Lo stress ossidativo è descritto come danno cellulare causato da radicali liberi o molecole instabili, che alla fine possono influire sulla funzione sana. Il corpo umano crea radicali liberi per neutralizzare batteri e virus, tuttavia, fattori esterni come l'ossigeno, l'inquinamento e le radiazioni possono spesso anche produrre radicali liberi. Lo stress ossidativo è stato associato a numerosi problemi di salute.
Lo stress ossidativo e altri fattori di stress attivano meccanismi di protezione interni che possono aiutare a regolare la risposta antiossidante del corpo umano. Nrf2 è una proteina che rileva i livelli di stress ossidativo e consente alle cellule di proteggersi da fattori interni ed esterni. È stato anche dimostrato che Nrf2 aiuta a regolare i geni coinvolti nella produzione di enzimi antiossidanti e geni di risposta allo stress. Lo scopo dell'articolo qui sotto è quello di spiegare il effetti di Nrf2 nel cancro
Contenuti
Il pathway Keap1-Nrf2 è il principale regolatore delle risposte citoprotettive allo stress ossidativo ed elettrofilo. Sebbene le vie di segnalazione cellulare attivate dal fattore di trascrizione Nrf2 prevengano l'inizio e la progressione del cancro nei tessuti normali e premaligni, nelle cellule completamente maligne l'attività di Nrf2 fornisce un vantaggio di crescita aumentando la chemioresistenza del cancro e migliorando la crescita delle cellule tumorali. In questa recensione grafica, forniamo una panoramica del percorso di Keap1-Nrf2 e della sua disregolazione nelle cellule tumorali. Riassumiamo anche brevemente le conseguenze dell'attivazione di Nrf2 costitutiva nelle cellule tumorali e come questo possa essere sfruttato nella terapia genica del cancro.
parole chiave: Nrf2, Keap1, Cancro, elemento di risposta antiossidante, terapia genica
La via Keap1-Nrf2 è il principale regolatore delle risposte citoprotettive agli stress endogeni ed esogeni causati dalle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e dagli elettrofili [1]. Le proteine di segnalazione chiave all'interno del percorso sono il fattore di trascrizione Nrf2 (fattore 2 correlato al fattore nucleare eritroide 2) che si lega insieme alle piccole proteine Maf all'elemento di risposta antiossidante (ARE) nelle regioni regolatrici dei geni bersaglio e Keap1 (Kelch ECH associando la proteina 1), una proteina repressiva che si lega a Nrf2 e ne promuove la degradazione da parte della via dell'ubiquitina proteasoma (Fig.1). Keap1 è una proteina molto ricca di cisteina, la Keap1 di topo ha un totale di 25 residui di cisteina umana e 27 di cisteina umana, la maggior parte dei quali può essere modificata in vitro da diversi ossidanti ed elettrofili [2]. Tre di questi residui, C151, C273 e C288, hanno dimostrato di svolgere un ruolo funzionale alterando la conformazione di Keap1 che porta alla traslocazione nucleare di Nrf2 e alla successiva espressione del gene bersaglio [3] (Fig. 1). Il meccanismo esatto per cui le modifiche della cisteina in Keap1 portano all'attivazione di Nrf2 non è noto, ma i due modelli prevalenti ma non si escludono a vicenda sono (1) il modello "cerniera e chiusura", in cui le modifiche di Keap1 nei residui tiolici residenti nell'IVR di Keap1 interrompere l'interazione con Nrf2 causando un disallineamento dei residui di lisina all'interno di Nrf2 che non può più essere polyubiquitinylated e (2) il modello in cui la modifica del tiolo provoca la dissociazione di Cul3 da Keap1 [3]. In entrambi i modelli, il Keap2 modificato dall'induttore e legato a Nrf1 è inattivato e, di conseguenza, le proteine Nrf2 di nuova sintesi bypassano Keap1 e si traslocano nel nucleo, si legano all'ARE e guidano l'espressione dei geni bersaglio Nrf2 come NAD (P) H chinone ossidoreduttasi 1 (NQO1), eme ossigenasi 1 (HMOX1), glutammato-cisteina ligasi (GCL) e glutatione S transferasi (GST) (Fig.2). Oltre alle modifiche dei tioli Keap1 che determinano l'induzione del gene bersaglio Nrf2, proteine come p21 e p62 possono legarsi a Nrf2 o Keap1 interrompendo così l'interazione tra Nrf2 e Keap1 [1], [3] (Fig. 3).
Sebbene la citoprotezione fornita dall'attivazione di Nrf2 sia importante per la chemioprevenzione del cancro nei tessuti normali e premaligni, nelle cellule completamente maligne l'attività di Nrf2 fornisce un vantaggio di crescita aumentando la chemioresistenza del cancro e migliorando la crescita delle cellule tumorali [4]. Sono stati descritti diversi meccanismi mediante i quali la via di segnalazione Nrf2 è costitutivamente attivata in vari tumori: (1) mutazioni somatiche in Keap1 o nel dominio di associazione di Keap1 di Nrf2 che interrompe la loro interazione; (2) silenziamento epigenetico dell'espressione di Keap1 che porta alla repressione difettosa di Nrf2; (3) accumulo di proteine disgregatrici come p62 che portano alla dissociazione del complesso Keap1-Nrf2; (4) induzione trascrizionale di Nrf2 da oncogenico K-Ras, B-Raf e c-Myc; e (5) modificazione post-traduzionale di cisteine Keap1 da succinilazione che si verifica nel carcinoma renale papillare familiare a causa della perdita di fumarato enzimatica idratasi [3], [4], [5], [6], [7], [ 8], [9], [10] (Fig. 3). La proteina Nrf2 costitutivamente abbondante causa un aumento dell'espressione di geni coinvolti nel metabolismo del farmaco aumentando così la resistenza ai farmaci chemioterapici e alla radioterapia. Inoltre, il livello elevato di proteine Nrf2 è associato a prognosi sfavorevole nel cancro [4]. L'uso eccessivo di Nrf2 influenza anche la proliferazione cellulare indirizzando glucosio e glutammina verso vie anaboliche che aumentano la sintesi della purina e influenzano la via del pentoso fosfato per promuovere la proliferazione cellulare [11] (Fig. 4).
Dato che l'elevata attività di Nrf2 si verifica comunemente nelle cellule tumorali con esiti avversi, è necessario che le terapie inibiscano Nrf2. Sfortunatamente, a causa della somiglianza strutturale con alcuni altri membri della famiglia bZip, lo sviluppo di specifici inibitori Nrf2 è un compito impegnativo e solo pochi studi sull'inibizione Nrf2 sono stati pubblicati fino ad oggi. Attraverso lo screening di prodotti naturali, Ren et al. [12] ha identificato un composto antineoplastico brusatol come un inibitore Nrf2 che migliora l'efficacia chemioterapica del cisplatino. Inoltre, inibitori di PI3K [11], [13] e Nrf2 siRNA [14] sono stati utilizzati per inibire Nrf2 nelle cellule tumorali. Recentemente, abbiamo utilizzato un approccio alternativo, noto come terapia genica per il suicidio del cancro, per colpire le cellule tumorali con alti livelli di Nrf2. I vettori lentivirali Nrf2-driven [15] contenenti timidina chinasi (TK) sono trasferiti in cellule tumorali con alta attività di ARE e le cellule sono trattate con un pro-farmaco, ganciclovir (GCV). Il GCV viene metabolizzato a GCV-monofosfato, che viene ulteriormente fosforilato dalle chinasi cellulari in una forma trifosfata tossica [16] (Fig. 5). Questo porta ad un'uccisione efficace non solo di cellule tumorali contenenti TK, ma anche delle cellule vicine a causa dell'effetto bystander [17]. La terapia genica TK / GCV regolata con ARE può essere ulteriormente migliorata attraverso la combinazione di un agente chemioterapico chemioterapico doxorubicina nel trattamento [16], supportando la nozione che questo approccio potrebbe essere utile in combinazione con terapie tradizionali.
Nrf2 è un regolatore principale che attiva la produzione di potenti antiossidanti nel corpo umano che aiutano a eliminare lo stress ossidativo. Diversi enzimi antiossidanti, come la superossido dismutasi, o SOD, glutatione e catalasi, sono attivati anche attraverso il percorso Nrf2. Inoltre, alcune sostanze fitochimiche come la curcuma, l'ashwagandha, la bacopa, il tè verde e il cardo mariano attivano Nrf2. Studi di ricerca lo hanno trovato Attivazione Nrf2 può naturalmente migliorare la protezione cellulare e ripristinare l'equilibrio nel corpo umano.
Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
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Questo lavoro è stato sostenuto dall'Accademia di Finlandia, dalla Sigrid Juselius Foundation e dalle organizzazioni finlandesi per il cancro.
In conclusione, il fattore nucleare (derivato dall'eritroide 2) -come 2, noto anche come NFE2L2 o Nrf2, è una proteina che aumenta la produzione di antiossidanti che proteggono il corpo umano dallo stress ossidativo. Come descritto sopra, la stimolazione del percorso Nrf2 sono in fase di studio per il trattamento di malattie causate da stress ossidativo, compreso il cancro. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato ai problemi di salute della colonna vertebrale e della chiropratica. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .
A cura di Dr. Alex Jimenez
Riferito da: Sciencedirect.com
Il dolore al ginocchio è un sintomo ben noto che può verificarsi a causa di una varietà di lesioni al ginocchio e / o condizioni, tra cui lesioni sportive. Il ginocchio è una delle articolazioni più complesse del corpo umano in quanto è costituito dall'intersezione di quattro ossa, quattro legamenti, vari tendini, due menischi e cartilagine. Secondo l'American Academy of Family Physicians, le cause più comuni di dolore al ginocchio sono la sublussazione patellare, la tendinite rotulea o il ginocchio del saltatore e la malattia di Osgood-Schlatter. Anche se il dolore al ginocchio è più probabile che si verifichi nelle persone sopra 60 anni, il dolore al ginocchio può verificarsi anche nei bambini e negli adolescenti. Il dolore al ginocchio può essere trattato a casa seguendo i metodi del RISO, tuttavia, gravi lesioni al ginocchio possono richiedere cure mediche immediate, inclusa la cura chiropratica.
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