. Graus F, Boronat A, Xifro X, Boix M, Svigelj V, Garcia A, Palomino A, Sabater
L, Alberch J, Saiz A: Il profilo clinico in espansione del recettore anti-AMPA
encefalite. Neurology 2010, 74: 857-859.
111. Lai M, Hughes EG, Peng X, Zhou L, Gleichman AJ, Shu H, Mata S, Kremens
D, Vitaliani R, Geschwind MD, Bataller L, Kalb RG, Davis R, Graus F, Lynch DR,
Balice-Gordon R, Dalmau J: anticorpi del recettore AMPA in limbic
l'encefalite altera la posizione del recettore sinaptico. Ann Neurol 2009, 65: 424.
112. Najjar S, Pearlman D, Devinsky O, Najjar A, Nadkarni S, Butler T, Zagzag D:
Encefalite autoimmune neuropsichiatrica con complesso VGKC negativo,
Autoanticorpi NMDAR e GAD: un caso clinico e una revisione della letteratura,
imminente. Cogn Behav Neurol. in stampa.
113. Najjar S, Pearlman D, Zagzag D, Devinsky O: Risoluzione spontanea
encefalite limbica autoimmune sieronegativa. Cogn Behav Neurol 2011,
24: 99.
114. Gabilondo I, Saiz A, Galan L, Gonzalez V, Jadraque R, Sabater L, Sans A,
Sempere A, Vela A, Villalobos F, Vi als M, Villoslada P, Graus F: Analisi di
ricadute nell'encefalite anti-NMDAR. Neurology 2011, 77: 996.
115. Barry H, Hardiman O, Healy DG, Keogan M, Moroney J, Molnar PP, Cotter
DR, Murphy KC: Encefalite del recettore anti-NMDA: un importante
diagnosi differenziale nella psicosi. Br J Psychiatry 2011, 199: 508-509.
116. Dickerson F, Stallings C, Vaughan C, Origoni A, Khushalani S, Yolken R:
Anticorpi al recettore del glutammato in mania. Disturbo bipolare 2012,
14: 547.
117. O'Loughlin K, Ruge P, McCauley M: Encefalite e schizofrenia: a
questione di parole. Br J Psychiatry 2012, 201: 74.
118. Parratt KL, Allan M, Lewis SJ, Dalmau J, Halmagyi GM, Spies JM: Acuta
malattia psichiatrica in una giovane donna: una forma insolita di encefalite.
Med J Aust 2009, 191: 284-286.
119. Suzuki Y, Kurita T, Sakurai K, Takeda Y, Koyama T: Case report di anti-NMDA
encefalite recettoriale sospettata di schizofrenia. Seishin Shinkeigaku
Zasshi 2009, 111: 1479-1484.
120. Tsutsui K, Kanbayashi T, Tanaka K, Boku S, Ito W, Tokunaga J, Mori A,
Hishikawa Y, Shimizu T, Nishino S: Rilevato anticorpo del recettore anti-NMDA
in encefalite, schizofrenia e narcolessia con tratti psicotici.
BMC Psychiatry 2012, 12: 37.
121. Van Putten WK, Hachimi-Idrissi S, Jansen A, Van Gorp V, Huyghens L:
Causa rara di comportamento psicotico in una bambina di 9: un caso
rapporto. Caso clinico Med 2012, 2012: 358520.
122. Masdeu JC, Gonzalez-Pinto A, Matute C, Ruiz De Azua S, Palomino A, De
Leon J, Berman KF, Dalmau J: Anticorpi IgG sierici contro NR1
subunità del recettore NMDA non rilevata nella schizofrenia. Am J
Psichiatria 2012, 169: 1120 1121.
123. Kirvan CA, Swedo SE, Kurahara D, Cunningham MW: mimetismo streptococcico
e segnalazione cellulare mediata da anticorpi nella patogenesi di
La corea di Sydenham. Autoimmunity 2006, 39: 21-29.
124. Swedo SE: infezione da streptococco, sindrome di Tourette e OCD: c'è
una connessione? Panda: cavallo o zebra? Neurology 2010, 74: 1397 1398.
125. Morer A, Lazaro L, Sabater L, Massana J, Castro J, Graus F: Antineuronal
anticorpi in un gruppo di bambini con disturbo ossessivo-compulsivo
e sindrome di Tourette. J Psychiatr Res 2008, 42: 64.
126. Pavone P, Bianchini R, Parano E, Incorpora G, Rizzo R, Mazzone L, Trifiletti RR:
Anticorpi anti-cervello in PANDAS rispetto a streptococco non complicato
infezione. Pediatr Neurol 2004, 30: 107-110.
127. Maina G, Albert U, Bogetto F, Borghese C, Berro AC, Mutani R, Rossi F,
Vigliani MC: anticorpi anti-cervello in pazienti adulti con ossessivecompulsiva
disturbo. J Affect Disord 2009, 116: 192.
128. Brimberg L, Benhar I, Mascaro-Blanco A, Alvarez K, Lotan D, Inverno C, Klein J,
Moses AE, Somnier FE, Leckman JF, Swedo SE, Cunningham MW, Joel D:
Anomalie comportamentali, farmacologiche e immunologiche dopo
esposizione agli streptococchi: un nuovo modello di ratto di Sydenham corea e
disturbi neuropsichiatrici correlati. Neuropsychopharmacology 2012,
37: 2076.
129. Dale RC, Candler PM, Church AJ, Wait R, Pocock JM, Giovannoni G:
Gli enzimi glicolitici superficiali neuronali sono bersagli autoantigeni in
malattia del sistema nervoso autoimmune post-streptococcica. J Neuroimmunol 2006,
172: 187.
130. Nicholson TR, Ferdinando S, Krishnaiah RB, Anhoury S, Lennox BR, MataixCols
D, Cleare A, Veale DM, Drummond LM, Fineberg NA, Church AJ,
Giovannoni G, Heyman I: Prevalenza degli anticorpi anti-basali dei gangli in
disturbo ossessivo-compulsivo adulto: studio trasversale. Br J Psychiatry
2012, 200: 381-386.
131. Wu K, Hanna GL, Rosenberg DR, Arnold PD: Il ruolo del glutammato
segnalazione nella patogenesi e nel trattamento dell'ossessivo-compulsivo
disturbo. Pharmacol Biochem Behav 2012, 100: 726.
132. Perlmutter SJ, Leitman SF, Garvey MA, Hamburger S, Feldman E, Leonard
HL, Swedo SE: scambio plasmatico terapeutico e per via endovenosa
immunoglobulina per disturbo ossessivo-compulsivo e disturbi da tic
infanzia. Lancet 1999, 354: 1153-1158.
133. Pereira A Jr, Furlan FA: Astrociti e cognizione umana: modellistica
integrazione delle informazioni e modulazione dell'attività neuronale.
Prog Neurobiol 2010, 92: 405.
134. Barres BA: Il mistero e la magia della glia: una prospettiva sui loro ruoli in
salute e malattia. Neuron 2008, 60: 430.
135. Verkhratsky A, Parpura V, Rodriguez JJ: Dove risiedono i pensieri: il
fisiologia della "rete neuronale diffusa" neuronale-gliale. Brain Res Rev 2011,
66: 133.
136. Sofroniew MV: dissezione molecolare dell'astrogliosi reattiva e della cicatrice gliale
formazione. Trends Neurosci 2009, 32: 638-647.
137. Hamilton NB, Attwell D: Gli astrociti trasmettono realmente dei neurotrasmettitori?
Nat Rev Neurosci 2010, 11: 227-238.
138. Rajkowska G: Gli studi post mortem nei disturbi dell'umore indicano un'alterazione
numero di neuroni e cellule gliali. Biol Psychiatry 2000, 48: 766-777.
139. Coupland NJ, Ogilvie CJ, Hegadoren KM, Seres P, Hanstock CC, Allen PS:
Diminuzione di Myo-inositolo prefrontale nel disturbo depressivo maggiore.
Biol Psychiatry 2005, 57: 1526 1534.
140. Miguel-Hidalgo JJ, Overholser JC, Jurjus GJ, Meltzer HY, Dieter L, Konick L,
Stockmeier CA, Rajkowska G: immunoreattività vascolare ed extravascolare
per la molecola di adesione intercellulare 1 nella corteccia orbitofrontale di
soggetti con depressione maggiore: cambiamenti dipendenti dall'età. J Affect Disord
2011, 132: 422-431.
141. Miguel-Hidalgo JJ, Wei JR, Andrew M, Overholser JC, Jurjus G, Stockmeier
CA, Rajkowska G: patologia di Glia nella corteccia prefrontale nell'alcool
dipendenza con e senza sintomi depressivi. Biol Psychiatry 2002,
52: 1121.
142. Stockmeier CA, Mahajan GJ, Konick LC, Overholser JC, Jurjus GJ, Meltzer HY,
Uylings HB, Friedman L, Rajkowska G: cambiamenti cellulari nell'autopsia
ippocampo nella depressione maggiore. Biol Psychiatry 2004, 56: 640.
143. Ong r D, Drevets WC, Price JL: riduzione gliale nel prefrontale subgenuale
corteccia nei disturbi dell'umore. Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95: 13290-13295.
144. Gittins RA, Harrison PJ: uno studio morfometrico di glia e neuroni nel
corteccia cingolata anteriore nel disturbo dell'umore. J Affect Disord 2011,
133: 328.
145. Cotter D, Mackay D, Beasley C, Kerwin R, Everall I: Densità gliale ridotta
e volume neuronale nel disturbo depressivo maggiore e nella schizofrenia in
la corteccia cingolata anteriore [abstract]. Riso per la schizofrenia 2000, 41: 106.
146. Si X, Miguel-Hidalgo JJ, Rajkowska G: l'espressione GFAP è ridotta nel
corteccia prefrontale dorsolaterale in depressione. In Society for Neuroscience; 2003.
Incontro di neuroscienze Planne: New Orleans; 2003.
147. Legutko B, Mahajan G, Stockmeier CA, Rajkowska G: Astrociti di sostanza bianca
sono ridotti in depressione. In Society for Neuroscience. Incontro di neuroscienze
Pianificatore: Washington, DC; 2011.148. Edgar N, Sibille E: un presunto ruolo funzionale per gli oligodendrociti in
regolazione dell'umore. Transl Psychiatry 2012, 2: e109.
149. Rajkowska G, Halaris A, Selemon LD: riduzioni in neuronale e gliale
la densità caratterizza la corteccia prefrontale dorsolaterale in bipolare
disturbo. Biol Psychiatry 2001, 49: 741 752.
150. Cotter D, Mackay D, Chana G, Beasley C, Landau S, Everall IP: Ridotto
dimensione neuronale e densità delle cellule gliali nella zona 9 della dorsolaterale
corteccia prefrontale in soggetti con disturbo depressivo maggiore. Corteccia di cerio
2002, 12: 386-394.
151. Stark AK, Uylings HB, Sanz-Arigita E, Pakkenberg B: Perdita delle cellule gliali nel
corteccia cingolata anteriore, una subregione della corteccia prefrontale, in
soggetti con schizofrenia. Am J Psychiatry 2004, 161: 882-888.
152. Konopaske GT, Dorph-Petersen KA, Sweet RA, Pierri JN, Zhang W, Sampson
AR, Lewis DA: Effetto dell'esposizione cronica antipsicotica su astrociti e
numeri di oligodendrociti nelle scimmie macaco. Biol Psychiatry 2008,
63: 759.
153. Selemon LD, Lidow MS, Goldman-Rakic ​​PS: aumento di volume e glial
densità nella corteccia prefrontale dei primati associata a cronica
esposizione a farmaci antipsicotici. Biol Psychiatry 1999, 46: 161 172.
154. Steiner J, Bernstein HG, Bielau H, Farkas N, Winter J, Dobrowolny H, Brisch R,
Gos T, Mawrin C, Myint AM, Bogerts B: Glia immunopositivo S100B è
elevata paranoica rispetto alla schizofrenia residua: a
studio morfometrico. J Psychiatr Res 2008, 42: 868-876.
155. Carter CJ: eIF2B e sopravvivenza degli oligodendrociti: dove natura e cultura
si incontrano nel disturbo bipolare e nella schizofrenia? Schizophr Bull 2007,
33: 1343.
156. Hayashi Y, Nihonmatsu-Kikuchi N, Hisanaga S, Yu XJ, Tatebayashi Y:
Somiglianze neuropatologiche e differenze tra schizofrenia
e disturbo bipolare: studio del cervello postmortem citometrico a flusso.
PLoS One 2012, 7: e33019.
157. Uranova NA, Vikhreva OV, Rachmanova VI, Orlovskaya DD: Ultrastrutturale
alterazioni delle fibre mielinizzate e degli oligodendrociti nel prefrontale
corteccia nella schizofrenia: uno studio morfometrico post-mortem.
Trattamento Res di Schizophr 2011, 2011: 325789.
158. Torres-Platas SG, Hercher C, Davoli MA, Maussion G, Labonte B, Turecki
G, Mechawar N: Ipertrofia astrocitica in cingolato anteriore bianco
questione di suicidi depressi. Neuropsychopharmacology 2011,
36: 2650.
159. Pereira A Jr, Furlan FA: sul ruolo della sincronia per i neuroni-astrociti
interazioni e elaborazione cosciente percettiva. J Biol Phys 2009,
35: 465.
160. Kettenmann H, Hanisch UK, Noda M, Verkhratsky A: Fisiologia di
microglia. Physiol Rev 2011, 91: 461 553.
161. Tremblay ME, Stevens B, Sierra A, Wake H, Bessis A, Nimmerjahn A: Il ruolo
della microglia nel cervello sano. J Neurosci 2011, 31: 16064-16069.
162. Kaindl AM, Degos V, Peineau S, Gouadon E, Chhor V, Loron G, Le
Charpentier T, Josserand J, Ali C, Vivien D, Collingridge GL, Lombet A, Issa L,
Rene F, Loeffler JP, Kavelaars A, Verney C, Mantz J, Gressens P: Attivazione di
i recettori microglial N-metil-D-aspartato attivano l'infiammazione e
morte cellulare neuronale nel cervello in via di sviluppo e maturo. Ann Neurol
2012, 72: 536-549.
163. Schwartz M, Shaked I, Fisher J, Mizrahi T, Schori H: Protettivo
autoimmunità contro il nemico all'interno: combattere la tossicità del glutammato.
Trends Neurosci 2003, 26: 297-302.
164. Pacheco R, Gallart T, Lluis C, Franco R: Ruolo del glutammato su cellule T
immunità mediata. J Neuroimmunol 2007, 185: 9-19.
165. Najjar S, Pearlman D, Miller DC, Devinsky O: epilessia refrattaria associata
con attivazione microglia. Neurologo 2011, 17: 249-254.
166. Schwartz M, Butovsky O, Bruck W, Hanisch UK: fenotipo microgliale: è il
impegno reversibile? Trends Neurosci 2006, 29: 68 74.
167. Wang F, Wu H, Xu S, Guo X, Yang J, Shen X: migrazione dei macrofagi
fattore inibitorio attiva la cicloossigenasi 2-prostaglandina E2 in coltura
microglia spinale. Neurosci Res 2011, 71: 210-218.
168. Zhang XY, Xiu MH, Canzone C, Chenda C, Wu GY, Haile CN, Kosten TA, Kosten
TR: aumento del siero S100B in medicinali non medicati e mai medicati
pazienti schizofrenici. J Psychiatr Res 2010, 44: 1236-1240.
169. Kawasaki Y, Zhang L, Cheng JK, Ji RR: meccanismi delle citochine di centrale
sensibilizzazione: ruolo distinto e sovrapposto di interleuchina-1beta,
interleuchina-6 e fattore di necrosi tumorale alfa nella regolazione sinaptica e
attività neuronale nel midollo spinale superficiale. J Neurosci 2008,
28: 5189.
170. Mller N, Schwarz MJ: The immunological base of glutamatergic
disturbo nella schizofrenia: verso una visione integrata. J Neural
Transm Suppl 2007, 72: 269-280.
171. Hestad KA, Tonseth S, Stoen CD, Ueland T, Aukrust P: livelli plasmatici aumentati
del fattore di necrosi tumorale alfa nei pazienti con depressione: normalizzazione
durante la terapia elettroconvulsivante. J ECT 2003, 19: 183-188.
172. Kubera M, Kenis G, Bosmans E, Zieba A, Dudek D, Nowak G, Maes M:
Livelli plasmatici di interleuchina-6, interleuchina-10 e recettore dell'interleuchina-1
antagonista nella depressione: confronto tra stato acuto e dopo
remissione. Pol J Pharmacol 2000, 52: 237-241.
173. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, Mellor A, Kirkpatrick B: Meta-analisi di
alterazioni delle citochine nella schizofrenia: stato clinico e antipsicotico
effetti. Biol Psychiatry 2011, 70: 663 671.
174. Potvin S, Stip E, Sepehry AA, Gendron A, Bah R, Kouassi E: Infiammatorio
alterazioni delle citochine nella schizofrenia: una revisione quantitativa sistematica.
Biol Psychiatry 2008, 63: 801 808.
175. Reale M, Patruno A, De Lutiis MA, Pesce M, Felaco M, Di Giannantonio M, Di
Nicola M, Grilli A: Disregolazione della produzione di chemochineochina in
pazienti schizofrenici rispetto ai controlli sani. BMC Neurosci 2011, 12: 13.
176. Fluitman SB, Denys DA, Heijnen CJ, Westenberg HG: il disgusto colpisce TNFalpha,
IL-6 e livelli di noradrenalina nei pazienti ossessivo-compulsivi
disturbo. Psychoneuroendocrinology 2010, 35: 906-911.
177. Konuk N, Tekin IO, Ozturk U, Atik L, Atasoy N, Bektas S, Erdogan A: Plasma
livelli di fattore di necrosi tumorale-alfa e interleuchina-6 in ossessivo
disturbo compulsivo. Mediatori Inflamm 2007, 2007: 65704.
178. Monteleone P, Catapano F, Fabrazzo M, Tortorella A, Mag M: Diminuzione
livelli ematici di fattore di necrosi tumorale alfa in pazienti con ossessivecompulsiva
disturbo. Neuropsychobiology 1998, 37: 182-185.
179. Marazziti D, Presta S, Pfanner C, Gemignani A, Rossi A, Sbrana S, Rocchi V,
Ambrogi F, Cassano GB: alterazioni immunologiche in età adulta ossessivecompulsiva
disturbo. Biol Psychiatry 1999, 46: 810 814.
180. Zai G, Arnold PD, Burroughs E, Richter MA, Kennedy JL: necrosi tumorale
il fattore alfa gene non è associato al disturbo ossessivo-compulsivo.
Psychiatr Genet 2006, 16: 43.
181. Rodríguez AD, González PA, Garcá MJ, de la Rosa A, Vargas M, Marrero F:
Variazioni circadiane delle concentrazioni di citochine proinfiammatorie in acuta
infarto miocardico. Rev Esp Cardiol 2003, 56: 555 560.
182. Oliver JC, Bland LA, Oettinger CW, Arduino MJ, McAllister SK, Aguero SM,
Favero MS: cinetica delle citochine in un modello di sangue intero in vitro seguito
una sfida alle endotossine. Lymphokine Cytokine Res 1993, 12: 115-120.
183. Le T, Leung L, Carroll WL, Schibler KR: regolazione del gene interleuchina-10
espressione: possibili meccanismi che tengono conto della sua sovraregolazione e per
differenze stagionali nella sua espressione da cellule mononucleate del sangue.
Blood 1997, 89: 4112.
184. Lee MC, Ting KK, Adams S, Brew BJ, Chung R, Guillemin GJ:
Caratterizzazione dell'espressione dei recettori NMDA nell'uomo
astrociti. PLoS One 2010, 5: e14123.
185. Myint AM, Kim YK, Verkerk R, Scharpe S, Steinbusch H, Leonard B:
Via della Kynurenine nella depressione maggiore: evidenza di menomazione
neuroprotezione. J Affect Disord 2007, 98: 143.
186. Sanacora G, Treccani G, Popoli M: Verso un'ipotesi di glutammato di
depressione: una frontiera emergente della neuropsicofarmacologia per
disturbi dell'umore. Neuropharmacology 2012, 62: 63.
187. Saleh A, Schroeter M, Jonkmanns C, Hartung HP, Modder U, Jander S: In
MRI vivo di infiammazione del cervello nell'ictus ischemico umano. Cervello 2004,
127: 1670.
188. Tilleux S, Hermans E: Neuroinfiammazione e regolazione del glutammato gliale
assorbimento nei disturbi neurologici. J Neurosci Res 2007, 85: 2059-2070.
189. Helmi HC, Madelung R, Waagepetersen HS, Nielsen CU, Brodin B: In vitro
evidenza dell'ipotesi dell'efflusso di glutammato nel cervello: endotelio cerebrale
le cellule coculate con gli astrociti mostrano un cervello-a-sangue polarizzato
trasporto di glutammato. 2012, 60: 882 893.
190. Leonard BE: il concetto di depressione come disfunzione del sistema immunitario
sistema. Curr Immunol Rev 2010, 6: 205-212.
191. Labrie V, Wong AH, Roder JC: Contributi del percorso D-serina a
schizofrenia. Neuropharmacology 2012, 62: 1484-1503.
192. Gras G, Samah B, Hubert A, Leone C, Porcheray F, Rimaniol AC: EAAT
espressione di macrofagi e microglia: ancora più domande di
risposte. Aminoacidi 2012, 42: 221-229.
193. Livingstone PD, Dickinson JA, Srinivasan J, Kew JN, Wonnacott S:
La diafonia glutammico-dopamina nella corteccia prefrontale di ratto è modulata dai recettori nicotinici Alpha7 e potenziata da PNU-120596. J Mol
Neurosci 2010, 40: 172 176.194. Kondziella D, Brenner E, Eyjolfsson EM, Sonnewald U: How do glialneuronal
interazioni si adattano alle attuali ipotesi di neurotrasmettitore di
schizofrenia? Neurochem Int 2007, 50: 291-301.
195. Wu HQ, Pereira EF, Bruno JP, Pellicciari R, Albuquerque EX, Schwarcz R: The
acido chinurenico antagonista del recettore nicotinico derivato da astrociti alfa7
controlla i livelli di glutammato extracellulare nella corteccia prefrontale. J Mol
Neurosci 2010, 40: 204-210.
196. Steiner J, Bogerts B, Schroeter ML, Bernstein HG: proteina S100B in
disturbi neurodegenerativi. Clin Chem Lab Med 2011, 49: 409.
197. Steiner J, Marquardt N, Pauls I, Schiltz K, Rahmoune H, Bahn S, Bogerts B,
Schmidt RE, Jacobs R: Human CD8 (+) cellule T e cellule NK express e
secernono S100B su stimolazione. Brain Behav Immun 2011, 25: 1233 1241.
198. Shanmugam N, Kim YS, Lanting L, Natarajan R: Regolamento di
cyclooxygenase-2 espressione in monociti mediante legatura del recettore
per prodotti finali di glicazione avanzata. J Biol Chem 2003, 278: 34834-34844.
199. Rothermundt M, Ohrmann P, Abel S, Siegmund A, Pedersen A, Ponath G,
Suslow T, Peters M, Kaestner F, Heindel W, Arolt V, Pfleiderer B: Cellula gliale
attivazione in un sottogruppo di pazienti con schizofrenia indicata da
aumento delle concentrazioni sieriche di S100B e aumento del mio-inositolo.
Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007, 31: 361-364.
200. Falcone T, Fazio V, Lee C, Simon B, Franco K, Marchi N, Janigro D: Siero
S100B: un potenziale biomarker per il suicidio negli adolescenti? PLoS One
2010, 5: e11089.
201. Schroeter ML, Abdul-Khaliq H, Krebs M, Diefenbacher A, Blasig IE: Siero
i marcatori supportano la patologia gliale specifica per malattia nella depressione maggiore.
J Affect Disord 2008, 111: 271 280.
202. Rothermundt M, Ahn JN, Jorgens S: S100B nella schizofrenia: un aggiornamento.
Gen Physiol Biophys 2009, 28 Spec No Focus: F76 F81.
203. Schroeter ML, Abdul-Khaliq H, Krebs M, Diefenbacher A, Blasig IE: Neuronospecifico
l'enolasi è inalterata mentre S100B è elevato nel siero di
pazienti con schizofrenia ricerca originale e meta-analisi.
Psychiatry Res 2009, 167: 66 72.
204. Rothermundt M, Missler U, Arolt V, Peters M, Leadbeater J, Wiesmann M,
Rudolf S, Wandinger KP, Kirchner H: aumento dei livelli ematici di S100B in
i pazienti schizofrenici non trattati e trattati sono correlati con
sintomatologia negativa. Mol Psychiatry 2001, 6: 445.
205. Suchankova P, Klang J, Cavanna C, Holm G, Nilsson S, Jonsson EG, Ekman A:
È pertinente il polimorfismo di Gly82Ser nel gene RAGE
la schizofrenia e lo psicotismo della personalità? J Psychiatry Neurosci
2012, 37: 122-128.
206. Scapagnini G, Davinelli S, Drago F, De Lorenzo A, Oriani G: Antiossidanti come
antidepressivi: realtà o finzione? CNS Drugs 2012, 26: 477.
207. Ng F, Berk M, Dean O, Bush AI: stress ossidativo nei disturbi psichiatrici:
base di prove e implicazioni terapeutiche. Int J Neuropsychopharmacol
2008, 11: 851-876.
208. Salim S, Chugh G, Asghar M: Infiammazione nell'ansia. Adv Protein Chem
Struct Biol 2012, 88: 1 25.
209. Anderson G, Berk M, Dodd S, Bechter K, Altamura AC, Dell'osso B, Kanba S,
Monji A, Fatemi SH, Buckley P, Debnath M, Das UN, Meyer U, Mller N,
Kanchanatawan B, Maes M: Immuno-infiammatorio, ossidativo e nitrosativo
stress e percorsi neuroprogressivi nell'eziologia, nel corso e nel trattamento
di schizofrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2013, 42: 1 42.
210. Coughlin JM, Ishizuka K, Kano SI, Edwards JA, Seifuddin FT, Shimano MA,
Daley EL, et al: riduzione marcata del superossido dismutasi solubile-1
(SOD1) nel liquido cerebrospinale di pazienti con esordio recente
schizofrenia. Mol Psychiatry 2012, 18: 10-11.
211. Bombaci M, Grifantini R, Mora M, Reguzzi V, Petracca R, Meoni E, Balloni S,
Zingaretti C, Falugi F, Manetti AG, Margarit I, Musser JM, Cardona F, Orefici
G, Grandi G, Bensi G: Profilo della schiera di proteine ​​del siero del paziente tic rivela a
ampia gamma e maggiore risposta immunitaria contro il gruppo A
Antigeni dello streptococco PLoS One 2009, 4: e6332.
212. Valerio A, Cardile A, Cozzi V, Bracale R, Tedesco L, Pisconti A, Palomba L,
Cantoni O, Clementi E, Moncada S, Carruba MO, Nisoli E: TNF-alfa
downregulates espressione di eNOS e biogenesi mitocondriale nel grasso
e muscoli di roditori obesi. J Clin Invest 2006, 116: 2791-2798.
213. Ott M, Gogvadze V, Orrenius S, Zhivotovsky B: Mitocondri, ossidativo
stress e morte cellulare. Apoptosis 2007, 12: 913-922.
214. Shalev H, Serlin Y, Friedman A: Violare la barriera emato-cerebrale come un cancello
al disturbo psichiatrico. Cardiovasc Psychiatry Neurol 2009, 2009: 278531.
215. Abbott NJ, Ronnback L, Hansson E: Astrociti interazioni endoteliali al
barriera ematoencefalica. Nat Rev Neurosci 2006, 7: 41.
216. Bechter K, Reiber H, Herzog S, Fuchs D, Tumani H, Maxeiner HG:
Analisi del liquido cerebrospinale nello spettro affettivo e schizofrenico
disturbi: identificazione di sottogruppi con risposte immunitarie e
disfunzione della barriera emato-liquor. J Psychiatr Res 2010, 44: 321.
217. Harris LW, Wayland M, Lan M, Ryan M, Giger T, Lockstone H, Wuethrich I,
Mimmack M, Wang L, Kotter M, Craddock R, Bahn S: Il cerebrale
microvasculatura nella schizofrenia: uno studio di microdissezione con cattura laser.
PLoS One 2008, 3: e3964.
218. Lin JJ, Mula M, Hermann BP: Scoprire il neurocomportamentale
comorbidità dell'epilessia nel corso della vita. Lancet 2012, 380: 1180-1192.
219. Isingrini E, Belzung C, Freslon JL, Machet MC, Camus V: Effetto fluoxetina su
vasorilassazione aortica ossido nitrico-dipendente nell'imprevedibile
modello di depressione cronica di depressione nei topi. Psychosom Med 2012,
74: 63.
220. Zhang XY, Zhou DF, Cao LY, Zhang PY, Wu GY, Shen YC: l'effetto di
trattamento con risperidone sulla superossido dismutasi nella schizofrenia. J Clin
Psychopharmacol 2003, 23: 128 131.
221. Lavoie KL, Pelletier R, Arsenault A, Dupuis J, Bacon SL: Associazione tra
depressione clinica e funzione endoteliale misurata dall'avambraccio
reattività iperemica. Psychosom Med 2010, 72: 20-26.
222. Chrapko W, Jurasz P, Radomski MW, Archer SL, Newman SC, Baker G, Lara N,
Le Melledo JM: alterazione della diminuzione dei metaboliti plasmatici di NO e
attività piastrinica NO sintetasi da paroxetina in pazienti depressi.
Neuropsicofarmacologia 2006, 31: 1286 1293.
223. Chrapko WE, Jurasz P, Radomski MW, Lara N, Archer SL, Le Melledo JM:
Diminuzione dell'attività piastrinica dell'ossido nitrico sintasi e dell'ossido nitrico plasmatico
metaboliti nel disturbo depressivo maggiore. Biol Psychiatry 2004, 56: 129 134.
224. Stuehr DJ, Santolini J, Wang ZQ, Wei CC, Adak S: aggiornamento sul meccanismo
e regolazione catalitica nelle synthas NO. J Biol Chem 2004,
279: 36167.
225. Chen W, Druhan LJ, Chen CA, Hemann C, Chen YR, Berka V, Tsai AL, Zweier
JL: Il perossinitrito causa la distruzione del tetraidrobiopterina e
eme in ossido nitrico sintasi endoteliale: transizione da reversibile a
inibizione enzimatica irreversibile. Biochimica 2010, 49: 3129-3137.
226. Chen CA, Wang TY, Varadharaj S, Reyes LA, Hemann C, Talukder MA, Chen
YR, Druhan LJ, Zweier JL: S-glutathionylation disaccoppia eNOS e
regola la sua funzione cellulare e vascolare. Nature 2010, 468: 1115 1118.
227. Szabo C, Ischiropoulos H, Radi R: Perossinitrito: biochimica,
fisiopatologia e sviluppo di terapie. Nat Rev Drug Discov
2007, 6: 662-680.
228. Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, Etemad B, Rickels K, Clain A, Baer L,
Dalton ED, Sacco GR, Schoenfeld D, Pencina M, Meisner A, Bottiglieri T,
Nelson E, Mischoulon D, Alpert JE, Barbee JG, Zisook S, Fava M: Lmethylfolate
come terapia aggiuntiva per la depressione maggiore resistente agli SSRI:
risultati di due studi randomizzati, in doppio cieco, in sequenza parallela. Am J
Psichiatria 2012, 169: 1267 1274.
229. Antoniades C, Shirodaria C, Warrick N, Cai S, de Bono J, Lee J, Leeson P,
Neubauer S, Ratnatunga C, Pillai R, Refsum H, Channon KM: 5-
metiltetraidrofolato migliora rapidamente la funzione endoteliale e
riduce la produzione di superossido in vasi umani: effetti su vascolare
disponibilità di tetraidrobiopterina e sintetasi dell'ossido nitrico endoteliale
accoppiamento. Circolazione 2006, 114: 1193-1201.
230. Masano T, Kawashima S, Toh R, Satomi-Kobayashi S, Shinohara M, Takaya T,
Sasaki N, Takeda M, Tawa H, Yamashita T, Yokoyama M, Hirata K: Beneficiale
effetti del tetraidrobiopterina esogeno sul rimodellamento ventricolare sinistro
dopo infarto miocardico nei ratti: il possibile ruolo dello stress ossidativo
causato dalla sintasi disciolta dell'ossido nitrico endoteliale. Circ J 2008,
72: 1512.
231. Alp NJ, Channon KM: Regolazione dell'ossido nitrico sintasi endoteliale di
tetraidrobiopterina nella malattia vascolare. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004,
24: 413.
232. Szymanski S, Ashtari M, Zito J, Degreef G, Bogerts B, Lieberman J:
Scansioni di risonanza magnetica con echo a gradiente di gadolinio-DTPA migliorate
primo episodio di psicosi e pazienti schizofrenici cronici.
Psychiatry Res 1991, 40: 203 207.
233. Butler T, Weisholtz D, Isenberg N, Harding E, Epstein J, Stern E, Silbersweig
D: Neuroimaging della disfunzione limbica frontale nella schizofrenia e
psicosi correlata all'epilessia: verso una neurobiologia convergente.
Epilessia Behav 2012, 23: 113 122.234. Maggiordomo T, Maoz A, Vallabhajosula S, Moeller J, Ichise M, Paresh K, Pervez F,
Friedman D, Goldsmith S, Najjar S, Osborne J, Solnes L, Wang X, francese J,
Thesen T, Devinsky O, Kuzniecky R, Stern E, Silbersweig D: Imaging
infiammazione in un paziente con epilessia associata a anticorpi a
decarbossilasi dell'acido glutammico [estratto]. In Abstracts della Società di Epilessia,
Volume 2. Baltimore: American Epilepsy Society; 2011: 191.
235. van Berckel BN, Bossong MG, Boellaard R, Kloet R, Schuitemaker A, Caspers
E, Luurtsema G, Windhorst AD, Cahn W, Lammertsma AA, Kahn RS:
Attivazione della microglia nella schizofrenia ad esordio recente: un quantitativo (R) -
[11C] Studio di tomografia a emissione di positroni PK11195. Biol Psychiatry 2008,
64: 820.
236. Doorduin J, de Vries EF, Willemsen AT, de Groot JC, Dierckx RA, Klein HC:
Neuroinfiammazione nella psicosi correlata alla schizofrenia: uno studio PET.
J Nucl Med 2009, 50: 1801-1807.
237. Takano A, Arakawa R, Ito H, Tateno A, Takahashi H, Matsumoto R, Okubo Y,
Suhara T: recettori per le benzodiazepine periferiche in pazienti con malattia cronica
schizofrenia: uno studio PET con [11C] DAA1106. Int J
Neuropsychopharmacol 2010, 13: 943-950.
238. M ller N, Schwarz MJ, Dehning S, Douhe A, Cerovecki A, Goldstein-Muller B,
Spellmann I, Hetzel G, Maino K, Kleindienst N, M ller HJ, Arolt V, Riedel M:
L'inibitore della cicloossigenasi-2 celecoxib ha effetti terapeutici in
depressione maggiore: risultati di un placebo in doppio cieco, randomizzato
controllato, studio pilota aggiuntivo alla reboxetina. Mol Psychiatry 2006,
11: 680.
239. Akhondzadeh S, Jafari S, Raisi F, Nasehi AA, Ghoreishi A, Salehi B, MohebbiRasa
S, Raznahan M, Kamalipour A: Studio clinico del celecoxib aggiuntivo
trattamento in pazienti con depressione maggiore: un doppio cieco e
studio controllato con placebo. Depress Anxiety 2009, 26: 607.
240. Mendlewicz J, Kriwin P, Oswald P, Souery D, Alboni S, Brunello N:
Uso accorciato di antidepressivi in ​​depressione maggiore usando
aumento dell'acido acetilsalicilico: studio pilota in aperto. Int Clin
Psychopharmacol 2006, 21: 227 231.
241. Uher R, Carver S, Potenza RA, Mors O, Maier W, Rietschel M, Hauser J,
Dernovsek MZ, Henigsberg N, Souery D, Placentino A, Farmer A, McGuffin P:
Farmaci antinfiammatori non steroidei ed efficacia di antidepressivi in
disturbo depressivo maggiore. Psychol Med 2012, 42: 2027-2035.
242. M ller N, Riedel M, Scheppach C, Brandstatter B, Sokullu S, Krampe K,
Ulmschneider M, Engel RR, Moller HJ, Schwarz MJ: antipsicotico benefico
effetti della terapia aggiuntiva con celecoxib rispetto al risperidone da solo in Italia
schizofrenia. Am J Psychiatry 2002, 159: 1029-1034.
243. M ller N, Riedel M, Schwarz MJ, Engel RR: Clinical effects of COX-2
inibitori sulla cognizione nella schizofrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci
2005, 255: 149-151.
244. M ller N, Krause D, Dehning S, Musil R, Schennach-Wolff R, Obermeier M,
Moller HJ, Klauss V, Schwarz MJ, Riedel M: trattamento con Celecoxib in anticipo
stadio della schizofrenia: risultati di un controllo randomizzato, in doppio cieco, con controllo del posto
prova di aumento del celecoxib del trattamento con amisulpride.
Schizophr Res 2010, 121: 118-124.
245. Sayyah M, Boostani H, Pakseresht S, Malayeri A: Un preliminare randomizzato
studio clinico in doppio cieco sull'efficacia di celecoxib come coadiuvante in
il trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo. Psichiatria Ris 2011,
189: 403.
246. Sublette ME, Ellis SP, Geant AL, Mann JJ: Meta-analisi degli effetti di
acido eicosapentaenoico (EPA) in studi clinici in depressione. J Clin
Psichiatria 2011, 72: 1577 1584.
247. Bloch MH, Hannestad J: acidi grassi Omega-3 per il trattamento di
depressione: revisione sistematica e meta-analisi. Mol Psychiatry 2012,
17: 1272.
248. Keller WR, Kum LM, Wehring HJ, Koola MM, Buchanan RW, Kelly DL: A
revisione degli agenti anti-infiammatori per i sintomi della schizofrenia.
J Psychopharmacol.
249. Warner-Schmidt JL, Vanover KE, Chen EY, Marshall JJ, Greengard P:
Effetti antidepressivi degli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)
sono attenuati da farmaci antinfiammatori nei topi e nell'uomo. Proc. Nat
Acad Sci USA 2011, 108: 9262 9267.
250. Gallagher PJ, Castro V, Fava M, Weilburg JB, Murphy SN, Gainer VS, Churchill
SE, Kohane IS, Iosifescu DV, Smoller JW, Perlis RH: risposta antidepressiva
in pazienti con depressione maggiore esposti a FANS: a
studio di farmacovigilanza. Am J Psychiatry 2012, 169: 1065-1072.
251. Shelton RC: L'uso concomitante di FANS riduce l'efficacia di
antidepressivi? Am J Psychiatry 2012, 169: 1012-1015.
252. Martinez-Gras I, Perez-Nievas BG, Garcia-Bueno B, Madrigal JL, AndresEsteban
E, Rodriguez-Jimenez R, Hoenicka J, Palomo T, Rubio G, Leza JC:
La prostaglandina anti-infiammatoria 15d-PGJ2 e il suo recettore nucleare
I PPARgamma sono diminuiti nella schizofrenia. Schizophr Res 2011,
128: 15.
253. Garcia-Bueno B, Perez-Nievas BG, Leza JC: C'è un ruolo per il nucleare
recettore PPARgamma nelle malattie neuropsichiatriche? Int J
Neuropsychopharmacol 2010, 13: 1411-1429.
254. Meyer U: segnalazione anti-infiammatoria nella schizofrenia. Brain Behav
Immun 2011, 25: 1507-1518.
255. Ramer R, Heinemann K, Merkord J, Rohde H, Salamon A, Linnebacher M,
Hinz B: COX-2 e PPAR-gamma conferiscono l'apoptosi indotta dal cannabidiolo
delle cellule di cancro del polmone umano. Mol Cancer Ther 2013, 12: 69 82.
256. Henry CJ, Huang Y, Wynne A, Hanke M, Himler J, Bailey MT, Sheridan JF,
Godbout JP: Minociclina attenua lipopolysaccharide (LPS) -indotto
neuroinfiammazione, comportamento di malattia e anedonia.
J Neuroinfiammazione 2008, 5: 15.
257. Sarris J, Mischoulon D, Schweitzer I: Omega-3 per disturbo bipolare: metaanalyses
di uso in mania e depressione bipolare. J Clin Psychiatry 2012,
73: 81.
258. Amminger GP, Schafer MR, Papageorgiou K, Klier CM, Cotton SM, Harrigan
SM, Mackinnon A, McGorry PD, Berger GE: acidi grassi omega-3 a catena lunga
per la prevenzione indicata dei disturbi psicotici: un controllo randomizzato, posto sotto controllo
prova. Arch Gen Psychiatry 2010, 67: 146.
259. Fusar-Poli P, Berger G: Interventi di acido eicosapentoenoico in
schizofrenia: meta-analisi di studi randomizzati, controllati con placebo.
J Clin Psychopharmacol 2012, 32: 179.
260. Zorumski CF, Paul SM, Izumi Y, Covey DF, Mennerick S: Neurosteroidi,
stress e depressione: potenziali opportunità terapeutiche.
Neurosci Biobehav Rev 2013, 37: 109 122.
261. Uhde TW, Singareddy R: Ricerca biologica nei disturbi d'ansia. In
La psichiatria come neuroscienza. A cura di Juan Jose LI, Wolfgang G, Mario M,
Norman S. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd; 2002: 237-286.
262. Gibson SA, Korado Z, Shelton RC: stress ossidativo e glutatione
risposta nelle colture di tessuti da persone con depressione maggiore.
J Psychiatr Res 2012, 46: 1326 1332.
263. Nery FG, Monkul ES, Hatch JP, Fonseca M, Zunta-Soares GB, Frey BN,
Bowden CL, Soares JC: Celecoxib come coadiuvante nel trattamento di
episodi depressivi o misti di disturbo bipolare: un doppio cieco,
studio randomizzato, controllato con placebo. 2008, 23: 87 94.
264. Levine J, Cholestoy A, Zimmerman J: Possibile effetto antidepressivo di
minociclina. 1996, 153: 582.
265. Levkovitz Y, Mendlovich S, Riwkes S, Braw Y, Levkovitch-Verbin H, Gal G,
Fennig S, Treves I, Kron S: uno studio randomizzato in doppio cieco di
minociclina per il trattamento dei sintomi negativi e cognitivi in
schizohprenia in fase iniziale. J Clin Psychiatry 2010, 71: 138.
266. Miyaoka T, Yasukawa R, Yasuda H, Hayashida M, Inagaki T, Horiguchi J:
Possibile effetto antipsicotico della minociclina nei pazienti con
schizofrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007, 31: 304.
267. Miyaoka J, Yasukawa R, Yasuda H, Hayashida M, Inagaki T, Horiguchi J:
Minociclina come terapia aggiuntiva per la schizofrenia: un'etichetta aperta
studia. 2008, 31: 287.
268. Rodriguez CI, Bender J Jr, Marcus SM, Snape M, Rynn M, Simpson HB:
Aumento della minociclina della farmacoterapia in ossessivo-compulsivo
disturbo: uno studio in aperto. 2010, 71: 1247 1249.
doi:10.1186/1742-2094-10-43

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