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Spiegazione della medicina funzionale

La connessione tra infiammazione e depressione

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Un'ipotesi standard di depressione è che gli individui depressi hanno una carenza di recettori monoaminici all'interno del corpo, il che a sua volta porta a livelli ridotti di neurotrasmettitori, come la serotonina e la norefinefrina, nel cervello. Ma prove crescenti supportano che almeno alcuni tipi di depressione potrebbero anche essere collegati alla continua infiammazione di basso grado nel corpo.

Precedenti studi di ricerca hanno collegato la depressione a un livello più alto di marcatori infiammatori rispetto a persone che non sono depresse. Quando alle persone vengono somministrate citochine pro-infiammatorie, riferiscono di sperimentare più sintomi di depressione e ansia. Livelli cronici di infiammazione a causa di problemi di salute, comprese le condizioni di dolore cronico, sono anche associati ad alti tassi di depressione. Anche l'imaging cerebrale dei pazienti con depressione mostra che le loro scansioni cerebrali hanno migliorato la neuroinfiammazione. Se il tuo corpo è in uno stato infiammatorio, combattendo contro il raffreddore o l'influenza, puoi sperimentare sintomi che si sovrappongono alla depressione, tra cui: sonno interrotto, umore depresso, affaticamento, sensazione di stordimento e concentrazione compromessa.

Un nuovo studio pubblicato su The Journal of Clinical Psychiatry sostiene l'ipotesi che un aumento dell'infiammazione possa avere un ruolo nella depressione. L'enorme studio ha analizzato i dati delle persone 14,275 che sono state intervistate tra 2007 e 2012 usando il Patient Health Questionnaire, o PHQ-9, per esaminare la depressione e prelevare campioni di sangue. Hanno scoperto che le persone che soffrivano di depressione avevano 46 percentuali maggiori di proteina C-reattiva, o CRP, un marcatore di malattia infiammatoria, nei propri campioni di sangue. Lo studio è stato appena in grado di stabilire un'associazione tra infiammazione e depressione ma non causalità, anche se conferma l'associazione della depressione con alti livelli di infiammazione misurati attraverso la CRP.

La teoria secondo cui la depressione potrebbe essere vista come una malattia psico-immunologica può anche aiutare a spiegare perché i tentativi di ridurre l'infiammazione cronica nel corpo migliorano e aiutano a prevenire la depressione. Lo scopo dell'articolo qui sotto è quello di dimostrare e discutere approfonditamente il ruolo dell'infiammazione nella depressione. Inoltre, l'articolo descriverà l'imperativo evolutivo verso l'obiettivo del trattamento moderno, compresa una discussione sui fitocannabinoidi e la loro associazione con il trattamento di una varietà di problemi di salute, tra cui il dolore cronico sintomi.

Il ruolo dell'infiammazione nella depressione: dall'obiettivo evolutivo al trattamento moderno

Astratto

La diafonia tra vie infiammatorie e neurocircuiti nel cervello può portare a risposte comportamentali, come l'evitamento e l'allarme, che probabilmente hanno fornito ai primi esseri umani un vantaggio evolutivo nelle loro interazioni con agenti patogeni e predatori. Tuttavia, nei tempi moderni, tali interazioni tra l'infiammazione e il cervello sembrano guidare lo sviluppo della depressione e possono contribuire alla mancata risposta alle attuali terapie antidepressive. Dati recenti hanno chiarito i meccanismi con cui i sistemi immunitari innati e adattivi interagiscono con neurotrasmettitori e neurocircuiti per influenzare il rischio di depressione. Qui, dettagliamo la nostra attuale comprensione di questi percorsi e discutiamo il potenziale terapeutico di prendere di mira il sistema immunitario per curare la depressione.

Introduzione

La depressione è una malattia devastante, che affligge fino al 10% della popolazione adulta negli Stati Uniti e rappresenta una delle principali cause di disabilità in tutto il mondo1. Sebbene siano disponibili trattamenti efficaci, circa un terzo di tutti i pazienti con depressione non rispondono alle terapie antidepressive convenzionali2, contribuendo ulteriormente al carico globale della malattia. Di conseguenza, c'è una pressante necessità di nuovi quadri concettuali per comprendere lo sviluppo della depressione per sviluppare trattamenti migliori. In questa recensione, delineamo i dati emergenti che indicano il sistema immunitario - e, in particolare, la risposta infiammatoria - come un contributo potenzialmente importante alla fisiopatologia della depressione. Per prima cosa consideriamo le origini di questa nozione da una prospettiva evolutiva, esaminando i vantaggi dei comportamenti depressivi nel contesto delle risposte immunitarie dell'ospite a patogeni, predatori e conspecifici in ambienti ancestrali. Il ruolo chiave dello stress psicosociale nel mondo moderno viene quindi esaminato, evidenziando l'attivazione dell'inflammasoma e il traffico di cellule immunitarie come nuovi meccanismi mediante i quali i segnali infiammatori indotti dallo stress possono essere trasmessi al cervello. Neurotrasmettitori e neurocircuiti che sono bersagli della risposta infiammatoria sono anche esplorati seguito da un esame delle interazioni cervello-immuno come fattori di rischio e di resilienza per la depressione. Infine, queste interazioni sono discusse come fondamento per una nuova era di terapie che hanno come bersaglio il sistema immunitario per curare la depressione, con un focus su come i biomarcatori immunologici possono essere usati per personalizzare le cure.

Una prospettiva evolutiva

I dati provenienti da esseri umani e animali da laboratorio forniscono prove convincenti che la neurocircuitria e l'immunità rilevanti per lo stress costituiscono un sistema integrato che si è evoluto per proteggere gli organismi da una vasta gamma di minacce ambientali. Ad esempio, nel contesto di un fattore di stress da laboratorio che implica la consegna di un discorso a un pannello giudicante di presunti "esperti comportamentali", i soggetti sperimentano una classica risposta di "lotta o fuga" caratterizzata da aumenti della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna oltre che da cortisolo e catecolamine. Ma qualcos'altro accade all'interno del corpo che richiede una spiegazione più profonda. Il fattore di stress attiva le vie infiammatorie chiave nelle cellule mononucleate del sangue periferico, compresa l'attivazione del fattore nucleare fattore di trascrizione-KB (NF-κB), e porta a marcati aumenti dei livelli circolanti di citochine pro-infiammatorie, come l'interleuchina-6 (IL- 6) 3,4. In sostanza, il corpo monta una risposta immunitaria non contro un agente patogeno, ma contro una minaccia all'autostima del soggetto. Inoltre, le persone ad alto rischio di sviluppare depressione (per esempio, coloro che hanno subito traumi nella prima infanzia) mostrano un aumento delle risposte infiammatorie a tali fattori di stress di laboratorio rispetto ai soggetti a basso rischio3. Inoltre, maggiore è la risposta infiammatoria a un fattore di stress psicosociale, più è probabile che il soggetto sviluppi depressione nei successivi mesi5. Due domande si presentano immediatamente: perché uno stimolo privo di qualsiasi agente patogeno dovrebbe indurre una risposta infiammatoria e perché questa risposta dovrebbe favorire lo sviluppo della depressione?

Difesa e depressione dell'ospite patogeno

Nessuna risposta coerente a queste domande è evidente se l'immunità è considerata semplicemente un altro sistema fisiologico all'interno del corpo. Tuttavia, se vista contro la caduta di milioni di anni di co-evoluzione tra i mammiferi e il mondo di microrganismi e parassiti, la distorsione infiammatoria umana esposta da stressanti di laboratorio e riflessa nell'associazione tra attivazione immunitaria e depressione non solo rende imminente l'adattamento senso ma fornisce anche intuizione in un paradosso profondo nel cuore della depressione stessa; vale a dire, perché gli alleli genetici più frequentemente associati alla depressione sono così comuni nel moderno pool genico6 (FIG. 1)

Figura 1: retaggio evolutivo di un pregiudizio infiammatorio. Le prime pressioni evolutive derivate dalle interazioni umane con agenti patogeni, predatori e conspecifici umani (come i rivali) hanno provocato un pregiudizio infiammatorio che includeva una serie integrata di risposte immunologiche e comportamentali che conservavano energia per combattere le infezioni e le ferite di guarigione, pur mantenendo la vigilanza contro gli attacchi. Si ritiene che questo pregiudizio infiammatorio sia stato tenuto sotto controllo durante gran parte dell'evoluzione umana attraverso l'esposizione a microrganismi patogeni e tollerogenici in ambienti tradizionali (cioè rurali) che hanno generato risposte immunologiche caratterizzate dall'induzione di cellule T regolatorie (regolatorie), regolatorie Cellule B (BReg) e macrofagi M2 immunoregolatori nonché produzione di citochine anti-infiammatorie interleuchina-10 (IL-10) e fattore di crescita trasformante-β (TGFβ). Nei tempi moderni, gli ambienti urbani sterilizzati di società più sviluppate sono pieni di sfide psicologiche ma generalmente mancano dei tipi di sfide infettive che erano fonti primarie di morbilità e mortalità in gran parte dell'evoluzione umana. In assenza di controlli e contrappesi immunologici tradizionali, le sfide psicologiche del mondo moderno istigano repertori immunologici e comportamentali ancestrali che rappresentano una responsabilità decisa, come alti tassi di vari disturbi correlati all'infiammazione inclusa la depressione.

La maggior parte delle teorie adattative della depressione si sono concentrate sui potenziali benefici dei sintomi depressivi per le relazioni con altri umani7. Tuttavia, i modelli recenti hanno spostato l'attenzione dalle relazioni con le persone, alle relazioni - sia dannose che benefiche - con i patogeni6,8. Queste teorie, supportate da prove convergenti (BOX 1), affermano che gli esseri umani moderni hanno ereditato un pregiudizio genomico verso l'infiammazione perché questa risposta - e i sintomi depressivi che promuove - hanno migliorato la sopravvivenza e la riproduzione dell'ospite negli ambienti altamente patogeni in cui gli esseri umani si sono evoluti6 . Da questa prospettiva teorica, almeno parte della vulnerabilità umana alla depressione si è evoluta da un repertorio comportamentale - spesso definito come "comportamento di malattia" - che ha promosso la sopravvivenza dell'ospite di fronte all'infezione. Infatti, è stato ipotizzato che l'evitamento sociale e l'anedonia caratteristica della depressione servano a deviare le risorse energetiche per combattere l'infezione e la guarigione delle ferite, mentre la caratteristica di ipervigilanza dei disturbi d'ansia, comunemente comorbida con la depressione, asservisce la protezione dagli attacchi e la successiva esposizione ai patogeni6,9. Anche lo stress psicologico può essere compreso da questa prospettiva teorica, dato che la stragrande maggioranza dei fattori di stress affrontati dai mammiferi nel corso del tempo evolutivo si riduce ai rischi inerenti alla caccia, alla caccia o alla competizione per l'accesso o lo stato riproduttivo. In tutte queste circostanze, il rischio di invasione di agenti patogeni - e la successiva morte per infezione - è stato notevolmente aumentato a seguito di ferite. Negli ambienti ancestrali, l'associazione tra la percezione dello stress e il rischio di successive ferite era abbastanza affidabile che l'evoluzione favoriva gli organismi che prepotentemente attivavano i sistemi infiammatori in risposta a una vasta gamma di minacce e sfide ambientali (inclusi fattori di stress psicosociali), anche se questa attivazione era spesso un 'falso allarme' (REF 6).

Ipotesi di difesa dell'ospite patogeno

Diverse linee di evidenze supportano la nozione secondo cui l'evoluzione e la persistenza della depressione rischiano alleli e sintomi depressivi nelle popolazioni umane si basano sulla loro rilevanza per la "difesa dell'ospite patogeno". Questa prova include:

  • Fino a poco tempo fa, circa il 50% degli esseri umani moriva per cause infettive prima dell'età adulta, fornendo così una forte pressione selettiva per gli alleli genetici che migliorano la defence dell'ospite124.
  • Come risultato di una forte pressione selettiva, le interazioni microbiche sono state il principale motore dell'evoluzione umana125.
  • I pattern di attivazione infiammatoria associati alla depressione promuovono la sopravvivenza in ambienti altamente patogeni aumentando la mortalità in condizioni sanitarie comuni nel mondo sviluppato126.
  • I migliori alleli di rischio replicati per la depressione hanno effetti protettivi pro-infiammatori e / o anti-patogeni o sono stati implicati in comportamenti sociali che potrebbero ridurre l'esposizione ai patogeni6.
  • I fattori di rischio ambientali per lo sviluppo della depressione (cioè lo stress psicosociale, le avversità nelle prime fasi della vita, l'obesità e la dieta alimentare trasformata) sono in modo uniforme pro-infiammatorio13.
  • L'esposizione a citochine pro-infiammatorie produce una sindrome da malattia con sintomi che si sovrappongono considerevolmente a quelli osservati in depressione e che possono essere migliorati dal trattamento con antidepressivi23. Inoltre, l'insorgenza della depressione è spesso confusa con lo sviluppo della malattia e dei sintomi
  • associati a infezioni sono spesso scambiati per l'insorgere della depressione127.
  • L'esposizione a citochine croniche produce una combinazione di comportamenti di ritiro e / o risparmio energetico, ansia e / o ipervigilanza ed emozioni che comunemente coesistono in depressione6,9.
  • I sintomi condivisi dalla depressione e dal comportamento di malattia - come l'ipertermia e la ridotta disponibilità di ferro - che non hanno alcun valore sociale immaginabile hanno potenti effetti anti-patogeni6.

L'ipotesi della "difesa dell'ospite patogeno" della depressione può anche fornire informazioni sul duplice aumento della depressione nelle donne rispetto agli uomini, specialmente durante gli anni riproduttivi10. Dati recenti indicano che le donne sono più sensibili agli effetti comportamentali dell'infiammazione, dimostrando maggiori aumenti dell'umore depresso rispetto agli uomini che seguono l'esposizione a endotossina nonostante una grandezza simile nelle risposte di citochina (IL-6 e fattore di necrosi tumorale (TNF)). Le donne mostrano anche una maggiore probabilità rispetto agli uomini di sviluppare depressione in risposta a dosi standardizzate di interferone-α (IFNα) 11. Essendo più sensibili ai sintomi depressivi indotti dall'infiammazione, le donne possono aver tratto maggiore beneficio dalla protezione fornita da questi sintomi in termini di lotta contro le infezioni, guarigione delle ferite ed evitamento dell'esposizione successiva ai patogeni. Dato l'impatto potenzialmente negativo dell'infiammazione sul successo riproduttivo (ad esempio, riducendo la fertilità e compromettendo l'allattamento), l'aumento dei sintomi depressivi nelle donne in età evolutiva potrebbe aver dato alle donne in età riproduttiva un vantaggio nel far fronte ed evitare gli agenti patogeni e le relative infiammazione, con l'aumento dei disturbi depressivi come il massimo compromesso nei tempi moderni.

Modern Exaggeration of the Inflammatory Bias

La prevalenza di malattie autoimmuni, allergiche e infiammatorie è aumentata notevolmente negli anni passati di 100 e le percentuali di queste condizioni seguono una simile traiettoria ascendente nelle società che passano dal tradizionale (cioè rurale) al moderno (cioè urbano) modo di vivere13 . Prove crescenti suggeriscono che questo modello di disfunzioni immunitarie diffuse può derivare da interruzioni nella nostra relazione e / o contatto con una varietà di microrganismi e parassiti immunoregolatori non-letali co-evoluti, specialmente commensali e simbionti nei microbiotipi dell'intestino, della pelle e cavità nasali e orali, che erano onnipresenti negli ambienti naturali in cui si sono evoluti gli umani14. Sebbene siano molto disparati, questi organismi (spesso indicati come "vecchi amici") condividono la tendenza a ridurre l'infiammazione e a sopprimere le cellule immunitarie effettrici attraverso l'induzione di IL-10 e trasformando il fattore di crescita-β (TGFβ) promuovendo lo sviluppo di anti- popolazioni di cellule immunitarie infiammatorie, come i macrofagi attivati ​​alternativamente (detti anche "M2") e le cellule T (TReg) regolatorie e le cellule B regolatorie13,14 (FIG. 1). A causa di vari cambiamenti culturali, inclusa la perdita di esposizione alla diversità microbica con l'avvento delle pratiche igienico-sanitarie, gli esseri umani moderni non hanno questo input immunitario, specialmente durante l'infanzia e l'infanzia. Di conseguenza, ci troviamo in una condizione di un pregiudizio infiammatorio esacerbato, con le condizioni particolari che affliggono un dato individuo in gran parte il risultato di predisposizione genetica e di esposizioni ambientali (per esempio, psicosociali) 13,14, che alla fine rappresentano l'alta co-morbilità tra depressione e autoimmunità , disturbi allergici e infiammatori13,15.

Infiammazione e depressione

I dati che supportano il ruolo dell'infiammazione nella depressione sono ampi e includono risultati che abbracciano paradigmi sperimentali. I pazienti con disturbo depressivo maggiore mostrano tutte le caratteristiche cardinali di una risposta infiammatoria, inclusa una maggiore espressione di citochine pro-infiammatorie e dei loro recettori e livelli aumentati di reagenti in fase acuta, chemochine e molecole di adesione solubili nel sangue periferico e nel liquido cerebrospinale (CSF) 16,17. Profili di espressione genica del sangue periferico coerenti con un fenotipo macrofagico pro-infiammatorio "M1" e una sovrarappresentazione di IL-6, IL-8 e vie di segnalazione indotte da IFN di tipo I sono state anche descritte18-20. Inoltre, l'aumento dell'espressione di una varietà di geni e proteine ​​immuni innati, tra cui IL-1β, IL-6, TNF, recettore Toll-like 3 (TLR3) e TLR4, è stato trovato in campioni di cervello post-mortem da vittime di suicidio che aveva depressione16,18,19,21. Le meta-analisi della letteratura concludono che il sangue periferico IL-1β, IL-6, TNF e proteina C-reattiva (CRP) sono i biomarker più affidabili di infiammazione nei pazienti con depressione16. I polimorfismi nei geni delle citochine infiammatorie, compresi quelli che codificano IL-1β, TNF e CRP, sono stati anche associati alla depressione e alla sua risposta al trattamento22. Inoltre, altri geni implicati nella depressione derivati ​​da meta-analisi di studi di associazione genome-wide sono stati collegati alla risposta immunitaria e alla risposta ai patogeni tra cui TNF6 (BOX 1). La somministrazione di citochine infiammatorie (ad esempio IFNα) o dei loro induttori (ad esempio, l'endotossina o la vaccinazione anti-tifoide) a soggetti altrimenti non depressi provoca sintomi di depressione23-26. Inoltre, il blocco delle citochine, come il TNF, o dei componenti della via di segnalazione infiammatoria, come la cicloossigenasi 2, ha dimostrato di ridurre i sintomi depressivi in ​​pazienti con malattie mediche, tra cui artrite reumatoide, psoriasi e cancro, nonché nei pazienti con disturbo depressivo27-29.

Man mano che il campo è maturato, è diventato sempre più evidente che i marker infiammatori sono elevati non solo in un sottogruppo di pazienti con depressione30,31 ma anche in pazienti con altri disturbi neuropsichiatrici inclusi disturbi d'ansia e schizofrenia32,33. Inoltre, come descritto di seguito, potrebbe essere più accurato caratterizzare l'impatto dell'infiammazione sul comportamento come associato non interamente alla depressione, ma a dimensioni specifiche dei sintomi nelle diagnosi che si allineano con il quadro dei criteri di dominio della ricerca presentato dal National Institute of Mental Health (Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti). Questi sintomi, inclusi i sistemi di valenza positiva e negativa, si riferiscono ad un'alterazione della motivazione e dell'attività motoria (anedonia, affaticamento e deficit psicomotorio) e una maggiore sensibilità alle minacce (ansia, eccitazione e allarme) 34. Infine, l'infiammazione è stata associata alla mancata risposta al trattamento antidepressivo9,32,35-37. Ad esempio, in uno studio recente, il 45% dei pazienti con non risposta agli antidepressivi convenzionali ha mostrato una PCR> 3 mg L − 1 (REF.30), che è considerata indicativa di un alto livello di infiammazione sulla base di punti di interruzione 38. Da segnalare, tuttavia, la percentuale di pazienti con alti livelli di PCR può variare in funzione della popolazione studiata, con percentuali più elevate nei pazienti con depressione e resistenza al trattamento, maltrattamenti infantili, malattie mediche e sindrome metabolica.

Percorsi immuni coinvolti nella depressione

Inflammasomes: stress in traduzione

L'esposizione allo stress psicosociale è uno dei predittori più robusti e riproducibili dello sviluppo della depressione negli esseri umani ed è la via sperimentale primaria al comportamento depressivo negli animali da laboratorio. Pertanto, l'osservazione che l'esposizione a un fattore di stress psicosociale di laboratorio può attivare una risposta infiammatoria negli esseri umani è stato un importante passo avanti nel collegare l'infiammazione alla depressione3,4. Una domanda importante per il campo, tuttavia, è in base a quale meccanismo si traduce lo stress nell'infiammazione? Sebbene sia stata prestata particolare attenzione ai percorsi neuroendocrini indotti dallo stress, tra cui l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e il sistema nervoso simpatico (SNS), entrambi dotati di funzioni immunomodulatorie39, l'attenzione recente è stata spostata verso gli inflammasomi, che potrebbero rappresentano un'interfaccia immunologica cruciale tra stress e infiammazione40 (FIG. 2). Gli inflammasomi sono complessi proteici citosolici che si formano nelle cellule mieloidi in risposta a microrganismi patogeni e fattori di stress non patogeni o "sterili". Il montaggio dell'infiammomiale porta all'attivazione della caspasi 1, che quindi scinde le forme precursori di IL-1β e IL-18 nelle citochine attive41. Data la natura relativamente sterile dello stress psicosociale, l'interesse primario è stato rivolto alla comprensione di come l'attivazione dell'inflammasoma in depressione possa essere scatenata da pattern molecolari associati al danno endogeno (DAMP), tra cui ATP, proteine ​​da shock termico (HSP), acido urico, elevata mobilità scatola di gruppo 1 (HMGB1) e una varietà di molecole legate allo stress ossidativo. Infatti, tutti questi DAMP sono indotti da fattori di stress psicologici e misti (cioè psicologici e fisiologici) utilizzati nei modelli animali di depressione42; un effetto che è in parte mediato dal rilascio indotto da stress di catecolamine43. Inoltre, studi su animali da laboratorio indicano che lo stress lieve cronico attiva l'inflammasoma 3 (NLRP3) della proteina contenente il dominio NOD, LRR e pirina, che è ben noto a rispondere a DAMPs44,45. Il blocco di NLRP3 inverte gli aumenti indotti dallo stress di IL-1β nel sangue periferico e nel cervello, mentre abroga il comportamento depressivo nei topi45. È interessante notare che l'upregulation dell'inflammasoma NLRP3 e la scissione mediata dalla caspasi del recettore dei glucocorticoidi possono causare resistenza agli effetti dei glucocorticoidi, che sono tra i più potenti ormoni anti-infiammatori nel corpo46,47. La resistenza al glucocorticoide indotta dallo stress è un'anormalità biologica ben caratterizzata nei pazienti con disturbo depressivo maggiore ed è stata associata ad un aumento dell'infiammazione48,49.

Figura 2: trasmissione di segnali infiammatori indotti dallo stress al cervello. Nel contesto dello stress psicosociale, le catecolamine (come la noradrenalina) rilasciate dalle fibre del sistema nervoso simpatico attivato stimolano la produzione di midollo osseo e il rilascio di cellule mieloidi (ad esempio monociti) che entrano nella periferia dove incontrano molecole associate al danno associate allo stress modelli (DAMP), batteri e prodotti batterici come i pattern molecolari associati ai microbi (MAMP) sono fuoriusciti dall'intestino. Questi DAMP e MAMP attivano successivamente percorsi infiammatori di segnalazione come il fattore nucleare K (NF-KB) e l'inflammasoma 3 (NLRP3) della proteina contenente il dominio NOD, LRR e pirina. La stimolazione di NLRP3 a sua volta attiva la caspasi 1, che porta alla produzione di interleuchina-1β (IL-1β) e IL-18 mature, oltre a scindere il recettore dei glucocorticoidi che contribuisce alla resistenza ai glucocorticoidi. L'attivazione di NF-κB stimola il rilascio di altre citochine pro-infiammatorie tra cui il fattore di necrosi tumorale (TNF) e IL-6, che insieme a IL-1β e IL-18 possono accedere al cervello attraverso vie umorali e neurali. Lo stress psicosociale può anche portare all'attivazione della microglia in un fenotipo pro-infiammatorio M1, che rilascia il ligando CC-chemokine 2 (CCL2) che a sua volta attrae le cellule mieloidi attivate al cervello attraverso una via cellulare. Una volta nel cervello, i macrofagi attivati ​​possono perpetuare le risposte infiammatorie centrali. ASC, proteina tipo speck associata all'apoptosi contenente una CARD; HMGB1, 1 del gruppo di mobilità elevata; HSP, proteina da shock termico; LPS, lipopolisaccaride; TLR, recettore Toll-like.

A supporto del ruolo potenziale dell'inflammasoma NLRP3 nella depressione umana sono dati che dimostrano che l'aumentata espressione di NLRP3 e della caspasi 1 nelle cellule mononucleate del sangue periferico dei pazienti con depressione è associata ad un aumento delle concentrazioni nel sangue di IL-1β e IL-18, che a loro volta correlano con gravità grave19,50. Inoltre, i DAMP che sono noti per attivare NLRP3 sono aumentati nei pazienti con disturbi dell'umore, con esempi tra cui HSP, specie reattive dell'ossigeno e altri marcatori dello stress ossidativo come xantina ossidasi, perossidi e F2-isoprostani51-53. Infine, c'è un crescente interesse nel ruolo potenziale del microbioma intestinale nella regolazione dell'umore, che può essere mediata in parte dagli inflammasomi54. Infatti, i batteri commensali non patogeni e gli schemi molecolari associati ai microbi derivati ​​(MAMP) nell'intestino possono penetrare nella circolazione periferica durante lo stress e attivare gli inflammasomi55, un processo mediato dal SNS e dalle catecolamine56 (FIG. 2). Da notare che gli aumenti indotti dallo stress in IL-1β e IL-18 sono stati attenuati trattando gli animali con antibiotici o neutralizzando il lipopolisaccaride (LPS), dimostrando l'importanza della composizione del microbioma intestinale e della permeabilità intestinale nelle risposte infiammatorie indotte dallo stress55. Presi insieme, questi dati supportano l'idea che l'inflammasoma possa essere un punto chiave immunologico di integrazione di segnali di pericolo indotti dallo stress che alla fine determinano risposte infiammatorie rilevanti per la depressione.

Trasmissione di segnali infiammatori al cervello

Oltre all'espressione aumentata di citochine e TLR immunitarie innate in campioni di cervello post-mortem da vittime di suicidio con depressione, evidenza di attivazione microgliale e astrogliale in diverse regioni del cervello tra cui corteccia frontale, corteccia cingolata anteriore (ACC) e talamo in studi post-mortem di pazienti con depressione sono stati descritti57-59,60. Inoltre, uno studio di neuroimaging ben controllato che utilizza la tomografia a emissione di positroni (PET) e un tracciante radiomarcato per la proteina translogator (TSPO) - che è sovraespresso in microglia, macrofagi e astrociti attivati ​​- ha rivelato un'aumentata attivazione immunitaria nel cervello dei pazienti con depressione maggiore disturbo rispetto ai soggetti di controllo61. Da notare, non tutti gli studi hanno rivelato un aumento del legame TSPO in pazienti con depressione, probabilmente a causa di effetti del farmaco e / o una scarsità di soggetti con infiammazione aumentata61,62. Tuttavia, i dati dalla somministrazione di endotossina a volontari sani indicano che i ligandi TSPO radiomarcati possono facilmente identificare l'attivazione cellulare in diverse regioni del cervello in seguito a un potente stimolo immunitario periferico63.

Il lavoro degli studi sugli animali da laboratorio ha chiarito diversi percorsi attraverso i quali i segnali infiammatori possono essere trasmessi dalla periferia al cervello (FIG. 2). Questi dati supportano l'idea che le risposte infiammatorie nei tessuti periferici possano guidare l'infiammazione nel cervello che porta alla depressione. Gran parte del lavoro iniziale si è concentrato su come le citochine infiammatorie, che sono molecole relativamente grandi, possano attraversare la barriera emato-encefalica (BBB) ​​e influenzare la funzione cerebrale64. Sono stati descritti due percorsi principali: il "percorso umorale", che coinvolge il passaggio delle citochine attraverso le regioni che perdono nel BBB, come gli organi circumventricolari e il legame delle citochine alle molecole di trasporto saturabili sul BBB; e il "percorso neurale", che implica il legame delle citochine alle fibre nervose afferenti periferiche, come il nervo vago, che a sua volta stimolano le fibre catecolaminergiche ascendenti nel cervello e / o sono tradotte nei segnali delle citochine centrali16. Più recentemente, tuttavia, l'attenzione si è spostata su un terzo percorso denominato "percorso cellulare", che coinvolge il traffico di cellule immunitarie attivate, tipicamente monociti, verso la vascolarizzazione cerebrale e il parenchima. I dettagli di questo percorso sono stati elegantemente sezionati nel contesto di cambiamenti comportamentali nei topi associati a infiammazione periferica nel fegato65. In questi studi, il rilascio di TNF da fegato infiammato è stato trovato per stimolare la produzione di cellule microgliali del ligando CC-chemokine 2 (CCL2, noto anche come MCP1) che poi ha attratto monociti al cervello65. Blocco dell'infiltrazione di monociti nel cervello mediante anticorpi specifici per le molecole di adesione P-selectina e integrina α4 hanno abrogato il comportamento depressivo in questo modello animale65. Da notare che anche gli astrociti stimolati da citochine possono essere i maggiori produttori di chemochine, come CCL2 e il ligando chemokine CXC 1 (CXCL1), che attraggono le cellule immunitarie al cervello66. Il percorso cellulare è stato inoltre chiarito nel contesto dello stress di sconfitta sociale, per cui i monociti marcati con GFP si sono coalizzati in diverse regioni del cervello associate al rilevamento della minaccia (ad esempio, l'amigdala) - un effetto che dipendeva da CCL2 ed è stato facilitato mediante mobilizzazione di monociti dal midollo osseo a seguito del rilascio indotto da stress di catecolamine67,68 (FIG. 2). Da notare che l'iniziale attivazione della microglia durante lo sconforto sociale sembrava essere il risultato dell'attivazione neuronale da parte delle catecolamine e della produzione neuronale ridotta del ligando delle chemochine CX3C 1 (CX3CL1, noto anche come fractalkine), che mantiene la microglia in uno stato quiescente67,68.

Questa evidenza di cellule mieloidi periferiche che trafficano nel cervello durante la depressione costituisce alcuni dei primi dati a sostegno dell'esistenza di una risposta infiammatoria centrale nella depressione umana che è principalmente guidata da eventi infiammatori periferici. Inoltre, i dati dimostrano che gli anticorpi che sono specifici per TNF ma che non attraversano il BBB, possono bloccare la depressione indotta da stress nei topi69. Questi risultati indicano che le risposte infiammatorie periferiche non solo possono fornire importanti indizi sui meccanismi immunologici dell'infiammazione nella depressione, ma possono anche servire da biomarcatori e bersagli di terapie immunitarie per la depressione. I biomarcatori proteici come il plasma CRP e il TNF e le immunoterapie che prendono di mira singole citochine come TNF, IL-1 e IL-6 possono essere più rilevanti a questo riguardo. Di nota, la CRP plasmatica è un forte fattore predittivo di risposta nella terapia anti-citochina70.

Citochine e neurotrasmettitori

Data l'importanza cruciale della neurotrasmissione nella regolazione dell'umore, è stata prestata attenzione all'impatto dell'infiammazione e delle citochine infiammatorie sulle monoamine di serotonina, noradrenalina e dopamina, nonché sull'amminoacido eccitatorio glutammato (FIG. 3). Esistono diversi percorsi attraverso i quali le citochine infiammatorie possono portare a una ridotta disponibilità sinaptica delle monoammine, che si ritiene sia un meccanismo fondamentale nella fisiopatologia della depressione71. Ad esempio, l'induzione di IL-1β e TNF della chinasi di proteina attivata con mitogeno p38 (MAPK) ha dimostrato di aumentare l'espressione e la funzione delle pompe di ricaptazione della serotonina, portando a una diminuzione della disponibilità sinaptica di serotonina e comportamento depressivo negli animali da laboratorio72 . Attraverso la generazione di specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto, è stato anche scoperto che le citochine infiammatorie riducono la disponibilità di tetraidrobiopterina (BH4), un co-fattore chiave dell'enzima nella sintesi di tutte le monoammine che è altamente sensibile allo stress ossidativo73. Infatti, è stato dimostrato che le concentrazioni di CSF di BH4 sono correlate negativamente con i livelli di CSF di IL-6 in pazienti trattati con la citochina infiammatoria IFNα74. Inoltre, il rapporto tra fenilalanina e tirosina nel plasma, una misura indiretta dell'attività di BH4, è stato dimostrato correlare con le concentrazioni di dopamina di CSF e con i sintomi di depressione nei pazienti trattati con IFNα74. Si ritiene che l'attivazione dell'enzima indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO) sia implicata nelle alterazioni del neurotrasmettitore indotto da citochine, in parte deviando il metabolismo del triptofano (il precursore dell'amminoacido primario della serotonina) nella chinurenina, un composto che può essere convertito nel metabolita neurotossico acido chinolinico mediante microglia attivata e monociti e macrofagi infiltranti nel cervello75,76. Di nota, sono stati riscontrati livelli aumentati di acido chinolinico nella microglia nell'ACC delle vittime di suicidio che soffrivano di depressione77. L'acido chinolinico attiva direttamente i recettori per il glutammato (cioè i recettori N-metil-D-aspartato (NMDA)) stimolando anche il rilascio di glutammato e bloccando la ricaptazione del glutammato da parte degli astrociti 78. Gli effetti dell'acido chinolinico sul glutammato convergono con gli effetti diretti delle citochine proinfiammatorie sul metabolismo del glutammato che includono la riduzione dell'espressione delle pompe di reuptake del glutammato astrocitario e la stimolazione del rilascio di glutammato astrocitario79, contribuendo in ultima analisi all'eccesso di glutammato sia all'interno che all'esterno della sinapsi. Il legame del glutammato ai recettori NMDA extrasinaptici porta ad un aumento dell'eccitotossicità e alla diminuzione della produzione di 80 del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). BDNF promuove la neurogenesi, un importante prerequisito per una risposta antidepressiva, e ha dimostrato di essere ridotto da IL-1β e TNF e le loro vie di segnalazione a valle tra cui NF-KB in modelli animali di depressione depressi81,82 indotta da stress. Livelli aumentati di glutammato nei gangli della base e ACC dorsale (dACC) - misurati mediante spettroscopia a risonanza magnetica (MRS) - sono stati descritti in pazienti trattati con IFNα e livelli più elevati di glutammato correlati ad un aumento dei sintomi depressivi83. Dati più recenti indicano che nei pazienti con depressione, un aumento dell'infiammazione riflesso da una PCR> 3 mg L − 1 è anche associato ad un aumento del glutammato dei gangli basali (rispetto ai pazienti con una PCR <1 mg L − 1) correlato con anedonia e diminuzione della velocità psicomotoria84. È interessante notare che bloccare i recettori del glutammato con la ketamina o inibire l'attività di IDO protegge i topi da LPS- o comportamento depressivo indotto da stress, ma lascia intatta la risposta infiammatoria85,86. Questi risultati indicano che un'aumentata attivazione dei recettori del glutammato da parte del glutammato e / o dell'acido chinolinico può essere una via comune attraverso la quale l'infiammazione provoca un comportamento depressivo, suggerendo che i farmaci bloccano il segnale e / o l'attivazione del segnale del recettore glutammato e dei suoi metaboliti a valle potrebbe avere un'applicabilità unica ai pazienti con depressione e aumento dell'infiammazione. È importante sottolineare che i farmaci antidepressivi convenzionali agiscono aumentando la disponibilità sinaptica delle monoammine e aumentando la neurogenesi attraverso l'induzione di BDNF87. Pertanto, le citochine come IL-1β e TNF servono a indebolire queste attività in quanto riducono la disponibilità sinaptica delle monoamine, mentre diminuiscono anche il BDNF e aumentano il glutammato extracellulare, che non è un obiettivo della terapia antidepressiva convenzionale.

Figura 3: bersagli di citochine nel cervello: neurotrasmettitori e neurocircuiti. Una volta nel cervello, la risposta infiammatoria può influenzare i percorsi metabolici e molecolari che influenzano i sistemi dei neurotrasmettitori che possono influenzare in definitiva i neurocircuiti che regolano il comportamento, in particolare i comportamenti relativi alla diminuzione della motivazione (anedonia), l'elusione e l'allarme (ansia), che caratterizzano diversi disturbi neuropsichiatrici compresa la depressione . A livello molecolare, citochine pro-infiammatorie inclusi interferoni di tipo I e II (IFN), interleuchina-1β (IL-1β) e fattore di necrosi tumorale (TNF) possono ridurre la disponibilità di monoamine - serotonina (5-HT), dopamina ( DA) e noradrenalina (NE) - aumentando l'espressione e la funzione delle pompe di ricaptazione presinaptica (trasportatori) per 5-HT, DA e NE attraverso l'attivazione di pathway della protein-chinasi mitogen-attivata (MAPK) e riducendo la sintesi di monoammina attraverso la diminuzione enzimatica co-fattori come la tetraidrobiopterina (BH4), che è altamente sensibile allo stress ossidativo indotto da citochine ed è coinvolto nella produzione di ossido nitrico (NO) mediante NO sintasi (NOS). Molte citochine, tra cui IFNγ, IL-1β e TNF, possono anche ridurre i precursori delle monoammine rilevanti attivando l'enzima indoleamine 2,3-diossigenasi (IDO), che scompone il triptofano, il precursore primario della serotonina, in chinurenina. La microglia attivata può convertire la chinurenina in acido chinolinico (QUIN), che si lega al recettore N-metil-D-aspartato (NMDAR), un recettore glutammato (Glu), e insieme alla riduzione indotta da citochine nella ricaptazione astrocitica di Glu e nella stimolazione degli astrociti Il rilascio di Glu, in parte per induzione delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e delle specie reattive dell'azoto (RNS), può portare a un eccessivo Glu, un neurotrasmettitore eccitatorio degli aminoacidi. Eccessivo Glu, soprattutto quando si lega a NMDAR extrasinaptici, può a sua volta portare a diminuzione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) ed eccitotossicità. Gli effetti di infiammazione su fattori di crescita come BDNF nel giro dentato dell'ippocampo possono anche influenzare gli aspetti fondamentali dell'integrità neuronale, tra cui la neurogenesi, il potenziamento a lungo termine e il germogliamento dendritico, che in definitiva influenzano l'apprendimento e la memoria. Gli effetti delle citochine sui sistemi di neurotrasmettitori, in particolare DA, possono inibire diversi aspetti della motivazione della ricompensa e anedonia in circuiti corticostriatali che coinvolgono i gangli della base, la corteccia prefrontale ventromediale (vmPFC) e la corteccia cingolata anteriore sottogengivali e dorsale (sgACC e dACC, rispettivamente), attivando anche circuiti che regolano l'ansia, l'eccitazione, l'allarme e la paura tra cui l'amigdala, l'ippocampo, il dACC e l'insula. BH2, diidrobiopterina; DAT, trasportatore della dopamina; EAAT2, trasportatore di aminoacidi eccitatori 2; NET, trasportatore di noradrenalina; NF-κB, fattore-κB nucleare; SERT, trasportatore di serotonina; TH, tirosina idrossilasi; TPH, triptofano idrossilasi. Copyrighted 2015. Advanstar. 120580: 1115BN.

Effetti dell'infiammazione sulla neurocircuitria

Dato l'impatto delle citochine sui sistemi di neurotrasmettitori che regolano l'attività funzionale dei neurocircuiti in tutto il cervello, non sorprende che gli studi di neuroimaging abbiano rivelato alterazioni indotte da citochine nell'attività cerebrale regionale. Coerentemente con i vantaggi evolutivi della partnership tra cervello e sistema immunitario, gli obiettivi di citochina primaria nel SNC interessano quelle regioni del cervello che regolano la motivazione e l'attività motoria (promuovendo l'evitamento sociale e il risparmio energetico) così come l'eccitazione, l'ansia e l'allarme (promozione ipervigilanza e protezione contro gli attacchi) (FIG. 3).

La dopamina ha un ruolo fondamentale nella motivazione e nell'attività motoria e le citochine hanno dimostrato di diminuire il rilascio di dopamina nei gangli della base in associazione con una diminuzione della motivazione basata sullo sforzo e una ridotta attivazione dei circuiti di ricompensa nei gangli della base, in particolare il striato ventrale89-91. Gli stimoli infiammatori sono stati associati a riduzioni della risposta alla ricompensa nello striato su molte piattaforme di neuroimaging, dimostrando la validità e la riproducibilità di questi effetti mediati dalle citochine sul cervello in individui altrimenti non depressi a cui era somministrato per via periferica IFNα, endotossina o vaccinazione contro il tifo e ripreso mediante PET , risonanza magnetica funzionale (fMRI), MRS e trasferimento di magnetizzazione quantitativa83,89,90,92,93. È interessante notare che recenti studi fMRI suggeriscono che le diminuzioni indotte dall'infiammazione nella reattività alla ricompensa positiva sono anche associate a una maggiore sensibilità agli stimoli avversivi (cioè, rinforzo negativo) e ridotta reattività alla novità nella substantia nigra (che è un'altra struttura ricca di dopamina in i gangli della base) 93,94. È stato anche dimostrato che la vaccinazione contro la febbre tifoide attiva l'ACC sottogenito (sgACC), una regione del cervello implicata nella depressione, e riduce la connettività dello sgACC con lo striato ventrale, un effetto modulato dall'IL-6 plasmatico (REF. 26). Questi risultati della risonanza magnetica sono stati recentemente estesi ai pazienti con depressione il cui aumento del livello plasmatico di PCR è associato a una ridotta connettività funzionale all'interno dei circuiti legati alla ricompensa, inclusi lo striato ventrale e la corteccia prefrontale ventromediale che, a sua volta, media la relazione tra CRP e anedonia95. Infatti, i pazienti con depressione con una PCR> 3 mg L-1 avevano poca, se non nessuna, connettività all'interno dei circuiti correlati alla ricompensa misurata mediante fMRI, mentre la connettività nei pazienti con depressione con una PCR <1 mg L-1 era simile a quella sana controlli95. Presi insieme, questi dati supportano l'idea che l'effetto delle citochine sul cervello in generale e le vie dopaminergiche in particolare portano a uno stato di diminuzione della motivazione o anedonia, che è un sintomo fondamentale della depressione.

Gli studi di risonanza magnetica hanno dimostrato che l'aumento dell'infiammazione è anche associato a una maggiore attivazione di neurocirociti correlati a minacce e ansia, tra cui il dACC, l'insula e l'amigdala26,96,97. Da notare che il dACC e l'amigdala sono regioni che mostrano una maggiore attività nei pazienti con ansia ad alto tratto e nevroticismo98, condizioni che spesso accompagnano la depressione e sono associate ad un aumento dell'infiammazione. Ad esempio, aumentate concentrazioni di IL-6 e recettore 2 solubile del TNF (noto anche come TNFRSF1B) in risposta a un fattore di stress di parlare in pubblico erano significativamente correlate alla risposta del dACC a un compito di rifiuto sociale97. Inoltre, l'aumentata espressione orale di IL-6 in risposta a uno stressor di valutazione sociale era significativamente correlata con l'attivazione dell'amigdala, con soggetti che mostravano le più alte risposte di IL-6 allo stress dimostrando la maggiore connettività all'interno dei circuiti di minaccia, tra cui l'amigdala e il corteccia prefrontale dorsomediale, misurata da fMRI99. È interessante notare che questi dati sono coerenti con il traffico di monociti verso l'amigdala durante lo stress di sconfitta sociale nei topi68.

Rischio e resilienza

Aumento dell'infiammazione e del rischio di depressione

Coerentemente con il riconoscimento emergente che l'infiammazione può causare depressione in alcuni sottogruppi di individui, studi epidemiologici su campioni di comunità di grandi dimensioni - così come campioni più piccoli di individui con malattie mediche - hanno dimostrato che un aumento dell'infiammazione funge da fattore di rischio per il futuro sviluppo della depressione. Ad esempio, è stato riscontrato che l'aumento delle concentrazioni di PCR nel sangue periferico e IL-6 predice in modo significativo i sintomi depressivi dopo 12 anni di follow-up nello studio Whitehall II su oltre 3,000 individui, mentre non è stata trovata alcuna associazione tra la presenza di sintomi depressivi e la successiva PCR ematica e IL-6 livelli 100. Risultati simili sono stati riportati nell'inglese Longitudinal Study of Aging in cui una PCR> 3 mg L-1 prediceva i sintomi depressivi e non viceversa101. Da notare, tuttavia, alcuni studi non hanno trovato alcuna relazione longitudinale tra depressione e infiammazione, e altri hanno scoperto che la depressione porta a un aumento dell'infiammazione102. Altri fattori noti per essere associati a un aumento dell'infiammazione periferica, inclusi traumi infantili e adulti, hanno dimostrato di essere predittivi di un maggior rischio di sviluppare depressione103,104.

Entrambi i meccanismi genetici ed epigenetici possono spiegare perché i traumi infantili o adulti possono contribuire ad un'infiammazione esagerata o persistente e, in definitiva, alla depressione. Ad esempio, i polimorfismi nella CRP sono stati associati non solo a un aumento delle concentrazioni ematiche periferiche di CRP, ma anche a sintomi di disturbo da stress post-traumatico, in particolare l'aumento dell'eccitazione, in individui esposti a trauma civile32. Inoltre, le interazioni gene-ambiente sono state trovate per influenzare la gravità della depressione in risposta allo stress cronico interpersonale: gli individui portatori di polimorfismi in IL1B che sono associati con maggiore espressione di IL-1β periferico manifestavano sintomi depressivi più gravi nel contesto dello stress interpersonale rispetto agli individui senza IL1B rischia l'allele105. Allo stesso modo, topi in cui i leucociti del sangue periferico hanno prodotto alte concentrazioni di IL-6 indotte da LPS ex vivo prima dell'esposizione allo stress hanno mostrato una diminuzione dell'esplorazione sociale dopo stress da sconfitta sociale, mentre i topi che hanno prodotto bassi livelli di IL-6 prima dell'esposizione allo stress non hanno mostrato effetti comportamentali risposta alla sconfitta sociale88. Da notare che il trasferimento adottivo di cellule progenitrici di midollo osseo da topi che producevano alti livelli di IL-6 ex vivo a topi che producevano bassi livelli di IL-6 rendeva questi animali precedentemente resistenti allo stress sensibili agli effetti depressivi della sconfitta sociale88.

I cambiamenti epigenetici nei geni correlati all'infiammazione possono anche influenzare il rischio di depressione e ansia nel contesto dello stress psicosociale. Infatti, l'associazione ben documentata di traumi infantili con aumento dell'infiammazione è legata ai cambiamenti epigenetici indotti dallo stress in FKBP5, un gene implicato nello sviluppo della depressione e dell'ansia, nonché nella sensibilità ai glucocorticoidi106. La demetilazione del DNA dipendente da traumi dipendente da allele-specifici negli elementi funzionali di risposta al glucocorticoide di FKBP5 è risultata associata a una diminuita sensibilità delle cellule immunitarie del sangue periferico agli effetti inibitori del desametasone glucocorticoide sintetico sulla produzione di IL-6 in vitro106 indotta da LPS . Da notare, una diminuita attivazione dei geni reattivi ai glucocorticoidi in associazione con una maggiore attivazione dei geni regolati da NF-KB è stata trovata come una "impronta" degli effetti dello stress cronico in diversi studi che esaminano una varietà di fattori di stress psicosociali39,107.

Celle T e resilienza alla depressione

Alcuni dei dati più interessanti sul ruolo del sistema immunitario nella depressione derivano da studi che dimostrano che le cellule T possono proteggere dallo stress e dalla depressione negli animali da laboratorio. Ad esempio, il trasferimento adottivo di cellule T da animali esposti a stress cronico di sconfitta sociale ha portato a un fenotipo comportamentale antidepressivo nei topi stress-ingenui, associato a diminuite citochine pro-infiammatorie nel siero, a uno spostamento verso un fenotipo M2 neuroprotettivo nella microglia e aumento della neurogenesi nell'ippocampo108. Risultati simili sono stati riportati in seguito a stress acuto nei topi, in cui la migrazione delle cellule T effettrici al plesso coroideo come risultato dell'induzione glucocorticoide della molecola di adesione intercellulare 1 (ICAM1) nel plesso coroideo era associata a un comportamento ansioso ridotto109. I topi con rilascio alterato di glucocorticoidi in risposta allo stress erano ansiosi incline109. L'immunizzazione di animali ansiosi con un antigene specifico del SNC ha ripristinato il traffico di cellule T al cervello durante lo stress e il comportamento ansioso invertito in associazione con un aumento della neurogenesi109. L'immunizzazione con un antigene specifico del SNC ha inoltre bloccato la depressione indotta dallo stress nei topi110. Il meccanismo con cui le cellule T influenzano la resilienza si crede che sia correlato alla loro produzione di IL-4 all'interno dello spazio meningeo. Attraverso percorsi ancora non caratterizzati, IL-4 stimola quindi gli astrociti a produrre BDNF e promuove anche la conversione di monociti e macrofagi meningei da un fenotipo pro-infiammatorio M1 a un fenotipo M2 meno infiammatorio111. Il movimento delle cellule T in tutto il cervello, compreso lo spazio meningeo, è diventato un'area di particolare interesse con la recente descrizione di un sistema linfatico cerebrale che fino ad ora era stato ignorato112. I dati indicano anche che le cellule TReg possono avere un ruolo nel ridurre l'infiammazione e sostenere l'integrità neuronale durante lo stress113. Rapporti simili hanno caratterizzato le cellule T che vengono attivate dalla stimolazione del nervo vagale per produrre acetilcolina, che può inibire l'attivazione di NF-κB legandosi alla subunità α7 del recettore nicotinico dell'acetilcolina114.

Pertinente alla depressione, tuttavia, il traffico di cellule T periferiche in risposta ai glucocorticoidi ha dimostrato di essere compromesso in pazienti con depressione, probabilmente a causa della resistenza ai glucocorticoidi come risultato di meccanismi mediati geneticamente (ad esempio, FKBP5) o inflammasome rivolti al glucocorticoide receptor46,115. Inoltre, le citochine infiammatorie e le loro vie di segnalazione, incluso p38 MAPK, hanno effetti inibitori diretti sulla funzione dei recettori glucocorticoidi116. Inoltre, i pazienti con depressione hanno mostrato un aumento del numero di cellule soppressorie derivate da mieloidi del sangue periferico, che inibiscono la funzione delle cellule T117. Di nota, l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 porta ad un aumento dell'accumulo di cellule soppressorie derivate da mieloide118. Un numero ridotto di cellule di cellule del sangue periferico e una ridotta concentrazione di citochine antinfiammatorie nel sangue, inclusi TGFβ e IL-10, sono state riportate anche in depressione119. Pertanto, sembra che i pazienti affetti da depressione possano avere alterazioni delle risposte delle cellule T neuroprotettive e antinfiammatorie.

Questi risultati suggeriscono che le terapie che amplificano tali risposte delle cellule T potrebbero essere utilizzate in pazienti con depressione. Gli esempi includono strategie di immunizzazione (con antigeni del CNS come discusso sopra) che attraggono le cellule T al cervello o la somministrazione di batteri, come Mycobacterium vaccae, o parassiti che stimolano le risposte delle cellule TReg o la produzione di cellule T di IL-4 (REFS 14,109,110,120). Infatti, la colonizzazione delle madri gravide con elminti ha attenuato l'aumento di IL-1β dell'ippocampo nei ratti neonatali infetti da batteri e ha protetto questi animali dal successivo sviluppo della sensibilizzazione microgliale e della disfunzione cognitiva nell'età adulta. Questo effetto è stato associato ad un aumento della produzione ex vivo di IL-4 e alla diminuzione della produzione di IL-1β e TNF da macrofagi splenici in risposta alla stimolazione LPS120. Infine, la stimolazione del nervo vago potrebbe essere utilizzata per indurre le cellule T anti-infiammatorie che producono acetilcolina121. Sebbene esistano molte strategie per attivare risposte di cellule T antinfiammatorie inclusa l'induzione di cellule TReg mediante la somministrazione di cellule staminali mesenchimali122, la maggior parte degli approcci discussi sopra ha dati di proof-of-concept in modelli animali di depressione. Tuttavia, la rilevanza clinica di questi approcci deve ancora essere determinata da studi clinici randomizzati in pazienti con depressione.

Considerazioni traduttive

La nostra crescente comprensione di come i processi infiammatori contribuiscano alla depressione, combinata con la crescente frustrazione per la mancanza di scoperta di nuovi antidepressivi, ha stimolato l'interesse sulla possibilità che varie classi di farmaci antinfiammatori o altre strategie antinfiammatorie (come discusso sopra) possono essere promettenti come nuovi antidepressivi "per tutti gli usi". Sfortunatamente, sembra che gli agenti antinfiammatori possano dimostrare un'efficace attività antidepressiva solo in sottogruppi di pazienti che mostrano evidenza di un aumento dell'infiammazione periferica, ad esempio individui con condizioni mediche tra cui artrosi e psoriasi che sono caratterizzati da livelli aumentati di infiammazione periferica e pazienti con depressione con marcatori infiammatori aumentati29,30. Inoltre, nei pazienti con depressione che non mostrano livelli periferici elevati di infiammazione, i trattamenti antinfiammatori possono effettivamente compromettere le risposte al placebo che contribuiscono all'efficacia di tutte le modalità antidepressive note123. Nell'unico studio fino ad oggi che ha esaminato l'effetto antidepressivo di un antagonista delle citochine in adulti sani dal punto di vista medico con depressione resistente al trattamento, l'analisi post hoc ha rivelato una relazione dose-risposta tra i livelli basali di infiammazione periferica e la successiva risposta antidepressiva all'inibitore del TNF infliximab30. Nei pazienti con concentrazioni plasmatiche al basale di PCR ≥5 mg L-1, infliximab ha sovraperformato il placebo con una dimensione dell'effetto simile a quella osservata negli studi sugli antidepressivi standard. Anche i pazienti con una PCR> 3 mg L-1, il valore limite standard per un'infiammazione elevata, hanno mostrato una separazione dal placebo. Da notare, quest'ultimo risultato insieme ai dati che dimostrano la rilevanza di una PCR> 3 mg L-1 per i circuiti di ricompensa alterati e il metabolismo del glutammato nella depressione, nonché la previsione di successivi episodi depressivi (descritti sopra) si allinea bene con altre malattie in cui una PCR> 3 mg L-1 è rilevante per la previsione e la patologia, comprese le malattie cardiovascolari e il diabete. Questi dati suggeriscono che il limite per l'infiammazione elevata nella depressione può essere coerente con altri disturbi (RIQUADRO 2). È importante, tuttavia, che nei pazienti con livelli più bassi di infiammazione, il blocco del TNF con infliximab abbia effettivamente compromesso la risposta al placebo30, suggerendo che i trattamenti antinfiammatori in pazienti senza infiammazione possono essere dannosi, evidenziando il crescente riconoscimento che il sistema immunitario ha un ruolo importante nel diversi processi centrali per l'integrità neuronale.

Linee guida per gli studi clinici antinfiammatori in depressione

Sulla base della letteratura animale e umana sugli effetti delle citochine sul cervello, le seguenti linee guida possono informare studi clinici progettati per testare l'ipotesi di depressione delle citochine.

  • L'infiammazione si verifica solo in sottogruppi di pazienti con depressione30. Gli studi clinici dovrebbero arricchirsi per le popolazioni di pazienti con evidenza di aumento dell'infiammazione, in particolare quelli identificati da una proteina C-reattiva (PCR)> 3 mg L-1, che ha dimostrato di caratterizzare i pazienti con depressione con circuiti di ricompensa alterati e glutammato dei gangli della base aumentato , così come coloro che hanno mostrato una risposta alla terapia anti-citochina30,84,95.
  • I farmaci antinfiammatori possono danneggiare i pazienti senza un aumento dell'infiammazione. Le citochine infiammatorie e la risposta immunitaria innata hanno ruoli chiave nella plasticità sinaptica, nella neurogenesi, nel potenziamento a lungo termine (che è un processo fondamentale nell'apprendimento e nella memoria) e nella possibile risposta antidepressiva123,128.
  • Le variabili di outcome comportamentali primarie dovrebbero includere misure di anedonia e ansia. Studi di neuroimaging accoppiati a studi che hanno somministrato una varietà di stimoli infiammatori, tra cui la vaccinazione anti-citochina, l'endotossina e la febbre tifoide, hanno rivelato che l'infiammazione colpisce i neurocircuiti nel cervello che regolano la motivazione e la ricompensa, nonché l'ansia, l'eccitazione e l'allarme35. Inoltre, questi sintomi hanno dimostrato di rispondere alla terapia anti-citochina in studi limitati.
  • I farmaci che mirano specificamente alle citochine infiammatorie e / o alle loro vie di segnalazione sono preferibili. La maggior parte degli studi clinici fino ad oggi ha utilizzato farmaci anti-infiammatori (agenti anti-infiammatori non steroidei e minociclina, un antibiotico tetraciclina) che hanno diversi effetti fuori bersaglio che rendono i dati esistenti rilevanti per testare l'ipotesi delle citochine di depressione difficile da interpretare31 .
  • Il coinvolgimento degli obiettivi deve essere stabilito nella periferia e, infine, nel cervello. I marcatori di espressione genica e proteica di infiammazione nel sangue periferico possono fungere da proxy rilevanti per l'infiammazione nel cervello129, in particolare dati l'evidenza del traffico di cellule immunitarie periferiche attivate nel cervello in modelli animali di depressione indotti dallo stress. Gli interventi terapeutici rilevanti dovrebbero diminuire i marcatori infiammatori periferici di concerto con il miglioramento di specifici sintomi depressivi. I ligandi di neuroimaging della proteina di Translocator possono infine servire come misure dirette della neuroinfiammazione e della sua inibizione da terapie anti-infiammatorie nei futuri studi clinici61.

Concludiamo offrendo la prospettiva equilibrata secondo cui le terapie antinfiammatorie sono improbabili che siano antidepressivi polivalenti. Forse pensiamo solo agli antidepressivi standard come agenti multiuso perché non siamo mai riusciti a sviluppare biomarker predittivi che ci informassero in modo affidabile su chi risponderà a un determinato agente. Se è così, allora consideriamo questi agenti come a tutti gli effetti, non perché sia ​​vero, ma per speranza e ignoranza. Quindi, invece di essere negativo, forse la scoperta che i biomarcatori infiammatori di base come la CRP possono predire la successiva risposta sintomatica alle strategie anti-infiammatorie è, in effetti, lo sviluppo più positivo finora nella nostra ricerca per capire come il sistema immunitario potrebbe essere sfruttato per migliorare il trattamento della depressione.

Insight di Dr. Alex Jimenez

Quando si prende un raffreddore, determinati sintomi sono innescati da marcatori infiammatori rilasciati in risposta alla malattia. Mentre starnutire, tossire e mal di gola sono i sintomi più "ovvi" che potresti essere malato, ciò che ti tiene veramente a letto quando hai un raffreddore è la spossatezza, disattenzione, perdita di appetito, cambiamenti nel sonno, aumento della percezione di dolore e ritiro apatico. Questi sintomi sono simili alla vasta gamma di sintomi che definiscono la depressione. Molti studi hanno dimostrato che la depressione può verificarsi a causa di una risposta infiammatoria alla malattia, proprio come nel caso di un raffreddore comune. La connessione tra infiammazione e depressione è stata a lungo discussa tra professionisti del settore sanitario e ricercatori, dove nuove prove potrebbero aprire le porte a ulteriori approcci terapeutici che potrebbero aiutare a gestire meglio questo problema di debilitazione.

Conclusione

In tempi ancestrali, l'integrazione di risposte infiammatorie e comportamenti di evitamento e allarme forniva un vantaggio evolutivo nella gestione del mondo microbico. In assenza dell'influenza temporanea degli organismi commensali che erano diffusi in ambienti in cui si evolvevano gli umani, il pregiudizio infiammatorio della specie umana nel mondo civilizzato è stato sempre più impegnato nel complesso mondo delle interazioni psicosociali e dell'inevitabile stress che genera. Rispondendo a questi insulti sterili con l'attivazione dell'inflammasoma e della mobilizzazione delle cellule mieloidi al cervello, il rilascio risultante di citochine infiammatorie incide sui neurotrasmettitori e sui neurocircuiti per condurre a comportamenti inadeguati per il funzionamento nella società moderna. Questa inevitabilità del nostro passato evolutivo è evidente negli alti tassi di depressione che si osservano oggi nella società. C'è anche un crescente riconoscimento dei meccanismi di resilienza che derivano dalla nostra comprensione emergente degli effetti neuroprotettivi di una varietà di risposte delle cellule T che vanno dalle cellule T effettrici che producono IL-4 alle cellule TReg con proprietà anti-infiammatorie. Una migliore comprensione di questi percorsi neuroprotettivi e dei meccanismi infiammatori - dall'attivazione dell'inflammasoma al traffico di cellule al cervello - che operano in pazienti con depressione può portare allo sviluppo di nuove terapie antidepressive.

Per il glossario e le note a piè di pagina visitare: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5542678/

Capire i fitocannabinoidi

La scoperta del sistema endocannabinoide del corpo, o ECS, negli 1980 ha fornito ai ricercatori una prospettiva completamente nuova sulle sostanze chimiche della marijuana e della canapa che erano state precedentemente identificate 40 anni prima, incluso il modo in cui queste sostanze chimiche interagivano e agivano su un sistema normativo prevalente in il corpo umano. Il titolo dato a quelle sostanze chimiche era fitocannabinoidi, che significa "fito" per la vita vegetale. Oltre i fitocannabinoidi 80 sono identificati in marijuana e canapa. Il fitocannabinoide psicoattivo nella marijuana, il tetraidrocannabinolo o il THC, rappresenta solo uno dei molti fitocannabinoidi ora ampiamente studiato per i suoi numerosi benefici per la salute. Più la scienza impara sugli effetti di vasta portata della ECS nell'incoraggiare la salute del cervello, nel migliorare la funzione immunitaria, nel mantenere una risposta infiammatoria sana e nel promuovere la salute, la fertilità, la salute delle ossa e molto altro, più interesse c'è nel localizzare questi fitocannabinoidi in natura e apprendere come influiscono sulla salute umana. A causa di questo interesse diffuso, i fitocannabinoidi sono stati identificati in molte piante al di fuori della specie di Cannabis; per esempio, piante come chiodi di garofano, pepe nero, echinacea, ginseng, broccoli e carote contengono tutti fitocannabinoidi.

Phytocannabinoids in canapa

Sebbene la maggior parte delle persone abbia ora sentito parlare di cannabadiolo (CBD), è solo uno dei tanti componenti della canapa che interagiscono con l'ECS. Altri due fitocannabinoidi degni di nota includono:

Cannabichromene (CBC)

La CBC è stata analizzata per la prima volta negli 1980 poiché è stata trovata per modulare una normale risposta infiammatoria in un modello di ratto. Più recentemente CBC ha dimostrato di promuovere la salute del cervello, la salute della pelle e preservare la normale motilità nel tratto digestivo.

Cannabigerolo (CBG)

CBG è stato sempre più studiato per la sua capacità di sostenere la salute del sistema nervoso. Il CBG ha molteplici ruoli dall'ECS, come inibire la ricaptazione dell'anandamide, un endocannabinoide estremamente benefico che facciamo all'interno del nostro corpo. Il CBG potrebbe anche fornire un aiuto per la funzione immunitaria, la salute della pelle e una disposizione positiva. Il CBG si trova tipicamente in concentrazioni molto più elevate nella canapa industriale che nella marijuana.

Phytocannabinoids in altre colture

C'è anche una ricerca in corso per scoprire i fitocannabionidi in molte altre piante. Alcuni di essi includono:

Beta-Caryophyllene (BCP)

Sebbene BCP si trovi dai fiori e dalle foglie di canapa, poiché solo il gambo della canapa è utilizzato negli integratori alimentari, anche il contenuto di BCP viene perso. Ma, BCP è contenuto in molte altre piante, come chiodi di garofano e pepe nero. BCP si lega al recettore dei cannabinoidi CB2 nel corpo, e così facendo aiuta a mantenere una reazione infiammatoria sana e promuove la salute generale del tratto digestivo, della pelle e delle malattie del fegato.

Diindolylmethane (DIM)

Il DIM è un composto che creiamo nei nostri corpi quando mangiamo verdure crocifere come broccoli, cavolfiori, cavoli e cavoletti di Bruxelles. DIM è anche un integratore alimentare facilmente disponibile. Proprio come il beta-cariofillene, il DIM si lega al recettore dei cannabinoidi CB2. Dal momento che il sistema immunitario è ricco di recettori CB2, ciò può chiarire i benefici per la salute degli alimenti a supporto immunitario.

alchilammidi

Situati nell'Echinacea delle erbe familiari, anche gli alchilammidi attirano interesse per la loro parte nell'ECS. Questi composti unici agiscono sul recettore dei cannabinoidi CB2 per regolare la sintesi delle citochine e anche per supportare la funzione immunitaria. Questa attività probabilmente aiuta a chiarire alcuni degli usi comuni di Echinacea.

falcarinol

Trovato in carote, sedano, prezzemolo e Panax ginseng, questo composto interessante potrebbe non essere una necessità da toccare. Il falcarinolo si lega al recettore dei cannabinoidi CB1 che ha anche l'effetto contrario dell'anandamide, cioè che i cannabinoidi che i nostri corpi fanno si legano al recettore. A causa di questa tendenza, il falcarinolo può causare una reazione allergica della pelle che viene considerata perché impedisce alla nostra stessa ECS di modulare l'infiammazione locale.

yangonin

Questo fitocannabinoide, trovato dalla pianta di Kava (Piper methysticum), si lega ai recettori cannabinoidi CB1 e agisce anche sui recettori GABA nel sistema nervoso. Anche se la yangonina sembra favorire il rilassamento e modulare le risposte allo stress, potrebbe anche essere un male per il fegato.

La comprensione del sistema endocannabinoide sta crescendo rapidamente. Man mano che questa conoscenza si allarga, la scienza continuerà a trovare più fitocannabinoidi in piante e alimenti utili a sostenere la salute in molti modi.

In conclusione, molti studi di ricerca hanno trovato una connessione tra percorsi infiammatori e neurocircuiti nel cervello che può portare a una varietà di risposte comportamentali, come evitamento e allarme, tuttavia, prove crescenti hanno dimostrato che l'infiammazione cronica può portare alla depressione. La depressione è un disturbo debilitante che rappresenta una delle principali cause di disabilità nel mondo. L'articolo sopra descrive la connessione tra infiammazione e depressione. Nuove intuizioni sui risultati degli studi di ricerca potrebbero aprire la possibilità di nuovi trattamenti per curare la depressione, tra gli altri problemi di salute associati. Inoltre, la comprensione del ruolo dei fitocannabinoidi nel corpo umano può funzionare come un altro approccio terapeutico per l'infiammazione associata alla depressione. Informazioni referenziate dal National Center for Biotechnology Information (NCBI). L'ambito delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni spinali. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

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