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Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino ed Valter D. Longo

Estratto | La vulnerabilità delle cellule tumorali alla deprivazione dei nutrienti e la loro dipendenza da metaboliti specifici sono segni distintivi emergenti del cancro. Diete a digiuno o digiuno (FMD) comportano ampie alterazioni nei fattori di crescita e nei livelli dei metaboliti, generando ambienti che possono ridurre la capacità delle cellule tumorali di adattarsi e sopravvivere e quindi migliorare gli effetti delle terapie antitumorali. Inoltre, il digiuno o l'afta epizootica aumentano la resistenza alla chemioterapia in cellule normali ma non cancerose e promuovono la rigenerazione nei tessuti normali, che potrebbe aiutare a prevenire effetti collaterali dannosi e potenzialmente pericolosi per la vita dei trattamenti. Mentre il digiuno è a malapena tollerato dai pazienti, sia gli studi animali che quelli clinici mostrano che i cicli di afta ipocalorici sono fattibili e nel complesso sicuri. Sono in corso diversi studi clinici che valutano l'effetto del digiuno o degli afta epizootica sugli eventi avversi emergenti dal trattamento e sugli esiti di efficacia. Proponiamo che la combinazione di afta epizootica con chemioterapia, immunoterapia o altri trattamenti rappresenti una strategia potenzialmente promettente per aumentare l'efficacia del trattamento, prevenire l'acquisizione di resistenza e ridurre gli effetti collaterali.

I fattori legati alla dieta e allo stile di vita sono i fattori determinanti del rischio di sviluppare il cancro, con alcuni tumori che dipendono più dalle abitudini alimentari di altri1-9. Coerentemente con questa nozione, si stima che l'obesità rappresenti il ​​14% rispetto al 20% di tutti i decessi correlati al cancro negli Stati Uniti States7, portare a linee guida su nutrizione e attività fisica per ridurre il rischio di sviluppo cancer6. Inoltre, data l'emergente propensione delle cellule tumorali, ma non dei tessuti normali, a disobbedire ai segnali anti-crescita (a causa di mutazioni oncogeniche) 10 e alla loro incapacità di adattarsi adeguatamente alle condizioni di digiuno11,12, c'è un crescente interesse nella possibilità che alcune calorie le diete illimitate potrebbero anche diventare parte integrante della prevenzione del cancro e, forse, del trattamento del cancro come mezzo per aumentare l'efficacia e la tollerabilità degli agenti antitumorali11-13.

Anche se nell'ultimo decennio abbiamo assistito a cambiamenti senza precedenti e notevoli progressi nel trattamento del cancro14,15, rimane la necessità cruciale di essere più efficaci e, possibilmente, approcci curativi secondarie per un tumori ma anche, e altrettanto importante, per le strategie per ridurre gli effetti collaterali dei trattamenti per il cancro15,16. La questione degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) è uno degli ostacoli principali nell'oncologia medica15,16. Infatti, molti pazienti affetti da tumore sperimentano effetti collaterali acuti e / o a lungo termine di trattamenti contro il cancro, che possono richiedere ospedalizzazione e trattamenti aggressivi (come gli antibiotici, ematopoietiche fattori di crescita ed trasfusioni di sangue) e influenzano profondamente la loro qualità di vita (ad esempio, chemotherapyinduced neuropatia periferica) 16. Pertanto, le strategie efficaci di mitigazione della tossicità sono garantite e anticipate per avere un impatto medico, sociale ed economico importante15,16.

Il digiuno costringe le cellule sane a entrare in una divisione lenta e in una modalità altamente protetta che le protegge dagli insulti tossici derivati ​​dai farmaci antitumorali mentre sensibilizzano diversi tipi di cellule cancerose a queste terapie11,12,17. Questa scoperta implica che un singolo intervento dietetico potrebbe potenzialmente aiutare ad affrontare aspetti diversi e altrettanto importanti della terapia del cancro.

In questo articolo, discutiamo le motivazioni biologiche per l'utilizzo di digiuno o diete a digiuno (FMD) per smussare i TEAE ma anche per prevenire e curare il cancro. Illustriamo anche gli avvertimenti di questo approccio sperimentale18,19 e gli studi clinici pubblicati e in corso in cui il digiuno o l'afta epizootica sono stati applicati a pazienti con cancro.

Risposta al fastidio sistemico e cellulare

Il digiuno porta a cambiamenti nell'attività di molte vie metaboliche associate al passaggio in una modalità in grado di generare energia e metaboliti utilizzando fonti di carbonio rilasciate principalmente dal tessuto adiposo e in parte dai muscoli. I cambiamenti nei livelli degli ormoni e dei metaboliti circolanti si traducono in una riduzione della divisione cellulare e attività metabolica di cellule normali e alla fine li proteggono dagli insulti chemioterapici11,12. Le cellule tumorali, disobbedendo agli ordini anti-crescita dettati da queste condizioni di fame, possono avere la risposta opposta delle cellule normali e quindi diventare sensibilizzate alla chemioterapia e ad altre terapie antitumorali.

Risposta sistemica al digiuno

La risposta al digiuno è orchestrata in parte dai livelli circolanti di glucosio, insulina, glucagone, ormone della crescita (GH), IGF1, glucocorticoidi ed adrenalina. Durante una fase iniziale di post-assorbimento, che dura in genere 6-24ore, i livelli di insulina iniziano a scendere ei livelli di glucagone aumentano, promuovendo la rottura delle riserve di glicogeno epatico (che si esauriscono dopo circa 24ora) e il conseguente rilascio di glucosio per produrre energia.

Il glucagone e bassi livelli di insulina stimolano anche la scissione dei trigliceridi (che sono per lo più immagazzinati nel tessuto adiposo) in glicerolo e acidi grassi liberi. Durante il digiuno, la maggior parte dei tessuti utilizza gli acidi grassi per produrre energia, mentre il cervello fa affidamento sul glucosio e sui corpi chetonici prodotti dagli epatociti (i corpi chetonici possono essere prodotti dall'acetil-CoA generato dall'ossidazione degli acidi grassi o dagli amminoacidi chetogenici). Nella fase chetogenica del digiuno, i corpi chetonici raggiungono concentrazioni nell'intervallo millimolare, in genere dopo 2-3 giorni dall'inizio del digiuno. Insieme al glicerolo e agli amminoacidi derivati ​​dal grasso, i corpi chetonici alimentano la gluconeogenesi, che mantiene i livelli di glucosio a una concentrazione di circa 4mM (70mg per dl), che viene utilizzata principalmente dal cervello.

I glucocorticoidi e l'adrenalina contribuiscono anche a indirizzare gli adattamenti metabolici a digiuno, aiuta a mantenere i livelli di zucchero nel sangue e a stimolare la lipolisi20,21. In particolare, sebbene il digiuno possa almeno temporaneamente aumentare i livelli di GH (per aumentare la gluconeogenesi e la lipolisi e ridurre l'assorbimento di glucosio periferico), il digiuno riduce i livelli di IGF1. Inoltre, in condizioni di digiuno, l'attività biologica IGF1 è limitata in parte da un aumento dei livelli di proteina legante il fattore di crescita insulino-1 (IGFBP1), che si lega all'IGF1 circolante e impedisce la sua interazione con il corrispondente recettore della superficie cellulare22.

Infine, il digiuno diminuisce i livelli di leptina circolante, un ormone prevalentemente costituito da adipociti che inibisce la fame, mentre aumenta i livelli di adiponectina, che aumenta la disgregazione degli acidi grassi23,24. Quindi, in conclusione, i tratti distintivi della risposta sistemica dei mammiferi al digiuno sono bassi livelli di glucosio e insulina, alti livelli di glucagone e corpi chetonici, bassi livelli di IGF1 e leptina e alti livelli di adiponectina.

Risposta cellulare al digiuno

La risposta delle cellule sane al digiuno è conservata in modo evolutivo e conferisce protezione cellulare, e almeno negli organismi modello, è stato dimostrato che aumenta la durata della vita e l'healthspan12,22,25-31. L'IGF1 segnalazione cascata è una chiave segnalazione percorso coinvolto nel mediare gli effetti del digiuno a livello cellulare. Sotto nutrizione normale, il consumo di proteine ​​e l'aumento dei livelli di aminoacidi aumentano i livelli di IGF1 e stimolano l'attività di AKT e mTOR, aumentando così la sintesi proteica. Viceversa, durante il digiuno, i livelli di IGF1 e la diminuzione del segnale a valle riducono l'inibizione mediata da AKT dei fattori di trascrizione FOXO dei mammiferi e consentendo a questi fattori di trascrizione di transattivare i geni, portando all'attivazione di enzimi come l'ossigenasi 1 (HO1), superossido dismutasi ( SOD) e catalasi con attività antiossidante ed effetti protettivi32-34. Livelli elevati di glucosio stimolano la protein chinasi A (PKA) segnalazione, che regola negativamente il sensore di energia master AMP-attivato proteina chinasi (AMPK) 35, che, a sua volta, impedisce l'espressione del fattore di trascrizione resistenza allo sviluppo precoce della proteina 1 (EGR1) (Msn2 e / o Msn4 nel lievito) 26,36 .

Il digiuno e la conseguente restrizione della glicemia inibiscono l'attività di PKA, aumentano l'attività di AMPK e attivano EGR1 e quindi raggiungono effetti di protezione cellulare, compresi quelli nel miocardio22,25,26. Infine, il digiuno e l'afta epizootica (vedi sotto per la loro composizione) hanno anche la capacità di promuovere effetti rigenerativi (Box 1) mediante meccanismi molecolari, alcuni dei quali sono stati implicati nel cancro, come aumento dell'autofagia o induzione dell'attività sirtuin22,37-49.

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Approcci dietetici negli afidi del cancro

Gli approcci dietetici basati sul digiuno che sono stati studiati più approfonditamente in oncologia, sia preclinicamente che clinicamente, includono il digiuno (astinenza da tutti i cibi e bevande eccetto l'acqua) e FMDs11,12,17,25,26,50-60 (Tabella 1). Dati clinici preliminari indicano che potrebbe essere necessario un digiuno di almeno 48hours per ottenere effetti clinicamente significativi in ​​oncologia, come prevenire il danno al DNA indotto dalla chemioterapia ai tessuti sani e aiutare a mantenere paziente qualità della vita durante la chemioterapia52,53,61.

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Tuttavia, la maggior parte dei pazienti rifiuta o ha difficoltà a completare il digiuno idrico, e i potenziali rischi associati al deficit calorico e di micronutrienti a lungo termine associati sono difficili da giustificare. L'afta epizootica è un regime dietetico medicalmente progettato con un bassissimo contenuto calorico (cioè tipicamente tra 300 e 1,100kcal al giorno), zuccheri e proteine ​​che ricreano molti degli effetti del digiuno solo acqua ma con una migliore compliance del paziente e un ridotto rischio nutrizionale22,61,62. Durante un FMD, i pazienti ricevono in genere quantità illimitate di acqua, piccole porzioni standardizzate di brodi vegetali, zuppe, succhi, barrette di dado e tisane, oltre a integratori di micronutrienti. In uno studio clinico su cicli mensili di 3 di un FMD 5-day in soggetti generalmente sani, la dieta è stata ben tollerata e ha ridotto il tronco e il grasso corporeo totale, la pressione sanguigna e i livelli di IGF162. Negli studi clinici oncologici precedenti e in corso, il digiuno o l'afta epizootica sono stati generalmente somministrati ogni settimana 3-4, ad esempio, in combinazione con regimi chemioterapici, e la loro durata varia tra 1 e 5 giorni52,53,58,61,63-68. È importante notare che in questo studio non sono stati segnalati eventi avversi gravi (livello G3 o superiore, secondo i criteri comuni di terminologia per eventi avversi).

Dieta chetogenica

Le diete chetogeniche (KD) sono regimi dietetici con contenuto calorico, ad alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati69,70. In un classico KD, il rapporto tra il peso del grasso e il peso combinato di carboidrati e proteine ​​è 4: 1. Di nota, gli FMD sono anche chetogenici perché hanno un alto contenuto di grassi e hanno la capacità di indurre aumenti sostanziali (≥0.5mmol per litro) nei livelli di corpi chetonici circolanti. Nell'uomo, un KD può anche ridurre i livelli di IGF1 e di insulina (di oltre il 20% rispetto ai valori basali), sebbene questi effetti siano influenzati dai livelli e dai tipi di carboidrati e proteine ​​nella dieta71. I KD possono ridurre i livelli di glucosio nel sangue, ma normalmente rimangono entro il range normale (cioè, 4.4mmol per litro) 71.

In particolare, i KD possono essere efficaci per prevenire l'aumento di glucosio e insulina che tipicamente si verifica in risposta agli inibitori di PI3K, che è stato proposto per limitare la loro efficacia72. Tradizionalmente, i KD sono stati usati per il trattamento dell'epilessia refrattaria, principalmente nei bambini69. Nei modelli murini, i KD inducono effetti antitumorali, in particolare nel glioblastoma70,72-86. Gli studi clinici indicano che i KD probabilmente non hanno alcuna attività terapeutica sostanziale quando usati come agenti singoli in pazienti con cancro e suggeriscono che i potenziali benefici di queste diete dovrebbero essere ricercati in combinazione con altri approcci, quali chemioterapia, radioterapia, trattamenti antiangiogenici, inibitori di PI3K ed FMDs72,73.

È stato riportato che i KD hanno effetti neuroprotettivi nei nervi periferici e nell'ippocampo87,88. Tuttavia, resta da stabilire se i KD hanno anche effetti proregenerativi simili al digiuno o afta epizootica (Box 1) e se i KD possono anche essere usati per proteggere i mammiferi viventi dalla tossicità della chemioterapia. In particolare, gli effetti rigenerativi del digiuno o dell'afta epizootica sembrano essere massimizzati dal passaggio dalla modalità fame-risposta, che comporta la rottura dei componenti cellulari e la morte di molte cellule, e il periodo di riattivazione, in cui le cellule e i tessuti subiscono reconstruction22. Poiché i KD non forzano l'ingresso in una modalità di inedia, non promuovono una grave scomposizione dei componenti e dei tessuti intracellulari e non includono un periodo di refeeding, è improbabile che causino il tipo di rigenerazione coordinata osservata durante il refeeding dell'afta.

Restrizione calorica

Mentre la restrizione calorica cronica (CR) e le diete carenti di specifici aminoacidi sono molto diverse dal digiuno periodico, condividono con il digiuno e l'afta epizootica una restrizione più o meno selettiva nei nutrienti, e hanno effetti antitumorali81,89-112. CR in genere comporta una riduzione cronica di 20-30% nell'assunzione di energia dall'apporto calorico standard che consentirebbe a un individuo di mantenere un peso normale113,114. È molto efficace nel ridurre i fattori di rischio cardiovascolari e l'incidenza del cancro negli organismi modello, compresi i primati108,109,114.

Tuttavia, la CR può causare effetti collaterali, come cambiamenti nell'aspetto fisico, aumento della sensibilità al freddo, riduzione della forza, irregolarità mestruali, infertilità, perdita di libido, osteoporosi, guarigione delle ferite più lenta, ossessione alimentare, irritabilità e depressione. Nei pazienti con cancro, vi sono preoccupazioni sostanziali che possa esacerbare la malnutrizione e che inevitabilmente causerà un'eccessiva perdita di massa magra18,113-116. La CR riduce i livelli di glicemia a digiuno, sebbene rimangano nel range normale114. Negli esseri umani, la CR cronica non influisce sui livelli di IGF1 a meno che non venga implementata anche una moderata restrizione proteica117.

Gli studi dimostrano che riducendo la segnalazione di mTORC1 nelle cellule di Paneth, la CR aumenta la funzione delle cellule staminali e protegge anche le cellule staminali intestinali di riserva dal danno del DNA118,119, ma non è noto se gli effetti pro-rigenerativi in ​​altri organi siano anche provocati da CR. Pertanto, i dati disponibili suggeriscono che il digiuno e l'afta epizootica creano un profilo metabolico, rigenerativo e protettivo che è distinto e probabilmente più potente di quello provocato da un KD o CR.

Digiuno e afta epizootica in terapia: effetti sui livelli di ormoni e metaboliti

Molti dei cambiamenti nei livelli degli ormoni e dei metaboliti circolanti che sono tipicamente osservati in risposta al digiuno hanno la capacità di esercitare effetti antitumorali (cioè livelli ridotti di glucosio, IGF1, insulina e leptina e aumentati livelli di adiponectina) 23,120,121 e / o per proteggere i tessuti sani dagli effetti collaterali (ovvero, livelli ridotti di IGF1 e glucosio). Poiché i corpi chetonici possono inibire le deacetilasi dell'istone (HDAC), l'aumento indotto dal digiuno dei corpi chetonici può aiutare a rallentare la crescita del tumore e promuovere la differenziazione attraverso i meccanismi epigenetici122.

Tuttavia, è stato dimostrato che l'acetoacetato del corpo chetonico accelera, invece di ridurre, la crescita di alcuni tumori, come i melanomi con BRAF123 mutato. Quei cambiamenti per i quali esiste la più forte evidenza di un ruolo negli effetti benefici del digiuno e degli afta epizootica contro il cancro sono le riduzioni dei livelli di IGF1 e glucosio. A livello molecolare, il digiuno o una FMD riduce le cascate di segnalazione intracellulare, tra cui IGF1R-AKT-mTOR-S6K e la segnalazione di cAMP-PKA, aumenta l'autofagia, aiuta le cellule normali a sopportare lo stress e promuove l'immunità anticancro25,29,56,124

Resistenza allo stress differenziale: aumento della tollerabilità alla chemioterapia

Alcuni ortologhi di oncogene lievito, come Ras e Sch9 (ortologo funzionale dei mammiferi S6K), sono in grado di ridurre la resistenza allo stress negli organismi modello27,28. Inoltre, le mutazioni che attivano IGF1R, RAS, PI3KCA o AKT o che disattivano la PTEN sono presenti nella maggior parte dei tumori umani10. Insieme, ciò portò all'ipotesi che la fame avrebbe causato effetti opposti nel cancro rispetto alle cellule normali in termini di capacità di resistere a fattori di stress cellulare, tra cui la chemioterapia. In altre parole, la fame può portare a un differenziale resistenza allo stress (DSR) tra cellule normali e tumorali.

Secondo l'ipotesi della DSR, le cellule normali rispondono alla morte per fame sottoregolando la proliferazione associata e la biogenesi dei ribosomi e / o dei geni di assemblaggio, costringendo le cellule ad entrare in una modalità di auto-manutenzione e proteggendole dai danni causati dalla chemioterapia, dalla radioterapia e da altri agenti tossici. Al contrario, nelle cellule tumorali, questa modalità di auto-manutenzione viene prevenuta attraverso i cambiamenti oncogenici, che causano l'inibizione costitutiva delle vie di risposta allo stress12 (Figura 1). Coerentemente con il modello DSR, la fame a breve termine o la cancellazione del proto-oncogene omologhi (cioè Sch9 o entrambi Sch9 e Ras2) protezione aumentata di Saccharomyces cerevisiae contro lo stress ossidativo o farmaci chemioterapici fino a 100-fold rispetto a cellule di lievito che esprimono l'oncogene costitutivamente attivo omologo Ras2val19.

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Risultati simili sono stati ottenuti in cellule di mammifero: l'esposizione a cellule gliali di topo primario protette da basse glicemie contro la tossicità da perossido di idrogeno o ciclofosfamide (un chemioterapico proossidante) ma non proteggeva le linee cellulari di topo, ratto e glioma umano e neuroblastoma. Coerentemente con queste osservazioni, un giorno 2 il digiuno ha aumentato in modo efficace la sopravvivenza dei topi trattati con etoposide ad alte dosi rispetto ai topi non a digiuno e ha aumentato la sopravvivenza del neuroblastoma allograftbearing topi confrontati con topi portatori di tumore non a digiuno12.

Studi successivi hanno scoperto che una riduzione della segnalazione di IGF1 in risposta al digiuno protegge la glia e i neuroni primari, ma non le cellule di glioma e neuroblastoma, dalla ciclofosfamide e dai composti pro-ossidativi e protegge i fibroblasti embrionali di topo da doxorubicina29. Topi con deficit di fegato IGF1 (LID), animali transgenici con delezione del fegato condizionale Igf1 che mostrano una riduzione di 70-80% nei livelli di IGF1 circolanti (livelli simili a quelli raggiunti da un 72-ora veloce nei topi) 29,125, sono stati protetti contro tre su quattro farmaci chemioterapici testati, inclusa la doxorubicina.

Gli studi istologici hanno mostrato segni di miopatia cardiaca indotta da doxorubicina solo in topi di controllo trattati con doxorubicina ma non in topi LID. In esperimenti con animali portatori di melanoma trattati con doxorubicina, non è stata osservata alcuna differenza in termini di progressione della malattia tra controllo e topi LID, indicando che le cellule tumorali non erano protette dalla chemioterapia riducendo i livelli di IGF1. Tuttavia, ancora una volta, topi LID tumorali hanno mostrato un notevole vantaggio di sopravvivenza rispetto agli animali di controllo grazie alla loro capacità di resistere alla tossicità della doxorubicina29. Pertanto, nel complesso, questi risultati hanno confermato che la downregulation di IGF1 è un meccanismo chiave mediante il quale il digiuno aumenta la tollerabilità della chemioterapia.

Sia il desametasone che gli inibitori mTOR sono ampiamente usati nel trattamento del cancro, sia per la loro efficacia come antiemetici sia per anti-allergici (cioè, corticosteroidi) o per loro antitumorale proprietà (cioè, corticosteroidi e inibitori mTOR). Tuttavia, uno dei loro effetti collaterali principali e frequentemente dose limitanti è iperglicemia. Coerente con la nozione di aumento del glucosio-cAMP-PKA segnalazione riduce la resistenza alla tossicità dei farmaci chemioterapici12,26,126, entrambi desametasone ed la rapamicina aumenta la tossicità della doxorubicina nei cardiomiociti di topo e nei topi26. È interessante notare come sia possibile invertire tale tossicità riducendo i livelli circolanti di glucosio attraverso il digiuno o l'iniezione di insulina26.

Questi interventi riducono l'attività di PKA mentre aumentano l'attività di AMPK e quindi attivano EGR1, indicando che la segnalazione di cAMP-PKA media il DSR indotto a digiuno tramite EGR1 (riferimento 26). EGR1 promuove anche l'espressione di peptidi cardioprotettivi, come il peptide natriuretico atriale (ANP) e il peptide natriuretico di tipo B (BNP) nel tessuto cardiaco, che contribuisce alla resistenza alla doxorubicina. Inoltre, il digiuno e / o l'afta epizootica potrebbero proteggere i topi dalla cardiomiopatia indotta da doxorubicina aumentando l'autofagia, che può promuovere la salute cellulare riducendo la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) attraverso l'eliminazione di mitocondri disfunzionali e la rimozione di aggregati tossici.

Oltre a ridurre la tossicità indotta da chemioterapia nelle cellule e ad aumentare la sopravvivenza dei topi trattati con chemioterapia, i cicli di digiuno inducono la rigenerazione del midollo osseo e prevengono l'immunosoppressione causata dalla ciclofosfamide in un modo correlato a PKA e IGF1-correlato25. Pertanto, i risultati preclinici convincenti indicano il potenziale di digiuno e di afta epizootica per aumentare la tollerabilità alla chemioterapia e per evitare importanti effetti collaterali. Poiché i dati clinici iniziali forniscono ulteriore supporto a questo potenziale, questi studi preclinici costituiscono un forte fondamento logico per valutare gli afta epizootica in studi clinici randomizzati con TEAE come endpoint primario.

Sensibilizzazione allo stress differenziale: aumentare la morte delle cellule tumorali

Se usato da solo, la maggior parte degli interventi dietetici, compresi il digiuno e l'afta epizootica, hanno effetti limitati sulla progressione del cancro. Secondo l'ipotesi della sensibilizzazione allo stress differenziale (DSS), la combinazione di digiuno o FMD con un secondo trattamento è molto più promettente11,12. Questa ipotesi prevede che, mentre le cellule tumorali sono in grado di adattarsi a concentrazioni di ossigeno e nutrienti limitate, molti tipi di cellule tumorali non sono in grado di eseguire cambiamenti che consentirebbero la sopravvivenza nell'ambiente carente di nutrienti e tossici generato dalla combinazione di digiuno e chemioterapia , per esempio. Primi esperimenti sul tumore al seno, sul melanoma ed le cellule di glioma hanno riscontrato un aumento paradossale nell'espressione dei geni associati alla proliferazione o della biogenesi dei ribosomi e dei geni di assemblaggio in risposta al digiuno11,12. Tali cambiamenti sono stati accompagnati da inattese attivazioni AKT e S6K, una propensione a generare ROS e danni al DNA e una sensibilizzazione ai farmaci che danneggiano il DNA (via DSS) 11.

Consideriamo una risposta inappropriata delle cellule cancerose alle condizioni alterate, inclusa la riduzione di IGF1 e i livelli di glucosio causati dal digiuno o dall'afta epizootica come meccanismo chiave alla base del antitumorale proprietà di questi interventi dietetici e la loro potenziale utilità per separare gli effetti dei trattamenti antitumorali sulle cellule normali e maligne11,12 (Figura 1). In linea con l'ipotesi DSS, i cicli periodici di digiuno o di afta epizootica sono sufficienti a rallentare la crescita di molti tipi di tumore cellule, che vanno dalle solide linee cellulari tumorali alle cellule leucemiche linfoidi, nel topo e, soprattutto, per sensibilizzare le cellule tumorali a chemioterapici, radioterapia e inibitori della tirosin-chinasi (TKI) 11,17,22,25,50,54-57,59,60,124,127,128.

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Riducendo la disponibilità di glucosio e aumentando la β-ossidazione degli acidi grassi, il digiuno o l'FMD possono anche favorire un passaggio dalla glicolisi aerobica (effetto Warburg) alla fosforilazione ossidativa mitocondriale nelle cellule tumorali, necessaria per sostenere la crescita delle cellule tumorali nell'ambiente più povero di nutrienti50 (Fig. 2). Questo passaggio porta ad un aumento della produzione di ROS11 come risultato dell'aumentata attività respiratoria mitocondriale e può anche comportare una riduzione del potenziale redox cellulare a causa della ridotta sintesi del glutatione dalla glicolisi e dalla via del pentoso fosfato50. L'effetto combinato di aumento di ROS e protezione antiossidante ridotta stimola lo stress ossidativo nelle cellule tumorali e amplifica l'attività dei chemioterapici. In particolare, poiché un'elevata attività glicolitica dimostrata dalla produzione di alto lattato è predittiva di aggressività e propensione metastatica in diversi tipi di tumore129, gli effetti anti-Warburg del digiuno o dell'afta epizootica possono essere particolarmente efficaci contro i tumori aggressivi e metastatici.

Oltre a un cambiamento nel metabolismo, il digiuno o l'afta epizootica inducono altri cambiamenti che possono promuovere il DSS nelle cellule di cancro del pancreas. Il digiuno aumenta i livelli di espressione di equilibrativo trasportatore di nucleosidi 1 (ENT1), il trasportatore di gemcitabina attraverso la membrana plasmatica, che porta a migliorare l'attività di questo farmaco128. Nelle cellule del cancro al seno, il digiuno causa la mediazione di SUMO2 mediata e / o SUMO3-mediata di REV1, una DNA polimerasi e una proteina legante p53127. Questa modifica riduce la capacità di REV1 di inibire p53, portando ad una maggiore trascrizione mediata da p53 dei geni pro-apoptotici e, infine, alla morte delle cellule tumorali (Fig. 2). Il digiuno aumenta anche la capacità delle TKI comunemente somministrate di arrestare la crescita e / o la morte delle cellule tumorali rafforzando l'inibizione del segnale MAPK e, quindi, bloccando l'espressione genica dipendente dal fattore di trascrizione E2F, ma anche riducendo l'uptake di glucosio17,54.

Infine, il digiuno può sovraregolare il recettore della leptina e la sua valle segnalazione attraverso il dominio proteina PR / SET 1 (PRDM1) e quindi inibire l'iniziazione e invertire la progressione delle cellule B e linfoblastica acuta delle cellule T leucemia (TUTTI), ma non di mieloide acuto leucemia (AML) 55. È interessante notare che uno studio indipendente ha dimostrato che i precursori delle cellule B mostrano uno stato di restrizione cronica del glucosio e delle risorse energetiche imposte dai fattori di trascrizione PAX5 e IKZF1 (riferimento 130). Le mutazioni nei geni che codificano queste due proteine, che sono presenti in più del 80% dei casi di LLA pre-B, hanno mostrato un aumento dell'assorbimento di glucosio e dei livelli di ATP. Tuttavia, la ricostituzione di PAX5 e IKZF1 in cellule preB-ALL ha portato a una crisi energetica e alla morte delle cellule. Considerato insieme allo studio precedente, questo lavoro indica che TUTTI possono essere sensibili alle restrizioni di nutrienti e di energia imposte dal digiuno, che possono rappresentare un buon candidato clinico per testare l'efficacia del digiuno o dell'afta epizootica.

In particolare, è probabile che molti tipi di cellule tumorali, incluso AML29, possano acquisire resistenza aggirando i cambiamenti metabolici imposti dal digiuno o dall'afta epizootica, una possibilità che è ulteriormente aumentata dall'eterogeneità metabolica che caratterizza molti tumori129. Pertanto, un obiettivo importante per il prossimo futuro sarà quello di identificare i tipi di cancro che sono più sensibili a questi regimi alimentari per mezzo di biomarcatori. D'altra parte, se combinato con terapie standard, il digiuno o l'afta epizootica raramente hanno portato all'acquisizione di resistenza nei modelli murini di cancro e la resistenza al digiuno associata alla chemioterapia è rara anche negli studi in vitro, sottolineando l'importanza dell'identificazione di terapie che, se combinato con l'afta epizootica, provoca potenti effetti tossici contro le cellule cancerose con tossicità minima per le cellule e i tessuti normali11,17,50,55-57,59,124.

Miglioramento immunitario antitumorale mediante digiuno o afta epizootica

Dati recenti suggeriscono che il digiuno o l'afta epizootica da soli, e in misura maggiore quando combinati con la chemioterapia, attivano l'espansione dei progenitori linfoidi e promuovono tumore attacco immunitario tramite diversi meccanismi25,56,60,124. Una FMD ha ridotto l'espressione di HO1, una proteina che conferisce protezione contro il danno ossidativo e l'apoptosi, nelle cellule tumorali in vivo ma espressione di HO1 sovraregolata nelle cellule normali124,131. La downregulation di HO1 nelle cellule cancerose media la chemiosensibilizzazione indotta da FMD aumentando la citotossicità da linfociti infiltranti il ​​tumore CD8 +, che può essere facilitata dalla downregulation delle cellule T regolatorie124 (Figura 2). Un altro studio, che ha confermato la capacità del digiuno o FMD e mimetici CR di migliorare l'immunosorveglianza anticancro, implica che gli effetti antitumorali del digiuno o dell'afta epizootica possano applicarsi ai tumori autophagy competenti, ma non autophagy-deficienti56. Infine, un recente studio di digiuno alternativo per settimane 2 in un modello di tumore del colon del topo ha dimostrato che, attivando l'autofagia nelle cellule tumorali, il digiuno diminuisce l'espressione di CD73 e di conseguenza diminuisce la produzione di adenosina immunosoppressiva da parte delle cellule tumorali60. In definitiva, è stato dimostrato che la downregulation di CD73 tramite il digiuno ha impedito lo spostamento dei macrofagi verso un fenotipo immunosoppressivo M2 (Fig. 2). Sulla base di questi studi, è interessante ipotizzare che l'afta epizootica possa essere particolarmente utile invece o in combinazione con inibitori del checkpoint immunitario132, vaccini contro il cancro o altri farmaci che richiedono antitumorale immunità, compresi alcuni chemioterapici convenzionali133.

Diete antitumorali nei modelli di topo

Complessivamente, i risultati degli studi preclinici sul digiuno o sull'afta epizootica nei modelli di cancro degli animali, inclusi i modelli per il cancro metastatico (Tabella 2), mostrano che il digiuno o gli afta epizootica conseguono effetti antitumorali pleiotropici e potenziano l'attività di chemioterapici e TKI esercitando effetti protettivi e rigenerativi in più organi22,25. Raggiungere gli stessi effetti senza il digiuno e / o l'afta epizootica richiederebbe prima l'identificazione e quindi l'uso di più farmaci efficaci, costosi e frequentemente tossici e probabilmente non avrebbe il vantaggio di indurre una protezione cellulare sana. È interessante notare che in almeno due studi il digiuno combinato con la chemioterapia si è rivelato l'unico intervento in grado di raggiungere o regressioni complete del tumore o sopravvivenza a lungo termine in una frazione consistente degli animali trattati11,59

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KD cronici mostrano anche a tumore effetto ritardante della crescita se usato come monoterapia, in particolare nei modelli murini di cancro al cervello77,78,80-82,84,134. Gli gliomi in topi mantenuti su un KD cronico hanno ridotto l'espressione dell'ipossia marcatore dell'anidrasi carbonica 9 e del fattore ipossia-inducibile 1α, diminuita attivazione del fattore-KB κ e ridotta espressione del marcatore vascolare (cioè, recettore del fattore di crescita vascolare endoteliale 2, matrice metalloproteinasi 2 e vimentin) 86. In un modello murino intracranico di glioma, i topi alimentati con un KD esposto sono aumentati tumore-reattiva risposte immunitarie innate e adattive che sono state principalmente mediate da cellule CD8 + T79. Le KD hanno dimostrato di migliorare l'attività di carboplatino, ciclofosfamide e radioterapia nel glioma, cancro ai polmoni ed modelli di mouse neuroblastoma73-75,135. Inoltre, uno studio recente mostra che un KD potrebbe essere molto utile in combinazione con gli inibitori di PI3K72. Bloccando l'insulina segnalazione, questi agenti promuovono la disgregazione del glicogeno nel fegato e impediscono l'assorbimento di glucosio nel muscolo scheletrico, che porta a transitori iperglicemia e ad un rilascio compensativo di insulina dal pancreas (un fenomeno noto come "feedback dell'insulina"). A sua volta, questo aumentare nei livelli di insulina, che possono protrarsi, in particolare nei pazienti con insulino-resistenza, riattiva PI3K-mTOR segnalazione in tumori, quindi limitando fortemente il beneficio degli inibitori di PI3K. Un KD ha dimostrato di essere molto efficace nel prevenire il feedback dell'insulina in risposta a questi farmaci e di migliorare fortemente la loro attività antitumorale nel topo. Infine, secondo uno studio condotto su un modello di cachessia indotta da tumore murino (tumori MAC16), i KD potrebbero aiutare a prevenire la perdita di massa grassa e di massa grassa nei pazienti con tumore85.

CR ridotto tumorigenesi in modelli di cancro al topo genetico, modelli murini con tumore spontaneo e modelli murini di cancro indotti da carcinoma, nonché nelle scimmie91,92,97,98,101,102,104-106,108,109,136-138. Al contrario, uno studio ha scoperto che la CR da mezza età aumenta effettivamente l'incidenza di neoplasie plasmacellulari nei topi C57Bl / 6139. Tuttavia, nello stesso studio, la CR ha anche allungato la durata massima di circa 15%, e l'aumento osservato dell'incidenza del cancro è stato attribuito alla maggiore longevità dei topi sottoposti a CR, l'età alla quale portatore di tumore i topi sottoposti a CR sono morti e la percentuale di portatore di tumore topi sottoposti a CR che è morto. Pertanto, gli autori hanno concluso che la CR probabilmente ritarda la promozione e / o la progressione dei tumori linfoidi esistenti. Una meta-analisi che confronta CR cronica con CR intermittente in termini di capacità di prevenire il cancro nei roditori ha concluso che la CR intermittente è più efficace nei modelli murini geneticamente modificati, ma è meno efficace nei modelli di ratto chimicamente indotti90. CR ha mostrato di rallentare tumore crescita e / o estendere la sopravvivenza del topo in vari modelli murini di cancro, inclusi tumori ovarici e pancreatici140,94 e neuroblastoma81.

È importante sottolineare che la CR ha migliorato l'attività del trattamento antitumorale in diversi modelli di cancro, tra cui l'attività di un anticorpo antiIGF1R (ganitumab) contro il tumore alla prostata141, ciclofosfamide contro le cellule di neuroblastoma135 e l'inibizione dell'autofagia negli xenotrapianti di cellule epiteliali renali di topo intruso di HRAS-G12Vtransformed100. Tuttavia, CR o KD in combinazione con terapie antitumorali sembrano essere meno efficaci del digiuno. Uno studio sui topi ha rilevato che, contrariamente al digiuno da solo, la CR da sola non era in grado di ridurre la crescita di gliomi del mouse GL26 per via sottocutanea e che, di nuovo, contrariamente al digiuno a breve termine, la CR non aumentava l'attività del cisplatino contro il seno 4T1 sottocutaneo tumours51. Nello stesso studio, anche il digiuno si è dimostrato sostanzialmente più efficace di CR e di un KD ad aumentare la tollerabilità di doxorubicina51. Anche se il digiuno o un FMD, CR e un KD probabilmente agiscono e modulano la sovrapposizione segnalazione i percorsi, il digiuno o l'afta epizootica probabilmente influenzano tali meccanismi in modo più drastico durante una fase acuta intensa della durata massima di alcuni giorni.

La fase di rialimentazione potrebbe quindi favorire il recupero dell'omeostasi dell'intero organismo ma anche attivare e rinvigorire i meccanismi che possono favorire il riconoscimento e la rimozione del tumore e rigenerare le cellule sane. CR e KD sono interventi cronici che sono in grado di reprimere solo moderatamente la via di percezione dei nutrienti, possibilmente senza raggiungere determinate soglie necessarie per migliorare gli effetti dei farmaci antitumorali, mentre impongono un onere maggiore e spesso una progressiva perdita di peso. CR e KD come regimi dietetici cronici nei pazienti con cancro sono difficili da attuare e possono comportare rischi per la salute. Il CR probabilmente causerebbe una grave perdita di massa magra e la riduzione degli ormoni steroidei e possibilmente della funzione immunitaria142. I KD cronici sono anche associati a effetti collaterali simili anche se meno gravi143. Pertanto, il digiuno periodico e i cicli di FMD che durano meno dei giorni 5 applicati insieme alle terapie standard hanno un alto potenziale per migliorare il trattamento del cancro riducendo al contempo i suoi effetti collaterali. In particolare, sarà importante studiare l'effetto della combinazione di FMD periodici, KD cronici ed terapie standard, in particolare per il trattamento di tumori aggressivi come glioma.

Il digiuno e l'afta epizootica nella prevenzione del cancro

Gli studi epidemiologici e gli studi sugli animali, incluse le scimmie 108,109,144, e gli esseri umani forniscono supporto alla nozione che la CR cronica e il digiuno periodico e / o l'afta epizootica possano avere effetti preventivi sul cancro nell'uomo. Ciononostante, la CR può difficilmente essere implementata nella popolazione generale a causa di problemi di compliance e di possibili effetti collaterali115. Pertanto, mentre le raccomandazioni basate sull'evidenza degli alimenti da preferire (o da evitare) e le raccomandazioni sullo stile di vita per ridurre il rischio di cancro si stanno affermando6,8,9,15, l'obiettivo ora è identificare e, possibilmente, standardizzare regimi dietetici periodici ben tollerati con un livello basso o nullo effetti collaterali e valutare la loro efficacia preventiva del cancro negli studi clinici.

Come discusso in precedenza, i cicli di FMD causano downregulation di IGF1 e glucosio e sovraregolazione di IGFBP1 e corpi chetonici, che sono cambiamenti simili a quelli causati dal digiuno stesso e sono biomarker della risposta a digiuno22. Quando i topi C57Bl / 6 (che si sviluppano spontaneamente tumori, principalmente linfomi, mentre invecchiano) sono stati nutriti con una tale afta epizootica per i giorni 4 due volte al mese a partire da mezza età e una dieta ad libitum nel periodo tra cicli di afta epizootica, l'incidenza di neoplasie è stata ridotta da circa 70% nei topi sul controllo dieta a circa 40% nei topi nel gruppo FMD (una riduzione complessiva del 43%) 22. Inoltre, l'afta epizootica ha posticipato di oltre 3 mesi l'insorgenza di decessi correlati a neoplasie e il numero di animali con lesioni anormali multiple era più di tre volte superiore nel gruppo di controllo rispetto ai topi FMD, indicando che molti tumori nei topi FMD erano meno aggressivi o benigni.

Un precedente studio di digiuno alternativo, che è stato eseguito in topi di mezza età per un totale di 4 mesi, ha anche rilevato che il digiuno ha ridotto l'incidenza del linfoma, portandolo da 33% (per topi di controllo) a 0% (a digiuno animali) 145, anche se a causa della breve durata dello studio non è noto se questo regime di digiuno abbia impedito o semplicemente ritardato la tumore insorgenza. Inoltre, il digiuno a giorni alterni impone 15 giorni al mese di digiuno completo solo per l'acqua, mentre nell'esperimento FMD descritto sopra i topi sono stati inseriti in una dieta che forniva una quantità limitata di cibo solo per 8 giorni al mese. Negli esseri umani, i cicli 3 di un FMD 5 al giorno hanno dimostrato di ridurre l'obesità addominale e i marcatori di infiammazione nonché IGF1 e i livelli di glucosio nei soggetti con livelli elevati di questi marcatori62, indicando che l'uso periodico di un FMD potrebbe potenzialmente avere effetti preventivi per i tumori correlati all'obesità o correlati all'infiammazione, ma anche altri, nell'uomo, come è stato dimostrato per i topi22.

Pertanto, i risultati promettenti degli studi preclinici combinati con i dati clinici sull'effetto di un FMD sui fattori di rischio per invecchiamento-associata le malattie, incluso il cancro62, forniscono supporto ai futuri studi randomizzati sugli afta epizootica come possibile strumento efficace per prevenire il cancro, così come altri invecchiamento-associata condizioni croniche, negli esseri umani.

Applicabilità clinica in oncologia

Quattro studi di fattibilità su digiuno e afta epizootica in pazienti sottoposti a chemioterapia sono stati pubblicati a oggi52,53,58,61. In una serie di casi di pazienti 10 diagnosticati con vari tipi di cancro, inclusi cancro al seno, prostata, ovarico, utero, polmonare ed esofageo, che volontariamente hanno digiunato fino a 140hours prima e / o fino a 56 ore dopo la chemioterapia, senza effetti collaterali importanti digiunando se stesso a parte la fame e la stordimento sono stati segnalati 58. Quei pazienti (sei) sottoposti a chemioterapia con e senza digiuno hanno riportato una significativa riduzione della fatica, della debolezza e degli eventi avversi gastrointestinali durante il digiuno. Inoltre, in quei pazienti in cui era possibile valutare la progressione del cancro, il digiuno non ha impedito la riduzione indotta dalla chemioterapia nel volume del tumore o nei marcatori tumorali. In un altro studio, le donne 13 con HER2 (noto anche come ERBB2), carcinoma mammario in stadio II / III trattato con chemioterapico neo-adiuvante, adriamicina e ciclofosfamide (TAC) sono state randomizzate a 24hours veloci (solo acqua) prima e dopo l'inizio della chemioterapia o all'alimentazione secondo le linee guida standard52.

Il digiuno a breve termine è stato ben tollerato e ha ridotto il calo della conta eritrocitaria media e dei trombociti 7 giorni dopo la chemioterapia. È interessante notare che in questo studio i livelli di γ-H2AX (un marker di danno al DNA) sono stati aumentati 30minutes dopo chemioterapia nei leucociti da pazienti non a digiuno ma non in pazienti che avevano digiunato. In un aumento della dose di digiuno nei pazienti sottoposti a chemioterapia a base di platino, i pazienti 20 (che erano trattati principalmente per tumore uroteliale, ovarico o mammario) sono stati randomizzati a digiunare per 24, 48 o 72hours (suddivisi come 48hours prima della chemioterapia e 24hours dopo chemioterapia ) 53. Sono stati soddisfatti i criteri di fattibilità (definiti come tre o più soggetti su sei in ciascuna coorte che consuma meno x200calcal al giorno durante il periodo veloce senza eccesso di tossicità). Tossicità correlata al digiuno erano sempre di grado 2 o inferiore, il più comune è l'affaticamento, il mal di testa ed vertigini. Come nel precedente studio, il ridotto danno al DNA (rilevato dal saggio cometario) nei leucociti da soggetti che hanno digiunato per almeno 48ore (rispetto ai soggetti che hanno digiunato solo per 24ore) potrebbe essere rilevato anche in questo piccolo studio. Inoltre, è stata documentata una tendenza non significativa nei confronti della neutropenia di grado 3 o 4 di grado inferiore nei pazienti che hanno digiunato per 48 e 72hours rispetto a coloro che hanno digiunato solo per 24.

Molto recentemente, è stato condotto uno studio clinico randomizzato crossover per valutare gli effetti di un FMD sulla qualità della vita e gli effetti collaterali della chemioterapia in un totale di pazienti 34 con carcinoma mammario o ovarico61. L'FMD era composto da un quotidiano assunzione calorica di <400kcal, principalmente da succhi e brodi, iniziando 36-48hours prima dell'inizio della chemioterapia e durando fino a 24hours dopo la fine della chemioterapia. In questo studio, l'FMD ha prevenuto la riduzione della qualità della vita indotta dalla chemioterapia e ha anche ridotto l'affaticamento. Ancora una volta, non sono stati segnalati eventi avversi gravi dell'afta epizootica. Diversi altri studi clinici sugli afta in combinazione con chemioterapia o con altri tipi di trattamenti attivi sono attualmente in corso negli ospedali statunitensi ed europei, principalmente in pazienti a cui è stato diagnosticato un tumore al seno o alla prostata63,65-68. Si tratta di studi clinici a braccio unico per valutare la sicurezza e la fattibilità dell'afta epatica o studi clinici randomizzati incentrati sull'effetto dell'afta sulla tossicità della chemioterapia o sulla qualità della vita dei pazienti durante la chemioterapia stessa. Complessivamente, questi studi sono ora arruolati su pazienti 300, e i loro primi risultati dovrebbero essere disponibili in 2019.

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Sfide nella clinica

Lo studio del digiuno periodico o di afta epizootica in oncologia non è privo di preoccupazioni, in particolare in relazione alla possibilità che questo tipo di regime alimentare possa precipitare la malnutrizione, la sarcopenia, ed cachessia in pazienti predisposti o fragili (ad esempio, pazienti che sviluppano anoressia come conseguenza della chemioterapia) 18,19. Tuttavia, negli studi clinici sul digiuno in combinazione con la chemioterapia pubblicati sinora, non sono stati riportati casi di perdita di peso grave (sopra la classificazione 3) o di malnutrizione e quei pazienti che hanno sperimentato una perdita di peso durante il digiuno hanno in genere recuperato il loro peso prima ciclo successivo senza danno rilevabile. Tuttavia, raccomandiamo che l'anoressia periodica e le valutazioni dello stato nutrizionale che utilizzano approcci gold standard18,19,146-150 debbano essere parte integrante di questi studi e che qualsiasi deterioramento nutrizionale che ne deriva nei pazienti sottoposti a digiuno e / o afta epizootica viene rapidamente corretto.

Conclusioni

Il digiuno periodico o l'afta epizootica mostrano costantemente potenti effetti antitumorali nei modelli di cancro del topo, compresa la capacità di potenziare la chemioradioterapia e le TKI e di innescare l'immunità antitumorale. I cicli di afta epizootica sono più fattibili rispetto ai regimi dietetici cronici perché consentono ai pazienti di consumare cibo regolarmente durante l'afta epizootica, di mantenere una dieta normale tra i cicli e di non provocare una grave perdita di peso e possibilmente effetti dannosi sui sistemi immunitario ed endocrino. In particolare, come terapie autonome, il digiuno periodico oi cicli di afta epizootica probabilmente mostrerebbero un'efficacia limitata nei confronti dei tumori esistenti. Infatti, nei topi, il digiuno o l'afta epizootica influenzano la progressione di un numero di tumori in modo simile alla chemioterapia, ma da soli, raramente corrispondono all'effetto ottenuto in combinazione con farmaci antitumorali che possono causare la sopravvivenza libera da cancro11,59. Quindi, proponiamo che sia la combinazione di cicli periodici di FMD con trattamenti standard che detiene il più alto potenziale per promuovere la sopravvivenza libera da cancro nei pazienti, come suggerito dai modelli di mouse11,59 (Fig. 3).

Questa combinazione può essere particolarmente potente per diversi motivi: in primo luogo, i farmaci antitumorali e altre terapie possono essere efficaci, ma una parte dei pazienti non risponde perché le cellule tumorali adottano strategie metaboliche alternative che portano alla sopravvivenza. Questi modi metabolici alternativi sono molto più difficili da sostenere in condizioni di digiuno o di afta epizootica a causa delle carenze o dei cambiamenti di glucosio, alcuni amminoacidi, ormoni e fattori di crescita, nonché in altri percorsi sconosciuti che portano alla morte cellulare. Secondo, il digiuno o l'afta epizootica possono prevenire o ridurre l'acquisizione di resistenza. In terzo luogo, il digiuno o l'afta epizootica proteggono le cellule e gli organi normali dagli effetti collaterali causati da un'ampia varietà di farmaci antitumorali. Sulla base di prove precliniche e cliniche di fattibilità, sicurezza ed efficacia (a riduzione di IGF1, grasso viscerale ed fattori di rischio cardiovascolare), l'afta epizootica appare anche come un approccio dietetico praticabile da studiare nella prevenzione del cancro. Un'importante sfida futura sarà identificare quelli tumori sono i migliori candidati per beneficiare del digiuno o dell'afta epizootica. Anche nei tipi di cancro apparentemente meno reattivi al digiuno o all'afta epizootica, è ancora possibile identificare i meccanismi di resistenza e intervenire con farmaci in grado di ripristinare tale resistenza. Viceversa, dovrebbe essere adottata maggiore cautela con altri tipi di diete, soprattutto se ad alto contenuto di calorie, in quanto potrebbero portare ad esacerbato e non inibito crescita di alcuni tumori. Ad esempio, il KD aumenta crescita di un modello di melanoma con BRAF mutato in topi123, ed è stato anche segnalato per accelerare la progressione della malattia in un modello di AML del mouse72.

Inoltre, è essenziale applicare l'afta epizootica con una comprensione dei meccanismi d'azione, poiché la loro potenza se applicato in modo errato potrebbe generare effetti negativi. Ad esempio, quando i ratti venivano digiunati e trattati con un potente agente cancerogeno prima di riallocarsi, ciò provocava la crescita di focolai aberranti nel fegato, nel colon ed retto rispetto ai ratti non a digiuno151,152. Sebbene i meccanismi coinvolti in questo effetto non siano compresi, e questi fuochi potrebbero non aver avuto esito tumori, questi studi suggeriscono che un periodo minimo di 24-48 ore tra il trattamento chemioterapico e il ritorno alla dieta normale è importante per evitare di combinare i segnali di ricrescita presenti durante la rialimentazione dopo il digiuno con alti livelli di farmaci tossici come la chemioterapia. Gli studi clinici sul digiuno o l'afta epizootica nei pazienti sottoposti a chemioterapia supportano la sua fattibilità e la sicurezza generale52,53,58,61. In uno studio randomizzato di piccole dimensioni che ha arruolato pazienti 34, un FMD ha aiutato i pazienti a mantenere la loro qualità di vita durante la chemioterapia e ridotto la fatica61. Inoltre, i dati preliminari suggeriscono la possibilità di ridurre il digiuno o l'afta epizootica chemioterapia indotta Danno del DNA nelle cellule sane nei pazienti52,53.

Gli studi clinici in corso su afta epizootica in pazienti con cancro63,65-68 forniranno risposte più solide sul fatto che la prescrizione di FMD periodici in combinazione con agenti antitumorali convenzionali contribuisca a migliorare la tollerabilità e l'attività di questi ultimi. È importante considerare che gli afta epizootica non saranno efficaci nel ridurre gli effetti collaterali dei trattamenti oncologici in tutti i pazienti e non lavoreranno nemmeno per migliorare l'efficacia di tutte le terapie, ma hanno un grande potenziale per farlo almeno per una porzione e possibilmente per una parte importante di pazienti e droghe. I pazienti debilitati o malnutriti oi pazienti a rischio di malnutrizione non devono essere arruolati negli studi clinici di digiuno o afta epizootica e lo stato nutrizionale e l'anoressia dei pazienti devono essere attentamente monitorati durante gli studi clinici. Un appropriato assunzione di proteine, acidi grassi essenziali, vitamine ed Minerali combinati, ove possibile, con attività fisica leggera e / o moderata finalizzata all'aumento muscolare massa deve essere applicato tra i cicli di digiuno o di afta epizootica affinché i pazienti possano mantenere una massa corporea magra sana18,19. Questo approccio dietetico multimodale massimizzerà i benefici del digiuno o dell'afta epizootica e allo stesso tempo proteggerà i pazienti dalla malnutrizione.

Riferimenti: