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I corpi chetonici sono creati dal fegato e utilizzati come fonte di energia quando il glucosio non è facilmente disponibile nel corpo umano. I due principali corpi chetonici sono acetoacetato (AcAc) e 3-beta-idrossibutirrato (3HB), mentre l'acetone è il terzo e meno abbondante corpo chetonico. I chetoni sono sempre presenti nel sangue e il loro livello aumenta durante il digiuno e l'esercizio prolungato. chetogenesi è il processo biochimico mediante il quale gli organismi producono corpi chetonici attraverso la scissione di acidi grassi e amminoacidi chetogenici.

I corpi chetonici sono generati principalmente nel mitocondri di cellule del fegato. La chetogenesi si verifica quando vi sono bassi livelli di glucosio nel sangue, in particolare dopo che sono state esaurite altre riserve di carboidrati cellulari, come il glicogeno. Questo meccanismo può anche verificarsi quando non vi sono quantità sufficienti di insulina. La produzione di corpi chetonici viene infine avviata per rendere disponibile l'energia immagazzinata nel corpo umano sotto forma di acidi grassi. La chetogenesi si verifica nei mitocondri dove è regolata indipendentemente.

Astratto

Il metabolismo del corpo chetone è un nodo centrale nell'omeostasi fisiologica. In questa recensione, discutiamo di come i chetoni servono ruoli metabolici discreti a regolazione fine che ottimizzano le prestazioni di organi e organismi in vari resti di nutrienti e proteggono da infiammazioni e lesioni in sistemi di organi multipli. Tradizionalmente visti come substrati metabolici arruolati solo nella restrizione dei carboidrati, recenti osservazioni sottolineano l'importanza dei corpi chetonici come metabolici metabolici e di segnalazione vitali quando i carboidrati sono abbondanti. A complemento di un repertorio di opzioni terapeutiche conosciute per le malattie del sistema nervoso, sono emersi i ruoli potenziali per i corpi chetonici nel cancro, così come i ruoli protettivi intriganti nel cuore e nel fegato, aprendo le opzioni terapeutiche nelle malattie legate all'obesità e cardiovascolari. Le controversie nel metabolismo e segnalazione dei chetoni sono discusse per conciliare il dogma classico con le osservazioni contemporanee.

Introduzione

I corpi chetonici sono una fonte di combustibile metabolico alternativo vitale per tutti i domini della vita, eucariota, batteri e archaea (Aneja et al., 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar et al., 2008). Il metabolismo corporeo chetonico negli esseri umani è stato sfruttato per alimentare il cervello durante periodi episodici di privazione di nutrienti. I corpi chetonici sono intrecciati con importanti percorsi metabolici dei mammiferi come la β-ossidazione (FAO), il ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA), la gluconeogenesi, la lipogenesi de novo (DNL) e la biosintesi degli steroli. Nei mammiferi, i corpi chetonici sono prodotti prevalentemente nel fegato da acetil-CoA derivato dalla FAO e vengono trasportati ai tessuti extraepatici per ossidazione terminale. Questa fisiologia fornisce un combustibile alternativo che è aumentato da periodi relativamente brevi di digiuno, che aumentano la disponibilità di acidi grassi e diminuiscono la disponibilità di carboidrati (Cahill GF Jr, 2006; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980). L'ossidazione corporea chetonica diventa un contributo significativo al metabolismo energetico globale dei mammiferi nei tessuti extraepatici in una miriade di stati fisiologici, tra cui digiuno, fame, periodo neonatale, post-esercizio, gravidanza e aderenza a diete a basso contenuto di carboidrati. Le concentrazioni circolatorie totali del corpo chetonico negli umani adulti sani mostrano normalmente oscillazioni circadiane tra circa 100-250 μM, aumento di ~ 1 mM dopo un prolungato esercizio o 24h di digiuno e possono accumularsi fino a 20 mM in stati patologici come la chetoacidosi diabetica (Cahill GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag et al., 1980; Robinson e Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). Il fegato umano produce fino a 300 g di corpi chetonici al giorno (Balasse e Fery, 1989), che contribuiscono tra 5-20% del dispendio energetico totale in stati nutriti, a digiuno e affamati (Balasse et al., 1978; Cox et al., 2016).

Recenti studi ora evidenziano ruoli imperativi per corpi chetonici nel metabolismo delle cellule dei mammiferi, omeostasi e segnalazione in un'ampia varietà di stati fisiologici e patologici. Oltre a servire come combustibile energetico per i tessuti extraepatici come cervello, cuore o muscolo scheletrico, i corpi chetonici svolgono ruoli chiave come mediatori segnalatori, fattori di modificazione della proteina post-traduzionale (PTM) e modulatori dell'infiammazione e dello stress ossidativo. In questa recensione, forniamo sia visioni classiche che moderne dei ruoli pleiotropici dei corpi chetonici e del loro metabolismo.

Panoramica del metabolismo del corpo chetone

Il tasso di chetogenesi epatica è governato da una serie orchestrata di trasformazioni fisiologiche e biochimiche del grasso. I regolatori primari includono la lipolisi degli acidi grassi dai triacilgliceroli, il trasporto verso e attraverso la membrana plasmatica degli epatociti, il trasporto nei mitocondri attraverso la carnitina palmitoiltransferasi 1 (CPT1), la spirale di β-ossidazione, l'attività del ciclo TCA e le concentrazioni intermedie, il potenziale redox ei regolatori ormonali di questi processi, prevalentemente glucagone e insulina [recensiti in (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry e Foster , 1980; Williamson et al., 1969)]. Classicamente la chetogenesi è vista come una via di spillover, in cui acetil-CoA derivato da β-ossidazione supera l'attività citrato sintasi e / o la disponibilità di ossalacetato per la condensazione per formare citrato. Gli intermedi a tre carbonio esibiscono attività anti-chetogenica, presumibilmente a causa della loro capacità di espandere il pool di ossalacetato per il consumo di acetil-CoA, ma la concentrazione di acetil-CoA epatica da sola non determina il tasso chetogenico (Foster, 1967; Rawat and Menahan, 1975; Williamson et al., 1969). La regolazione della chetogenesi da parte di eventi ormonali, trascrizionali e post-traduzionali supporta l'idea che i meccanismi molecolari che regolano la velocità chetogenica rimangono intesi in modo incompleto (vedi Regolamento di HMGCS2 e SCOT / OXCT1).

La chetogenesi si verifica principalmente nella matrice mitocondriale epatica a velocità proporzionali all'ossidazione totale dei grassi. Dopo il trasporto delle catene aciliche attraverso le membrane mitocondriali e la β-ossidazione, l'isoforma mitocondriale della 3-idrossimetilglutaril-CoA sintasi (HMGCS2) catalizza il destino commettendo la condensazione di acetoacetil-CoA (AcAc-CoA) e acetil-CoA per generare HMGCS1 (Fig. 1A). L'HMG-CoA liasi (HMGCL) scinde l'HMG-CoA per liberare acetil-CoA e acetoacetato (AcAc), e quest'ultimo viene ridotto a d-β-idrossibutirrato (d-βOHB) dalla d-βOHB deidrogeno fosfatidilcolina-dipendente dalla mitocondasi in una reazione di quasi equilibrio accoppiata NAD + / NADH (Bock e Fleischer, 1975; LEHNINGER et al., 1960). La costante di equilibrio BDH1 favorisce la produzione di d-βOHB, ma il rapporto tra corpi chetonici AcAc / d-βOHB è direttamente proporzionale al rapporto NAD + / NADH mitocondriale, e quindi l'attività ossidoreduttasi BDH1 modula il potenziale redox mitocondriale (Krebs et al., 1969; Williamson et al., 1967). AcAc può anche decarbossilare spontaneamente in acetone (Pedersen, 1929), la fonte di odore dolce negli esseri umani che soffrono di chetoacidosi (cioè, corpi chetonici sierici totali> ~ 7 mM; AcAc pKa 3.6, βOHB pKa 4.7). I meccanismi attraverso i quali i corpi chetonici vengono trasportati attraverso la membrana interna mitocondriale non sono noti, ma AcAc / d-βOHB viene rilasciato dalle cellule tramite trasportatori monocarbossilati (nei mammiferi, MCT 1 e 2, noto anche come trasportatore di soluti 16A membri della famiglia 1 e 7 ) e trasportati in circolo ai tessuti extraepatici per l'ossidazione terminale (Cotter et al., 2011; Halestrap e Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 2012). Le concentrazioni dei corpi chetonici circolanti sono più alte di quelle nei tessuti extraepatici (Harrison e Long, 1940) indicando che i corpi chetonici vengono trasportati lungo un gradiente di concentrazione. Le mutazioni con perdita di funzione in MCT1 sono associate ad attacchi spontanei di chetoacidosi, suggerendo un ruolo critico nell'importazione del corpo chetonico.

  Con l'eccezione della potenziale diversione dei corpi chetonici in destini non ossidativi (vedi Destini metabolici non ossidativi dei corpi chetonici), gli epatociti non hanno la capacità di metabolizzare i corpi chetonici che producono. I corpi chetonici sintetizzati de novo dal fegato sono (i) catabolizzati nei mitocondri dei tessuti extraepatici in acetil-CoA, che è disponibile per il ciclo TCA per l'ossidazione terminale (Fig. 1A), (ii) deviato verso le vie di lipogenesi o sintesi degli steroli ( Fig. 1B) o (iii) escreto nelle urine. Come combustibile energetico alternativo, i corpi chetonici vengono ossidati avidamente nel cuore, nei muscoli scheletrici e nel cervello (Balasse e Fery, 1989; Bentourkia et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultan, 1988; ). Il BDH1 mitocondriale extraepatico catalizza la prima reazione di ossidazione del βOHB, convertendolo in AcAc di ritorno (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). Una d-βOHB-deidrogenasi citoplasmatica (BDH2) con solo il 20% di identità di sequenza rispetto a BDH1 ha un Km elevato per i corpi chetonici e svolge anche un ruolo nell'omeostasi del ferro (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006). Nella matrice mitocondriale extraepatica, AcAc viene attivato in AcAc-CoA attraverso lo scambio di una frazione CoA da succinil-CoA in una reazione catalizzata da un'unica transferasi CoA di mammifero, succinil-CoA: 3-ossoacido-CoA transferasi (SCOT, CoA transferasi; codificato da OXCT1), attraverso una reazione di quasi equilibrio. L'energia libera rilasciata dall'idrolisi di AcAc-CoA è maggiore di quella del succinil-CoA, favorendo la formazione di AcAc. Pertanto, il flusso ossidativo del corpo chetonico si verifica a causa dell'azione di massa: un abbondante apporto di AcAc e il rapido consumo di acetil-CoA attraverso la citrato sintasi favoriscono la formazione di AcAc-CoA (+ succinato) da parte di SCOT. In particolare, a differenza del glucosio (esochinasi) e degli acidi grassi (sintetasi acil-CoA), l'attivazione dei corpi chetonici (SCOT) in una forma ossidabile non richiede l'investimento di ATP. Una reazione reversibile della tiolasi AcAc-CoA [catalizzata da una qualsiasi delle quattro tiolasi mitocondriali codificate da ACAA2 (che codifica un enzima noto come T1 o CT), ACAT1 (codifica T2), HADHA o HADHB] produce due molecole di acetil-CoA, che entrano nel ciclo TCA (Hersh e Jencks, 1967; Stern et al., 1956; Williamson et al., 1971). Durante gli stati chetotici (cioè, chetoni sierici totali> 500 µM), i corpi chetonici contribuiscono in modo significativo al dispendio energetico e vengono utilizzati rapidamente nei tessuti fino a quando non si verifica l'assorbimento o la saturazione dell'ossidazione (Balasse et al., 1978; Balasse e Fery, 1989; Edmond et al., 1987). Una frazione molto piccola dei corpi chetonici derivati ​​dal fegato può essere prontamente misurata nelle urine e le velocità di utilizzo e riassorbimento da parte del rene sono proporzionate alla concentrazione circolante (Goldstein, 1987; Robinson e Williamson, 1980). Durante gli stati altamente chetotici (> 1 mM nel plasma), la chetonuria funge da reporter semiquantitativo della chetosi, sebbene la maggior parte dei test clinici sui corpi chetonici delle urine rilevi AcAc ma non βOHB (Klocker et al., 2013).

Substrati chetogenici e loro impatto sul metabolismo degli epatociti

I substrati chetogenici comprendono acidi grassi e amminoacidi (Fig. 1B). Il catabolismo degli amminoacidi, in particolare la leucina, genera circa il 4% dei corpi chetonici nello stato postassorbente (Thomas et al., 1982). Pertanto il pool di substrati dell'acetile-CoA per generare corpi chetonici deriva principalmente da acidi grassi, poiché durante gli stati di ridotta assunzione di carboidrati, il piruvato entra nel ciclo epatico del TCA principalmente tramite anaplerosi, cioè carbossilazione ATP-dipendente a ossalacetato (OAA) o malato (MAL) e non decarbossilazione ossidativa in acetil-CoA (Jeoung et al., 2012; Magnusson et al., 1991; Merritt et al., 2011). Nel fegato, il glucosio e il piruvato contribuiscono in modo trascurabile alla chetogenesi, anche quando la piruvato decarbossilazione in acetil-CoA è massima (Jeoung et al., 2012).

L'acetil-CoA ricopre diversi ruoli integrali del metabolismo intermedio epatico oltre la generazione di ATP attraverso l'ossidazione terminale (vedi anche Integrazione del metabolismo del corpo chetone, modificazione post-traduzionale e fisiologia cellulare). L'acetil-CoA attiva allostericamente (i) piruvato carbossilasi (PC), attivando così un meccanismo di controllo metabolico che aumenta l'ingresso anaplerotico dei metaboliti nel ciclo TCA (Owen et al., 2002; Scrutton e Utter, 1967) e (ii) piruvato deidrogenasi chinasi, che fosforila e inibisce la piruvato deidrogenasi (PDH) (Cooper et al., 1975), migliorando così ulteriormente il flusso di piruvato nel ciclo TCA attraverso l'anaplerosi. Inoltre, l'acetil-CoA citoplasmatico, il cui pool è potenziato da meccanismi che convertono l'acetil-CoA mitocondriale in metaboliti trasportabili, inibisce l'ossidazione degli acidi grassi: acetil-CoA carbossilasi (ACC) catalizza la conversione di acetil-CoA in malonil-CoA, il substrato lipogenico e inibitore allosterico del CPT1 mitocondriale [rivisto in (Kahn et al., 2005; McGarry and Foster, 1980)]. Pertanto, il pool di acetil-CoA mitocondriale regola sia ed è regolato dalla via di spillover della chetogenesi, che orchestra aspetti chiave del metabolismo intermedio epatico.

Fatti metabolici non ossidativi dei corpi chetonici

Il destino predominante dei chetoni derivati ​​dal fegato è l'ossidazione extraepatica dipendente dallo SCOT. Tuttavia, AcAc può essere esportato dai mitocondri e utilizzato in percorsi anabolici attraverso la conversione in AcAc-CoA mediante una reazione dipendente dall'ATP catalizzata dalla citetilmetano acetoacetil-CoA sintetasi (AACS, Fig. 1B). Questo percorso è attivo durante lo sviluppo del cervello e nella ghiandola mammaria che allatta (Morris, 2005, Robinson and Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). L'AACS è anche altamente espresso nel tessuto adiposo e negli osteoclasti attivati ​​(Aguilo et al., 2010; Yamasaki et al., 2016). AcAc-CoA citoplasmatico può essere diretto da citosolico HMGCS1 verso la biosintesi dello sterolo, o scisso da due di due tiolasi citoplasmatiche ad acetil-CoA (ACAA1 e ACAT2), carbossilato a malonil-CoA e contribuire alla sintesi di acidi grassi (Bergstrom et al., 1984; Edmond, 1974; Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Webber e Edmond, 1977).

Mentre il significato fisiologico deve ancora essere stabilito, i chetoni possono servire come substrati anabolici anche nel fegato. In contesti sperimentali artificiali, AcAc può contribuire fino a metà del nuovo lipide sintetizzato e fino al 75% del nuovo colesterolo sintetizzato (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). Poiché AcAc deriva dall'ossidazione incompleta del grasso epatico, la capacità di AcAc di contribuire alla lipogenesi in vivo implicherebbe un ciclo epatico inutile, in cui i chetoni derivati ​​dal grasso possono essere utilizzati per la produzione di lipidi, una nozione il cui significato fisiologico richiede una validazione sperimentale, ma potrebbe servire ruoli adattivi o disadattivi (Solinas et al., 2015). AcAc fornisce avidamente la colesterogenesi, con un basso AACS Km-AcAc (~ 50 μM) che favorisce l'attivazione di AcAc anche nello stato di alimentazione (Bergstrom et al., 1984). Il ruolo dinamico del metabolismo chetone citoplasmatico è stato suggerito nei neuroni embrionali di topi primari e negli adipociti derivati ​​da 3T3-L1, in quanto il knockdown AACS ha alterato la differenziazione di ciascun tipo di cellula (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). Atterramento di AACS nei topi in vivo diminuzione del colesterolo sierico (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, un regolatore trascrizionale principale della biosintesi del colesterolo e recettore attivatore del proliferatore del perossisoma (PPAR) -γ sono attivatori trascrizionali AACS e regolano la sua trascrizione durante lo sviluppo dei neuriti e nel fegato (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al. , 2012c). Presi insieme, il metabolismo citoplasmatico del corpo chetone può essere importante in determinate condizioni o nelle storie naturali della malattia, ma è inadeguato a smaltire i corpi chetonici derivati ​​dal fegato, poiché l'iperketonemia massiva si verifica nel contesto di una compromissione selettiva del destino ossidativo primario attraverso la perdita delle mutazioni di funzione a SCOT (Berry et al., 2001; Cotter et al., 2011).

Regolazione di HMGCS2 e SCOT / OXCT1

La divergenza di un mitocondrio dal gene che codifica HMGCS citosolico si è manifestata precocemente nell'evoluzione dei vertebrati a causa della necessità di supportare la chetogenesi epatica in specie con rapporti tra il cervello e il peso corporeo più elevati (Boukaftane et al., 1994; Cunnane and Crawford, 2003). Le mutazioni HMGCS2 di perdita naturale di funzione nell'uomo causano attacchi di ipoglicemia ipoketotica (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). L'espressione robusta HMGCS2 è limitata agli epatociti e all'epitelio del colon, e la sua espressione e attività enzimatica sono coordinate attraverso diversi meccanismi (Mascaro et al., 1995; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980). Mentre l'intera gamma di stati fisiologici che influenzano HMGCS2 richiede un'ulteriore delucidazione, la sua espressione e / o attività è regolata durante il periodo postnatale, invecchiamento, diabete, fame o ingestione di dieta chetogenica (Balasse e Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006 ; Girard et al., 1992; Hegardt, 1999; Satapati et al., 2012; Sengupta et al., 2010). Nel feto, la metilazione della regione fiancheggiante di 5 del gene Hmgcs2 è inversamente correlata alla sua trascrizione ed è parzialmente invertita dopo la nascita (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al ., 1983). Allo stesso modo, il Bdh1 epatico mostra un pattern di espressione evolutivo, crescente dalla nascita allo svezzamento, ed è anche indotto dalla dieta chetogenica in un fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) -21-dipendente (Badman et al., 2007; Zhang et al., 1989 ). La chetogenesi nei mammiferi è altamente reattiva sia per l'insulina che per il glucagone, essendo soppressa e stimolata, rispettivamente (McGarry e Foster, 1977). L'insulina sopprime la lipolisi del tessuto adiposo, privando così la chetogenesi del suo substrato, mentre il glucagone aumenta il flusso chetogenico attraverso un effetto diretto sul fegato (Hegardt, 1999). La trascrizione di Hmgcs2 è stimolata dal fattore di trascrizione forkhead FOXA2, che viene inibito tramite insulina-fosfatidilinositolo-3-chinasi / Akt ed è indotto dal segnale glucagone-cAMP-p300 (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Quant et al. , 1990; Thumelin et al., 1993; von Meyenn et al., 2013; Wolfrum et al., 2004; Wolfrum et al., 2003). PPARα (Rodriguez et al., 1994) insieme al suo obiettivo, FGF21 (Badman et al., 2007) inducono anche la trascrizione di Hmgcs2 nel fegato durante la fame o la somministrazione di una dieta chetogenica (Badman et al., 2007; Inagaki et al., 2007). L'induzione di PPARα può verificarsi prima della transizione dalla fisiologia fetale a quella neonatale, mentre l'attivazione di FGF21 può essere favorita nel primo periodo neonatale tramite inibizione mediata da βOHB dell'istone deacetilasi (HDAC) -3 (Rando et al., 2016). mTORC1 (target di mammifero della rapamicina 1) inibizione dipendente dell'attività trascrizionale di PPARα è anche un regolatore chiave dell'espressione genica di Hmgcs2 (Sengupta et al., 2010), e il fegato PER2, un maestro oscillatore circadiano, regola indirettamente l'espressione di Hmgcs2 (Chavan et al ., 2016). Recenti osservazioni indicano che l'interleuchina-6 indotta da tumore extraepatico altera la chetogenesi attraverso la soppressione di PPARα (Flint et al., 2016).

L'attività dell'enzima HMGCS2 è regolata tramite più PTM. La fosforilazione di serina HMGCS2 ha potenziato la sua attività in vitro (Grimsrud et al., 2012). L'attività di HMGCS2 è inibita allostericamente dalla succinilazione di succinil-CoA e residui di lisina (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe and Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., 2013; Reed et al., 1975; Thumelin et al., 1993). La succinilazione dei residui di lisina HMGCS2, HMGCL e BDH1 nei mitocondri epatici sono bersagli del deacilasi sirtuin dipendente da NAD + 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). L'attività di HMGCS2 è anche potenziata dalla deacetilazione della lisina SIRT3 ed è possibile che la diafonia tra acetilazione e succinilazione regoli l'attività di HMGCS2 (Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2013). Nonostante la capacità di questi PTM di regolare HMGCS2 Km e Vmax, le fluttuazioni di questi PTM non sono state ancora accuratamente mappate e non sono state confermate come driver meccanicistici della chetogenesi in vivo.

SCOT è espresso in tutte le cellule di mammiferi che ospitano i mitocondri, ad eccezione di quelli degli epatociti. L'importanza dell'attività di SCOT e della chetolisi è stata dimostrata nei topi SCOT-KO, che hanno presentato una letalità uniforme a causa dell'ipoglicemia iperchetonemia entro 48h dopo la nascita (Cotter et al., 2011). La perdita di SCOT dei tessuti nei neuroni o nei miociti scheletrici induce anomalie metaboliche durante la fame ma non è letale (Cotter et al., 2013b). Nell'uomo il deficit di SCOT si manifesta precocemente nella vita con chetoacidosi grave, che causa letargia, vomito e coma (Berry et al., 2001; Fukao et al., 2000; Kassovska-Bratinova et al., 1996; Niezen-Koning et al. , 1997; Saudubray et al., 1987; Snyderman et al., 1998; Tildon e Cornblath, 1972). Relativamente poco è noto a livello cellulare sui regolatori di espressione di geni e proteine ​​SCOT. L'espressione dell'mRNA di Oxct1 e la proteina e l'attività di SCOT sono diminuite negli stati chetotici, possibilmente attraverso meccanismi PPAR-dipendenti (Fenselau e Wallis, 1974; Fenselau e Wallis, 1976; Grinblat et al., 1986; Okuda et al., 1991; Turko et al ., 2001; Wentz et al., 2010). Nella chetoacidosi diabetica, la mancata corrispondenza tra chetogenesi epatica ed ossidazione extraepatica si acuisce a causa della compromissione dell'attività di SCOT. La sovraespressione del trasportatore di glucosio insulino-indipendente (GLUT1 / SLC2A1) nei cardiomiociti inibisce anche l'espressione del gene Oxct1 e downregula l'ossidazione terminale dei chetoni in uno stato non chetotico (Yan et al., 2009). Nel fegato, l'abbondanza di mRNA di Oxct1 è soppressa da microRNA-122 e metilazione dell'istone H3K27me3 che sono evidenti durante la transizione dal periodo fetale a quello neonatale (Thorrez et al., 2011). Tuttavia, la soppressione dell'espressione di Oxct1 epatica nel periodo postnatale è principalmente attribuibile all'evacuazione di progenitori ematopoietici che esprimono Oxct1 dal fegato, piuttosto che alla perdita dell'espressione di Oxct1 preesistente in epatociti differenziati terminalmente. Infatti, l'espressione dell'mRNA di Oxct1 e della proteina SCOT negli epatociti differenziati è estremamente bassa (Orii et al., 2008).

SCOT è anche regolato da PTM. L'enzima è iper-acetilato nel cervello di topi SIRT3 KO, che presentano anche una ridotta produzione di acetil-CoA dipendente da AcAc (Dittenhafer-Reed et al., 2015). La nitrazione non enzimatica dei residui di tirosina di SCOT attenua anche la sua attività, che è stata riportata nei cuori di vari modelli di topi diabetici (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). Al contrario, la nitrazione dei residui di triptofano aumenta l'attività di SCOT (Brégère et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Possono esistere meccanismi molecolari di nitrazione o de-nitrazione residui specifici progettati per modulare l'attività di SCOT e richiedono una delucidazione.

Controversie nella chetogenesi extraepatica

Nei mammiferi l'organo chetogenico primario è il fegato e solo gli epatociti e le cellule epiteliali dell'intestino esprimono abbondantemente l'isoforma mitocondriale di HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980) . La fermentazione anaerobica dei polisaccaridi complessi produce butirrato, che viene assorbito dai colonociti nei mammiferi per ossidazione terminale o chetogenesi (Cherbuy et al., 1995), che può giocare un ruolo nella differenziazione dei colonomi (Wang et al., 2016). Escludendo le cellule epiteliali dell'intestino e gli epatociti, HMGCS2 è quasi assente in quasi tutte le altre cellule di mammifero, ma la prospettiva della chetogenesi extraepatica è stata sollevata nelle cellule tumorali, negli astrociti del sistema nervoso centrale, nel rene, nelle cellule pancreatiche, nell'epitelio pigmentato della retina (RPE) ), e anche nei muscoli scheletrici (Adijanto et al., 2014; Avogaro et al., 1992; El Azzouny et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Le Foll et al., 2014; Nonaka et al., 2016; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2011). L'ectopatia HMGCS2 è stata osservata in tessuti privi di capacità chetogenica netta (Cook et al., 2016; Wentz et al., 2010), e HMGCS2 esibisce attività prospettiche indipendenti dalla luna chetogenetica, compreso all'interno del nucleo della cellula (Chen et al. , 2016; Kostiuk et al., 2010; Meertens et al., 1998).

Qualsiasi tessuto extraepatico che ossida i corpi chetonici ha anche il potenziale di accumulare corpi chetonici tramite meccanismi indipendenti da HMGCS2 (Fig. 2A). Tuttavia, non esiste tessuto extraepatico in cui una concentrazione corporea chetonica allo stato stazionario superi quella della circolazione (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison e Long, 1940), sottolineando che i corpi chetonici sono trasportati gradiente di concentrazione tramite meccanismi MCT1 / 2-dipendenti. Un meccanismo di apparente chetogenesi extraepatica può effettivamente riflettere una compromissione relativa dell'ossidazione chetonica. Ulteriori spiegazioni potenziali rientrano nel regno della formazione del corpo chetone. Innanzitutto, la chetogenesi de novo può verificarsi tramite attività enzimatica reversibile di tiolasi e SCOT (Weidemann e Krebs, 1969). Quando la concentrazione di acetil-CoA è relativamente elevata, le reazioni normalmente responsabili dell'ossidazione AcAc operano nella direzione opposta (GOLDMAN, 1954). Un secondo meccanismo si verifica quando gli intermedi derivati ​​dalla β-ossidazione si accumulano a causa di un collo di bottiglia del ciclo TCA, AcAc-CoA viene convertito in l-βOHB-CoA attraverso una reazione catalizzata da 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi mitocondriale e ulteriormente da 3-hydroxybutyryl CoA deacilasi a l-βOHB, che è indistinguibile dalla spettrometria di massa o dalla spettroscopia di risonanza dall'enantiomero fisiologico d-βOHB (Reed and Ozand, 1980). l-βOHB può essere distinto cromatograficamente o enzimaticamente da d-βOHB ed è presente nei tessuti extraepatici, ma non nel fegato o nel sangue (Hsu et al., 2011). La chetogenesi epatica produce solo d-βOHB, l'unico enantiomero che è un substrato BDH (Ito et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed e Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982 ). Un terzo meccanismo indipendente da HMGCS2 genera d-βOHB attraverso il catabolismo degli amminoacidi, in particolare quello della leucina e della lisina. Un quarto meccanismo è solo apparente perché è dovuto ad un artefatto di etichettatura ed è quindi definito pseudocetogenesi. Questo fenomeno è attribuibile alla reversibilità delle reazioni di SCOT e tiolasi e può causare sovrastimazione del turnover del corpo chetone a causa della diluizione isotopica del tracciante corporeo chetone nel tessuto extraepatico (Des Rosiers et al., 1990; Fink et al., 1988) . Tuttavia, la pseudocetogenesi può essere trascurabile nella maggior parte dei contesti (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). Uno schema (Fig. 2A) indica un approccio utile da applicare considerando la concentrazione elevata di chetoni nel tessuto stazionario.

  Il rene ha recentemente ricevuto attenzione come organo potenzialmente chetogenico. Nella stragrande maggioranza degli Stati, il rene è un consumatore netto di corpi chetonici derivati ​​dal fegato, che espelle o riassorbe corpi chetonici dal sangue, e il rene non è generalmente un generatore o concentratore di corpi chetonici netti (Robinson e Williamson, 1980). Gli autori di uno studio classico hanno concluso che la minima chetogenesi renale quantificata in un sistema sperimentale artificiale non era fisiologicamente rilevante (Weidemann e Krebs, 1969). Recentemente, la ketogenesi renale è stata dedotta in modelli di topo carenti di diabete e autofagia, ma è più probabile che i cambiamenti multiorgano nell'omeostasi metabolica alterino il metabolismo chetone integrativo attraverso input su più organi (Takagi et al., 2016a; Takagi et al., 2016b; Zhang et al., 2011). Una pubblicazione recente ha suggerito la chetogenesi renale come meccanismo protettivo contro il danno da ischemia-riperfusione nel rene (Tran et al., 2016). Concentrazioni assolute allo stato stazionario di βOHB da estratti di topi di tessuto renale sono state riportate a ~ 4-12 mM. Per verificare se questo era sostenibile, abbiamo quantificato le concentrazioni di βOHB in estratti renali di topi a digiuno nutriti e 24h. Le concentrazioni sieriche di βOHB sono aumentate da ~ 100 μM a 2 mM con 24h a digiuno (Fig. 2B), mentre le concentrazioni di βOHB allo stato stazionario si avvicinano a 100 μM nello stato di alimentazione e solo 1 mM nello stato di 24h a digiuno (Fig. 2C-E) , osservazioni coerenti con le concentrazioni quantificate su 45 anni fa (Hems e Brosnan, 1970). Rimane possibile che negli stati chetotici, i corpi chetonici derivati ​​dal fegato potrebbero essere renoprotettivi, ma l'evidenza per la chetogenesi renale richiede un'ulteriore conferma. Una prova convincente che supporta la vera chetogenesi extraepatica è stata presentata in RPE (Adijanto et al., 2014). Questa intrigante trasformazione metabolica è stata suggerita per consentire ai chetoni derivati ​​da RPE di fluire a fotorecettori o cellule di glia Müller, che potrebbero aiutare nella rigenerazione del segmento esterno dei fotorecettori.

βOHB come mediatore segnalatore

Sebbene siano energeticamente ricchi, i corpi chetonici esercitano ruoli di segnalazione "non canonici" provocatori nell'omeostasi cellulare (Fig. 3) (Newman e Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Ad esempio, βOHB inibisce l'HDAC di Classe I, che aumenta l'acetilazione degli istoni e quindi induce l'espressione di geni che riducono lo stress ossidativo (Shimazu et al., 2013). Lo βOHB stesso è un modificatore covalente dell'istone ai residui della lisina nei fegati dei topi diabetici indotti a digiuno o streptozotocina (Xie et al., 2016) (vedi anche sotto, L'integrazione del metabolismo del corpo chetone, la modificazione post-traduzionale e la fisiologia cellulare e Ketone corpi, stress ossidativo e neuroprotezione).

βOHB è anche un effettore tramite recettori accoppiati a proteine ​​G. Attraverso meccanismi molecolari poco chiari, sopprime l'attività del sistema nervoso simpatico e riduce il dispendio energetico totale e la frequenza cardiaca inibendo la segnalazione di acidi grassi a catena corta attraverso il recettore 41 accoppiato a proteine ​​G (GPR41) (Kimura et al., 2011). Uno degli effetti di segnalazione più studiati di βOHB procede attraverso GPR109A (noto anche come HCAR2), un membro della sub-famiglia di GPCR acido idrocarbossilico espresso nei tessuti adiposi (bianco e marrone) (Tunaru et al., 2003), e in immunitario cellule (Ahmed et al., 2009). βOHB è l'unico ligando endogeno noto del recettore GPR109A (EC50 ~ 770 μM) attivato da d-βOHB, l-βOHB e butirrato, ma non AcAc (Taggart et al., 2005). L'elevata soglia di concentrazione per l'attivazione di GPR109A si ottiene attraverso l'aderenza a una dieta chetogenica, l'inedia o durante la chetoacidosi, che porta all'inibizione della lipolisi del tessuto adiposo. L'effetto anti-lipolitico di GPR109A procede attraverso l'inibizione della adenil ciclasi e diminuisce il cAMP, inibendo la lipasi trigliceridica sensibile agli ormoni (Ahmed et al., 2009; Tunaru et al., 2003). Questo crea un ciclo di feedback negativo in cui la chetosi pone un freno modulatorio alla chetogenesi diminuendo il rilascio di acidi grassi non esterificati dagli adipociti (Ahmed et al., 2009; Taggart et al., 2005), un effetto che può essere controbilanciato da l'unità simpatica che stimola la lipolisi. La niacina (vitamina B3, acido nicotinico) è un ligando potente (EC50 ~ 0.1 μM) per GRP109A, efficacemente impiegato da decenni per dislipidemie (Benyo et al., 2005; Benyo et al., 2006; Fabbrini et al., 2010a; Lukasova et al., 2011; Tunaru et al., 2003). Mentre la niacina migliora il trasporto inverso del colesterolo nei macrofagi e riduce le lesioni aterosclerotiche (Lukasova et al., 2011), gli effetti di βOHB sulle lesioni aterosclerotiche rimangono sconosciuti. Sebbene il recettore GPR109A eserciti ruoli protettivi e esistano connessioni intriganti tra l'uso di dieta chetogenica nell'ictus e le malattie neurodegenerative (Fu et al., 2015; Rahman et al., 2014), un ruolo protettivo di βOHB via GPR109A non è stato dimostrato in vivo.

Infine, βOHB può influenzare l'appetito e la sazietà. Una meta-analisi di studi che hanno misurato gli effetti delle diete chetogeniche ea bassissimo contenuto energetico ha concluso che i partecipanti che consumano queste diete mostrano una maggiore sazietà, rispetto alle diete di controllo (Gibson et al., 2015). Tuttavia, una spiegazione plausibile per questo effetto sono gli elementi metabolici o ormonali aggiuntivi che potrebbero modulare l'appetito. Ad esempio, i topi mantenuti con una dieta chetogenica di roditori hanno mostrato un aumento del dispendio energetico rispetto ai topi nutriti con chow control, nonostante un apporto calorico simile, e la leptina circolante oi geni dei peptidi che regolano il comportamento alimentare non sono stati modificati (Kennedy et al., 2007). Tra i meccanismi proposti che suggeriscono la soppressione dell'appetito da parte di βOHB includono sia la segnalazione che l'ossidazione (Laeger et al., 2010). La delezione specifica degli epatociti del gene del ritmo circadiano (Per2) e gli studi sull'immunoprecipitazione della cromatina hanno rivelato che PER2 attiva direttamente il gene Cpt1a e regola indirettamente Hmgcs2, portando a chetosi alterata nei topi knockout Per2 (Chavan et al., 2016). Questi topi hanno mostrato una ridotta anticipazione del cibo, che è stata parzialmente ripristinata dalla somministrazione sistemica di βOHB. Saranno necessari studi futuri per confermare il sistema nervoso centrale come bersaglio diretto di βOHB e se è necessaria l'ossidazione chetonica per gli effetti osservati o se è coinvolto un altro meccanismo di segnalazione. Altri ricercatori hanno invocato la possibilità di una chetogenesi derivata dagli astrociti locale all'interno dell'ipotalamo ventromediale come regolatore dell'assunzione di cibo, ma queste osservazioni preliminari beneficeranno anche di valutazioni genetiche e basate sul flusso (Le Foll et al., 2014). La relazione tra chetosi e mancanza di nutrienti rimane interessante perché la fame e la sazietà sono elementi importanti nei tentativi di perdita di peso falliti.

Integrazione del metabolismo corporeo chetonico, modificazione post-traduzionale e fisiologia cellulare

I corpi chetonici contribuiscono a compartimenti stagni di acetil-CoA, un intermedio chiave che presenta ruoli importanti nel metabolismo cellulare (Pietrocola et al., 2015). Un ruolo dell'acetil-CoA è quello di fungere da substrato per l'acetilazione, una modifica covalente istonica enzimaticamente catalizzata (Choudhary et al., 2014; Dutta et al., 2016; Fan et al., 2015; Menzies et al., 2016 ). Un gran numero di proteine ​​mitocondriali dinamicamente acetilate, molte delle quali possono verificarsi attraverso meccanismi non enzimatici, sono emerse anche da studi di proteomica computazionale (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013 Shimazu et al., 2010). Le deacetilasi di lisina usano un cofattore di zinco (ad esempio, HDAC nucleocitosolici) o NAD + come co-substrato (sirtuine, SIRT) (Choudhary et al., 2014; Menzies et al., 2016). L'acetilproteoma funge sia da sensore che da effettore del pool di acetil-CoA cellulare totale, poiché le manipolazioni fisiologiche e genetiche portano ciascuna a variazioni globali non enzimatiche di acetilazione (Weinert et al., 2014). Poiché i metaboliti intracellulari fungono da modulatori dell'acetilazione dei residui di lisina, è importante considerare il ruolo dei corpi chetonici, la cui abbondanza è altamente dinamica.

βOHB è un modificatore epigenetico attraverso almeno due meccanismi. Livelli aumentati di βOHB indotti da digiuno, restrizione calorica, somministrazione diretta o esercizio prolungato provocano l'inibizione dell'HDAC o l'attivazione dell'istone acetiltransferasi (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) o allo stress ossidativo (Shimazu et al., 2013). L'inibizione βOHB di HDAC3 potrebbe regolare la fisiologia metabolica neonatale (Rando et al., 2016). Indipendentemente, lo stesso βOHB modifica direttamente i residui di lisina dell'istone (Xie et al., 2016). Il digiuno prolungato, o chetoacidosi diabetica indotta da steptozotocina, ha aumentato l'istone beta-idrossibutirria. Sebbene il numero di siti di lisina β-idrossibutirilazione e acetilazione fosse comparabile, è stata osservata una β-idrossibutirria isticamente stechiometricamente maggiore rispetto all'acetilazione. I geni distinti sono stati influenzati dall'istone lisina β-idrossibutirria, contro l'acetilazione o la metilazione, suggerendo distinte funzioni cellulari. Non è nota se la β-idrossibutilazione sia spontanea o enzimatica, ma espande la gamma di meccanismi attraverso i corpi chetonici influenzando in modo dinamico la trascrizione.

Gli eventi di riprogrammazione delle cellule essenziali durante la restrizione calorica e la deprivazione dei nutrienti possono essere mediati nella deacetilazione e desuccinilazione mitocondriale SIRT3 e SIRT5-dipendente rispettivamente, che regolano le proteine ​​chetogeniche e chetolitiche a livello post-traduzionale nel fegato e nei tessuti extraepatici (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2010). Anche se il confronto stechiometrico dei siti occupati non necessariamente si collega direttamente agli spostamenti del flusso metabolico, l'acetilazione mitocondriale è dinamica e può essere guidata dalla concentrazione di acetil-CoA o dal pH mitocondriale, piuttosto che dalle acetiltransferasi enzimatiche (Wagner e Payne, 2013). Che SIRT3 e SIRT5 modulino le attività degli enzimi che metabolizzano il corpo chetone provoca la questione del ruolo reciproco dei chetoni nella scultura dell'acetileproteoma, del succinilproteoma e di altri bersagli cellulari dinamici. Infatti, poiché le variazioni di chetogenesi riflettono le concentrazioni di NAD +, la produzione di chetone e l'abbondanza potrebbero regolare l'attività sirtuina, influenzando così le riserve totali di acetil-CoA / succinil-CoA, l'acilproteome e quindi la fisiologia mitocondriale e cellulare. La β-idrossibutilazione di residui enzimatici di lisina potrebbe aggiungere un altro strato alla riprogrammazione cellulare. Nei tessuti extraepatici, l'ossidazione del corpo chetone può stimolare cambiamenti analoghi nell'omeostasi cellulare. Mentre la compartimentazione dei pool di acetil-CoA è altamente regolata e coordina un ampio spettro di cambiamenti cellulari, la capacità dei corpi chetonici di modellare direttamente le concentrazioni di acetil-CoA sia mitocondriali che citoplasmatiche richiede la delucidazione (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina et al., 2014; Schwer et al., 2009; Wellen e Thompson, 2012). Poiché le concentrazioni di acetil-CoA sono strettamente regolate e l'acetil-CoA è impermeant di membrana, è fondamentale considerare i meccanismi di guida che coordinano l'omeostasi dell'acetil-CoA, inclusi i tassi di produzione e l'ossidazione terminale nel ciclo TCA, la conversione in corpi chetonici, i mitocondri efflusso tramite carnitina acetiltransferasi (CrAT) o esportazione di acetil-CoA in citosol dopo conversione in citrato e rilascio con ATP citrato liasi (ACLY). I ruoli chiave di questi ultimi meccanismi nell'acetilproteoma e nell'omeostasi cellulare richiedono una comprensione corrispondente dei ruoli della chetogenesi e dell'ossidazione chetone (Das et al., 2015; McDonnell et al., 2016; Moussaieff et al., 2015; Overmyer et al., 2015; Seiler et al., 2014; Seiler et al., 2015; Wellen et al., 2009; Wellen e Thompson, 2012). Saranno necessarie tecnologie convergenti in metabolomica e acylproteomics nella definizione di modelli geneticamente manipolati per specificare obiettivi e risultati.

Risposte anti- e pro-infiammatorie ai corpi chetonici

Chetosi e corpi chetonici modulano l'infiammazione e la funzione delle cellule immunitarie, ma sono stati proposti vari e persino meccanismi discrepanti. La privazione prolungata dei nutrienti riduce l'infiammazione (Youm et al., 2015), ma la chetosi cronica del diabete tipo 1 è uno stato pro-infiammatorio (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kurepa et al., 2012 ). I ruoli di segnalazione basati sul meccanismo per βOHB nell'infiammazione emergono perché molte cellule del sistema immunitario, inclusi macrofagi o monociti, esprimono abbondantemente GPR109A. Mentre βOHB esercita una risposta prevalentemente anti-infiammatoria (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), alte concentrazioni di corpi chetonici, in particolare AcAc, possono innescare una risposta pro-infiammatoria (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).

Sono stati esaminati i ruoli antinfiammatori dei ligandi GPR109A nell'aterosclerosi, nell'obesità, nella malattia infiammatoria dell'intestino, nelle malattie neurologiche e nel cancro (Graff et al., 2016). L'espressione di GPR109A è aumentata nelle cellule RPE di modelli diabetici, pazienti diabetici umani (Gambhir et al., 2012) e nella microglia durante la neurodegenerazione (Fu et al., 2014). Gli effetti anti-infiammatori di βOHB sono esaltati dalla sovraespressione di GPR109A nelle cellule RPE e abrogati dall'inibizione farmacologica o knockout genetico di GPR109A (Gambhir et al., 2012). βOHB ed acido nicotinico esogeno (Taggart et al., 2005), entrambi conferiscono effetti anti-infiammatori nell'infiammazione di TNFa o LPS diminuendo i livelli di proteine ​​pro-infiammatorie (iNOS, COX-2) o citochine secrete (TNFa, IL-1β, IL-6, CCL2 / MCP-1), in parte attraverso l'inibizione della traslocazione di NF-κB (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). βOHB riduce lo stress ER e l'inflammasoma NLRP3, attivando la risposta allo stress antiossidante (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). Tuttavia, nell'infiammazione neurodegenerativa, la protezione mediata da βOHB dipendente da GPR109A non coinvolge mediatori dell'infiammazione come il signaling della via MAPK (es. ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), ma potrebbe richiedere la produzione di PGD1 dipendente da COX-2 (Rahman et al., 2014). È interessante notare che il macrofago GPR109A è necessario per esercitare un effetto neuroprotettivo in un modello di ictus ischemico (Rahman et al., 2014), ma la capacità di βOHB di inibire l'inflammasoma NLRP3 nei macrofagi derivati ​​dal midollo osseo è indipendente da GPR109A (Youm et al. , 2015). Sebbene molti studi colleghino βOHB ad effetti anti-infiammatori, βOHB può essere pro-infiammatorio e aumentare i marcatori di perossidazione lipidica negli epatociti di vitello (Shi et al., 2014). Gli effetti anti-versus pro-infiammatori di βOHB possono quindi dipendere dal tipo di cellula, dalla concentrazione di βOHB, dalla durata dell'esposizione e dalla presenza o meno di co-modulatori.

A differenza di βOHB, AcAc può attivare la segnalazione pro-infiammatoria. AcAc elevato, in particolare con un'alta concentrazione di glucosio, intensifica la lesione delle cellule endoteliali attraverso un meccanismo NADPH ossidasi / stress ossidativo dipendente (Kanikarla-Marie e Jain, 2015). Elevate concentrazioni di AcAc nel cordone ombelicale di madri diabetiche erano correlate con un più alto tasso di ossidazione proteica e concentrazione di MCP-1 (Kurepa et al., 2012). L'alto AcAc nei pazienti diabetici era correlato all'espressione di TNFa (Jain et al., 2002) e AcAc, ma non a βOHB, indotta da TNFa, espressione di MCP-1, accumulo di ROS e livello diminuito di cAMP nelle cellule di monociti umani U937 (Jain et al. ., 2002; Kurepa et al., 2012).

I fenomeni di segnalazione dipendente dal corpo chetonico sono spesso innescati solo con concentrazioni corporee di chetoni elevate (> 5 mM) e, nel caso di molti studi che collegano i chetoni a effetti pro o antinfiammatori, attraverso meccanismi poco chiari. Inoltre, a causa degli effetti contraddittori di βOHB rispetto a AcAc sull'infiammazione e della capacità del rapporto AcAc / βOHB di influenzare il potenziale redox mitocondriale, i migliori esperimenti che valutano i ruoli dei corpi chetonici sui fenotipi cellulari confrontano gli effetti di AcAc e βOHB in termini variabili rapporti e a concentrazioni cumulative variabili [ad esempio, (Saito et al., 2016)]. Infine, AcAc può essere acquistato in commercio solo come sale di litio o come estere etilico che richiede idrolisi di base prima dell'uso. Il catione di litio induce indipendentemente cascate di trasduzione del segnale (Manji et al., 1995) e l'anione AcAc è labile. Infine, gli studi che utilizzano d / l-βOHB racemico possono essere confusi, poiché solo lo stereoisomero d-βOHB può essere ossidato ad AcAc, ma d-βOHB e l-βOHB possono entrambi segnalare attraverso GPR109A, inibire l'inflammasoma NLRP3 e fungere da lipogenico substrati.

Corpi chetonici, stress ossidativo e neuroprotezione

Lo stress ossidativo è tipicamente definito come uno stato in cui i ROS si presentano in eccesso, a causa dell'eccessiva produzione e / o della ridotta eliminazione. I ruoli antiossidanti e di mitigazione dello stress ossidativo dei corpi chetonici sono stati ampiamente descritti sia in vitro che in vivo, in particolare nel contesto della neuroprotezione. Poiché la maggior parte dei neuroni non genera efficacemente fosfati ad alta energia dagli acidi grassi, ma ossidano i corpi chetonici quando i carboidrati scarseggiano, gli effetti neuroprotettivi dei corpi chetonici sono particolarmente importanti (Cahill GF Jr, 2006; Edmond et al., 1987; Yang et al. al., 1987). Nei modelli di stress ossidativo, l'induzione di BDH1 e la soppressione di SCOT suggeriscono che il metabolismo del corpo chetone può essere riprogrammato per sostenere diversi segnali cellulari, potenziale redox o requisiti metabolici (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).

I corpi chetonici riducono i gradi di danno cellulare, lesioni, morte e apoptosi inferiore nei neuroni e nei cardiomiociti (Hace et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). I meccanismi invocati sono vari e non sempre linearmente correlati alla concentrazione. Basse concentrazioni millimolari di (d o l) -βOHB scavenging ROS (anione idrossile), mentre AcAc tratti numerose specie di ROS, ma solo a concentrazioni che superano il range fisiologico (IC50 20-67 mM) (Haces et al., 2008). Viceversa, un'influenza benefica sul potenziale redox della catena di trasporto degli elettroni è un meccanismo comunemente associato al d-βOHB. Mentre tutti e tre i corpi chetonici (d / l-βOHB e AcAc) riducevano la morte delle cellule neuronali e l'accumulo di ROS innescato dall'inibizione chimica della glicolisi, solo il d-βOHB e l'AcAc prevenivano il declino neuronale dell'ATP. Al contrario, in un modello ipoglicemico in vivo, (d o l) -βOHB, ma non AcAc ha impedito la perossidazione lipidica ippocampale (Hace et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi et al., 2016; Murphy, 2009; Tieu et al., 2003). Studi in vivo su topi alimentati con una dieta chetogenica (87% kcal di grasso e 13% di proteina) hanno mostrato variazione neuroanatomica della capacità antiossidante (Ziegler et al., 2003), dove sono stati osservati i cambiamenti più profondi nell'ippocampo, con aumento di glutatione perossidasi e totale capacità antiossidanti.

Dieta chetogenica, esteri chetonici (vedi anche Uso terapeutico della dieta chetogenica e corpi chetonici esogeni) o somministrazione di βOHB esercitano neuroprotezione in modelli di ictus ischemico (Rahman et al., 2014); Morbo di Parkinson (Tieu et al., 2003); crisi di tossicità da ossigeno nel sistema nervoso centrale (D'Agostino et al., 2013); spasmi epilettici (Yum et al., 2015); encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica e sindrome degli episodi di tipo ictus (MELAS) (Frey et al., 2016) e malattia di Alzheimer (Cunnane e Crawford, 2003; Yin et al., 2016). Al contrario, un recente rapporto ha dimostrato l'evidenza istopatologica della progressione neurodegenerativa da una dieta chetogenica in un modello murino transgenico di anormale riparazione del DNA mitocondriale, nonostante gli aumenti della biogenesi mitocondriale e delle firme antiossidanti (Lauritzen et al., 2016). Altre segnalazioni contrastanti suggeriscono che l'esposizione a concentrazioni elevate di chetoni corporei provoca stress ossidativo. Le alte dosi di βOHB o AcAc inducevano secrezione di ossido nitrico, perossidazione lipidica, ridotta espressione di SOD, glutatione perossidasi e catalasi negli epatociti di vitello, mentre negli epatociti di ratto l'induzione del pathway MAPK veniva attribuita ad AcAc ma non a βOHB (Abdelmegeed et al., 2004; Shi et al., 2014; Shi et al., 2016).

Presi insieme, la maggior parte delle relazioni collega βOHB all'attenuazione dello stress ossidativo, poiché la sua somministrazione inibisce la produzione di ROS / superossido, previene la perossidazione lipidica e l'ossidazione delle proteine, aumenta i livelli di proteina antiossidante e migliora la respirazione mitocondriale e la produzione di ATP (Abdelmegeed et al., 2004; et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf e Rho, 2008; Marosi et al., 2016; Tieu et al., 2003; Yin et al., 2016; Ziegler et al., 2003). Mentre AcAc è stato correlato più direttamente del βOHB con l'induzione dello stress ossidativo, questi effetti non sono sempre facilmente sezionati dalle potenziali risposte pro-infiammatorie (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kanikarla-Marie e Jain , 2016). Inoltre, è fondamentale considerare che l'apparente beneficio antiossidativo conferito dalle diete chetogeniche pleiotropiche non può essere trasdotto dai corpi chetonici stessi, e la neuroprotezione conferita dai corpi chetonici può non essere interamente attribuibile allo stress ossidativo. Ad esempio durante la privazione del glucosio, in un modello di deprivazione di glucosio nei neuroni corticali, βOHB ha stimolato il flusso autofagico e prevenuto l'accumulo di autofagosoma, che era associato a una diminuzione della morte neuronale (Camberos-Luna et al., 2016). d-βOHB induce anche le proteine ​​antiossidanti canoniche FOXO3a, SOD, MnSOD e catalasi, prospetticamente attraverso l'inibizione dell'HDAC (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).

Malattia del fegato grasso non alcolico (NAFLD) e metabolismo del corpo chetone

La NAFLD associata all'obesità e la steatoepatite non alcolica (NASH) sono le cause più comuni di malattia del fegato nei paesi occidentali (Rinella e Sanyal, 2016) e l'insufficienza epatica indotta dalla NASH è uno dei motivi più comuni per il trapianto di fegato. Mentre l'eccessivo stoccaggio di triacilgliceroli negli epatociti> 5% del peso del fegato (NAFL) da solo non causa una funzionalità epatica degenerativa, la progressione a NAFLD nell'uomo è correlata alla resistenza sistemica all'insulina e all'aumento del rischio di diabete di tipo 2 e può contribuire alla patogenesi del malattie cardiovascolari e malattie renali croniche (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher e Byrne, 2013). I meccanismi patogeni di NAFLD e NASH non sono completamente compresi ma includono anomalie del metabolismo degli epatociti, autofagia degli epatociti e stress del reticolo endoplasmatico, funzione delle cellule immunitarie epatiche, infiammazione del tessuto adiposo e mediatori infiammatori sistemici (Fabbrini et al., 2009; Masuoka e Chalasani, 2013 ; Targher et al., 2010; Yang et al., 2010). Le perturbazioni del metabolismo di carboidrati, lipidi e aminoacidi si verificano e contribuiscono all'obesità, al diabete e alla NAFLD negli esseri umani e negli organismi modello [rivisto in (Farese et al., 2012; Lin e Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel e Shulman, 2012; Sun e Lazar, 2013)]. Mentre le anomalie degli epatociti nel metabolismo dei lipidi citoplasmatici sono comunemente osservate nella NAFLD (Fabbrini et al., 2010b), il ruolo del metabolismo mitocondriale, che governa lo smaltimento ossidativo dei grassi è meno chiaro nella patogenesi della NAFLD. Anomalie del metabolismo mitocondriale si verificano e contribuiscono alla patogenesi NAFLD / NASH (Hyotylainen et al., 2016; Serviddio et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 2008). C'è generale (Felig et al., 1974; Iozzo et al., 2010; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2011) ma non uniforme ( Koliaki e Roden, 2013; Perry et al., 2016; Rector et al., 2010) consenso sul fatto che, prima dello sviluppo della NASH autentica, l'ossidazione mitocondriale epatica, e in particolare l'ossidazione dei grassi, è aumentata nell'obesità, insulino-resistenza sistemica e NAFLD. È probabile che con il progredire della NAFLD, emerga l'eterogenicità della capacità ossidativa, anche tra i singoli mitocondri, e alla fine la funzione ossidativa venga compromessa (Koliaki et al., 2015; Rector et al., 2010; Satapati et al., 2008; Satapati et al. ., 2012).

La chetogenesi viene spesso utilizzata come proxy per l'ossidazione del grasso epatico. Le alterazioni della chetogenesi emergono mentre la NAFLD progredisce nei modelli animali e probabilmente negli umani. Attraverso meccanismi incompleti, l'iperinsulinemia sopprime la chetogenesi, eventualmente contribuendo all'ipoketonemia rispetto ai controlli lean (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., 2009; Sunny et al. , 2011; Vice et al., 2005). Ciononostante, la capacità di circolarsi nelle concentrazioni corporee dei chetoni per predire la NAFLD è controversa (Männistö et al., 2015; Sanyal et al., 2001). Solidi metodi spettroscopici di risonanza magnetica quantitativa in modelli animali hanno rivelato un aumento del tasso di turnover chetone con moderata insulino-resistenza, ma tassi più bassi erano evidenti con insulino-resistenza più severa (Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2010). Negli uomini obesi con fegato grasso, il tasso chetogenico è normale (Bickerton et al., 2008; Sunny et al., 2011), e quindi, le percentuali di chetogenesi sono diminuite rispetto all'aumento del carico di acidi grassi all'interno degli epatociti. Di conseguenza, acetil-CoA derivato da β-ossidazione può essere diretto all'ossidazione terminale nel ciclo TCA, aumentando l'ossidazione terminale, la gluconeogenesi guidata da fosfoenpirpirato tramite anaplerosi / cataplerosi e stress ossidativo. L'acetil-CoA può anche essere esportato dai mitocondri come citrato, un substrato precursore per la lipogenesi (Fig. 4) (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Solinas et al., 2015). Mentre la chetogenesi diventa meno reattiva all'insulina o al digiuno con obesità prolungata (Satapati et al., 2012), i meccanismi sottostanti e le conseguenze a valle di ciò rimangono intesi in modo incompleto. Recenti evidenze indicano che mTORC1 sopprime la chetogenesi in un modo che può essere a valle della segnalazione dell'insulina (Kucejova et al., 2016), che concorda con le osservazioni che mTORC1 inibisce l'induzione di Hmgcs2 mediata da PPARα (Sengupta et al., 2010) (anche vedi regolamento di HMGCS2 e SCOT / OXCT1).

Le osservazioni preliminari del nostro gruppo suggeriscono conseguenze epatiche avverse dell'insufficienza chetogenica (Cotter et al., 2014). Per verificare l'ipotesi che la chetogenesi compromessa, anche negli stati carboidrati-pieni e quindi "non chetogenici", contribuisca ad un anormale metabolismo del glucosio e provochi steatoepatite, abbiamo generato un modello murino di marcata insufficienza chetogenica mediante somministrazione di oligonucleotidi antisenso (ASO) mirati a Hmgcs2. La perdita di HMGCS2 in topi adulti a basso consumo di grassi standard ha causato una lieve iperglicemia e una marcata aumentata produzione di centinaia di metaboliti epatici, una suite dei quali ha fortemente suggerito l'attivazione della lipogenesi. L'alimentazione ad alto contenuto di grassi di topi con chetogenesi insufficiente ha provocato un esteso danno agli epatociti e un'infiammazione. Questi risultati supportano l'ipotesi centrale che (i) la chetogenesi non sia un percorso di overflow passivo ma piuttosto un nodo dinamico nell'omeostasi fisiologica integrata e epatica, e (ii) un prudente aumento chetogenico per mitigare NAFLD / NASH e il metabolismo disordinato del glucosio epatico sia degno di esplorazione .

In che modo la chetogenesi compromessa può contribuire a danno epatico e alterata omeostasi del glucosio? La prima considerazione è se il colpevole è carenza di flusso chetogenico, o chetoni stessi. Un recente rapporto suggerisce che i corpi chetonici possono mitigare il danno epatico indotto dallo stress ossidativo in risposta agli acidi grassi polinsaturi n-3 (Pawlak et al., 2015). Ricordiamo che a causa della mancanza di espressione di SCOT negli epatociti, i corpi chetonici non sono ossidati, ma possono contribuire alla lipogenesi e servire una varietà di ruoli di segnalazione indipendenti dalla loro ossidazione (vedi anche Fati metabolici non ossidativi dei corpi chetonici e βOHB come mediatore segnalatore). È anche possibile che i corpi chetonici derivati ​​da epatociti possano servire come segnale e / o metabolita per i tipi di cellule vicine all'interno dell'epitelio epatico, comprese le cellule stellate e i macrofagi delle cellule di Kupffer. Mentre la letteratura limitata disponibile suggerisce che i macrofagi non sono in grado di ossidare i corpi chetonici, questo è stato misurato solo usando metodologie classiche e solo nei macrofagi peritoneali (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), indicando che un la valutazione è appropriata data l'abbondante espressione di SCOT nei macrofagi derivati ​​dal midollo osseo (Youm et al., 2015).

Il flusso chetogenico dell'epatocita può anche essere citoprotettivo. Mentre i meccanismi salutari non dipendono dalla chetogenesi in sé, le diete chetogeniche a basso contenuto di carboidrati sono state associate al miglioramento di NAFLD (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar and Crawford, 2012) . Le nostre osservazioni indicano che la chetogenesi degli epatociti può retroagire e regolare il flusso del ciclo TCA, il flusso anaplerotico, la gluconeogenesi derivata dal fosfoenolpiruvato (Cotter et al., 2014) e persino il turnover del glicogeno. L'alterazione chetogenica dirige l'acetil-CoA ad aumentare il flusso del TCA, che nel fegato è stato associato ad un aumento della lesione mediata da ROS (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); forza la diversione del carbonio in specie lipidiche sintetizzate de novo che potrebbero risultare citotossiche; e impedisce la riossidazione di NADH a NAD + (Cotter et al., 2014) (Fig. 4). Presi insieme, sono necessari esperimenti futuri per affrontare i meccanismi attraverso i quali la relativa insufficienza chetogenica può diventare disadattativa, contribuire all'iperglicemia, provocare steatoepatite e se questi meccanismi sono operanti nella NAFLD / NASH umana. Poiché l'evidenza epidemiologica suggerisce una chetogenesi compromessa durante la progressione delle terapie steatoepatite (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; Mnnist e al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al., 2016) che aumentano la chetogenesi epatica potrebbe dimostrarsi salutare (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).

Corpi chetonici e insufficienza cardiaca (HF)

Con un tasso metabolico superiore a 400 kcal / kg / giorno e un turnover di 6-35 kg ATP / giorno, il cuore è l'organo con il più alto dispendio energetico e domanda ossidativa (Ashrafian et al., 2007; Wang et al., 2010b). La stragrande maggioranza del turnover di energia miocardica risiede nei mitocondri e il 70% di questa fornitura proviene dalla FAO. Il cuore è onnivoro e flessibile in condizioni normali, ma il cuore patologicamente rimodellante (ad esempio, a causa di ipertensione o infarto miocardico) e il cuore diabetico diventano metabolicamente inflessibili (Balasse e Fery, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004 ; Lopaschuk et al., 2010; Taegtmeyer et al., 1980; Taegtmeyer et al., 2002; Young et al., 2002). Infatti, le alterazioni programmate geneticamente del metabolismo del combustibile cardiaco nei modelli murini provocano cardiomiopatia (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). In condizioni fisiologiche i cuori normali ossidano i corpi chetonici in proporzione al loro rilascio, a scapito dell'ossidazione degli acidi grassi e del glucosio, e il miocardio è il più alto consumatore di chetoni per unità di massa (BING, 1954; Crawford et al., 2009; GARLAND et al ., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Jeffrey et al., 1995; Pelletier et al., 2007; Tardif et al., 2001; Yan et al., 2009). Rispetto all'ossidazione degli acidi grassi, i corpi chetonici sono più efficienti dal punto di vista energetico, producendo più energia disponibile per la sintesi di ATP per molecola di ossigeno investita (rapporto P / O) (Kashiwaya et al., 2010; Sato et al., 1995; Veech, 2004) . L'ossidazione del corpo chetone produce anche energia potenzialmente più elevata della FAO, mantenendo ossidato l'ubichinone, che aumenta l'ampiezza redox nella catena di trasporto degli elettroni e rende disponibile più energia per sintetizzare l'ATP (Sato et al., 1995; Veech, 2004). L'ossidazione dei corpi chetonici può anche ridurre la produzione di ROS e quindi lo stress ossidativo (Veech, 2004).

Studi preliminari interventistici e osservazionali indicano un potenziale ruolo salutare dei corpi chetonici nel cuore. Nel contesto sperimentale dell'ischemia / riperfusione, i corpi chetonici hanno conferito potenziali effetti cardioprotettivi (Al-Zaid et al., 2007; Wang et al., 2008), probabilmente a causa dell'aumento dell'abbondanza mitocondriale nel cuore o dell'up-regolazione della fosforilazione ossidativa cruciale mediatori (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). Studi recenti indicano che l'utilizzazione del corpo chetone è aumentata nel cuore di topi (Aubert et al., 2016) e nell'uomo (Bedi et al., 2016), supportando osservazioni precedenti nell'uomo (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan et al., 2011; Longo et al., 2004; Rudolph e Schinz, 1973; Tildon e Cornblath, 1972). Le concentrazioni circolanti del corpo chetonico sono aumentate nei pazienti con insufficienza cardiaca, in proporzione diretta alle pressioni di riempimento, osservazioni il cui meccanismo e significato rimane sconosciuto (Kupari et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi et al., 1997; Neely et al ., 1972), ma i topi con deficit di SCOT selettivo nei cardiomiociti mostrano un rimodellamento ventricolare patologico accelerato e firme ROS in risposta al danno da sovraccarico pressorio indotto chirurgicamente (Schugar et al., 2014).

Recenti osservazioni intriganti nella terapia del diabete hanno rivelato un potenziale legame tra il metabolismo chetone miocardico e il rimodellamento ventricolare patologico (Fig. 5). L'inibizione del co-trasportatore renale prossimale tubulare di sodio / glucosio 2 (SGLT2i) aumenta le concentrazioni circolanti di corpi chetonici negli esseri umani (Ferrannini et al., 2016a; Inagaki et al., 2015) e topi (Suzuki et al., 2014) aumentati chetogenesi epatica (Ferrannini et al., 2014; Ferrannini et al., 2016a; Katz e Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). Sorprendentemente, almeno uno di questi agenti ha ridotto il ricovero in HF (ad esempio, come rivelato dallo studio EMPA-REG OUTCOME) e ha migliorato la mortalità cardiovascolare (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a ; Zinman et al., 2015). Mentre i meccanismi di guida dietro benefici esiti di HF a SGLT2i rimangono attivamente dibattuti, il beneficio di sopravvivenza è probabilmente multifattoriale, includendo in modo prospettico la chetosi ma anche effetti salutari su peso, pressione sanguigna, glucosio e livelli di acido urico, rigidità arteriosa, sistema nervoso simpatico, osmotico diuresi / riduzione del volume plasmatico e aumento dell'ematocrito (Raz e Cahn, 2016; Vallon e Thomson, 2016). Nel complesso, la nozione che aumentare la chetonemia terapeuticamente sia nei pazienti con scompenso cardiaco, sia in quelli ad alto rischio di sviluppare HF, rimane controversa ma è oggetto di studio attivo in studi pre-clinici e clinici (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Lopaschuk e Verma, 2016; Mudaliar et al., 2016; Taegtmeyer, 2016).

Corpi chetonici in biologia del cancro

I collegamenti tra corpi chetonici e cancro stanno rapidamente emergendo, ma gli studi su entrambi i modelli animali e sull'uomo hanno portato a conclusioni diverse. Poiché il metabolismo chetone è dinamico e reattivo allo stato nutritivo, è interessante per perseguire legami biologici con il cancro a causa del potenziale di terapie nutrizionali guidate con precisione. Le cellule tumorali sono sottoposte a riprogrammazione metabolica per mantenere una rapida proliferazione e crescita cellulare (DeNicola e Cantley, 2015, Pavlova e Thompson, 2016). Il classico effetto Warburg nel metabolismo delle cellule cancerogene deriva dal ruolo dominante della glicolisi e della fermentazione dell'acido lattico per trasferire energia e compensare una minore dipendenza dalla fosforilazione ossidativa e dalla limitata respirazione mitocondriale (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Poff et al., 2014; Shukla et al., 2014). Il carbonio glucosio è principalmente diretto attraverso la glicolisi, la via del pentoso fosfato e la lipogenesi, che insieme forniscono gli intermedi necessari per l'espansione della biomassa tumorale (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014; Yoshii et al., 2015). L'adattamento delle cellule tumorali alla deprivazione di glucosio avviene attraverso la capacità di sfruttare fonti di carburante alternative, tra cui acetato, glutammina e aspartato (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Ad esempio, l'accesso limitato al piruvato rivela la capacità delle cellule tumorali di convertire la glutammina in acetil-CoA mediante carbossilazione, mantenendo sia i bisogni energetici che anabolici (Yang et al., 2014). Un interessante adattamento delle cellule cancerose è l'utilizzo dell'acetato come combustibile (Comerford et al., 2014; Jaworski et al., 2016; Mashimo et al., 2014; Wright e Simone, 2016; Yoshii et al., 2015). L'acetato è anche un substrato per la lipogenesi, che è fondamentale per la proliferazione delle cellule tumorali, e il guadagno di questo condotto lipogenico è associato alla sopravvivenza dei pazienti più breve e al carico tumorale maggiore (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al ., 2015).

Le cellule non tumorali spostano facilmente la loro fonte di energia dal glucosio ai corpi chetonici durante la privazione del glucosio. Questa plasticità può essere più variabile tra i tipi di cellule tumorali, ma i tumori cerebrali impiantati in vivo sono ossidati [2,4-13C2] -βOHB in misura simile al tessuto cerebrale circostante (De Feyter et al., 2016). I modelli "Reverse Warburg" o "Metabolismo del tumore a due compartimenti" ipotizzano che le cellule tumorali inducano la produzione di βOHB in fibroblasti adiacenti, fornendo il fabbisogno energetico della cellula tumorale (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012). Nel fegato, uno spostamento degli epatociti dalla chetogenesi all'ossidazione chetonica nelle cellule di carcinoma epatocellulare (epatoma) è coerente con l'attivazione delle attività di BDH1 e SCOT osservate in due linee cellulari di epatoma (Zhang et al., 1989). Infatti, le cellule dell'epatoma esprimono OXCT1 e BDH1 e ossidano i chetoni, ma solo quando il siero affama (Huang et al., 2016). In alternativa, è stata proposta anche la chetogenesi delle cellule tumorali. Spostamenti dinamici nell'espressione del gene chetogenico sono esposti durante la trasformazione cancerosa dell'epitelio del colon, un tipo di cellula che normalmente esprime HMGCS2, e un recente rapporto ha suggerito che HMGCS2 può essere un marcatore prognostico di prognosi sfavorevole nei carcinomi a cellule colorettali e squamose (Camarero et al., 2006; Chen et al., 2016). Resta da determinare se questa associazione richiede o implica la chetogenesi o una funzione di lavoro al chiaro di luna di HMGCS2. Al contrario, la produzione apparente di βOHB da parte delle cellule di melanoma e glioblastoma, stimolata dal fenofibrato di agonista PPARα, era associata ad arresto della crescita (Grabacka et al., 2016). Sono necessari ulteriori studi per caratterizzare i ruoli dell'espressione di HMGCS2 / SCOT, della chetogenesi e dell'ossidazione chetone nelle cellule tumorali.

Al di là del regno del metabolismo del carburante, i chetoni sono stati recentemente coinvolti nella biologia delle cellule tumorali attraverso un meccanismo di segnalazione. L'analisi del melanoma BRAF-V600E + ha indicato l'induzione di HMGCL dipendente da OCT1 in modo oncogenico dipendente da BRAF (Kang et al., 2015). L'aumento di HMGCL è stato correlato con una maggiore concentrazione cellulare di AcAc, che a sua volta ha potenziato l'interazione BRAFV600E-MEK1, amplificando la segnalazione MEK-ERK in un ciclo feed-forward che guida la proliferazione e la crescita delle cellule tumorali. Queste osservazioni sollevano l'intrigante questione della chetogenesi prospettica extraepatica che supporta un meccanismo di segnalazione (vedi anche βOHB come mediatore segnalatore e polemiche nella chetogenesi extraepatica). È anche importante considerare gli effetti indipendenti di AcAc, d-βOHB e l-βOHB sul metabolismo del cancro, e quando si considera l'HMGCL, il catabolismo della leucina può anche essere squilibrato.

Gli effetti delle diete chetogeniche (vedere anche Uso terapeutico della dieta chetogenica e dei corpi chetonici esogeni) nei modelli animali di cancro sono vari (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al. ., 2014; Seyfried et al., 2011; Shukla et al., 2014). Mentre le associazioni epidemiologiche tra obesità, cancro e diete chetogeniche sono dibattute (Liskiewicz et al., 2016; Wright e Simone, 2016), una meta-analisi che utilizza diete chetogeniche in modelli animali e in studi sull'uomo ha suggerito un impatto salutare sulla sopravvivenza, con benefici prospetticamente collegati all'entità della chetosi, al momento dell'inizio della dieta e alla localizzazione del tumore (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). Il trattamento delle cellule tumorali del pancreas con corpi chetonici (d-βOHB o AcAc) ha inibito la crescita, la proliferazione e la glicolisi e una dieta chetogenica (81% kcal di grassi, 18% di proteine, 1% di carboidrati) ha ridotto il peso del tumore in vivo, la glicemia e aumentato peso muscolare e corporeo negli animali con cancro impiantato (Shukla et al., 2014). Risultati simili sono stati osservati utilizzando un modello di cellule di glioblastoma metastatico in topi che hanno ricevuto l'integrazione di chetoni nella dieta (Poff et al., 2014). Al contrario, una dieta chetogenica (91% kcal di grassi, 9% di proteine) ha aumentato la concentrazione di βOHB circolante e diminuito la glicemia, ma non ha avuto alcun impatto sul volume del tumore o sulla durata di sopravvivenza nei ratti portatori di glioma (De Feyter et al., 2016). Un indice di glucosio chetone è stato proposto come indicatore clinico che migliora la gestione metabolica della terapia del cancro al cervello indotta dalla dieta chetogenica nell'uomo e nei topi (Meidenbauer et al., 2015). Presi insieme, i ruoli del metabolismo del corpo chetone e dei corpi chetonici nella biologia del cancro sono allettanti perché ciascuno di essi pone opzioni terapeutiche trattabili, ma gli aspetti fondamentali rimangono da chiarire, con chiare influenze che emergono da una matrice di variabili, comprese (i) differenze tra chetoni esogeni corpi rispetto alla dieta chetogenica, (ii) tipo di cellula cancerosa, polimorfismi genomici, grado e stadio; e (iii) tempi e durata dell'esposizione allo stato chetotico.

La chetogenesi è creata da corpi chetonici attraverso la scissione di acidi grassi e amminoacidi chetogenici. Questo processo biochimico fornisce energia a vari organi, in particolare il cervello, in circostanze di digiuno come risposta ad una non disponibilità di glucosio nel sangue. I corpi chetonici sono prodotti principalmente nei mitocondri delle cellule del fegato. Mentre altre cellule sono in grado di effettuare la chetogenesi, non sono così efficaci nel farlo come le cellule del fegato. Poiché la chetogenesi si verifica nei mitocondri, i suoi processi sono regolati indipendentemente. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Applicazione terapeutica della dieta chetogenica e dei corpi chetonici esogeni

Le applicazioni delle diete chetogeniche e dei corpi chetonici come strumenti terapeutici sono anche sorte in contesti non cancerosi tra cui l'obesità e NAFLD / NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar and Crawford, 2012); insufficienza cardiaca (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); malattia neurologica e neurodegenerativa (Martin et al., 2016; McNally e Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang e Cheng, 2010; Yao et al., 2011); errori innati del metabolismo (Scholl-Bürgi et al, 2015); ed esercizio fisico (Cox et al., 2016). L'efficacia delle diete chetogeniche è stata particolarmente apprezzata nella terapia del sequestro epilettico, in particolare nei pazienti resistenti ai farmaci. La maggior parte degli studi ha valutato diete chetogeniche in pazienti pediatrici e ha rivelato fino a una riduzione del ~ 50% nella frequenza delle crisi dopo 3 mesi, con una migliore efficacia in alcune sindromi selezionate (Wu et al., 2016b). L'esperienza è più limitata nell'epilessia adulta, ma una riduzione simile è evidente, con una migliore risposta nei pazienti con epilessia generalizzata sintomatica (Nei et al., 2014). I meccanismi anti-convulsivi sottostanti rimangono poco chiari, anche se ipotesi postulate includono ridotta utilizzazione / glicolisi del glucosio, trasporto del glutammato riprogrammato, impatto indiretto sul canale del potassio sensibile all'ATP o recettore di adenosina A1, alterazione dell'espressione dell'isoforma del canale del sodio o effetti sugli ormoni circolanti compresa la leptina ( Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas e Yellen, 2013). Non è chiaro se l'effetto anti-convulsivo sia principalmente attribuibile ai corpi chetonici o a causa delle conseguenze metaboliche a cascata di diete a basso contenuto di carboidrati. Tuttavia, gli esteri chetonici (vedi sotto) sembrano elevare la soglia convulsiva in modelli animali di crisi provocate (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).

Le diete atkins e chetogeniche, a basso contenuto di carboidrati sono spesso considerate sgradevoli e possono causare stitichezza, iperuricemia, ipocalcemia, ipomagnesiemia, portare a nefrolitiasi, chetoacidosi, causare iperglicemia e aumentare il colesterolo circolante e le concentrazioni di acidi grassi liberi (Bisschop et al., 2001 ; Kossoff e Hartman, 2012; Kwiterovich et al., 2003; Suzuki et al., 2002). Per questi motivi, l'aderenza a lungo termine pone delle sfide. Gli studi sui roditori usano comunemente una distribuzione distintiva dei macronutrienti (94% kcal di grasso, 1% di carboidrati kcal, 5% di kcal di proteine, Bio-Serv F3666), che provoca una chetosi robusta. Tuttavia, l'aumento del contenuto proteico, anche a 10% kcal, diminuisce sostanzialmente la chetosi e la restrizione della proteina 5% kcal conferisce confondenti effetti metabolici e fisiologici. Questa formulazione dietetica è anche colina esaurita, un'altra variabile che influenza la suscettibilità al danno epatico e persino la chetogenesi (Garbow et al., 2011; Jornayvaz et al., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios et al., 2013; Schugar et al., 2013). Gli effetti del consumo a lungo termine di diete chetogeniche nei topi rimangono incompleti, ma studi recenti sui topi hanno rivelato una sopravvivenza normale e l'assenza di marcatori di danno epatico nei topi su diete chetogeniche nel corso della loro vita, sebbene il metabolismo degli aminoacidi, il dispendio energetico e la segnalazione di insulina sono stati notevolmente riprogrammati (Douris et al., 2015).

Meccanismi che aumentano la chetosi attraverso meccanismi alternativi alle diete chetogeniche includono l'uso di precursori del corpo chetone ingestibili. La somministrazione di corpi chetonici esogeni potrebbe creare uno stato fisiologico unico non riscontrato nella fisiologia normale, poiché le concentrazioni di glucosio e insulina circolanti sono relativamente normali, mentre le cellule potrebbero risparmiare l'assorbimento e l'utilizzo di glucosio. Gli stessi corpi chetonici hanno un'emivita breve, e l'ingestione o l'infusione di sale di sodio βOHB per ottenere chetosi terapeutica provoca un carico di sodio indesiderato. R / S-1,3-butandiolo è un dialcool non tossico che è prontamente ossidato nel fegato per produrre d / l-βOHB (Desrochers et al., 1992). In distinti contesti sperimentali, questa dose è stata somministrata giornalmente a topi o ratti per un massimo di sette settimane, ottenendo concentrazioni di βOHB circolanti fino a 5 mM entro 2 h di somministrazione, che è stabile per almeno un 3h aggiuntivo (D'Agostino et al., 2013). La soppressione parziale dell'assunzione di cibo è stata osservata nei roditori dati R / S-1,3-butandiolo (Carpenter and Grossman, 1983). Inoltre, tre esteri chetonici chimicamente distinti (KE), (i) monoestere di R-1,3-butandiolo e d-βOHB (R-3-idrossibutil R-βOHB); (ii) gliceril-tris-βOHB; e (iii) R, S-1,3-butanediolo acetoacetato diestere, sono stati anche ampiamente studiati (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; Desrochers et al., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). Un vantaggio intrinseco del primo è che le moli 2 di d-βOHB fisiologico sono prodotte per mole di KE, a seguito dell'idrolisi di esterasi nell'intestino o nel fegato. Sicurezza, farmacocinetica e tolleranza sono state studiate in modo più approfondito nell'uomo ingerendo R-3-idrossibutil R-βOHB, a dosi fino a 714 mg / kg, ottenendo concentrazioni circolanti di d-βOHB fino a 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper et al., 2015; Shivva et al., 2016). Nei roditori, questo KE riduce l'apporto calorico e il colesterolo totale plasmatico, stimola il tessuto adiposo bruno e migliora la resistenza all'insulina (Kashiwaya et al., 2010; Kemper et al., 2015; Veech, 2013). Recenti scoperte indicano che durante l'allenamento in atleti allenati, l'ingestione di R-3-hydroxybutyl R-βOHB diminuiva la glicolisi dei muscoli scheletrici e le concentrazioni plasmatiche del lattato, aumentava l'ossidazione intramuscolare del triacilglicerolo e preservava il contenuto di glicogeno muscolare, anche quando il coenzigerato carboidrato stimolava la secrezione di insulina (Cox et al., 2016). È necessario un ulteriore sviluppo di questi risultati intriganti, poiché il miglioramento delle prestazioni degli esercizi di resistenza è stato determinato principalmente da una robusta risposta al KE nei soggetti 2 / 8. Tuttavia, questi risultati supportano studi classici che indicano una preferenza per l'ossidazione chetone su altri substrati (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al., 2015), incluso durante l'esercizio, e che gli atleti addestrati possono essere più predisposti ad utilizzare i chetoni (Johnson et al., 1969a; Johnson e Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Infine, restano da determinare i meccanismi che potrebbero supportare una migliore prestazione fisica a parità di apporto calorico (differenzialmente distribuito tra macronutrienti) e tassi di consumo di ossigeno uguali.

Prospettiva futura

Una volta largamente stigmatizzata come una via di overflow in grado di accumulare emissioni tossiche dalla combustione dei grassi in stati ristretti di carboidrati (il paradigma "ketotoxic"), recenti osservazioni supportano l'idea che il metabolismo chetone del corpo funzioni ruoli salutari anche in stati carichi di carboidrati, aprendo un 'chetormomico ' ipotesi. Mentre i facili approcci nutrizionali e farmacologici per manipolare il metabolismo chetonico ne fanno un obiettivo terapeutico attraente, posti in modo aggressivo ma esperimenti prudenti rimangono nei laboratori di ricerca di base e traslazionale. Sono emersi bisogni insoddisfatti nei domini di definizione del ruolo del leveraging del metabolismo chetone nell'insufficienza cardiaca, nell'obesità, nella NAFLD / NASH, nel tipo di diabete 2 e nel cancro. La portata e l'impatto dei ruoli di segnalazione "non canonici" dei corpi chetonici, compresa la regolazione dei PTM che probabilmente si spostano avanti e indietro in percorsi metabolici e di segnalazione, richiedono un'esplorazione più approfondita. Infine, la chetogenesi extraepatica potrebbe aprire intriganti meccanismi di segnalazione paracrina e autocrina e opportunità di influenzare il co-metabolismo all'interno del sistema nervoso e dei tumori per raggiungere fini terapeutici.

Ringraziamenti

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Le note

Ncbi.nlm.nih.gov

In conclusione, i corpi chetonici sono creati dal fegato per essere usati come fonte di energia quando non c'è abbastanza glucosio disponibile nel corpo umano. La chetogenesi si verifica quando i livelli di glucosio nel sangue sono bassi, in particolare dopo l'esaurimento di altri depositi di carboidrati cellulari. Lo scopo dell'articolo precedente era di discutere i ruoli multidimensionali dei corpi chetonici nel metabolismo del carburante, nella segnalazione e nella terapia. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato ai problemi di salute chiropratica e spinale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattaci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

Riferito da: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Discussione aggiuntiva sull'argomento: dolore alla schiena acuto

Mal di schiena è una delle più diffuse cause di disabilità e giorni persi al lavoro in tutto il mondo. Il dolore alla schiena è il secondo motivo più comune per le visite di un medico, superate solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione subirà un dolore alla schiena almeno una volta nella vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. Lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.  

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Dr. Alex Jimenez DC, CCST

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