Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino
Estratto | La vulnerabilità delle cellule tumorali alla deprivazione dei nutrienti e la loro dipendenza da metaboliti specifici sono segni distintivi emergenti del cancro. Diete a digiuno o digiuno (FMD) comportano ampie alterazioni nei fattori di crescita e nei livelli dei metaboliti, generando ambienti che possono ridurre la capacità delle cellule tumorali di adattarsi e sopravvivere e quindi migliorare gli effetti delle terapie antitumorali. Inoltre, il digiuno o l'afta epizootica aumentano la resistenza alla chemioterapia in cellule normali ma non cancerose e promuovono la rigenerazione nei tessuti normali, che potrebbe aiutare a prevenire effetti collaterali dannosi e potenzialmente pericolosi per la vita dei trattamenti. Mentre il digiuno è a malapena tollerato dai pazienti, sia gli studi animali che quelli clinici mostrano che i cicli di afta ipocalorici sono fattibili e nel complesso sicuri. Sono in corso diversi studi clinici che valutano l'effetto del digiuno o degli afta epizootica sugli eventi avversi emergenti dal trattamento e sugli esiti di efficacia. Proponiamo che la combinazione di afta epizootica con chemioterapia, immunoterapia o altri trattamenti rappresenti una strategia potenzialmente promettente per aumentare l'efficacia del trattamento, prevenire l'acquisizione di resistenza e ridurre gli effetti collaterali.
I fattori legati alla dieta e allo stile di vita sono i fattori determinanti del rischio di sviluppare il cancro, con alcuni tipi di cancro che dipendono più dalle abitudini alimentari di altri1
Anche se nell'ultimo decennio abbiamo assistito a cambiamenti senza precedenti e notevoli progressi nel trattamento del cancro14,15, rimane la necessità cruciale di essere più efficaci e, possibilmente,
Il digiuno costringe le cellule sane a entrare in una divisione lenta e in una modalità altamente protetta che le protegge dagli insulti tossici derivati dai farmaci antitumorali mentre sensibilizzano diversi tipi di cellule cancerose a queste terapie11,12,17. Questa scoperta implica che un singolo intervento dietetico potrebbe potenzialmente aiutare ad affrontare aspetti diversi e altrettanto importanti della terapia del cancro.
In questo articolo, discutiamo le motivazioni biologiche per l'utilizzo di digiuno o diete a digiuno (FMD) per smussare i TEAE ma anche per prevenire e curare il cancro. Illustriamo anche gli avvertimenti di questo approccio sperimentale18,19 e gli studi clinici pubblicati e in corso in cui il digiuno o l'afta epizootica sono stati applicati a pazienti con cancro.
Contenuti
Risposta al digiuno sistemico e cellulare
Il digiuno porta a cambiamenti nell'attività di molte vie metaboliche associate al passaggio in una modalità in grado di generare energia e metaboliti utilizzando fonti di carbonio rilasciate principalmente dal tessuto adiposo e in parte dai muscoli. I cambiamenti nei livelli degli ormoni e dei metaboliti circolanti si traducono in una riduzione della divisione cellulare e attività metabolica di cellule normali e alla fine li proteggono dagli insulti chemioterapici11,12. Le cellule tumorali, disobbedendo agli ordini anti-crescita dettati da queste condizioni di fame, possono avere la risposta opposta delle cellule normali e quindi diventare sensibilizzate alla chemioterapia e ad altre terapie antitumorali.
Risposta sistemica al digiuno
La risposta al digiuno è orchestrata in parte dai livelli circolanti di glucosio, insulina, glucagone, ormone della crescita (GH), IGF1, glucocorticoidi
Il glucagone e bassi livelli di insulina stimolano anche la scomposizione dei trigliceridi (che sono per lo più immagazzinati nel tessuto adiposo) in glicerolo e acidi grassi liberi. Durante il digiuno, la maggior parte dei tessuti utilizza gli acidi grassi per produrre energia, mentre il cervello fa affidamento sul glucosio e sui corpi chetonici prodotti dagli epatociti (i corpi chetonici possono essere prodotti dall'acetil-CoA generato dall'ossidazione degli acidi grassi o dagli amminoacidi chetogenici). Nella fase chetogenica del digiuno, i corpi chetonici raggiungono concentrazioni dell'ordine dei millimolari, tipicamente a partire da 2-3 giorni dall'inizio del digiuno. Insieme al glicerolo e agli amminoacidi derivati dai grassi, i corpi chetonici alimentano la gluconeogenesi, che mantiene i livelli di glucosio a una concentrazione di circa 4 mM (70 mg per dl), utilizzata principalmente dal cervello.
I glucocorticoidi e l'adrenalina contribuiscono anche a indirizzare gli adattamenti metabolici a
Infine, il digiuno diminuisce i livelli di leptina circolante, un ormone prevalentemente costituito da adipociti che inibisce la fame, mentre aumenta i livelli di adiponectina, che aumenta la disgregazione degli acidi grassi23,24. Quindi, in conclusione, i tratti distintivi della risposta sistemica dei mammiferi al digiuno sono bassi livelli di glucosio e insulina, alti livelli di glucagone e corpi chetonici, bassi livelli di IGF1 e leptina e alti livelli di adiponectina.
Risposta cellulare al digiuno
La risposta delle cellule sane al digiuno è conservata dal punto di vista evolutivo e conferisce protezione cellulare e, almeno negli organismi modello, ha dimostrato di aumentare la durata della vita e la durata della salute12,22,25. L'IGF31
Il digiuno e la conseguente restrizione del glucosio inibiscono l'attività della PKA, aumentano l'attività di AMPK e attivano l'EGR1, ottenendo così effetti di protezione cellulare, compresi quelli del miocardio22,25,26. Infine, il digiuno e l'afta epizootica (vedi sotto per la loro composizione) hanno anche la capacità di promuovere effetti rigenerativi (Box 1) tramite meccanismi molecolari, alcuni dei quali sono stati implicati nel cancro, come l'aumento dell'autofagia o l'induzione dell'attività della sirtuina22,37 .
Approcci dietetici negli afidi del cancro
Gli approcci dietetici basati sul digiuno che sono stati studiati più ampiamente in oncologia, sia preclinicamente che clinicamente, includono il digiuno in acqua (astinenza da tutti i cibi e le bevande eccetto l'acqua) e l'afta epizootica11,12,17,25,26,50 (Tabella 60). Dati clinici preliminari indicano che potrebbe essere necessario un digiuno di almeno 1 ore per ottenere effetti clinicamente significativi in oncologia, come prevenire il danno al DNA indotto dalla chemioterapia ai tessuti sani e aiutare a mantenere
Tuttavia, la maggior parte dei pazienti rifiuta o ha difficoltà a completare il digiuno in acqua e i rischi potenziali della carenza di calorie e micronutrienti prolungata ad esso associati sono difficili da giustificare. L'afta epizootica è un regime dietetico progettato dal punto di vista medico a bassissimo contenuto calorico (ovvero, in genere tra 300 e 1,100 kcal al giorno), zuccheri e proteine che ricreano molti degli effetti del digiuno di sola acqua ma con una migliore compliance del paziente e un ridotto rischio nutrizionale22,61,62, 3. Durante un'afta epizootica, i pazienti in genere ricevono quantità illimitate di acqua, piccole porzioni standardizzate di brodi vegetali, zuppe, succhi, barrette di noci e tisane, nonché integratori di micronutrienti. In uno studio clinico di 5 cicli mensili di afta epizootica di 1 giorni in soggetti generalmente sani, la dieta è stata ben tollerata e ha ridotto il grasso corporeo e totale del tronco, la pressione sanguigna e i livelli di IGF62. Negli studi clinici oncologici precedenti e in corso, il digiuno o l'afta epizootica sono stati tipicamente somministrati ogni 3-4 settimane, ad esempio, in combinazione con regimi chemioterapici, e la loro durata è stata compresa tra 1 e 5 giorni52,53,58,61,63 . È importante sottolineare che in questi studi non sono stati riportati eventi avversi gravi (livello G68 o superiore, secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi )3.
Dieta chetogenica
Le diete chetogeniche (KD) sono regimi dietetici che hanno un contenuto calorico normale, alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati69,70. In un KD classico, il rapporto tra il peso del grasso e il peso combinato di carboidrati e proteine è 4: 1. Da notare, l'afta epizootica è anche chetogenica perché ha un alto contenuto di grassi e ha la capacità di indurre aumenti sostanziali (? 0.5 mmol per litro) nei livelli dei corpi chetonici circolanti. Negli esseri umani, un KD può anche ridurre i livelli di IGF1 e di insulina (di oltre il 20% rispetto ai valori basali), sebbene questi effetti siano influenzati dai livelli e dai tipi di carboidrati e proteine nella dieta71. I KD possono ridurre i livelli di glucosio nel sangue, ma normalmente rimangono nel range normale (cioè> 4.4 mmol per litro) 71.
In particolare, i KD possono essere efficaci per prevenire l'aumento del glucosio e dell'insulina che si verifica tipicamente in risposta agli inibitori di PI3K, che è stato proposto per limitare la loro efficacia72. Tradizionalmente, i KD sono stati utilizzati per il trattamento dell'epilessia refrattaria, principalmente nei bambini69. Nei modelli murini, i KD inducono effetti antitumorali, in particolare nel glioblastoma70,72-86. Studi clinici indicano che i KD probabilmente non hanno un'attività terapeutica sostanziale quando usati come agenti singoli in pazienti con cancro e suggeriscono che i potenziali benefici di queste diete dovrebbero essere ricercati in combinazione con altri approcci, come chemioterapia, radioterapia, trattamenti antiangiogenici, inibitori di PI3K
È stato riportato che i KD hanno effetti neuroprotettivi nei nervi periferici e nell'ippocampo87,88. Tuttavia, resta da stabilire se i KD abbiano anche effetti proregenerativi simili al digiuno o all'afta epizootica (Box 1) e se i KD possano essere utilizzati anche per proteggere i mammiferi vivi dalla tossicità della chemioterapia. In particolare, gli effetti rigenerativi del digiuno o dell'afta epizootica sembrano essere massimizzati dal passaggio dalla modalità di risposta alla fame, che comporta la rottura dei componenti cellulari e la morte di molte cellule, e il periodo di rialimentazione, in cui subiscono cellule e tessuti ricostruzione22. Poiché i KD non forzano l'ingresso in una modalità di fame, non promuovono una ripartizione importante dei componenti e dei tessuti intracellulari e non includono un periodo di rialimentazione, è improbabile che causino il tipo di rigenerazione coordinata osservato durante la rialimentazione dell'afta epizootica.
Restrizione calorica
Sebbene la restrizione calorica cronica (CR) e le diete carenti di aminoacidi specifici siano molto diverse dal digiuno periodico, condividono con il digiuno e l'afta epizootica una restrizione più o meno selettiva nei nutrienti e hanno effetti antitumorali81,89-112. La CR in genere comporta una riduzione cronica del 20-30% dell'apporto energetico rispetto all'apporto calorico standard che consentirebbe a un individuo di mantenere un peso normale113,114. È molto efficace nel ridurre i fattori di rischio cardiovascolare e l'incidenza del cancro negli organismi modello, inclusi i primati108,109,114.
Tuttavia, la CR può causare effetti collaterali, come cambiamenti nell'aspetto fisico, maggiore sensibilità al freddo, forza ridotta, irregolarità mestruali, infertilità, perdita di libido, osteoporosi, guarigione più lenta delle ferite, ossessione alimentare, irritabilità e depressione. Nei pazienti con cancro, vi sono preoccupazioni sostanziali che possa esacerbare la malnutrizione e che causi inevitabilmente un'eccessiva perdita di massa corporea magra18,113-116. La CR riduce i livelli di glucosio nel sangue a digiuno, sebbene rimangano entro il range normale114. Nell'uomo, la CR cronica non influenza i livelli di IGF1 a meno che non venga implementata anche una moderata restrizione proteica117.
Gli studi dimostrano che riducendo la segnalazione di mTORC1 nelle cellule di Paneth, la CR aumenta la funzione delle cellule staminali e protegge anche le cellule staminali intestinali di riserva dal danno del DNA118,119, ma non è noto se gli effetti pro-rigenerativi in altri organi siano anche provocati da CR. Pertanto, i dati disponibili suggeriscono che il digiuno e l'afta epizootica creano un profilo metabolico, rigenerativo e protettivo che è distinto e probabilmente più potente di quello provocato da un KD o CR.
Digiuno e afta epizootica in terapia: effetti sui livelli di ormoni e metaboliti
Molti dei cambiamenti nei livelli degli ormoni e dei metaboliti circolanti che sono tipicamente osservati in risposta al digiuno hanno la capacità di esercitare effetti antitumorali (cioè livelli ridotti di glucosio, IGF1, insulina e leptina e aumentati livelli di adiponectina) 23,120,121 e / o per proteggere i tessuti sani dagli effetti collaterali (ovvero, livelli ridotti di IGF1 e glucosio). Poiché i corpi chetonici possono inibire le deacetilasi dell'istone (HDAC), l'aumento indotto dal digiuno dei corpi chetonici può aiutare a rallentare la crescita del tumore e promuovere la differenziazione attraverso i meccanismi epigenetici122.
Tuttavia, è stato dimostrato che l'acetoacetato del corpo chetonico accelera, invece di ridurre, la crescita di alcuni tumori, come i melanomi con BRAF123 mutato. Quei cambiamenti per i quali esiste la più forte evidenza di un ruolo negli effetti benefici del digiuno e dell'afta epizootica contro il cancro sono le riduzioni dei livelli di IGF1 e glucosio. A livello molecolare, il digiuno o l'afta epizootica riducono le cascate di segnalazione intracellulare comprese le segnalazioni IGF1R AKT mTOR S6K e cAMP PKA, aumenta l'autofagia, aiuta le cellule normali a sopportare lo stress e promuove l'immunità antitumorale25,29,56,124
Resistenza allo stress differenziale: aumento della tollerabilità alla chemioterapia
Alcuni ortologhi di oncogene lievito, come Ras e Sch9 (ortologo funzionale dei mammiferi S6K), sono in grado di ridurre la resistenza allo stress negli organismi modello27,28. Inoltre, le mutazioni che attivano IGF1R, RAS, PI3KCA o AKT o che disattivano la PTEN sono presenti nella maggior parte dei tumori umani10. Insieme, ciò portò all'ipotesi che la fame avrebbe causato effetti opposti nel cancro rispetto alle cellule normali in termini di capacità di resistere a fattori di stress cellulare, tra cui la chemioterapia. In altre parole, la fame può portare a
Secondo l'ipotesi DSR, le cellule normali rispondono alla fame sottoregolando la proliferazione associata e la biogenesi e / o l'assemblaggio dei ribosomi, che costringe le cellule a entrare in una modalità di auto-manutenzione e le protegge dai danni causati da chemioterapia, radioterapia e altri agenti tossici. Al contrario, nelle cellule tumorali, questa modalità di auto-manutenzione viene prevenuta attraverso cambiamenti oncogeni, che causano l'inibizione costitutiva delle vie di risposta allo stress12 (Fig. 1). Coerentemente con il modello DSR, fame a breve termine o eliminazione del proto-oncogene
Risultati simili sono stati ottenuti in cellule di mammifero: l'esposizione a cellule gliali di topo primario protette da basse glicemie contro la tossicità da perossido di idrogeno o ciclofosfamide (un chemioterapico proossidante) ma non proteggeva le linee cellulari di topo, ratto e glioma umano e neuroblastoma. Coerentemente con queste osservazioni,
Studi successivi hanno scoperto che la riduzione del segnale IGF1 in risposta al digiuno protegge la glia e i neuroni primari, ma non le cellule di glioma e neuroblastoma, dalla ciclofosfamide e dai composti pro-ossidativi e protegge i fibroblasti embrionali di topo dalla doxorubicina29. I topi con deficit di IGF1 nel fegato (LID), animali transgenici con delezione condizionale del gene Igf1 del fegato che mostrano una riduzione del 70-80% dei livelli di IGF1 circolanti (livelli simili a quelli raggiunti da un digiuno di 72 ore nei topi) 29,125, sono stati protetti contro tre su quattro farmaci chemioterapici testati, compresa la doxorubicina.
Studi istologici hanno mostrato segni di miopatia cardiaca indotta da doxorubicina solo nei topi di controllo trattati con doxorubicina ma non nei topi LID. Negli esperimenti con animali portatori di melanoma trattati con doxorubicina, non è stata osservata alcuna differenza in termini di progressione della malattia tra topi di controllo e LID, indicando che le cellule tumorali non erano protette dalla chemioterapia da livelli ridotti di IGF1. Tuttavia, ancora una volta, i topi LID portatori di tumore hanno mostrato un notevole vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto agli animali di controllo, grazie alla loro capacità di resistere alla tossicità della doxorubicina29. Pertanto, nel complesso, questi risultati hanno confermato che la sottoregolazione dell'IGF1 è un meccanismo chiave attraverso il quale il digiuno aumenta la tollerabilità della chemioterapia.
Sia il desametasone che gli inibitori mTOR sono ampiamente usati nel trattamento del cancro, sia per la loro efficacia come antiemetici sia per
Questi interventi riducono l'attività PKA mentre aumentano l'attività AMPK e quindi attivano EGR1, indicando che la segnalazione di cAMP PKA media il DSR indotto dal digiuno tramite EGR1 (rif.26). EGR1 promuove anche l'espressione di peptidi cardioprotettivi, come il peptide natriuretico atriale (ANP) e il peptide natriuretico di tipo B (BNP) nel tessuto cardiaco, che contribuisce alla resistenza alla doxorubicina. Inoltre, il digiuno e / o l'afta epizootica potrebbero proteggere i topi dalla cardiomiopatia indotta dalla doxorubicina aumentando l'autofagia, che può promuovere la salute cellulare riducendo la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) attraverso l'eliminazione dei mitocondri disfunzionali e la rimozione di aggregati tossici.
Oltre a ridurre la tossicità indotta dalla chemioterapia nelle cellule e aumentare la sopravvivenza dei topi trattati con chemioterapia, i cicli di digiuno inducono la rigenerazione del midollo osseo e prevengono l'immunosoppressione causata dalla ciclofosfamide in modo correlato a PKA e IGF1. Pertanto, risultati preclinici convincenti indicano il potenziale del digiuno e dell'afta epizootica per aumentare la tollerabilità della chemioterapia e per evitare effetti collaterali importanti. Poiché i dati clinici iniziali forniscono ulteriore supporto a questo potenziale, questi studi preclinici costituiscono un forte fondamento logico per la valutazione dell'afta epizootica in studi clinici randomizzati con TEAE come end point primario.
Sensibilizzazione allo stress differenziale: aumentare la morte delle cellule tumorali
Se usato da solo, la maggior parte degli interventi dietetici, compresi il digiuno e l'afta epizootica, hanno effetti limitati sulla progressione del cancro. Secondo l'ipotesi della sensibilizzazione allo stress differenziale (DSS), la combinazione di digiuno o FMD con un secondo trattamento è molto più promettente11,12. Questa ipotesi prevede che, mentre le cellule tumorali sono in grado di adattarsi a concentrazioni di ossigeno e nutrienti limitate, molti tipi di cellule tumorali non sono in grado di eseguire cambiamenti che consentirebbero la sopravvivenza nell'ambiente carente di nutrienti e tossici generato dalla combinazione di digiuno e chemioterapia , per esempio. Primi esperimenti sul tumore al seno, sul melanoma
Consideriamo una risposta inappropriata delle cellule cancerose alle condizioni alterate, inclusa la riduzione di IGF1 e i livelli di glucosio causati dal digiuno o dall'afta epizootica come meccanismo chiave alla base del
Riducendo la disponibilità di glucosio e aumentando l'ossidazione degli acidi grassi, il digiuno o l'afta epizootica possono anche promuovere il passaggio dalla glicolisi aerobica (effetto Warburg) alla fosforilazione ossidativa mitocondriale nelle cellule tumorali, necessaria per sostenere la crescita delle cellule tumorali nell'ambiente più povero di nutrienti50 (Fig. 2). Questo passaggio porta ad un aumento della produzione di ROS11 come risultato dell'aumentata attività respiratoria mitocondriale e può anche comportare una riduzione del potenziale redox cellulare a causa della ridotta sintesi del glutatione dalla glicolisi e dalla via del pentoso fosfato50. L'effetto combinato dell'aumento dei ROS e della ridotta protezione antiossidante aumenta lo stress ossidativo nelle cellule tumorali e amplifica l'attività dei chemioterapici. In particolare, poiché un'elevata attività glicolitica dimostrata dalla produzione di alto lattato è predittiva di aggressività e propensione metastatica in diversi tipi di cancro129, gli effetti anti-Warburg del digiuno o dell'afta epizootica hanno il potenziale per essere particolarmente efficaci contro i tumori aggressivi e metastatici.
Oltre a un cambiamento nel metabolismo, il digiuno o l'afta epizootica inducono altri cambiamenti che possono promuovere il DSS nelle cellule di cancro del pancreas. Il digiuno aumenta i livelli di espressione di
Infine, il digiuno può sovraregolare il recettore della leptina e la sua valle
In particolare, è probabile che molti tipi di cellule tumorali, compreso l'AML29, possano acquisire resistenza aggirando i cambiamenti metabolici imposti dal digiuno o dall'afta epizootica, una possibilità che è ulteriormente aumentata dall'eterogeneità metabolica che caratterizza molti tumori129. Pertanto, un obiettivo importante per il prossimo futuro sarà identificare i tipi di cancro più suscettibili a questi regimi dietetici mediante biomarcatori. D'altra parte, quando combinato con terapie standard, il digiuno o l'afta epizootica hanno raramente portato all'acquisizione di resistenza nei modelli murini di cancro, e anche la resistenza al digiuno combinata con la chemioterapia è rara negli studi in vitro, sottolineando l'importanza di identificare terapie che, se combinato con l'afta epizootica, provoca potenti effetti tossici contro le cellule tumorali con una tossicità minima per cellule e tessuti normali11,17,50,55.
Miglioramento immunitario antitumorale mediante digiuno o afta epizootica
Dati recenti suggeriscono che il digiuno o l'afta epizootica da soli, e in misura maggiore quando combinati con la chemioterapia, attivano l'espansione dei progenitori linfoidi e promuovono
Diete antitumorali nei modelli di topo
Nel complesso, i risultati degli studi preclinici sul digiuno o sull'afta epizootica in modelli di cancro animale, compresi i modelli per il cancro metastatico (Tabella 2), mostrano che il digiuno periodico o l'afta epizootica raggiungono effetti antitumorali pleiotropici e potenziano l'attività di chemioterapici e TKI esercitando effetti protettivi e rigenerativi in più organi22,25. Ottenere gli stessi effetti senza digiuno e / o afta epizootica richiederebbe prima l'identificazione e poi l'uso di più farmaci efficaci, costosi e spesso tossici e probabilmente non avrebbe il vantaggio di indurre una protezione cellulare sana. È interessante notare che in almeno due studi il digiuno combinato con la chemioterapia si è rivelato l'unico intervento in grado di raggiungere o una completa regressione del tumore o una sopravvivenza a lungo termine in una frazione consistente degli animali trattati11,59
KD cronici mostrano anche a
CR ha ridotto la tumorigenesi in modelli genetici di cancro del topo, modelli murini con tumorigenesi spontanea e modelli murini di cancro indotto da carcinogeno, nonché nelle scimmie91,92,97,98,101,102,104 106,108,109,136. Al contrario, uno studio ha rilevato che la CR dalla mezza età aumenta effettivamente l'incidenza di neoplasie plasmacellulari nei topi C138Bl / 57. Tuttavia, nello stesso studio, la CR ha anche esteso la durata massima della vita di circa il 6% e l'aumento osservato nell'incidenza del cancro è stato attribuito alla maggiore longevità dei topi sottoposti a CR, l'età alla quale
È importante sottolineare che la CR ha migliorato l'attività del trattamento antitumorale in diversi modelli di cancro, tra cui l'attività di un anticorpo antiIGF1R (ganitumab) contro il tumore alla prostata141, ciclofosfamide contro le cellule di neuroblastoma135 e l'inibizione dell'autofagia negli xenotrapianti di cellule epiteliali renali di topo intruso di HRAS-G12Vtransformed100. Tuttavia, CR o KD in combinazione con terapie antitumorali sembrano essere meno efficaci del digiuno. Uno studio sui topi ha rilevato che, contrariamente al digiuno da solo, la CR da sola non era in grado di ridurre la crescita di gliomi del mouse GL26 per via sottocutanea e che, di nuovo, contrariamente al digiuno a breve termine, la CR non aumentava l'attività del cisplatino contro il seno 4T1 sottocutaneo tumours51. Nello stesso studio, anche il digiuno si è dimostrato sostanzialmente più efficace di CR e di un KD ad aumentare la tollerabilità di doxorubicina51. Anche se il digiuno o un FMD, CR e un KD probabilmente agiscono e modulano la sovrapposizione
La fase di rialimentazione potrebbe quindi
Il digiuno e l'afta epizootica nella prevenzione del cancro
Gli studi epidemiologici e gli studi sugli animali, incluse le scimmie 108,109,144, e gli esseri umani forniscono supporto alla nozione che la CR cronica e il digiuno periodico e / o l'afta epizootica possano avere effetti preventivi sul cancro nell'uomo. Ciononostante, la CR può difficilmente essere implementata nella popolazione generale a causa di problemi di compliance e di possibili effetti collaterali115. Pertanto, mentre le raccomandazioni basate sull'evidenza degli alimenti da preferire (o da evitare) e le raccomandazioni sullo stile di vita per ridurre il rischio di cancro si stanno affermando6,8,9,15, l'obiettivo ora è identificare e, possibilmente, standardizzare regimi dietetici periodici ben tollerati con un livello basso o nullo effetti collaterali e valutare la loro efficacia preventiva del cancro negli studi clinici.
Come discusso in precedenza, i cicli di FMD causano downregulation di IGF1 e glucosio e sovraregolazione di IGFBP1 e corpi chetonici, che sono cambiamenti simili a quelli causati dal digiuno stesso e sono biomarker della risposta a digiuno22. Quando i topi C57Bl / 6 (che si sviluppano spontaneamente
Un precedente studio di digiuno alternativo, che è stato eseguito in topi di mezza età per un totale di 4 mesi, ha anche rilevato che il digiuno ha ridotto l'incidenza del linfoma, portandolo da 33% (per topi di controllo) a 0% (a digiuno animali) 145, anche se a causa della breve durata dello studio non è noto se questo regime di digiuno abbia impedito o semplicemente ritardato la
Pertanto, i risultati promettenti degli studi preclinici combinati con i dati clinici sull'effetto di un FMD sui fattori di rischio per
Applicabilità clinica in oncologia
Quattro studi di fattibilità su digiuno e afta epizootica in pazienti sottoposti a chemioterapia sono stati pubblicati a oggi52,53,58,61. In una serie di casi di pazienti 10 diagnosticati con vari tipi di cancro, inclusi cancro al seno, prostata, ovarico, utero, polmonare ed esofageo, che volontariamente hanno digiunato fino a 140hours prima e / o fino a 56 ore dopo la chemioterapia, senza effetti collaterali importanti digiunando se stesso a parte la fame e la stordimento sono stati segnalati 58. Quei pazienti (sei) sottoposti a chemioterapia con e senza digiuno hanno riportato una significativa riduzione della fatica, della debolezza e degli eventi avversi gastrointestinali durante il digiuno. Inoltre, in quei pazienti in cui era possibile valutare la progressione del cancro, il digiuno non ha impedito la riduzione indotta dalla chemioterapia nel volume del tumore o nei marcatori tumorali. In un altro studio, le donne 13 con HER2 (noto anche come ERBB2), carcinoma mammario in stadio II / III trattato con chemioterapico neo-adiuvante, adriamicina e ciclofosfamide (TAC) sono state randomizzate a 24hours veloci (solo acqua) prima e dopo l'inizio della chemioterapia o all'alimentazione secondo le linee guida standard52.
Il digiuno a breve termine è stato ben tollerato e ha ridotto il calo della conta media degli eritrociti e dei trombociti 7 giorni dopo la chemioterapia. È interessante notare che in questo studio i livelli di? -H2AX (un marker di danno al DNA) sono aumentati 30 minuti dopo la chemioterapia nei leucociti di pazienti non a digiuno ma non nei pazienti che avevano digiunato. In un aumento della dose del digiuno in pazienti sottoposti a chemioterapia a base di platino, 20 pazienti (che erano stati principalmente trattati per cancro uroteliale, ovarico o mammario) sono stati randomizzati a digiunare per 24, 48 o 72 ore (suddivise in 48 ore prima della chemioterapia e 24 ore dopo la chemioterapia) ) 53. I criteri di fattibilità (definiti come tre o più soggetti su sei in ciascuna coorte che consumano? 200 kcal al giorno durante il periodo di digiuno senza eccessiva tossicità) sono stati soddisfatti. Tossicità legate al digiuno
Molto recentemente, è stato condotto uno studio clinico randomizzato crossover per valutare gli effetti di un FMD sulla qualità della vita e gli effetti collaterali della chemioterapia in un totale di pazienti 34 con carcinoma mammario o ovarico61. L'FMD era composto da
Sfide nella clinica
Lo studio del digiuno periodico o di afta epizootica in oncologia non è privo di preoccupazioni, in particolare in relazione alla possibilità che questo tipo di regime alimentare possa precipitare la malnutrizione, la sarcopenia,
Conclusioni
Il digiuno periodico o l'afta epizootica mostrano costantemente potenti effetti antitumorali nei modelli di cancro del topo, inclusa la capacità di potenziare la chemioradioterapia e le TKI e di attivare l'immunità antitumorale. I cicli di afta epizootica sono più fattibili dei regimi dietetici cronici perché consentono ai pazienti di consumare cibo regolarmente durante l'afta epizootica, mantenere una dieta normale tra i cicli e non comportano una grave perdita di peso e possibilmente effetti dannosi sul sistema immunitario ed endocrino. In particolare, come terapie autonome, il digiuno periodico oi cicli di afta epizootica probabilmente mostrerebbero un'efficacia limitata contro i tumori consolidati. Infatti, nei topi, il digiuno o l'afta epizootica influenzano la progressione di un certo numero di tumori in modo simile alla chemioterapia, ma da soli raramente corrispondono all'effetto ottenuto in combinazione con farmaci antitumorali che può portare a una sopravvivenza libera dal cancro11,59. Pertanto, proponiamo che sia la combinazione di cicli periodici di afta epizootica con trattamenti standard che detiene il più alto potenziale di promuovere la sopravvivenza libera dal cancro nei pazienti, come suggerito dai modelli murini11,59 (Fig. 3).
Questa combinazione può essere particolarmente potente per diversi motivi: in primo luogo, i farmaci antitumorali e altre terapie possono essere efficaci, ma una parte dei pazienti non risponde perché le cellule tumorali adottano strategie metaboliche alternative che portano alla sopravvivenza. Questi modi metabolici alternativi sono molto più difficili da sostenere in condizioni di digiuno o di afta epizootica a causa delle carenze o dei cambiamenti di glucosio, alcuni amminoacidi, ormoni e fattori di crescita, nonché in altri percorsi sconosciuti che portano alla morte cellulare. Secondo, il digiuno o l'afta epizootica possono prevenire o ridurre l'acquisizione di resistenza. In terzo luogo, il digiuno o l'afta epizootica proteggono le cellule e gli organi normali dagli effetti collaterali causati da un'ampia varietà di farmaci antitumorali. Sulla base di prove precliniche e cliniche di fattibilità, sicurezza ed efficacia (a riduzione di IGF1, grasso viscerale
Inoltre, è essenziale applicare l'afta epizootica con una comprensione dei meccanismi d'azione, poiché la loro potenza
Gli studi clinici in corso sull'afta epizootica in pazienti con cancro63,65 forniranno risposte più solide sul fatto che la prescrizione di afta epizootica periodica in combinazione con agenti antitumorali convenzionali aiuti a migliorare la tollerabilità e l'attività di questi ultimi. È importante considerare che l'afta epizootica non sarà efficace nel ridurre gli effetti collaterali dei trattamenti contro il cancro in tutti i pazienti e non lavorerà nemmeno per migliorare l'efficacia di tutte le terapie, ma hanno un grande potenziale per farlo almeno per una parte e possibilmente per la maggior parte dei pazienti e dei farmaci. I pazienti fragili o malnutriti oi pazienti a rischio di malnutrizione non devono essere arruolati negli studi clinici sul digiuno o sull'afta epizootica e lo stato nutrizionale del paziente e l'anoressia devono essere attentamente monitorati durante gli studi clinici.
Riferimenti:
Le informazioni qui riportate su "Digiuno e cancro: meccanismi molecolari e applicazione clinica" non intende sostituire un rapporto individuale con un professionista sanitario qualificato o un medico autorizzato e non è una consulenza medica. Ti incoraggiamo a prendere decisioni sanitarie basate sulla tua ricerca e collaborazione con un professionista sanitario qualificato.
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