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Risultati di uno studio caso-controllo e crossover basato sulla popolazione
J. David Cassidy, DC, PhD, DrMedSc, * Eleanor Boyle, PhD, * Pierre Co te?, DC, PhD, * Yaohua He, MD, PhD, * Sheilah Hogg-Johnson, PhD, Frank L. Silver, MD, FRCPC e Susan J. Bondy, PhD
SPINE Volume 33, Number 4S, pp S176 S183 2008, Lippincott Williams & Wilkins
Dolore al collo è un problema comune associato a considerevoli comorbilità, disabilità e costi per la società.1 5 In Nord America, la gestione clinica del mal di schiena è fornita principalmente da medici, fisioterapisti e chiropratici.6 Circa il 12% dei Gli adulti americani e canadesi cercano cure chiropratiche ogni anno e l'80% di queste visite si traduce in manipolazione spinale.7,8 Rispetto a coloro che cercano cure mediche per il mal di schiena, i pazienti chiropratici canadesi tendono ad essere più giovani e hanno uno status socioeconomico più elevato e meno problemi di salute.6,8 In Ontario, il numero medio di visite chiropratiche per episodio di cura era di 10 (mediana 6) dal 1985 al 1991.7 Diverse revisioni sistematiche e la nostra sintesi delle migliori evidenze suggeriscono che la terapia manuale può giovare al dolore al collo, ma gli studi sono troppo piccoli per valutare il rischio di complicazioni rare.9 13
Due decessi in Canada per dissezione dell'arteria vertebrale e ictus a seguito di cure chiropratiche negli anni '1990 hanno attirato molta attenzione dei media e un appello da parte di alcuni neurologi per evitare la manipolazione del collo per il dolore acuto al collo.14 Sono stati pubblicati molti casi clinici che collegavano la manipolazione del collo alla dissezione dell'arteria vertebrale15 e ictus. La teoria prevalente è quella estensionee / o la rotazione del collo possono danneggiare l'arteria vertebrale, in particolare all'interno del forame transversario a livello C1 C2. Sono state implicate attività che hanno portato a una rotazione improvvisa o prolungata e all'estensione del collo, incluse collisione con veicoli a motore, controllo delle spalle durante la guida, sport, sollevamento, lavoro sopra la testa, cadute, starnuti e tosse.16 Tuttavia, la maggior parte dei casi di vertebre extracraniche si pensa che la dissezione arteriosa avvenga spontaneamente e altri fattori come disturbi del tessuto connettivo, emicrania, ipertensione, infezione, livelli di omocisteina plasmatica, anomalie dei vasi, aterosclerosi, venosa centrale Catherizzazione, chirurgia del rachide cervicale, blocchi del nervo percutaneo cervicale, radioterapia e angiografia cerebrale diagnostica sono stati identificati come possibili fattori di rischio.17
La vera incidenza della dissezione vertebrobasilare è sconosciuta, poiché molti casi sono probabilmente asintomatici, o la dissezione produce sintomi lievi.22 Confermare la diagnosi richiede un alto indice di sospetto e buona imaging vascolare. I casi che sono più probabili essere diagnosticati sono quelli che provocano l'ictus. 19,22 L'ictus ischemico si verifica quando un trombo si sviluppa intraluminalmente ed embolizza in arterie più distali o meno comunemente quando la dissezione si estende distalmente nell'arteria vertebrale intracranica, obliterando i vasi di ramificazione .22 La migliore stima dell'incidenza è proveniente dalla contea di Olmstead, dove la dissezione delle arterie vertebrali causando ictus colpiti residenti di 0.97 per popolazione 100,000 tra 1987 e 2003.23
Fino ad oggi sono stati effettuati due studi di controllo di casi di ictus dopo la manipolazione del collo. Rothwell ed altri hanno utilizzato i dati di salute dell'Ontario per confrontare i casi 582 del colpo VBA all'età di 2328 e ai controlli adattati al sesso. 24 Per gli anni 45 anni i casi erano cinque volte più probabili dei controlli di aver visitato un chiropratico entro la settimana 1 di VBA ictus. Smith e colleghi hanno studiato i pazienti 51 con dissezione dell'arteria cervicale e ictus ischemico o attacco ischemico transitorio (TIA) e li hanno confrontati con i pazienti di controllo 100 che soffrivano di altri ictus non causati da dissezioni. 25 Casi e controlli provenivano da due centri di ictus accademici negli Stati Uniti e sono stati abbinati all'età e al sesso. Non hanno trovato alcuna associazione significativa tra manipolazione del collo e ictus ischemico o TIA. Tuttavia, un'analisi per sottogruppi ha mostrato che i casi di 25 con dissezione dell'arteria vertebrale erano sei volte più probabili di aver consultato un chiropratico entro 30 giorni prima del loro ictus rispetto ai controlli.
Infine, poiché i pazienti con dissezione delle arterie vertebrobasari comunemente presenti con mal di testa e dolore al collo, 23 è possibile che i pazienti cercano la cura chiropratica per questi sintomi e che il successivo colpo VBA si verifica spontaneamente, implicando che l'associazione tra cure chiropratiche e colpo VBA non causal.23,26 Poiché anche i pazienti cercano cure mediche per mal di testa e dolori al collo, qualsiasi associazione tra visite mediche di base (PCP) e colpo VBA potrebbe essere attribuita a cercare i sintomi della dissezione delle arterie vertebrali.
Lo scopo di questo studio è di indagare l'associazione tra cure chiropratiche e colpo VBA e confrontarla con l'associazione tra la recente cura PCP e l'ictus VBA utilizzando due modelli epidemiologici. La prova che la cura chiropratica aumenta il rischio di colpi VBA sarebbe presente se l'associazione misurata tra visite chiropratiche e colpo VBA supera l'associazione tra visite PCP e colpi VBA.
disegno dello studio
Abbiamo intrapreso studi caso-controllo e case-crossover basati sulla popolazione. Entrambi i modelli utilizzano gli stessi casi. Nel disegno caso-controllo, abbiamo campionato soggetti di controllo indipendenti dalla stessa popolazione di origine dei casi. Nella progettazione caso-crossover, i casi servivano come controlli propri, campionando periodi di controllo prima delle esposizioni dello studio.27 Questo disegno è più appropriato quando una breve esposizione (p. Es., Cure chiropratiche) provoca un cambiamento transitorio del rischio (cioè, periodo di pericolo ) di una malattia a insorgenza rara (p. es., ictus VBA). È adatto alle nostre domande di ricerca, poiché i confronti all'interno della persona controllano i fattori di rischio non misurati per progettazione, piuttosto che per modellazione statistica.28-30 Pertanto il vantaggio rispetto al design del caso di controllo è un migliore controllo del confondimento.
Popolazione di origine
La popolazione di origine ha incluso tutti i residenti dell'Ontario (109,020,875 anni di persona di osservazione su 9 anni) coperti dal piano finanziario pubblicizzato Ontario Health Insurance Plan (OHIP). I dati di utilizzazione disponibili includevano ricoveri con codifica diagnostica e utilizzo dell'esercente (medico e chiropratica) come documentato da fatture a pagamento accompagnate da codifica diagnostica. Abbiamo utilizzato due fonti di dati: (1) il Database di estrazione scarico (DAD) dell'Istituto canadese per le informazioni sulla salute, che comprende le separazioni ospedaliere ei codici ICD e (2) i database OHIP per servizi forniti da medici e chiropratici. Queste basi di dati possono essere collegate da aprile 1992 in avanti.
Astuccio
Abbiamo incluso tutti gli incidenti vertebrobasilar occlusione e stenosi (ICD-9433.0 e 433.2) che hanno portato ad un ospedale di cura acuta da aprile 1, 1993 a marzo 31, 2002. I codici sono stati scelti in consultazione con gli esperti di ictus e un epidemiologo che ha partecipato ad uno studio analogo simile (SB). 24 Casi che avevano un ospedale di cura acuta per qualsiasi tipo di ictus (ICD-9433.0, 433.2, 434, 436, 433.1, 433.3 433.8, 433.9, 430, 431, 432, 437.1 e 9435) o gli effetti tardivi delle malattie cerebrovascolari (ICD-9438) prima dell'ammissione al colpo di VBA o dall'aprile 1, 1991 sono stati esclusi. Sono stati esclusi anche casi che risiedono in strutture di assistenza a lungo termine. La data dell'indice è stata definita come data di ammissione all'ospedale per la corsa VBA.
Controls
Per lo studio del caso di controllo, quattro controlli di età e di sesso sono stati selezionati a caso dal database dei soggetti registrati, che contiene un elenco di tutti i numeri di carta sanitaria per l'Ontario. I controlli sono stati esclusi se avevano precedentemente un ictus o erano residenti in un impianto di assistenza a lungo termine.
Per lo studio di crossover caso, quattro periodi di controllo sono stati scelti in modo casuale dall'anno precedente la data di colata VBA, utilizzando un approccio stratificato temporale.31 L'anno è stato diviso in strati disgiunti con 2 periodi settimanali tra gli strati. Per il periodo di pericolo di 1 mesi, gli strati disgiunti sono stati separati dai periodi di mese 1 ei cinque periodi di controllo rimanenti sono stati utilizzati nelle analisi. Abbiamo casualmente campionato gli strati disgiunti perché la cura chiropratica è spesso consegnata in episodi e questa strategia elimina la bias e la bias di sovrapposizione associati alle tendenze temporali nell'esposizione.32
esposizioni
Tutti gli incontri ambulatoriali rimborsati con chiropratici e PCP sono stati estratti per il periodo di un anno prima della data dell'indice dal database OHIP. Le visite chiropratiche legate al collo sono state identificate utilizzando i codici diagnostici: C01 C06, sublussazione cervicale e cervicotoracica; C13 C15, sublussazione di siti multipli; C30, distorsione / stiramento cervicale; C40, neurite / nevralgia cervicale; C44, neurite / nevralgia del braccio; C50, radicolite brachiale; C51, radicolite cervicale; e C60, mal di testa. Per le visite PCP, abbiamo incluso medici di medicina di comunità se hanno presentato codici di tariffa ambulatoriale all'OHIP. Sono stati esclusi i codici tariffari per la terapia di gruppo e la firma dei moduli. Le visite PCP correlate al mal di testa o al collo sono state identificate utilizzando i codici diagnostici: ICD-9307, cefalea tensiva; 346, emicrania; 722, disturbi del disco intervertebrale; 780, mal di testa, eccetto cefalea tensiva ed emicrania; 729, fibrosite, miosite e reumatismi muscolari; e 847, colpo di frusta, distorsione / stiramento e altri traumi associati al collo (questi codici includono altre diagnosi ed elenchiamo solo quelli rilevanti per il dolore al collo o il mal di testa). Non c'è limite al numero di visite PCP rimborsate all'anno. Tuttavia, ci sono dei limiti ai chiropratici, ma meno del 15% dei pazienti li supera
Analisi statistica
La regressione logistica condizionale è stata utilizzata per stimare l'associazione tra ictus VBA dopo visite chiropratiche e PCP. I modelli separati sono stati costruiti utilizzando diversi periodi specifici a priori specificati, stratificati per età (45 anni e 45 anni) e per visite con o senza codici diagnostici correlati al dolore alla testa e al collo. Per l'analisi chiropratica, la data indice è stata inclusa nel periodo di rischio, dal momento che il trattamento chiropratico potrebbe causare un ictus immediato e i pazienti normalmente non avrebbero consultato un chiropratico dopo un ictus. Tuttavia, la giornata dell'indice è stata esclusa dall'analisi PCP, poiché i pazienti potevano consultare questi medici dopo un ictus. Abbiamo testato diversi periodi di rischio, tra cui 1 day, 3 days, 1 week, 2 weeks e 1 month prima della data dell'indice. L'esposizione si è verificata se durante i periodi di pericolo indicati sono state registrate visite chiropratiche o PCP.
Abbiamo anche misurato l'effetto del numero cumulato di visite chiropratiche e PCP nel mese precedente la data dell'indice calcolando il rapporto di probabilità per ogni visita incrementale. Queste stime sono state stratificate in modo analogo per età e codici diagnostici correlati a mal di testa e / o dolori al collo. Infine, abbiamo condotto analisi per determinare se i nostri risultati sono stati sensibili alle visite chiropratiche e PCP correlate alle lamentele del collo e ai mal di testa. Riportiamo i nostri risultati come rapporti di probabilità (OR) e intervalli di confidenza 95%. Gli intervalli di fiducia sono stati stimati da bootstraps corretti di polarizzazione accelerata con repliche 2000 utilizzando il metodo di co-varianza di varianza. 33 Tutte le analisi statistiche sono state eseguite usando la versione STATA / SE 9.2.34
Risultati
Un totale di 818 colpi VBA hanno soddisfatto i nostri criteri di inclusione / esclusione durante il periodo di inizio di 9 anni. Dei 3272 soggetti di controllo abbinati, 31 sono stati esclusi a causa di un precedente ictus, uno era morto prima della data di riferimento e 76 stavano ricevendo cure a lungo termine. Pertanto, 3164 soggetti di controllo sono stati abbinati ai casi. L'età media dei casi e dei controlli era di 63 anni alla data dell'indice e il 63% era di sesso maschile. I casi presentavano una percentuale maggiore di condizioni di comorbidità (Tabella 1). Degli 818 casi di ictus, 337 (41.2%) sono stati codificati come occlusione basilare e stenosi, 443 (54.2%) come occlusione vertebrale e stenosi e 38 (4.7%) avevano entrambi i codici.
Nel complesso, 4% dei casi e dei controlli avevano visitato un chiropratico entro i 30 giorni dalla data dell'indice, mentre 53% dei casi e 30% dei controlli avevano visitato un PCP entro quel tempo (Tabella 2). Per quelli in età 45 anni, i casi 8 (7.8%) avevano consultato un chiropratico entro 7 giorni dalla data dell'indice, rispetto a 14 (3.4%) dei controlli. Per i PCP, i casi 25 (24.5%) in età 45 avevano una consultazione entro i 7 giorni dalla data dell'indice, rispetto a 27 (6.6%) dei controlli. Per quanto riguarda il numero di visite entro il mese 1 della data di indice, 7.8% dei casi sotto l'età di 45 anni ha avuto tre o più visite chiropratiche, mentre 5.9% ha avuto tre o più visite PCP (Tabella 2).
Le analisi caso controllo e crossover caso hanno dato risultati simili. (Tabelle 3 7) L'età ha modificato l'effetto delle visite chiropratiche sul rischio di ictus VBA. Per quelli sotto i 45 anni di età, c'era una maggiore associazione tra visite chiropratiche e ictus VBA indipendentemente dal periodo di pericolo. Per quei 45 anni di età e oltre, non c'era alcuna associazione. Ogni visita chiropratica nel mese precedente la data indice era associata a un aumento del rischio di ictus VBA nei soggetti di età inferiore a 45 anni (OR 1.37; IC 95% 1.04-1.91 dall'analisi crossover del caso) (Tabella 7). In alcuni casi non siamo stati in grado di stimare gli intervalli di confidenza di avvio a causa della scarsità di dati.
Allo stesso modo, abbiamo scoperto che visitare un PCP nel mese precedente la data dell'indice era associato a un aumento del rischio di ictus VBA indipendentemente dal periodo di rischio o dall'età del soggetto. Ogni visita PCP nel mese prima dell'ictus è stata associata a un aumento del rischio di ictus VBA sia nei soggetti di età inferiore a 45 anni (OR 1.34; IC 95% 0.94 ± 1.87 dall'analisi crossover del caso) che in quelli di età pari o superiore a 45 anni (OR 1.52 ; 95% CI 1.36-1.67 dall'analisi crossover del caso) (Tabella 7).
I nostri risultati erano sensibili alle visite chiropratiche e PCP relative a disturbi al collo e mal di testa, e abbiamo osservato forti aumenti nelle associazioni limitando le analisi a queste visite (Tabelle 3 7). Nel complesso, queste associazioni erano più pronunciate nelle analisi PCP. Tuttavia, i dati sono scarsi e non siamo riusciti a calcolare intervalli di confidenza di bootstrap in molti casi.
Discussione
Il nostro studio avanza la conoscenza dell'associazione tra cure chiropratiche e colpo VBA in due aspetti. In primo luogo, i nostri risultati di controllo dei casi sono d'accordo con i precedenti studi di controllo dei casi che hanno trovato un'associazione tra cure chiropratiche e dissezione dell'arteria vertebrale e stroke VBA.24,25 Secondo, i nostri risultati di crossover caso confermano questi risultati utilizzando un disegno di ricerca più forte con scommessater controllo delle variabili confondenti. Il disegno di caso crossover controlla i fattori di confondenza indipendenti dal tempo, sia noti che sconosciuti, che potrebbero influenzare il rischio di corsa VBA. Ciò è importante poiché in taluni database non è probabile che il fumo, l'obesità, l'ipertensione non diagnosticata, alcuni disturbi del tessuto connettivo e altri importanti fattori di rischio per la dissezione e l'ictus VBA.
Abbiamo anche trovato forti associazioni tra le visite PCP e il successivo ictus VBA. Una spiegazione plausibile di ciò è che i pazienti con dolore alla testa e al collo dovuto alla dissezione dell'arteria vertebrale cercano cure per questi sintomi, che precedono oltre l'80% degli ictus VBA.23 Da allora è improbabile che i PCP causino ictus mentre si prenda cura di questi pazienti, possiamo supporre che l'associazione osservata tra la recente cura PCP e la corsa VBA rappresenta il rischio di background associato ai pazienti che cercano la cura per i sintomi correlati alla dissezione che portano alla corsa VBA. Poiché l'associazione tra visite chiropratiche e corsa VBA non è superiore all'associazione tra visite PCP e corsa VBA, non esiste alcun rischio eccessivo di colpo VBA dalla cura chiropratica.
Il nostro studio ha diversi punti di forza e limitazioni. La base dello studio comprende un'intera popolazione su un periodo di 9 anni che rappresenta 109,020,875 anni-persona di osservazione. Nonostante ciò, abbiamo trovato solo 818 tratti VBA, il che limitava la nostra capacità di calcolare alcune stime e intervalli di confidenza bootstrap. In particolare, le nostre analisi stratificate per età si basano su un piccolo numero di casi esposti e di controlli (Tabella 2). Un'ulteriore stratificazione per codici diagnostici per le visite correlate al mal di testa e al collo ha imposto difficoltà ancora maggiori con queste stime. Tuttavia, ci sono pochi database che possono collegarsi incidenti VBA colpi con visite chiropratiche e PCP in una popolazione abbastanza grande per intraprendere uno studio di un evento così raro.
Una delle principali limitazioni dell'utilizzo dei dati amministrativi sanitari è l'errata classificazione e la possibilità di errore nell'assegnazione delle diagnosi relative a VBA, che è stata precedentemente sollevata in questo contesto.24 Liu et al hanno dimostrato che i codici di dimissione ospedaliera ICD-9 per l'ictus hanno uno scarso valore predittivo positivo rispetto alla revisione della cartella.35 Inoltre, non tutti gli ictus VBA sono secondari alla dissezione dell'arteria vertebrale e i database amministrativi non forniscono i dettagli clinici per determinare la causa specifica. Per indagare su questo bias, abbiamo effettuato un'analisi di sensibilità utilizzando diversi valori predittivi positivi per la diagnosi di ictus (compresi tra 0.2 e 0.8). Assumendo un'errata classificazione non differenziale dei casi di chiropratica e PCP, la nostra analisi ha mostrato un'attenuazione delle stime verso lo zero con valori predittivi positivi inferiori, ma le conclusioni non sono cambiate (cioè, le associazioni sono rimaste positive e i dati significativi non sono stati mostrati). Il affidabilità e validità dei codici per classificare mal di testa e visite cervicali ai chiropratici e ai PCP non è nota.
È altresì possibile che i pazienti che presentino all'ospedale con sintomi neurologici che hanno recentemente assistito a un chiropratico possano essere sottoposti ad un più vigoroso lavoro diagnostico incentrato sull'ictus VBA (cioè la differenziazione differenziata) .36 In questo caso, i valori predittivi dei codici di corsa sarebbe più grande per i casi che avevano visto un chiropratico e che i nostri risultati sottovalutassero l'associazione tra cure PCP e colpo VBA.
Uno dei principali punti di forza del nostro studio è che le esposizioni sono state misurate indipendentemente dalla definizione del caso e gestite in modo identico tra casi e controlli. Tuttavia, c'era una certa sovrapposizione tra la cura chiropratica e la cura del PCP. Nel mese prima del loro ictus, solo 16 (2.0%) dei nostri casi avevano visto solo un chiropratico, mentre 20 (2.4%) avevano visto sia un chiropratico che un PCP e 417 (51.0%) lo avevano fatto appena visto solo un PCP. Non siamo stati in grado di eseguire un'analisi di sottogruppi sul piccolo numero di casi che hanno appena visto un chiropratico. Tuttavia, l'analisi di sottogruppi sui casi PCP (n 782) che non hanno visitato i chiropratici durante il mese 1 prima della loro corsa non hanno modificato le conclusioni (dati non mostrati).
I nostri risultati devono essere interpretati con cautela e messi in prospettiva clinica. Non abbiamo escluso la manipolazione del collo come causa potenziale di alcuni colpi VBA. D'altra parte, è improbabile che sia una delle principali cause di questi eventi rari. I nostri risultati suggeriscono che l'associazione tra cure chiropratiche e colpi VBA riscontrati negli studi precedenti è probabilmente spiegata presentando sintomi attribuibili alla dissezione delle arterie vertebrali. Potrebbe anche essere possibile che la manipolazione chiropratica, o addirittura un semplice esame di movimento da qualsiasi praticante, possa portare ad un evento tromboembolico in un paziente con una dissezione vertebrale preesistente. Unfortunaturalmente, non esiste una procedura di screening accettabile per identificare i pazienti con dolore al collo a rischio di stroke VBA. 37 Questi eventi sono così rari e difficili da diagnosticare che gli studi futuri dovrebbero essere multi-centrato e avere accertamento imparziale di tutte le esposizioni potenziali. Considerato il nostro attuale stato di conoscenza, la decisione di come trattare i pazienti con dolore al collo e / o mal di testa dovrebbe essere guidata dall'efficacia e dalla preferenza del paziente.38
Conclusione
Il nostro caso-controllo basato su case-crossover mostra un'associazione tra visite chiropratiche e colpi VBA. Tuttavia, abbiamo trovato un'associazione simile tra visite mediche di assistenza primaria e corsa VBA. Ciò suggerisce che i pazienti con dissezione dell'arteria vertebrale non diagnosticata stiano cercando la cura clinica del dolore alla testa e del collo prima di avere un colpo VBA.
Ringraziamenti
Gli autori riconoscono i membri della Decade of the Bone and Joint 2000 2010 Task Force on Neck Pain and its Associate Disorders per consigli sulla progettazione di questo studio. In particolare, riconoscono l'aiuto dei Drs. Hal Morgenstern, Eric Hurwitz, Scott Haldeman, Linda Carroll, Gabrielle van der Velde, Lena Holm, Paul Peloso, Margareta Nordin, Jaime Guzman, Eugene Carragee, Rachid Salmi, Alexander Grier e Jon Schubert.
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Parole chiave: ictus vertebro-basilare, studi di controllo del caso, studi di crossover di casi, chiropratica, cure primarie, complicanze, dolore al collo. Colonna vertebrale 2008; 33: S176 S183
Dal * Centre of Research Expertise for Improved Disability Outcomes (CREIDO), University Health Network Rehabilitation Solutions, Toronto Western Hospital, e la Division of Heath Care and Outcomes Research, Toronto Western Research Institute, Toronto, ON, Canada; Dipartimento di Scienze della Salute Pubblica, Gestione e Valutazione, Università di Toronto, Toronto, ON, Canada; Dipartimento di politica sanitaria, gestione e valutazione, Università di Toronto, Toronto, ON, Canada; Institute for Work & Health, Toronto, ON, Canada; University Health Network Stroke Program, Toronto Western Hospital, Toronto, ON, Canada; e Divisione di Neurologia, Dipartimento di Medicina, Facoltà di Medicina, Università di Toronto, Toronto, ON, Canada. Supportato dal Ministero della salute e dell'assistenza a lungo termine dell'Ontario. PC è supportato dal Canadian Institute of Health Research attraverso un New Investigator Award. SH-J. è supportato dall'Institute for Work & Health e dal Workplace Safety and Insurance Board of Ontario. Le opinioni, i risultati e le conclusioni sono quelle degli autori e nessuna approvazione da parte del Ministero è intesa o dovrebbe essere dedotta.
Il manoscritto presentato non contiene informazioni sul dispositivo o sui medicinali medici.
University Health Network Research Ethics Board Numero di approvazione 05-0533-AE.
Indirizzare la corrispondenza e le richieste di ristampa a J. David Cassidy, DC, PhD, DrMedSc, Toronto Western Hospital, Fell 4-114, 399 Bathurst Street, Toronto, ON, Canada M5T 2S8; E-mail: dcassidy@uhnresearch.ca
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