Neurologia funzionale: eccitotossicità cronica nelle malattie neurodegenerative Parte 2

Rispetto ad altri problemi di salute del sistema nervoso centrale (SNC), le malattie neurodegenerative croniche possono essere molto più complicate. In primo luogo, poiché la funzione mitocondriale compromessa è stata dimostrata in molte malattie neurodegenerative, i problemi risultanti nelle fonti di energia non sono così gravi come il collasso energetico nell'ictus ischemico. Pertanto, se l'eccitotossicità contribuisce alla neurodegenerazione, è necessario ipotizzare un tempo diverso di eccitotossicità cronica. Nel seguente articolo, illustreremo ciò che è noto sui percorsi che possono causare eccitotossicità nelle malattie neurodegenerative. Discuteremo specificamente che nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nella malattia di Alzheimer (AD) e nella malattia di Huntington (HD) come esempi fondamentali con modelli animali sufficientemente convalidati in studi di ricerca.

 

Il morbo di Alzheimer

 

La malattia di Alzheimer (AD) è una delle principali cause di demenza tra gli anziani negli Stati Uniti. Neuropatologicamente, l'AD si caratterizza come neurodegenerazione con placche senili extracellulari costituite da? grovigli di amiloide (A?) e neurofibrillari intraneuronali di tau aggregata, che inizialmente compaiono nell'ippocampo per poi diffondersi con il progredire del problema di salute. Anche l'attivazione prominente delle cellule microgliali può essere associata all'AD. I tipi ereditari di AD si verificano a causa di mutazioni in A? proteina precursore, A? PP, o nelle preseniline, che fanno parte del complesso multiproteico coinvolto in A? generazione. La fisiopatologia dell'AD è complicata e una varietà di percorsi sono inclusi nella degenerazione sinaptica e cellulare nell'AD, come anomalie nelle vie di segnalazione attraverso la glicogeno sintasi chinasi-3 beta o proteine ​​chinasi attivate dal mitogeno, rientro del ciclo cellulare, ossidativo stress o diminuzione del trasporto di fattori trofici e disregolazione surrenale. Tuttavia, le prove suggeriscono che la disregolazione dell'L-glutammato gioca un ruolo critico nella malattia di Alzheimer.

 

Studi di ricerca hanno dimostrato che i neuroni primari di topi transgenici che sovraesprimono la presenilina mutante sono molto più sensibili alla stimolazione eccitotossica in vitro. In vitro, aggregato A? aumenta la tossicità del L-glutammato mediata dal recettore NMDA e kainato, forse interrompendo l'omeostasi del calcio neuronale. Altri hanno dimostrato che A? può aumentare l'eccitabilità neuronale modificando la capacità della glicogeno sintasi chinasi 3? inibizione per diminuire le vie mediate dal recettore NMDA. Solubile A? È stato dimostrato che gli oligomeri causano il rilascio di L-glutammato dagli astrociti con conseguente perdita della colonna vertebrale dendritica attraverso l'eccessiva attivazione dei recettori NMDA extrasinaptici. Inoltre, è stato dimostrato che le concentrazioni extracellulari di L-glutammato aumentano in un modello di topo transgenico triplo di AD, in cui un trattamento di 3 mesi con l'inibitore del recettore NMDA alla fine ha influenzato la perdita di sinapsi. Tuttavia, sono ancora necessari ulteriori studi di ricerca.

 

Numerosi studi di ricerca sui topi hanno dimostrato le conseguenze della patologia simile all'AD sull'espressione e / o sulla funzione di EAAT. Nelle preparazioni a fette acute dell'ippocampo, A? è stato dimostrato che interrompe la clearance dell'L-glutammato rilasciato sinapticamente diminuendo l'inserimento nella membrana di EAAT2, un risultato forse mediato dallo stress ossidativo. In topi A? PP23 di età, studi di ricerca hanno rivelato la sottoregolazione dell'espressione di EAAT2 nella corteccia frontale e nell'ippocampo, che nella corteccia frontale era associata ad un aumento dell'espressione di xCT. Questi cambiamenti sono stati associati a una forte tendenza a migliorare la quantità di L-glutammato extracellulare misurata mediante microdialisi. In topi AD transgenici tripli che esprimono le mutazioni della proteina precursore dell'amiloide K670N e M671L, la mutazione M1V della presenilina 146 e la mutazione tau P301L, è stata dimostrata una forte diminuzione dell'espressione di EAAT2 dipendente dall'età. Il ripristino dell'attività EAAT2 nei topi AD in seguito al trattamento con tutto l'antibiotico α-lattamico Cef è stato associato a una diminuzione del deterioramento cognitivo e alla riduzione della patologia tau. Nel cervello umano di AD, è stata determinata una diminuzione dell'espressione della proteina EAAT2 e una diminuzione dell'azione EAAT. Tuttavia, questa misura di risultato non può essere replicata da altri ricercatori. A livello di trascrittoma, studi di ricerca hanno scoperto variazioni di giunzione a salto dell'esone di EAAT2 che riducono l'attività di trasporto del glutammato per essere sovraregolate nel cervello umano di AD. Dal CSF, diversi gruppi hanno dimostrato un aumento delle concentrazioni di glutammato nei pazienti con AD in cui altri gruppi hanno dimostrato assolutamente nessun cambiamento o addirittura una diminuzione dei livelli di L-glutammato associati alla malattia di Alzheimer.

 

In vitro, A? provoca la secrezione di L-glutammato dalla microglia primaria attraverso la sovraregolazione del programma x? c. Altri hanno scoperto che ha anche innescato il rilascio di L-glutammato dagli astrociti attraverso l'attivazione del recettore nicotinico dell'acetilcolina? 7. Inoltre, xCT, la subunità specifica del sistema x? C è sovraregolata nella regione delle placche senili, possibilmente nelle cellule microgliali, nei topi Thy1-APP751 (TgAPP) che esprimono APP umana recanti lo svedese (S: KM595 / 596NL) e Londra ( L: V6421) mutazioni dopo A? iniezione nell'ippocampo. Le valutazioni immunoblot semiquantitative hanno rivelato una sovraregolazione dell'espressione della proteina xCT nella corteccia frontale nei topi anziani A? PP23 rispetto ai controlli wild-type.

 

Studi di ricerca post-mortem mostrano che il metabolismo di KYN influisce su concentrazioni elevate di KYNA da AD mentre viene scoperto anche nei gangli della base di entrambi i malati di AD. Utilizzando l'immunoistochimica, studi di ricerca hanno dimostrato che l'immunoreattività sia per IDO che per QUIN sovraregolata nei cervelli di AD, in particolare in prossimità delle placche. UN? provoca l'espressione di IDO nei macrofagi primari umani e nella microglia. L'inibizione sistemica di KMO alla fine aumenta i livelli di KYNA cerebrale e ha migliorato il fenotipo di un modello murino di AD, indicando che una sovraregolazione di KYNA può essere una reazione protettiva endogena, tra cui l'inibitore IDO, coptisina, diminuzione della microglia, attivazione astrocitica e deterioramento cognitivo nei topi AD .

 

Presi insieme, insieme a molti altri cambiamenti dannosi, ci sono prove di eccitotossicità cronica nell'AD che può essere guidata da numerose variabili, tra cui la sensibilizzazione centrale di entrambi i recettori NMDA, una diminuzione della capacità di ricaptazione di L-glutammato e L-aspartato e un aumento nel rilascio di glutammato attraverso il sistema x? c, come mostrato nella Figura 4. Sebbene la via KYN sembri essere sovraregolata nell'AD, non è possibile trarre conclusioni specifiche sulla neurotrasmissione glutamatergica dalla sovraregolazione dei due QUIN che era neurotossico e neuroprotettivo KYNA.

 

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In molti studi di ricerca, le prove e le misure di esito hanno dimostrato che la disregolazione del glutammato e l'eccitotossicità in molte malattie neurologiche, tra cui AD, HD e SLA, alla fine portano alla neurodegenerazione e a una varietà di sintomi associati ai problemi di salute. Lo scopo del seguente articolo è discutere e dimostrare il ruolo che la disregolazione del glutammato e l'eccitotossicità svolgono sulle malattie neurodegenerative. I meccanismi per l'eccitotossicità sono diversi per ogni problema di salute. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

 

Nell'articolo sopra, abbiamo delineato ciò che è noto sui percorsi che possono causare eccitotossicità nelle malattie neurodegenerative. Ne abbiamo anche discusso nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nella malattia di Alzheimer (AD) e nella malattia di Huntington (MH) come esempi fondamentali con modelli animali sufficientemente validati negli studi di ricerca. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, salute muscoloscheletrica e nervosa, nonché articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Utilizziamo protocolli sanitari funzionali per il trattamento di lesioni o disturbi cronici del sistema muscolo-scheletrico. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900 .

 

A cura del Dr. Alex Jimenez

 

Riferimenti ï ¿½

 

1. Lewerenz, Jan e Pamela Maher. Tossicità cronica del glutammato nelle malattie neurodegenerative: quali sono le prove? Frontiere in Neuroscienze, Frontiers Media SA, 16 dic. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

 

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Discussione argomento aggiuntiva: dolore cronico

 

Il dolore improvviso è una risposta naturale del sistema nervoso che aiuta a dimostrare possibili lesioni. Ad esempio, i segnali del dolore viaggiano da una regione lesa attraverso i nervi e il midollo spinale al cervello. Il dolore è generalmente meno grave poiché la lesione guarisce, tuttavia, il dolore cronico è diverso dal tipo medio di dolore. Con dolore cronico, il corpo umano continuerà a inviare segnali di dolore al cervello, indipendentemente dal fatto che la lesione sia guarita. Il dolore cronico può durare da alcune settimane a persino diversi anni. Il dolore cronico può influenzare enormemente la mobilità di un paziente e può ridurre la flessibilità, la forza e la resistenza.

 

 

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