Lo stress ossidativo è descritto come danno cellulare causato da radicali liberi o molecole instabili, che alla fine possono influire sulla funzione sana. Il corpo umano crea radicali liberi per neutralizzare batteri e virus, tuttavia, fattori esterni come l'ossigeno, l'inquinamento e le radiazioni possono spesso anche produrre radicali liberi. Lo stress ossidativo è stato associato a numerosi problemi di salute.
Lo stress ossidativo e altri fattori di stress attivano meccanismi di protezione interni che possono aiutare a regolare la risposta antiossidante del corpo umano. Nrf2 è una proteina che rileva i livelli di stress ossidativo e consente alle cellule di proteggersi da fattori interni ed esterni. È stato anche dimostrato che Nrf2 aiuta a regolare i geni coinvolti nella produzione di enzimi antiossidanti e geni di risposta allo stress. Lo scopo dell'articolo qui sotto è quello di spiegare il effetti di Nrf2 nel cancro
Astratto
Il pathway Keap1-Nrf2 è il principale regolatore delle risposte citoprotettive allo stress ossidativo ed elettrofilo. Sebbene le vie di segnalazione cellulare attivate dal fattore di trascrizione Nrf2 prevengano l'inizio e la progressione del cancro nei tessuti normali e premaligni, nelle cellule completamente maligne l'attività di Nrf2 fornisce un vantaggio di crescita aumentando la chemioresistenza del cancro e migliorando la crescita delle cellule tumorali. In questa recensione grafica, forniamo una panoramica del percorso di Keap1-Nrf2 e della sua disregolazione nelle cellule tumorali. Riassumiamo anche brevemente le conseguenze dell'attivazione di Nrf2 costitutiva nelle cellule tumorali e come questo possa essere sfruttato nella terapia genica del cancro.
parole chiave:Nrf2, Keap1, Cancro, elemento di risposta antiossidante, terapia genica
Introduzione
Il pathway Keap1-Nrf2 è il principale regolatore delle risposte citoprotettive agli stress endogeni ed esogeni causati dalle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e dagli elettrofili [1]. Le principali proteine di segnalazione all'interno del percorso sono il fattore di trascrizione Nrf2 (fattore 2 relativo al fattore eritroide 2) che si lega con piccole proteine Maf all'elemento di risposta antiossidante (ARE) nelle regioni regolatorie dei geni bersaglio e Keap1 (Kelch ECH associando la proteina 1), una proteina repressore che si lega a Nrf2 e ne promuove la degradazione attraverso la via del proteasoma ubiquitina (Fig. 1). Keap1 è una proteina molto ricca di cisteina, mouse Keap1 con un totale di 25 e residui di cisteina umana 27, la maggior parte dei quali può essere modificata in vitro da diversi ossidanti ed elettrofili [2]. Tre di questi residui, C151, C273 e C288, hanno dimostrato di svolgere un ruolo funzionale alterando la conformazione di Keap1 che porta alla traslocazione nucleare di Nrf2 e successiva espressione genica target [3] (Fig. 1). L'esatto meccanismo con cui le modifiche di cisteina in Keap1 portano all'attivazione di Nrf2 non è noto, ma i due modelli prevalenti ma non mutuamente esclusivi sono (1) il modello "cerniera e latch", in cui le modifiche di Keap1 nei residui tiolici nell'IVR di Keap1 interrompere l'interazione con Nrf2 causando un disallineamento dei residui di lisina all'interno di Nrf2 che non può più essere polyubiquitinylated e (2) il modello in cui la modifica tiolica provoca la dissociazione di Cul3 da Keap1 [3]. In entrambi i modelli, Keap2 legato ad induttore modificato e Nrf1 viene inattivato e, di conseguenza, le nuove proteine Nrf2 sintetizzate bypassano Keap1 e si traslocano nel nucleo, si legano all'ARE e guidano l'espressione di geni bersaglio Nrf2 come NAD (P) H chinone ossidoreduttasi 1 (NQO1), eme ossigenasi 1 (HMOX1), glutammato-cisteina ligasi (GCL) e glutatione S transferasi (GST) (Fig. 2). Oltre alle modifiche dei tioli Keap1 risultanti nell'induzione del gene bersaglio Nrf2, proteine come p21 e p62 possono legarsi a Nrf2 o Keap1 interrompendo l'interazione tra Nrf2 e Keap1 [1], [3] (Fig. 3).
Fig. 1. Strutture di Nrf2 e Keap1 e il codice di cisteina. (A) Nrf2 è costituito da aminoacidi 589 e ha sei domini evolutivamente altamente conservati, Neh1-6. Neh1 contiene un motivo bZip, una regione base - struttura della cerniera della leucina (L-Zip), in cui la regione di base è responsabile del riconoscimento del DNA e la L-Zip media la dimerizzazione con piccole proteine Maf. Neh6 funziona come un degron per mediare la degradazione di Nrf2 nel nucleo. Neh4 e 5 sono domini di transattivazione. Neh2 contiene ETGE e DLG motivi, che sono necessari per l'interazione con Keap1, e una regione idrofila di residui di lisina (7 K), che sono indispensabili per il polyubiquitination Keap1-dipendente e la degradazione di Nrf2. (B) Keap1 è costituito da residui di amminoacidi 624 e ha cinque domini. I due motivi di interazione proteina-proteina, il dominio BTB e il dominio Kelch, sono separati dalla regione intermedia (IVR). Il dominio BTB insieme alla porzione N-terminale dell'IVR media l'omodimerizzazione di Keap1 e il legame con Cullin3 (Cul3). Il dominio Kelch e la regione C-terminal mediano l'interazione con Neh2. (C) Nrf2 interagisce con due molecole di Keap1 attraverso i suoi motivi Neh2 ETGE e DLG. Sia ETGE che DLG si legano a siti simili sulla superficie inferiore del motivo Kelch Keap1. (D) Keap1 è ricco di residui di cisteina, con cisteine 27 in proteine umane. Alcune di queste cisteine si trovano vicino a residui basici e sono quindi eccellenti bersagli di elettrofili e ossidanti. Il modello di modifica dei residui di cisteina da parte degli elettrofili è noto come codice di cisteina. L'ipotesi del codice di cisteina propone che strutturalmente diversi agenti attivanti Nrf2 influenzino differenti cisteine di Keap1. Le modifiche alla cisteina portano a cambiamenti conformazionali nel Keap1 che interrompono l'interazione tra i domini Nrf2 DLG e Keap1 Kelch, inibendo così la poliubiquitinazione di Nrf2. L'importanza funzionale di Cys151, Cys273 e Cys288 ha dimostrato, come sono necessarie Cys273 e Cys288 per la soppressione di Nrf2 e Cys151 per l'attivazione di Nrf2 dagli induttori [1], [3].
Fig. 2. Il percorso di segnalazione Nrf2-Keap1. (A e B) in condizioni basali, due molecole di Keap1 si legano a Nrf2 e Nrf2 è polyubiquitylated dal complesso di ligasi E3 a base di Cul3. Questa poliubiquitilazione provoca una rapida degradazione di Nrf2 da parte del proteasoma. Una piccola parte di Nrf2 sfugge al complesso inibitorio e si accumula nel nucleo per mediare l'espressione genica basale dipendente da ARE, mantenendo così l'omeostasi cellulare. (C) In condizioni di stress, gli induttori modificano le cisteine Keap1 portando all'inibizione dell'ubiquitylation di Nrf2 attraverso la dissociazione del complesso inibitorio. (D) Secondo il modello di cerniera e latch, la modifica di specifici residui di cisteina Keap1 porta a cambiamenti conformazionali in Keap1 con conseguente distacco del motivo Nrf2 DLG da Keap1. L'ubiquitinazione di Nrf2 è interrotta ma il legame con il motivo ETGE rimane. (E) Nel modello di dissociazione Keap1-Cul3, il legame di Keap1 e Cul3 viene interrotto in risposta agli elettrofili, portando alla fuga di Nrf2 dal sistema di ubiquitinazione. In entrambi i modelli suggeriti, Keap2 legato all'impulso modificato e Nrf1 viene inattivato e, di conseguenza, le nuove proteine Nrf2 sintetizzate bypassano Keap1 e si traslocano nel nucleo, si legano all'elemento di risposta antiossidante (ARE) e guidano l'espressione del bersaglio Nrf2 geni come NQO1, HMOX1, GCL e GST [1], [3].
Fig. 3. Meccanismi per l'accumulo nucleare costitutivo di Nrf2 nel cancro. (A) Le mutazioni somatiche in Nrf2 o Keap1 interrompono l'interazione di queste due proteine. In Nrf2, le mutazioni influenzano i motivi di ETGE e DLG, ma nelle mutazioni di Keap1 sono distribuite in modo più uniforme. Inoltre, l'attivazione di oncogeni, come KrasG12D [5], o l'interruzione di soppressori del tumore, come PTEN [11] può portare all'induzione della trascrizione di Nrf2 e ad un aumento del Nrf2 nucleare. (B) L'ipermetilazione del promotore di Keap1 nel cancro del polmone e della prostata porta alla riduzione dell'espressione di mRNA di Keap1, che aumenta l'accumulo nucleare di Nrf2 [6], [7]. (C) Nel carcinoma papillare renale familiare, la perdita di attività enzimatica dell'idratasi di fumarato porta all'accumulo di fumarato e alla succinazione dei residui di cisteina Keap1 (2SC). Questa modifica post-traduzionale porta all'interruzione dell'interazione di Keap1-Nrf2 e all'accumulo nucleare di Nrf2 [8], [9]. (D) L'accumulo di proteine disgregatrici come p62 e p21 può disturbare il legame Nrf2-Keap1 e determina un aumento del Nrf2 nucleare. p62 si lega a Keap1 sovrapponendosi alla tasca di rilegatura per Nrf2 e p21 interagisce direttamente con i motivi DLG e ETGE di Nrf2, concorrendo così con Keap1 [10].
Meccanismi di attivazione e disregolazione di Nrf2 in Cancro
Sebbene la citoprotezione fornita dall'attivazione di Nrf2 sia importante per la chemioprevenzione del cancro nei tessuti normali e premaligni, nelle cellule completamente maligne l'attività di Nrf2 fornisce un vantaggio di crescita aumentando la chemioresistenza del cancro e migliorando la crescita delle cellule tumorali [4]. Sono stati descritti diversi meccanismi mediante i quali la via di segnalazione Nrf2 è costitutivamente attivata in vari tumori: (1) mutazioni somatiche in Keap1 o nel dominio di associazione di Keap1 di Nrf2 che interrompe la loro interazione; (2) silenziamento epigenetico dell'espressione di Keap1 che porta alla repressione difettosa di Nrf2; (3) accumulo di proteine disgregatrici come p62 che portano alla dissociazione del complesso Keap1-Nrf2; (4) induzione trascrizionale di Nrf2 da oncogenico K-Ras, B-Raf e c-Myc; e (5) modificazione post-traduzionale di cisteine Keap1 da succinilazione che si verifica nel carcinoma renale papillare familiare a causa della perdita di fumarato enzimatica idratasi [3], [4], [5], [6], [7], [ 8], [9], [10] (Fig. 3). La proteina Nrf2 costitutivamente abbondante causa un aumento dell'espressione di geni coinvolti nel metabolismo del farmaco aumentando così la resistenza ai farmaci chemioterapici e alla radioterapia. Inoltre, il livello elevato di proteine Nrf2 è associato a prognosi sfavorevole nel cancro [4]. L'uso eccessivo di Nrf2 influenza anche la proliferazione cellulare indirizzando glucosio e glutammina verso vie anaboliche che aumentano la sintesi della purina e influenzano la via del pentoso fosfato per promuovere la proliferazione cellulare [11] (Fig. 4).
Fig. 4. Il duplice ruolo di Nrf2 nella tumorigenesi. In condizioni fisiologiche, bassi livelli di Nrf2 nucleari sono sufficienti per il mantenimento dell'omeostasi cellulare. Nrf2 inibisce l'iniziazione del tumore e le metastasi del cancro eliminando agenti cancerogeni, ROS e altri agenti dannosi del DNA. Durante la tumorigenesi, l'accumulo di danni al DNA porta a iperattività costitutiva di Nrf2 che aiuta le cellule maligne autonome a sopportare alti livelli di ROS endogena e ad evitare l'apoptosi. Livelli di Nrf2 nucleari persistentemente elevati attivano geni metabolici oltre ai geni citoprotettivi che contribuiscono alla riprogrammazione metabolica e alla proliferazione cellulare potenziata. I tumori con alti livelli di Nrf2 sono associati a prognosi sfavorevole a causa della radio e della chemioresistenza e della proliferazione aggressiva delle cellule tumorali. Pertanto, l'attività del percorso Nrf2 è protettiva nelle prime fasi della tumorigenesi, ma è dannosa nelle fasi successive. Pertanto, per la prevenzione del cancro, l'aumento dell'attività di Nrf2 rimane un approccio importante mentre per il trattamento del cancro è auspicabile l'inibizione di Nrf2 [4], [11].
Dato che l'elevata attività di Nrf2 si verifica comunemente nelle cellule tumorali con esiti avversi, è necessario che le terapie inibiscano Nrf2. Sfortunatamente, a causa della somiglianza strutturale con alcuni altri membri della famiglia bZip, lo sviluppo di specifici inibitori Nrf2 è un compito impegnativo e solo pochi studi sull'inibizione Nrf2 sono stati pubblicati fino ad oggi. Attraverso lo screening di prodotti naturali, Ren et al. [12] ha identificato un composto antineoplastico brusatol come un inibitore Nrf2 che migliora l'efficacia chemioterapica del cisplatino. Inoltre, inibitori di PI3K [11], [13] e Nrf2 siRNA [14] sono stati utilizzati per inibire Nrf2 nelle cellule tumorali. Recentemente, abbiamo utilizzato un approccio alternativo, noto come terapia genica per il suicidio del cancro, per colpire le cellule tumorali con alti livelli di Nrf2. I vettori lentivirali Nrf2-driven [15] contenenti timidina chinasi (TK) sono trasferiti in cellule tumorali con alta attività di ARE e le cellule sono trattate con un pro-farmaco, ganciclovir (GCV). Il GCV viene metabolizzato a GCV-monofosfato, che viene ulteriormente fosforilato dalle chinasi cellulari in una forma trifosfata tossica [16] (Fig. 5). Questo porta ad un'uccisione efficace non solo di cellule tumorali contenenti TK, ma anche delle cellule vicine a causa dell'effetto bystander [17]. La terapia genica TK / GCV regolata con ARE può essere ulteriormente migliorata attraverso la combinazione di un agente chemioterapico chemioterapico doxorubicina nel trattamento [16], supportando la nozione che questo approccio potrebbe essere utile in combinazione con terapie tradizionali.
Fig. 5. Terapia genica suicida. L'accumulo nucleare costitutivo di Nrf2 nelle cellule tumorali può essere sfruttato utilizzando il vettore virale basato su Nrf2 per la terapia genica sul suicidio del cancro [16]. In questo approccio, il vettore lentivirale (LV) che esprime la timidina chinasi (TK) sotto il minimo promotore di SV40 con quattro ARE viene trasdotto in cellule di adenocarcinoma polmonare. Elevati livelli di Nrf2 nucleari portano ad una robusta espressione di TK attraverso il legame Nrf2. Le cellule vengono quindi trattate con un pro-farmaco, ganciclovir (GCV), che viene fosforilato da TK. Il GCV trifosforato altera la sintesi del DNA e porta a un'uccisione efficace non solo delle cellule tumorali contenenti TK, ma anche delle cellule vicine a causa dell'effetto bystander.
Nrf2 è un regolatore principale che attiva la produzione di potenti antiossidanti nel corpo umano che aiutano a eliminare lo stress ossidativo. Diversi enzimi antiossidanti, come la superossido dismutasi, o SOD, glutatione e catalasi, sono attivati anche attraverso il percorso Nrf2. Inoltre, alcune sostanze fitochimiche come la curcuma, l'ashwagandha, la bacopa, il tè verde e il cardo mariano attivano Nrf2. Studi di ricerca lo hanno trovato Attivazione Nrf2 può naturalmente migliorare la protezione cellulare e ripristinare l'equilibrio nel corpo umano.
Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Sulforafano e suoi effetti su cancro, mortalità, invecchiamento, cervello e comportamento, malattie cardiache e altro
Gli isotiocianati sono alcuni dei composti vegetali più importanti che si possono ottenere nella dieta. In questo video faccio il caso più completo per loro che sia mai stato fatto. Soglia di attenzione breve? Passa al tuo argomento preferito facendo clic su uno dei seguenti punti temporali. Timeline completa di seguito.
Sezioni chiave:
00: 01: 14 - Cancro e mortalità
00: 19: 04 - Invecchiamento
00: 26: 30 - Cervello e comportamento
00: 38: 06 - Riassunto finale
00: 40: 27 - Dose
Timeline completa:
00: 00: 34 - Introduzione di sulforaphane, uno degli obiettivi principali del video.
00: 01: 14 - Consumo di verdure crocifere e riduzione della mortalità per tutte le cause.
00: 02: 12 - Rischio di cancro alla prostata.
00: 02: 23 - Rischio di cancro alla vescica.
00: 02: 34 - Carcinoma polmonare nei fumatori.
00: 02: 48 - Rischio di cancro al seno.
00: 03: 13 - Ipotetico: cosa succede se hai già un cancro? (Interventistica)
00: 03: 35 - Meccanismo plausibile che guida i dati associativi sul cancro e sulla mortalità.
00: 04: 38 - Sulforaphane e cancro.
00: 05: 32 - Prova animale che mostra un forte effetto dell'estratto di germogli di broccolo sullo sviluppo del tumore della vescica nei ratti.
00: 06: 06 - Effetto dell'integrazione diretta di sulforafano nei pazienti affetti da cancro alla prostata.
00: 07: 09 - Bioaccumulo di metaboliti di isotiocianato nel tessuto mammario effettivo.
00: 08: 32 - Inibizione delle cellule staminali del carcinoma mammario.
00: 08: 53 - Lezione di storia: le brassiche sono state istituite come aventi proprietà sanitarie anche nell'antica Roma.
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00: 09: 51 - NRF2 come interruttore genetico tramite elementi di risposta antiossidante.
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00: 10: 34 - I cavoletti di Bruxelles aumentano la glutatione-S-transferasi e riducono il danno al DNA.
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00: 13: 31 - L'omogenato di germogli di broccoli aumenta gli enzimi antiossidanti nelle vie aeree superiori.
00: 15: 45 - Consumo di verdure crocifere e mortalità per malattie cardiache.
00: 16: 55 - La polvere di germogli di broccoli migliora i lipidi nel sangue e il rischio complessivo di malattie cardiache nei diabetici di tipo 2.
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00: 22: 05 - Le verdure crocifere e la polvere di germogli di broccoli sembrano ridurre un'ampia varietà di marcatori infiammatori negli esseri umani.
00: 23: 40 - Ricapitolazione di metà video: cancro, sezioni di invecchiamento
00: 24: 14 - Gli studi sui topi suggeriscono che il sulforafano potrebbe migliorare la funzione immunitaria adattativa in età avanzata.
00: 25: 18 - Sulforaphane ha migliorato la crescita dei peli in un modello murino di calvizie. Immagine su 00: 26: 10.
00: 26: 30 - Inizio della sezione cervello e comportamento.
00: 27: 18 - Effetto dell'estratto di germogli di broccoli sull'autismo.
00: 27: 48 - Effetto del glucorapanin sulla schizofrenia.
00: 28: 17 - Inizio della discussione sulla depressione (meccanismo e studi plausibili).
00: 31: 21 - Lo studio del mouse utilizzando 10 diversi modelli di depressione indotta da stress mostra sulforapano in modo simile efficace come fluoxetina (prozac).
00: 32: 00 - Lo studio mostra che l'ingestione diretta di glucorafanina nei topi è altrettanto efficace nel prevenire la depressione dal modello di stress sociale di sconfitta.
00: 33: 01 - Inizio della sezione di neurodegenerazione.
00: 33: 30 - Sulforaphane e malattia di Alzheimer.
00: 33: 44 - Sulforaphane e morbo di Parkinson.
00: 33: 51 - Sulforaphane e la malattia di Hungtington.
00: 34: 43 - Inizio della sezione traumatica di lesioni cerebrali.
00: 35: 01 - Sulforaphane iniettato immediatamente dopo TBI migliora la memoria (studio del mouse).
00: 35: 55 - Sulforaphane e plasticità neuronale.
00: 36: 32 - Sulforaphane migliora l'apprendimento nel modello di diabete di tipo II nei topi.
00: 37: 19 - Distrofia muscolare sulforapano e duchenne.
00: 37: 44 - Inibizione della miostatina nelle cellule muscolari satelliti (in vitro).
00: 38: 06 - Ricapitolazione tardiva: mortalità e cancro, danno al DNA, stress ossidativo e infiammazione, escrezione di benzene, malattie cardiovascolari, diabete di tipo II, effetti sul cervello (depressione, autismo, schizofrenia, neurodegenerazione), via NRF2.
00: 40: 27 - Pensieri sulla determinazione di una dose di germogli di broccoli o sulforafano.
00: 41: 01 - Aneddoti su germinazione a casa.
00: 43: 14 - Sulle temperature di cottura e sull'attività del sulforafano.
00: 43: 45 - Conversione batterica intestinale del sulforafano da glucorafanina.
00: 44: 24 - Gli integratori funzionano meglio se combinati con la mirosinasi attiva delle verdure.
00: 44: 56 - Tecniche di cottura e verdure crucifere.
00: 46: 06 - Isotiocianati come goitrogens.
Ringraziamenti
Questo lavoro è stato sostenuto dall'Accademia di Finlandia, dalla Sigrid Juselius Foundation e dalle organizzazioni finlandesi per il cancro.
In conclusione, il fattore nucleare (2 derivato da eritroide) 2, noto anche come NFE2L2 o Nrf2, è una proteina che aumenta la produzione di antiossidanti che proteggono il corpo umano dallo stress ossidativo. Come descritto sopra, la stimolazione del percorso Nrf2 è in fase di studio per il trattamento di malattie causate dallo stress ossidativo, incluso il cancro. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato ai problemi di salute chiropratica e spinale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattaci a 915-850-0900 .
Discussione aggiuntiva sull'argomento: alleviare il dolore al ginocchio senza chirurgia
Il dolore al ginocchio è un sintomo ben noto che può verificarsi a causa di una varietà di lesioni al ginocchio e / o condizioni, tra cui lesioni sportive. Il ginocchio è una delle articolazioni più complesse del corpo umano in quanto è costituito dall'intersezione di quattro ossa, quattro legamenti, vari tendini, due menischi e cartilagine. Secondo l'American Academy of Family Physicians, le cause più comuni di dolore al ginocchio sono la sublussazione patellare, la tendinite rotulea o il ginocchio del saltatore e la malattia di Osgood-Schlatter. Anche se il dolore al ginocchio è più probabile che si verifichi nelle persone sopra 60 anni, il dolore al ginocchio può verificarsi anche nei bambini e negli adolescenti. Il dolore al ginocchio può essere trattato a casa seguendo i metodi del RISO, tuttavia, gravi lesioni al ginocchio possono richiedere cure mediche immediate, inclusa la cura chiropratica.
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