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Neurofisiologia clinica

Supporto Clinico Neurofisiologico Back Clinic. El Paso, TX. Chiropratico, il Dott. Alexander Jimenez discute neurofisiologia clinica. Il dott. Jimenez esplorerà il significato clinico e le attività funzionali delle fibre nervose periferiche, del midollo spinale, del tronco cerebrale e del cervello nel contesto dei disturbi viscerali e muscolo-scheletrici. I pazienti acquisiranno una conoscenza avanzata dell'anatomia, della genetica, della biochimica e della fisiologia del dolore in relazione a varie sindromi cliniche. Verranno incorporati biochimica nutrizionale correlata alla nocicezione e al dolore. E l'applicazione di queste informazioni nei programmi di terapia sarà enfatizzata.

Il nostro team è molto orgoglioso di offrire alle nostre famiglie e ai pazienti feriti solo protocolli di trattamento comprovati. Insegnando il benessere olistico completo come stile di vita, cambiamo anche non solo la vita dei nostri pazienti, ma anche le loro famiglie. Lo facciamo in modo da poter raggiungere tutti gli El Pasoani che hanno bisogno di noi, indipendentemente dai problemi di accessibilità. Per le risposte a qualsiasi domanda tu possa avere, chiama il Dr. Jimenez al 915-850-0900.


Regole di previsione clinica per sindromi da dolore alla schiena e al midollo spinale

Regole di previsione clinica per sindromi da dolore alla schiena e al midollo spinale

Regole di previsione clinica:

"Regole di decisione clinica, classificazione del dolore spinale e previsione dell'outcome del trattamento: una discussione sulle relazioni recenti nella letteratura riabilitativa"

Astratto

Le regole di decisione clinica sono una presenza sempre più comune nella letteratura biomedica e rappresentano una strategia per migliorare il processo decisionale clinico per migliorare l'efficienza e l'efficacia dell'assistenza sanitaria. Nel contesto della ricerca riabilitativa, le regole di decisione clinica sono state prevalentemente finalizzate a classificare i pazienti prevedendo la loro risposta al trattamento a terapie specifiche. Tradizionalmente, le raccomandazioni per lo sviluppo di regole di decisione clinica propongono un processo a più fasi (derivazione, convalida, analisi dell'impatto) utilizzando la metodologia definita. Gli sforzi di ricerca volti a sviluppare una regola di decisione clinica basata sulla diagnosi si sono allontanati da questa convenzione. Pubblicazioni recenti in questa linea di ricerca hanno utilizzato la guida alla decisione clinica basata sulla diagnosi terminologica modificata. Le modifiche alla terminologia e alla metodologia che circondano le regole di decisione clinica possono rendere più difficile per i medici riconoscere il livello di evidenza associato a una regola di decisione e capire come questa evidenza dovrebbe essere implementata per informare l'assistenza al paziente. Forniamo una breve panoramica dello sviluppo delle regole di decisione clinica nel contesto della letteratura riabilitativa e due articoli specifici recentemente pubblicati in Chiropratica e Terapie manuali.

Regole predizione clinica

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  • L'assistenza sanitaria ha subito un importante cambiamento di paradigma verso la pratica basata sull'evidenza. Un approccio pensato per migliorare il processo decisionale clinico integrando le migliori evidenze disponibili con l'esperienza clinica e le preferenze dei pazienti.
  • In definitiva, l'obiettivo della pratica basata sull'evidenza è migliorare l'assistenza sanitaria. Tuttavia, la traduzione delle prove scientifiche in pratica si è rivelata un'impresa impegnativa.
  • Le regole di decisione clinica (CDR), note anche come regole di previsione clinica, sono sempre più comuni nella letteratura riabilitativa.
  • Questi sono strumenti progettati per informare il processo decisionale clinico identificando potenziali predittori dell'esito del test diagnostico, della prognosi o della risposta terapeutica.
  • Nella letteratura riabilitativa, le CDR sono più comunemente utilizzate per prevedere la risposta di un paziente al trattamento. Sono stati proposti per identificare sottogruppi clinicamente rilevanti di pazienti che presentano disturbi altrimenti eterogenei come collo non specifico o basso mal di schiena, che è la prospettiva su cui intendiamo concentrarci.

Regole predizione clinica

  • La capacità di classificare o sottoraggruppare i pazienti con disturbi eterogenei come il dolore spinale è stata evidenziata come una priorità della ricerca e, di conseguenza, il fulcro di molti sforzi di ricerca. L'attrattiva di tali approcci di classificazione è il loro potenziale per una migliore efficienza ed efficacia del trattamento abbinando i pazienti a terapie ottimali. In passato, la classificazione dei pazienti si è basata su approcci impliciti fondati nella tradizione o osservazioni non sistematiche. L'uso dei CDR per informare la classificazione è un tentativo di un approccio più basato sull'evidenza, meno dipendente da teorie infondate.
  • CDR sono sviluppati in un processo a più fasi che coinvolge studi di derivazione, convalida e analisi di impatto, ciascuno con uno scopo definito e criteri metodologici. Come per tutte le forme di evidenza utilizzate per prendere decisioni sui pazienti, l'attenzione alla metodologia di studio appropriata è fondamentale per valutare i potenziali benefici dell'implementazione.

Benefici delle regole di previsione clinica

  • Può ospitare più fattori di quanti il ​​cervello umano possa prendere in considerazione
  • Il modello CDR / CPR darà sempre lo stesso risultato (equazione matematica)
  • Può essere più accurato del giudizio clinico.

Usi clinici delle regole di previsione clinica

  • Diagnosi Probabilità di pretest
  • Prognosi Prevedere il rischio di esiti della malattia

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Il sito web del Dr. John Snyder

Flynn Clinical Prediction Rule Video

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Analisi CDR di impatto

In definitiva, l'utilità di un CDR non risiede nella sua accuratezza, ma nella sua capacità di migliorare i risultati clinici e aumentare l'efficienza delle cure.[15] Anche quando un CDR dimostra un'ampia convalida, ciò non garantisce che cambierà il processo decisionale clinico o che i cambiamenti che produce si tradurranno in una migliore assistenza.

I cambiamenti che produce si tradurranno in una migliore cura. McGinn et al.[2] individuato tre spiegazioni per il fallimento di un CDR in questa fase. In primo luogo, se il giudizio del medico è accurato quanto una decisione informata dal CDR, non vi è alcun vantaggio dal suo utilizzo. In secondo luogo, l'applicazione di un CDR può comportare calcoli o procedure ingombranti che scoraggiano i medici dall'utilizzare il CDR. Terzo, l'utilizzo del CDR potrebbe non essere fattibile in tutti gli ambienti o circostanze. Inoltre, includiamo la realtà che gli studi sperimentali possono coinvolgere pazienti che non sono del tutto rappresentativi di quelli osservati nelle cure di routine e che ciò può limitare il valore effettivo di una CDR. Pertanto, per comprendere appieno l'utilità di un CDR e la sua capacità di migliorare l'assistenza sanitaria, è necessario intraprendere un esame pragmatico della sua fattibilità e impatto quando applicato in un ambiente che riflette la pratica del mondo reale. Questo può essere intrapreso con diversi disegni di studio come studi randomizzati, studi randomizzati a cluster o altri approcci come l'esame dell'impatto di un CDR prima e dopo la sua implementazione.

Prevalenza dei metodi di classificazione per i pazienti con compromissione lombare utilizzando le sindromi di McKenzie, il pattern di dolore, la manipolazione e le regole di previsione clinica di stabilizzazione.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3113271/

Obiettivi

Gli obiettivi erano (1) per determinare la proporzione di pazienti con menomazioni lombari che potevano essere classificati all'assunzione dalle sindromi McKenzie (McK) e dalla classificazione del pattern del dolore (PPC) utilizzando metodi di valutazione e manipolazione meccanica e di diagnosi meccanica (MDT) e di stabilizzazione regole (CPR) e (2) per ciascuna categoria CPR uomo o CPR Stab, determinare i tassi di prevalenza di classificazione utilizzando McK e PPC.

Le RCP sono sofisticati modelli probabilistici e prognostici in cui un gruppo di caratteristiche del paziente identificate e segni e sintomi clinici sono statisticamente associati a una previsione significativa degli esiti dei pazienti.
I ricercatori hanno sviluppato due RCP separate per identificare i pazienti che avrebbero risposto favorevolmente alla manipolazione.33,34 Flynn et al. sviluppato la RCP di manipolazione originale utilizzando cinque criteri, ovvero nessun sintomo al di sotto del ginocchio, recente insorgenza di sintomi (<16 giorni), punteggio basso del questionario sulla convinzione di evitare la paura36 per il lavoro (<19), ipomobilità della colonna lombare e interno dell'anca rotazione ROM (>35 per almeno un'anca).33
La RCP di Flynn è stata successivamente modificata da Fritz et al. a due criteri, che includevano l'assenza di sintomi al di sotto del ginocchio e l'insorgenza recente dei sintomi (<16 giorni), come alternativa pragmatica per ridurre l'onere clinico per identificare i pazienti nelle cure primarie che hanno maggiori probabilità di rispondere alla manipolazione della spinta.34 positivamente

"Potentia.l Insidie ​​​​delle regole di previsione clinica"

Quali sono le regole di previsione clinica?

Una regola di previsione clinica (CPR) è una combinazione di risultati clinici che hanno dimostrato statisticamente una prevedibilità significativa nel determinare una condizione selezionata o la prognosi di un paziente a cui è stato fornito un trattamento specifico 1,2. Le RCP sono create utilizzando metodi statistici multivariati, sono progettate per esaminare la capacità predittiva di raggruppamenti selezionati di variabili cliniche3,4 e hanno lo scopo di aiutare i medici a prendere decisioni rapide che normalmente possono essere soggette a pregiudizi sottostanti5. Le regole sono di natura algoritmica e coinvolgono informazioni condensate che identificano il minor numero di indicatori statisticamente diagnostici alla condizione mirata6.

Le regole di previsione clinica sono generalmente sviluppate utilizzando un metodo in 3 fasi14. In primo luogo, le RCP ci hanno derivato in modo prospettico-
metodi statistici multivariati per esaminare la capacità predittiva di raggruppamenti selezionati di variabili cliniche3. La seconda fase prevede la convalida della RCP in uno studio controllato randomizzato per ridurre il rischio che i fattori predittivi sviluppati durante la fase di derivazione siano selezionati per caso14. La terza fase prevede la conduzione di un'analisi dell'impatto per determinare in che modo la RCP migliora l'assistenza, riduce i costi e definisce con precisione l'obiettivo prefissato14.

Sebbene sia poco dibattuto che le RCP accuratamente costruite possano migliorare la pratica clinica, per quanto ne so, non ci sono linee guida che specificano i requisiti metodologici per i RCP per infusione in tutti gli ambienti di pratica clinica. Sono state create linee guida per migliorare il rigore della progettazione dello studio e del reporting. Il seguente editoriale delinea le potenziali insidie ​​metodologiche nei CPR che potrebbero indebolire significativamente la trasferibilità dell'algoritmo. Nell'ambito della riabilitazione, la maggior parte delle RCP sono state prescrittive; quindi, i miei commenti qui riflettono le RCP prescrittive.

Insidie ​​metodologiche

Le RCP sono progettate per specificare un insieme omogeneo di caratteristiche da una popolazione eterogenea di pazienti consecutivi selezionati in modo prospettico5,15. In genere, la popolazione applicabile risultante è un piccolo sottoinsieme di un campione più ampio e può rappresentare solo una piccola percentuale dell'effettivo carico di lavoro giornaliero del medico. L'impostazione e la posizione del campione più ampio dovrebbero essere generalizzabili15,16 e successivi studi di validità richiedono la valutazione della RCP in diversi gruppi di pazienti, in ambienti diversi e con un tipico gruppo di pazienti visto dalla maggior parte dei medici16. Poiché molte RCP sono sviluppate sulla base di un gruppo molto distinto che può o meno riflettere una popolazione tipica di pazienti, la trasportabilità dello spettro17 di molti algoritmi RCP attuali può essere limitata.

Le regole di previsione clinica utilizzano misure di esito per determinare l'efficacia dell'intervento. Le misure di esito devono avere un'unica definizione operativa5 e richiedere una reattività sufficiente per catturare realmente il cambiamento appropriato nella condizione14; inoltre, queste misure dovrebbero avere un cut-off score16,18 ben costruito ed essere raccolte da un amministratore in cieco15. La selezione di un punteggio di ancoraggio appropriato per la misurazione del cambiamento effettivo è attualmente dibattuta19-20. La maggior parte delle misure di esito utilizza un questionario basato sul ricordo del paziente come un punteggio globale di cambiamento del punteggio (GRoC), che è appropriato se usato a breve termine, ma soffre di bias di richiamo quando usato in analisi a lungo termine19-21.

Un potenziale svantaggio per le RCP è l'incapacità di mantenere la qualità dei test e delle misure utilizzate come predittori nell'algoritmo. Pertanto, il test prospettico e le misure dovrebbero essere indipendenti l'uno dall'altro durante la modellazione16; ciascuno dovrebbe essere eseguito in modo significativo e accettabile4; i medici o gli amministratori dei dati dovrebbero essere all'oscuro delle misure e delle condizioni degli esiti del paziente22.

fonti

Potenziali insidie ​​delle regole di previsione clinica; The Journal of Manual & Manipulative Therapy Volume 16 Numero Due [69]

Jeffrey J Hebert e Julie M Fritz; Regole di decisione clinica, classificazione del dolore spinale e previsione dell'outcome del trattamento: una discussione sulle relazioni recenti nella letteratura di riabilitazione

Il ruolo dei biomarcatori per la depressione

Il ruolo dei biomarcatori per la depressione

La depressione è uno dei problemi di salute mentale più comuni negli Stati Uniti. La ricerca attuale suggerisce che la depressione deriva da una combinazione di aspetti genetici, biologici, ecologici e psicologici. La depressione è uno dei principali disordini psichiatrici in tutto il mondo con una significativa tensione economica e psicologica sulla società. Fortunatamente, la depressione, anche i casi più gravi, possono essere trattati. Quanto prima può iniziare il trattamento, tanto più efficace è.

 

Di conseguenza, tuttavia, vi è la necessità di biomarcatori robusti che contribuiranno a migliorare la diagnosi al fine di accelerare il processo di scoperta di farmaci e / o farmaci per ciascun paziente affetto dal disturbo. Questi sono indicatori fisiologici oggettivi, periferici, la cui presenza può essere utilizzata per prevedere la probabilità di insorgenza o esistenza di depressione, stratificarsi secondo gravità o sintomatologia, indicare predire e prognosi o monitorare la risposta agli interventi terapeutici. Lo scopo del seguente articolo è di dimostrare le intuizioni recenti, le sfide attuali e le prospettive future relative alla scoperta di una varietà di biomarcatori per la depressione e come questi possono aiutare a migliorare la diagnosi e il trattamento.

 

Biomarcatori per la depressione: approfondimenti recenti, sfide attuali e prospettive future

 

Astratto

 

Una pletora di ricerche ha implicato centinaia di putativi biomarcatori per la depressione, ma non ha ancora chiarito completamente i loro ruoli nella malattia depressiva o stabilito ciò che è anormale in cui i pazienti e in che modo le informazioni biologiche possono essere utilizzate per migliorare diagnosi, trattamento e prognosi. Questa mancanza di progresso è parzialmente dovuta alla natura e all'eterogeneità della depressione, in combinazione con l'eterogeneità metodologica all'interno della letteratura di ricerca e la vasta gamma di biomarcatori con potenziale, la cui espressione varia spesso in base a molti fattori. Esaminiamo la letteratura disponibile, che indica che i marcatori coinvolti nei processi infiammatori, neurotrofici e metabolici, così come i componenti del sistema neurotrasmettitore e neuroendocrino, rappresentano candidati molto promettenti. Questi possono essere misurati attraverso valutazioni genetiche ed epigenetiche, trascrittomiche e proteomiche, metabolomiche e di neuroimaging. L'uso di nuovi approcci e programmi di ricerca sistematici è ora necessario per determinare se e quali biomarcatori possono essere usati per predire la risposta al trattamento, stratificare i pazienti in trattamenti specifici e sviluppare obiettivi per nuovi interventi. Concludiamo che ci sono molte promesse per ridurre il peso della depressione attraverso l'ulteriore sviluppo e l'espansione di questi percorsi di ricerca.

 

parole chiave: disturbo dell'umore, disturbo depressivo maggiore, infiammazione, risposta al trattamento, stratificazione, medicina personalizzata

 

Introduzione

 

Sfide nei disturbi della salute mentale e dell'umore

 

Anche se la psichiatria ha un onere correlato alla malattia più grande di qualsiasi altra categoria di diagnostica medica, 1 è ancora una disparità di stima tra salute fisica e mentale in molti campi, tra cui finanziamento della ricerca2 e pubblicazione.3 Tra le difficoltà che la salute mentale affronta è una mancanza di consenso che circonda la classificazione, la diagnosi e il trattamento che deriva da una comprensione incompleta dei processi alla base di questi disturbi. Questo è molto evidente nei disturbi dell'umore, la categoria che comprende il singolo più grande onere nella salute mentale.3 Il disturbo dell'umore più diffuso, il disturbo depressivo maggiore (MDD), è una malattia complessa ed eterogenea in cui può verificarsi fino a 60% di pazienti un certo grado di resistenza al trattamento che prolunga e peggiora gli episodi.4 Per i disturbi dell'umore, e nel più ampio campo della salute mentale, i risultati del trattamento verrebbero probabilmente migliorati dalla scoperta di sottotipi robusti e omogenei all'interno di (e attraverso) categorie diagnostiche, mediante i quali i trattamenti potrebbe essere stratificato. In riconoscimento di ciò, sono ora in corso iniziative globali per delineare sottotipi funzionali, come i criteri del dominio di ricerca. 5 È stato ipotizzato che i marcatori biologici siano candidati prioritari per i disturbi mentali sottotipizzati. 6

 

Migliorare la risposta ai trattamenti per la depressione

 

Nonostante una vasta gamma di opzioni di trattamento per la depressione maggiore, solo circa un terzo dei pazienti con MDD ottiene la remissione anche quando riceve un trattamento antidepressivo ottimale secondo le linee guida di consenso e l'utilizzo di cure basate sulla misurazione, e le percentuali di risposta al trattamento sembrano diminuire con ogni nuovo trattamento .7 Inoltre, la depressione resistente al trattamento (TRD) è associata ad un aumento della compromissione funzionale, della mortalità, della morbilità e degli episodi ricorrenti o cronici a lungo termine. 8,9 Pertanto, ottenere miglioramenti nella risposta al trattamento in qualsiasi fase clinica offrirebbe maggiori benefici per i risultati complessivi in depressione. Nonostante il notevole onere imputabile alla TRD, la ricerca in questo settore è stata scarsa. Le definizioni di TRD non sono standardizzate, nonostante i precedenti tentativi: 4 alcuni criteri richiedono solo una prova di trattamento che non riesce a ottenere una riduzione del punteggio dei sintomi 50% (da una misura convalidata di gravità della depressione), mentre altri richiedono il mancato raggiungimento della remissione completa o mancata risposta ad almeno due antidepressivi adeguatamente testati di diverse classi all'interno di un episodio da considerare TRD.4,10 Inoltre, la stadiazione e la previsione della resistenza del trattamento è migliorata aggiungendo le caratteristiche cliniche chiave di gravità e cronicità al numero di trattamenti falliti. 9,11 Tuttavia, questa incoerenza nella definizione rende interpretare la letteratura di ricerca su TRD un compito ancora più complesso.

 

Al fine di migliorare la risposta ai trattamenti, è chiaramente utile identificare i fattori di rischio predittivi di non risposta. Sono stati caratterizzati alcuni predittori generali di TRD, tra cui la mancanza di completa remissione dopo episodi precedenti, ansia comorbida, suicidalità e insorgenza precoce della depressione, nonché personalità (particolarmente bassa estroversione, bassa gratificazione e alto nevroticismo) e fattori genetici.12 Questi risultati sono corroborati da revisioni che sintetizzano le evidenze separatamente per il trattamento farmacologico 13 e psicologico 14 per la depressione. Gli antidepressivi e le terapie cognitivo-comportamentali mostrano un'efficacia circa comparabile, 15, ma a causa dei loro diversi meccanismi di azione si potrebbe prevedere che abbiano diversi predittori di risposta. Mentre i traumi della prima infanzia sono stati a lungo associati a esiti clinici più poveri e ridotte risposte al trattamento, le prime indicazioni di 16 suggeriscono che le persone con una storia di trauma infantile potrebbero rispondere meglio alle terapie psicologiche che farmacologiche. 17 Nonostante ciò, prevale l'incertezza e poca personalizzazione o la stratificazione del trattamento ha raggiunto la pratica clinica.18

 

Questa recensione si concentra sulle prove a sostegno dell'utilità dei biomarcatori come strumenti clinici potenzialmente utili per migliorare la risposta al trattamento per la depressione.

 

Biomarcatori: sistemi e fonti

 

I biomarcatori forniscono un potenziale bersaglio per identificare i fattori predittivi di risposta a vari interventi.19 Le prove fino ad oggi suggeriscono che i marcatori che riflettono l'attività di sistemi infiammatori, neurotrasmettitori, neurotrofici, neuroendocrini e metabolici possono essere in grado di prevedere gli esiti di salute mentale e fisica negli individui attualmente depressi ma c'è molta incongruenza tra i risultati. 20 In questa recensione, ci concentriamo su questi cinque sistemi biologici.

 

Per ottenere una piena comprensione dei percorsi molecolari e del loro contributo nei disturbi psichiatrici, è ora considerato importante valutare più `` livelli '' biologici, in quello che viene comunemente definito un approccio `` omico ''. La Figura 21 fornisce una rappresentazione dei diversi livelli biologici a cui ciascuno dei cinque sistemi può essere valutato e le potenziali fonti di marcatori su cui queste valutazioni possono essere intraprese. Tuttavia, si noti che mentre ogni sistema può essere ispezionato a ciascun livello omico, le fonti di misurazione ottimali variano chiaramente a ciascun livello. Ad esempio, la neuroimaging fornisce una piattaforma per la valutazione indiretta della struttura o della funzione cerebrale, mentre gli esami delle proteine ​​nel sangue valutano direttamente i marcatori. La trascrittomica1 e la metabolomica22 sono sempre più popolari, offrendo la valutazione di un numero potenzialmente enorme di marcatori, e il progetto Human Microbiome sta ora tentando di identificare tutti i microrganismi e la loro composizione genetica all'interno degli esseri umani.23 Nuove tecnologie stanno migliorando la nostra capacità di misurarli, anche attraverso fonti aggiuntive ; per esempio, gli ormoni come il cortisolo possono ora essere dosati sui capelli o sulle unghie (fornendo un'indicazione cronica) o sul sudore (fornendo una misurazione continua), 24 così come nel sangue, nel liquido cerebrospinale, nelle urine e nella saliva.

 

Figura 1 potenziali biomarcatori per la depressione

 

Dato il numero di presunte fonti, livelli e sistemi coinvolti nella depressione, non sorprende che la scala dei biomarcatori con potenziale traslazionale sia ampia. In particolare, quando si considerano le interazioni tra i marcatori, è forse improbabile che l'esame di singoli biomarcatori in isolamento produca risultati fruttuosi per il miglioramento della pratica clinica. Schmidt et al.26 hanno proposto l'uso di pannelli di biomarcatori e, successivamente, Brand et al27 hanno delineato una bozza di panel basata su precedenti evidenze cliniche e precliniche per MDD, identificando 16 bersagli di biomarcatori `` forti '', ognuno dei quali raramente è un singolo marcatore. Comprendono un volume ridotto della materia grigia (nelle regioni dell'ippocampo, della corteccia prefrontale e dei gangli della base), alterazioni del ciclo circadiano, ipercortisolismo e altre rappresentazioni di iperattivazione dell'asse ipotalamo-ipofisario-surrenale (HPA), disfunzione tiroidea, riduzione della dopamina, noradrenalina o acido 5-idrossindolacetico , aumento del glutammato, aumento della superossido dismutasi e della perossidazione lipidica, adenosina ciclica attenuata 3?, 5? -monofosfato e attività della proteina chinasi attivata da mitogeno, aumento delle citochine proinfiammatorie, alterazioni del triptofano, chinurenina, insulina e polimorfismi genetici specifici. Questi indicatori non sono stati concordati per consenso e potrebbero essere misurati in vari modi; è chiaro che un lavoro mirato e sistematico deve affrontare questo enorme compito al fine di dimostrare i loro benefici clinici.

 

Obiettivi di questa recensione

 

Come una revisione volutamente ampia, questo articolo cerca di determinare le esigenze complessive della ricerca sui biomarcatori nella depressione e la misura in cui i biomarcatori hanno un reale potenziale di traduzione per migliorare la risposta ai trattamenti. Iniziamo discutendo i risultati più importanti ed entusiasmanti in questo campo e indirizziamo il lettore a recensioni più specifiche relative a marcatori e confronti pertinenti. Delineiamo le attuali sfide affrontate alla luce delle prove, in combinazione con le esigenze di ridurre il peso della depressione. Infine, guardiamo avanti agli importanti percorsi di ricerca per affrontare le sfide attuali e le loro implicazioni per la pratica clinica.

 

Approfondimenti recenti

 

La ricerca di biomarcatori clinicamente utili per le persone con depressione ha generato ampie indagini nell'ultimo mezzo secolo. I trattamenti più comunemente usati sono stati concepiti dalla teoria monoamine della depressione; successivamente, le ipotesi neuroendocrine guadagnarono molta attenzione. In anni più recenti, la ricerca più prolifica ha circondato l'ipotesi infiammatoria della depressione. Tuttavia, un gran numero di articoli di revisione pertinenti si sono concentrati su tutti e cinque i sistemi; consulta la Tabella 1 e sotto per una raccolta di informazioni recenti sui sistemi di biomarker. Sebbene siano state misurate a molti livelli, le proteine ​​derivate dal sangue sono state esaminate più ampiamente e forniscono una fonte di biomarker che è conveniente, economica e può essere più vicina al potenziale di traslazione rispetto ad altre fonti; quindi, maggiori dettagli vengono dati ai biomarcatori che circolano nel sangue.

 

Tabella 1 Panoramica sui biomarcatori per la depressione

 

In una recente revisione sistematica, Jani et al.20 hanno esaminato i biomarcatori del sangue periferico per la depressione in associazione con i risultati del trattamento. Dei soli 14 studi inclusi (cercati fino all'inizio del 2013), sono stati studiati 36 biomarcatori di cui 12 erano predittori significativi di indici di risposta mentale o fisica in almeno un'indagine. Quelli identificati come potenziali fattori di rischio per la mancata risposta includevano proteine ​​infiammatorie: bassa interleuchina (IL) -12p70, rapporto tra conta dei linfociti e dei monociti; marker neuroendocrini (desametasone non soppressione del cortisolo, cortisolo alto circolante, ridotto ormone stimolante la tiroide); marker dei neurotrasmettitori (bassi livelli di serotonina e noradrenalina); fattori metabolici (colesterolo lipoproteico a bassa densità ad alta densità) e neurotrofici (proteina B legante il calcio S100 ridotta). Oltre a ciò, altre revisioni hanno riportato associazioni tra biomarcatori aggiuntivi e risultati del trattamento.19,28-30 Una breve descrizione dei marcatori putativi in ​​ciascun sistema è delineata nelle sezioni successive e nella Tabella 2.

 

Tabella 2 Biomarcatori con potenziale utilizzo per la depressione

 

Risultati infiammatori in depressione

 

Dal seminale articolo di Smith che delinea l'ipotesi dei macrofagi31, questa letteratura consolidata ha trovato livelli aumentati di vari marcatori proinfiammatori in pazienti depressi, che sono stati ampiamente rivisti.32 Dodici proteine ​​infiammatorie sono state valutate in meta-analisi che confrontano depressi e sani popolazioni di controllo. 37 38

 

IL-6 (P <0.001 in tutte le meta-analisi; 31 studi inclusi) e CRP (P <0.001; 20 studi) appaiono frequentemente e in modo affidabile elevati nella depressione.40 Un elevato fattore di necrosi tumorale alfa (TNF?) È stato identificato nei primi studi (P <0.001), 38 ma una sostanziale eterogeneità ha reso questo inconcludente quando si tiene conto di indagini più recenti (31 studi) .40 IL-1? è ancora più inconcludentemente associato alla depressione, con meta-analisi che suggeriscono livelli più elevati di depressione (P = 0.03), 41 livelli elevati solo negli studi europei42 o nessuna differenza rispetto ai controlli.40 Nonostante ciò, un recente articolo ha suggerito particolari implicazioni traslazionali per IL- 1?, 44 supportato da un effetto estremamente significativo di elevata IL-1? acido ribonucleico che predice una scarsa risposta agli antidepressivi; 45 altri risultati sopra riguardano le citochine ematiche circolanti. La chemochina monocita chemoattractant protein-1 ha mostrato aumenti nei partecipanti depressi in una meta-analisi.39 Le interleuchine IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 e l'interferone gamma non erano significativamente differenti tra pazienti depressi e controlli a livello meta-analitico, ma hanno comunque dimostrato un potenziale in termini di alterazione con il trattamento: IL-8 è stato segnalato come elevato in quelli con depressione grave prospetticamente e trasversalmente, 46 diversi modelli di cambiamento di IL-10 e interferone gamma durante il trattamento si sono verificati tra pazienti che hanno risposto precocemente rispetto a quelli che non hanno risposto, 47 mentre IL-4 e IL-2 sono diminuiti in linea con la remissione dei sintomi.48 Nelle meta-analisi, sono state dimostrate piccole diminuzioni insieme al trattamento per IL-6, IL-1 ?, IL- 10 e CRP.43,49,50 Inoltre, TNF? può ridursi solo con il trattamento nei responder e un indice di marker composito può indicare un aumento dell'infiammazione nei pazienti che successivamente non rispondono al trattamento.43 È degno di nota, tuttavia, che quasi tutta la ricerca che esamina le proteine ​​infiammatorie e la risposta al trattamento utilizza studi di trattamento farmacologico . Pertanto, almeno alcune alterazioni infiammatorie durante il trattamento sono probabilmente attribuibili agli antidepressivi. Gli effetti infiammatori precisi di diversi antidepressivi non sono stati ancora stabiliti, ma l'evidenza che utilizza i livelli di PCR suggerisce che gli individui rispondono in modo diverso a trattamenti specifici basati sull'infiammazione di base: Harley et al51 hanno riportato una CRP pre-trattamento elevata che predice una scarsa risposta alla terapia psicologica (cognitiva, comportamentale o interpersonale). psicoterapia), ma una buona risposta alla nortriptilina o alla fluoxetina; Uher et al52 hanno replicato questo risultato per la nortriptilina e hanno identificato l'effetto opposto per escitalopram. Al contrario, Chang et al53 hanno riscontrato una PCR più alta nei primi pazienti responsivi alla fluoxetina o alla venlafaxina rispetto ai non responder. Inoltre, i pazienti con TRD e CRP alta hanno risposto meglio al TNF? antagonista infliximab rispetto a quelli con livelli nel range di normalità. 54

 

Insieme, l'evidenza suggerisce che anche quando si controllano fattori come l'indice di massa corporea (BMI) e l'età, le risposte infiammatorie appaiono aberranti in circa un terzo dei pazienti con depressione.55,56 Il sistema infiammatorio, tuttavia, è estremamente complesso, e ci sono numerosi biomarcatori che rappresentano diversi aspetti di questo sistema. Recentemente, nuove citochine e chemochine hanno dato evidenza di anormalità nella depressione. Questi includono: proteina inibitoria dei macrofagi 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotassina, fattore stimolante le colonie dei macrofagi dei granulociti, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 proteina chemiotattica dei monociti -4,61 timo e chemochina regolata per attivazione, 62 eotaxin-3, TNFb, 63 interferone gamma-indotta proteina 10,64 siero amiloide A, 65 solubile molecola di adesione intracellulare66 e molecola di adesione cellulare vascolare solubile 1.67

 

Risultati del fattore di crescita in depressione

 

Alla luce della potenziale importanza dei fattori di crescita non neurotrofici (come quelli relativi all'angiogenesi), ci riferiamo ai biomarcatori neurogenici sotto la più ampia definizione di fattori di crescita.

 

Il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è il più frequentemente studiato di questi. Molteplici meta-analisi dimostrano attenuazioni della proteina BDNF nel siero, che sembrano aumentare insieme al trattamento antidepressivo.68 La più recente di queste analisi suggerisce che queste aberrazioni del BDNF sono più pronunciate nei pazienti più gravemente depressi, ma che gli antidepressivi sembrano aumentare i livelli di questa proteina anche in assenza di remissione clinica.71 proBDNF è stato studiato meno ampiamente rispetto alla forma matura di BDNF, ma i due sembrano differire funzionalmente (in termini di effetti sui recettori della tirosina chinasi B) e recenti l'evidenza suggerisce che mentre il BDNF maturo può essere ridotto nella depressione, il proBDNF può essere sovrapprodotto.70 Il fattore di crescita nervoso valutato perifericamente è stato anche segnalato come inferiore nella depressione rispetto ai controlli in una meta-analisi, ma potrebbe non essere alterato dal trattamento antidepressivo nonostante sia più attenuato nei pazienti con depressione più grave.72 Risultati simili sono stati riportati in una meta-analisi per le cellule glialifattore neurotrofico derivato dalla linea 73

 

Il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) ha un ruolo nel promuovere l'angiogenesi e la neurogenesi insieme ad altri membri della famiglia VEGF (p. Es., VEGF-C, VEGF-D) e promette la depressione.75 Nonostante l'evidenza incoerente, due meta-analisi hanno aumenti recentemente indicati di VEGF nel sangue di pazienti depressi rispetto ai controlli (in 16 studi; P <0.001) .76,77 Tuttavia, un basso VEGF è stato identificato in TRD78 e livelli più alti hanno predetto la non risposta al trattamento antidepressivo.79 Non è chiaro perché i livelli di proteina VEGF sarebbero elevati, ma può essere in parte attribuibile all'attività proinfiammatoria e / o all'aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica negli stati depressi che causa una ridotta espressione nel liquido cerebrospinale.80 La relazione tra VEGF e risposta al trattamento non è chiara. ; uno studio recente non ha rilevato alcuna relazione tra il VEGF sierico o il BDNF con la gravità della risposta o della depressione, nonostante le diminuzioni insieme al trattamento antidepressivo.81 Il fattore di crescita insulino-simile-1 è un fattore aggiuntivo con funzioni neurogeniche che possono essere aumentate nella depressione, riflettendo uno squilibrio nel processi neurotrofici.82,83 Il fattore di crescita dei fibroblasti di base (o FGF-2) è un membro della famiglia dei fattori di crescita dei fibroblasti e appare più elevato nei gruppi depressi rispetto ai gruppi di controllo.84 Tuttavia, i rapporti non sono coerenti; uno ha scoperto che questa proteina era più bassa nel MDD rispetto ai controlli sani, ma ridotta ulteriormente insieme al trattamento antidepressivo

 

Ulteriori fattori di crescita che non sono stati sufficientemente esplorati in depressione includono la tirosina chinasi 2 e la solubile tirosina chinasi-1 (anche denominata sVEGFR-1) che agiscono in sinergia con VEGF e i recettori tirosin-chinasi (che legano il BDNF) possono essere attenuati in depressione.86 Il fattore di crescita placentare è anche parte della famiglia VEGF, ma non è stato studiato in campioni sistematicamente depressi a nostra conoscenza.

 

Risultati metabolici dei biomarker nella depressione

 

I principali biomarker associati alla malattia metabolica comprendono leptina, adiponectina, grelina, trigliceridi, lipoproteine ​​ad alta densità (HDL), glucosio, insulina e albumina.87 Le associazioni tra molti di questi e la depressione sono state esaminate: leptin88 e ghrelin89 appaiono inferiori nella depressione rispetto ai controlli nella periferia e possono aumentare insieme al trattamento antidepressivo o alla remissione. La resistenza all'insulina può essere aumentata in depressione, anche se con piccole quantità.90 I profili lipidici, compreso il colesterolo HDL, appaiono alterati in molti pazienti con depressione, compresi quelli senza comorbilità, sebbene questa relazione sia complessa e richieda ulteriori chiarimenti.91 Inoltre, iperglicemia92 e ipoalbuminemia93 in depressione sono stati riportati nelle revisioni.

 

Le indagini sugli stati metabolici generali stanno diventando più frequenti utilizzando pannelli metabolomici di piccole molecole con la speranza di trovare una solida firma biochimica per i disturbi psichiatrici. In un recente studio che utilizzava modelli di intelligenza artificiale, una serie di metaboliti che illustravano un aumento della segnalazione del glucosio lipidico era altamente predittiva di una diagnosi di MDD, 94 a sostegno di studi precedenti.95

 

Risultati del neurotrasmettitore nella depressione

 

Sebbene l'attenzione prestata alle monoamine nella depressione abbia prodotto trattamenti di relativamente successo, non sono stati identificati marcatori di neurotrasmettitori robusti per ottimizzare il trattamento basato sulla selettività dei bersagli monoaminici degli antidepressivi. Lavori recenti indicano che il recettore 5A della serotonina (1-idrossitriptamina) è potenzialmente importante sia per la diagnosi che per la prognosi della depressione, in attesa di nuove tecniche genetiche e di imaging.96 Esistono nuovi potenziali trattamenti mirati alla 5-idrossitriptamina; per esempio, utilizzando una somministrazione a rilascio lento di 5-idrossitriptofano.97 L'aumentata trasmissione della dopamina interagisce con altri neurotrasmettitori per migliorare i risultati cognitivi come il processo decisionale e la motivazione.98 Allo stesso modo, i neurotrasmettitori glutammato, noradrenalina, istamina e serotonina possono interagire e attivarsi come parte di una risposta allo stress correlata alla depressione; questo potrebbe diminuire la produzione di 5-idrossitriptamina attraverso le `` inondazioni ''. Una recente revisione espone questa teoria e suggerisce che nella TRD, questa potrebbe essere invertita (e ripristinata la 5-HT) attraverso un trattamento multimodale mirato a più neurotrasmettitori.99 È interessante notare che gli aumenti della serotonina non si verificano sempre insieme ai benefici terapeutici degli antidepressivi.100 Nonostante ciò , è stato spesso riscontrato che i metaboliti dei neurotrasmettitori come il 3-metossi-4-idrossifenilglicole, della noradrenalina o l'acido omovanillico della dopamina aumentano parallelamente alla riduzione della depressione con il trattamento antidepressivo101,102 o che bassi livelli di questi metaboliti predicono una migliore risposta a Trattamento SSRI 102,103

 

Risultati neuroendocrini nella depressione

 

Il cortisolo è il più comune biomarker dell'asse HPA studiato in depressione. Numerose recensioni si sono concentrate sulle varie valutazioni dell'attività di HPA; nel complesso, questi indicano che la depressione è associata all'ipercortisolemia e che la risposta al risveglio del cortisolo è spesso attenuata. 104,105 Ciò è supportato da una recente revisione dei livelli cronici di cortisolo misurati nei capelli, supportando l'iperattività del cortisolo in depressione ma l'ipoattività in altre malattie come come disturbo di panico.106 Inoltre, in particolare, livelli elevati di cortisolo possono predire una risposta più scarsa al trattamento psicologico107 e antidepressivo di 108. Storicamente, il marker neuroendocrino più promettente della risposta al trattamento prospettico è stato il test di soppressione del desametasone, in cui la non soppressione del cortisolo in seguito alla somministrazione di desametasone è associata a una minore probabilità di successiva remissione. Tuttavia, questo fenomeno non è stato considerato sufficientemente robusto per l'applicazione clinica. I marcatori correlati, l'ormone rilasciante corticotropina e l'ormone adrenocorticotropina, nonché la vasopressina, sono stati trovati in modo incoerente come sovrapprodotti nella depressione e il deidroepiandrosterone è risultato attenuato; il rapporto tra cortisolo e deidroepiandrosterone può essere elevato come marker relativamente stabile nella TRD, persistendo dopo la remissione.109 Le disfunzioni dell'ormone neuroendocrino sono state a lungo associate alla depressione e l'ipotiroidismo può anche svolgere un ruolo causale nell'umore depresso.110 Inoltre, le risposte della tiroide possono normalizzare con successo il trattamento per la depressione.111

 

All'interno di quanto sopra, è importante anche considerare le vie di segnalazione attraverso i sistemi, come la glicogeno sintasi chinasi-3, la proteina chinasi attivata da mitogeno e l'adenosina ciclica 3?, 5? -Monofosfato, coinvolti nella plasticità sinaptica112 e modificati da antidepressivi.113 Ulteriori informazioni potenziali candidati biomarcatori che abbracciano i sistemi biologici in particolare sono misurati utilizzando neuroimaging o genetica. In risposta alla mancanza di differenze genomiche robuste e significative tra popolazioni depresse e non depresse, 114 nuovi approcci genetici come i punteggi poligenici115 o la lunghezza dei telomeri116,117 potrebbero rivelarsi più utili. Ulteriori biomarcatori che stanno guadagnando popolarità stanno esaminando i cicli circadiani oi biomarcatori cronobiologici utilizzando diverse fonti. L'actigrafia può fornire una valutazione oggettiva dell'attività del sonno e della veglia e del riposo attraverso un accelerometro, ei dispositivi actigrafici possono misurare sempre più fattori aggiuntivi come l'esposizione alla luce. Questo può essere più utile per il rilevamento rispetto ai rapporti soggettivi di pazienti comunemente usati e potrebbe fornire nuovi predittori della risposta al trattamento.118 La questione di quali biomarcatori siano i più promettenti per l'uso traslazionale è impegnativa, che viene ampliata di seguito.

 

Sfide attuali

 

Per ciascuno di questi cinque sistemi neurobiologici esaminati, le prove seguono una narrativa simile: ci sono molti biomarcatori che esistono associati per alcuni aspetti alla depressione. Questi indicatori sono spesso correlati in modo complesso e difficile da modello. L'evidenza è incoerente ed è probabile che alcuni siano epifenomeni di altri fattori e alcuni siano importanti solo in un sottogruppo di pazienti. È probabile che i biomarcatori siano utili attraverso una varietà di percorsi (ad esempio quelli che predicono la successiva risposta al trattamento, quelli che indicano trattamenti specifici come più efficaci o quelli che si modificano con interventi indipendentemente dai miglioramenti clinici). Sono necessari nuovi metodi per massimizzare la coerenza e l'applicabilità clinica delle valutazioni biologiche nelle popolazioni psichiatriche.

 

Variabilità dei biomarcatori

 

La variazione dei biomarcatori nel tempo e in tutte le situazioni riguarda più alcuni tipi (ad esempio la proteomica) rispetto ad altri (la genomica). Le norme standardizzate per molti non esistono o non sono state ampiamente accettate. In effetti, l'influenza dei fattori ambientali sui marcatori dipende spesso dalla composizione genetica e da altre differenze fisiologiche tra le persone che non possono essere tutte spiegate. Ciò rende la valutazione dell'attività dei biomarcatori e l'identificazione di anomalie biologiche, difficili da interpretare. A causa del numero di potenziali biomarcatori, molti non sono stati misurati ampiamente o in un pannello completo insieme ad altri marcatori rilevanti.

 

Molti fattori sono stati segnalati per alterare i livelli di proteine ​​nei sistemi biologici in pazienti con disturbi affettivi. Insieme a fattori correlati alla ricerca come la durata e le condizioni di conservazione (che possono causare la degradazione di alcuni composti), questi includono il tempo del giorno misurato, l'etnia, l'esercizio fisico, la dieta 119 (ad esempio, l'attività del microbioma, specialmente a condizione che la maggior parte degli studi sui biomarcatori del sangue facciano non richiede un campione di digiuno), fumo 120 e uso di sostanze, 121 così come fattori di salute (come malattie infiammatorie comorbili, cardiovascolari o di altro tipo). Ad esempio, sebbene l'aumento dell'infiammazione sia osservato negli individui depressi ma altrimenti sani rispetto ai gruppi non depressi, gli individui depressi che hanno anche una condizione di comorbilità immunitaria spesso hanno livelli ancora più elevati di citochine rispetto a quelli senza depressione o malattia.122 Alcuni fattori importanti con Il probabile coinvolgimento nella relazione tra biomarcatori, depressione e risposta al trattamento sono descritti di seguito.

 

Stress. Entrambe le risposte endocrine e immunitarie hanno ruoli ben noti nel rispondere allo stress (fisiologico o psicologico) e lo stress transitorio al momento della raccolta dei campioni biologici è raramente misurato negli studi di ricerca, nonostante la variabilità di questo fattore tra individui che può essere accentuata dagli attuali sintomi depressivi. Sia gli stress psicologici acuti che quelli cronici agiscono come una sfida immunitaria, accentuando le risposte infiammatorie a breve e lungo termine.123,124 Questa scoperta si estende all'esperienza dello stress precoce, che è stato associato a aumenti infiammatori adulti che sono indipendenti dallo stress sperimentato come un adulto.125,126 Durante l'esperienza traumatica infantile, è stata riportata anche un'infiammazione intensificata solo in quei bambini che erano attualmente depressi.127 Al contrario, le persone con depressione e una storia di trauma infantile possono avere risposte cortisoliche allo stress, rispetto a quelle con depressione e nessun trauma nella prima infanzia.128 Le alterazioni dell'asse HPA indotte dallo stress appaiono correlate con la funzione cognitiva, 129 così come il sottotipo di depressione o variazione nei geni correlati a HPA.130 Lo stress ha anche effetti di compromissione a breve e lungo termine sulla neurogenesi131 e altri neuroni meccanismi.132 Non è chiaro esattamente come il trauma infantile influisca sui marcatori biologici in depressione adulti, ma è possibile che lo stress precoce predisponga alcuni individui a sopportare reazioni di stress nell'età adulta amplificate psicologicamente e / o biologicamente.

 

Funzionamento cognitivo. Le disfunzioni neurocognitive si verificano frequentemente nelle persone con disturbi affettivi, anche in MDD.133 non-diagnosticato. I deficit cognitivi appaiono cumulativi accanto alla resistenza al trattamento. 134 Neurobiologicamente, l'asse HPXXUMX e i sistemi neurotrofici 129 giocheranno probabilmente un ruolo chiave in questa relazione. I neurotrasmettitori noradrenalina e dopamina sono probabilmente importanti per i processi cognitivi come l'apprendimento e la memoria.135 Elevate risposte infiammatorie sono state collegate al declino cognitivo e probabilmente influenzano il funzionamento cognitivo negli episodi depressivi, 136 e in remissione, attraverso una varietà di meccanismi.137 Infatti, Krogh e al138 hanno proposto che la CRP sia più strettamente correlata alle prestazioni cognitive rispetto ai sintomi principali della depressione.

 

Età, sesso e indice di massa corporea. L'assenza o la presenza e la direzione delle differenze biologiche tra uomini e donne sono state particolarmente variabili nelle prove fino ad oggi. La variazione dell'ormone neuroendocrino tra uomini e donne interagisce con la suscettibilità alla depressione.140 Una revisione degli studi sull'infiammazione ha riportato che il controllo per età e sesso non ha influenzato le differenze di controllo del paziente nelle citochine infiammatorie (sebbene l'associazione tra IL-6 e depressione si riducesse con l'aumentare dell'età, che è coerente con le teorie secondo le quali l'infiammazione aumenta generalmente con l'età) .41,141 Le differenze di VEGF tra pazienti e controlli sono maggiori negli studi che valutano i campioni più giovani, mentre il sesso, l'IMC ei fattori clinici non hanno influenzato questi confronti a livello meta-analitico. la mancanza di aggiustamento per l'IMC in precedenti esami di infiammazione e depressione sembra confondere le differenze altamente significative riportate tra questi gruppi.77 Il tessuto adiposo allargato è stato definitivamente dimostrato di stimolare la produzione di citochine e di essere strettamente legato ai marcatori metabolici.41 Perché i farmaci psicotropi può essere associato con un aumento di peso e un IMC più elevato, e questi sono stati associati alla resistenza al trattamento in depressione, questa è un'area importante da esaminare.

 

Farmaci. Molti studi sui biomarcatori nella depressione (sia trasversali che longitudinali) hanno raccolto campioni di riferimento in partecipanti non medicati per ridurre l'eterogeneità. Tuttavia, molte di queste valutazioni vengono prese dopo un periodo di wash-out dal farmaco, che lascia il fattore di confusione potenzialmente significativo dei cambiamenti residui nella fisiologia, esacerbato dall'ampia gamma di trattamenti disponibili che potrebbero aver avuto effetti diversi sull'infiammazione. Alcuni studi hanno escluso l'uso di farmaci psicotropi, ma non di altri farmaci: in particolare, la pillola contraccettiva orale è frequentemente consentita nei partecipanti alla ricerca e non controllata nelle analisi, che è stato recentemente indicato per aumentare i livelli di ormoni e citochine.143,144 Diversi studi indicano che l'antidepressivo i farmaci hanno effetti sulla risposta infiammatoria, 34,43,49,145 147 asse HPA, 108 neurotrasmettitore, 148 e attività neurotrofica149. Tuttavia, i numerosi potenziali trattamenti per la depressione hanno proprietà farmacologiche distinte e complesse, suggerendo che potrebbero esserci effetti biologici discreti di diverse opzioni di trattamento, supportati dai dati attuali. È stato teorizzato che, oltre agli effetti delle monoamine, è probabile che specifici farmaci mirati alla serotonina (cioè gli SSRI) prendano di mira i cambiamenti Th2 nell'infiammazione e gli antidepressivi noradrenergici (p.es., gli SNRI) influenzino un cambiamento Th1 Non è ancora possibile determinare gli effetti di farmaci singoli o combinati sui biomarcatori. Questi sono probabilmente mediati da altri fattori tra cui la durata del trattamento (pochi studi valutano l'uso di farmaci a lungo termine), l'eterogeneità del campione e la non stratificazione dei partecipanti in base alla risposta al trattamento.

 

Eterogeneità

 

Metodologico. Come accennato in precedenza, le differenze (tra e all'interno degli studi) in termini di quali terapie (e combinazioni) i partecipanti stanno prendendo e hanno preso in precedenza sono destinate a introdurre eterogeneità nei risultati della ricerca, in particolare nella ricerca sui biomarcatori. Oltre a questo, molte altre caratteristiche di progettazione e campionatura variano tra gli studi, aumentando così la difficoltà di interpretare e attribuire risultati. Questi includono i parametri di misurazione dei biomarker (ad es. Kit di dosaggio) e metodi di raccolta, conservazione, elaborazione e analisi dei marker in depressione. Hiles et al141 hanno esaminato alcune fonti di incoerenza nella letteratura sull'infiammazione e hanno trovato che l'accuratezza della diagnosi di depressione, BMI e comorbidità erano i più importanti da considerare nella valutazione dell'infiammazione periferica tra gruppi depressi e non depressi.

 

Clinico. L'ampia eterogeneità delle popolazioni depresse è ben documentata con151 ed è un contributo fondamentale ai risultati contrastanti all'interno della letteratura di ricerca. È probabile che, anche all'interno delle diagnosi, profili biologici anormali siano limitati a sottoinsiemi di individui che potrebbero non essere stabili nel tempo. Sottogruppi coesivi di persone che soffrono di depressione possono essere identificabili attraverso una combinazione di fattori psicologici e biologici. Di seguito, delineiamo il potenziale per esplorare i sottogruppi nel soddisfare le sfide poste dalla variabilità dei biomarcatori e dall'eterogeneità.

 

Sottotipi all'interno della depressione

 

Finora, nessun sottogruppo omogeneo all'interno di episodi o disturbi di depressione è stato in grado di distinguere in modo affidabile tra i pazienti in base alla presentazione dei sintomi o alla risposta al trattamento.152 L'esistenza di un sottogruppo in cui le aberrazioni biologiche sono più pronunciate aiuterebbe a spiegare l'eterogeneità tra studi precedenti e potrebbe catalizzare il percorso verso il trattamento stratificato. Kunugi et al153 hanno proposto una serie di quattro potenziali sottotipi basati sul ruolo di diversi sistemi neurobiologici che mostrano sottotipi clinicamente rilevanti nella depressione: quelli con ipercortisolismo che si presenta con depressione malinconica, o ipocortisolismo che riflette un sottotipo atipico, un sottogruppo di pazienti correlato alla dopamina che può presente in modo prominente con l'anedonia (e potrebbe rispondere bene, ad esempio, all'aripiprazolo) e un sottotipo infiammatorio caratterizzato da un'infiammazione elevata. Molti articoli incentrati sull'infiammazione hanno specificato il caso dell'esistenza di un `` sottotipo infiammatorio '' all'interno della depressione.55,56,154,155 I correlati clinici di un'infiammazione elevata sono ancora indeterminati e sono stati fatti pochi tentativi diretti per scoprire quali partecipanti possono comprendere questa coorte. È stato proposto che le persone con depressione atipica possano avere livelli di infiammazione più elevati rispetto al sottotipo malinconico, 156, il che forse non è in linea con i risultati relativi all'asse HPA nei sottotipi di depressione malinconici e atipici. Anche TRD37 o depressione con sintomi somatici prominenti157 è stato ipotizzato come potenziale sottotipo infiammatorio, ma neurovegetativo (sonno, appetito, perdita di libido), umore (incluso umore basso, tendenza al suicidio e irritabilità) e sintomi cognitivi (inclusi pregiudizi affettivi e senso di colpa) 158 tutti sembrano correlati a profili biologici. Ulteriori potenziali candidati per un sottotipo infiammatorio riguardano l'esperienza di sintomi simili al comportamento della malattia159,160 o una sindrome metabolica.158

 

La propensione verso (ipo) mania può distinguere biologicamente tra i pazienti che soffrono di depressione. Le prove ora suggeriscono che le malattie bipolari sono un gruppo sfaccettato di disturbi dell'umore, con il disturbo bipolare subsindromale riscontrato in modo più prevalente di quanto precedentemente riconosciuto. 161 L'individuazione imprecisa e / o ritardata del disturbo bipolare è stata recentemente evidenziata come un problema importante nella psichiatria clinica, con tempo medio per correggere la diagnosi frequentemente superando un decennio162 e questo ritardo causa una maggiore gravità e costo della malattia generale. 163 Con la maggior parte dei pazienti con disturbo bipolare che si presentano inizialmente con uno o più episodi depressivi e depressione unipolare è la diagnosi errata più frequente, l'identificazione di fattori che potrebbero differenziare tra depressione unipolare e bipolare ha implicazioni sostanziali.164 I disturbi dello spettro bipolare probabilmente non sono stati rilevati in alcune precedenti indagini sui biomarker MDD, e l'infusione di evidenze ha indicato la differenziazione dell'attività dell'asse HPA109 o l'infiammazione165,166 tra bipolare e unipo depressione Tuttavia, questi confronti sono scarsi, possiedono piccole dimensioni del campione, identificati effetti di trend non significativi o popolazioni reclutate che non erano ben caratterizzate dalla diagnosi. Queste indagini inoltre non esaminano il ruolo della risposta al trattamento in queste relazioni.

 

Entrambi i disturbi bipolari167 e la resistenza al trattamento168 non sono costrutti dicotomici e si trovano su continui, il che aumenta la sfida dell'identificazione del sottotipo. Oltre alla sottotipizzazione, vale la pena notare che molte anomalie biologiche osservate nella depressione sono analogamente riscontrate in pazienti con altre diagnosi. Pertanto, gli esami diagnostici transdermici sono anche potenzialmente importanti.

 

Sfide di misurazione dei biomarcatori

 

Selezione di biomarcatori. Il gran numero di biomarcatori potenzialmente utili rappresenta una sfida per la psicobiologia nel determinare quali marcatori sono implicati in che modo e per chi. Per aumentare la sfida, relativamente pochi di questi biomarcatori sono stati oggetto di indagini sufficienti sulla depressione e, per la maggior parte, i loro ruoli precisi nelle popolazioni sane e cliniche non sono ben compresi. Nonostante ciò, sono stati fatti numerosi tentativi per proporre promettenti pannelli di biomarcatori. Oltre a 16 serie di marcatori di Brand et al. Con un forte potenziale, 27 Lopresti et al. Delineano un ulteriore ampio set di marcatori di stress ossidativo con potenzialità per migliorare la risposta al trattamento.28 Papakostas et al. Hanno definito a priori una serie di nove marcatori sierici che si estendono sistemi biologici (BDNF, cortisolo, recettore solubile del TNF? di tipo II, alfa1 antitripsina, apolipoproteina CIII, fattore di crescita epidermico, mieloperossidasi, prolattina e resistina) in campioni di validazione e replicazione con MDD. Una volta combinati, una misura composita di questi livelli è stata in grado di distinguere tra MDD e gruppi di controllo con un'accuratezza dell'80% -90 %.169 Proponiamo che anche questi non coprano tutti i potenziali candidati in questo campo; vedere la Tabella 2 per una delineazione non esaustiva dei biomarcatori con potenziale depressione, contenente sia quelli con una base di prove sia promettenti nuovi marcatori.

 

Tecnologia. A causa dei progressi tecnologici, è ora possibile (anzi, conveniente) misurare una vasta gamma di biomarcatori contemporaneamente a un costo inferiore e con una sensibilità maggiore rispetto a prima. Al momento, questa capacità di misurare numerosi composti è in anticipo sulla nostra capacità di analizzare e interpretare efficacemente i dati, 170 qualcosa che continuerà con l'aumento degli array di biomarcatori e di nuovi marcatori come con la metabolomica. Ciò è in gran parte dovuto alla mancanza di comprensione circa i ruoli precisi e le interrelazioni tra i marcatori e una comprensione insufficiente di come i marcatori correlati si associano a diversi livelli biologici (ad esempio, genetica, trascrizione, proteine) all'interno e tra individui. I grandi dati che utilizzano nuovi approcci e standard analitici aiuteranno a risolvere questo problema e verranno proposte nuove metodologie; un esempio è lo sviluppo di un approccio statistico basato su un'analisi basata sul flusso per scoprire nuovi potenziali marcatori metabolici basati sulle loro reazioni tra reti e integrare l'espressione genica con i dati del metabolita.171 Le tecniche di apprendimento automatico sono già applicate e aiuteranno i modelli che utilizzano biomarker dati per prevedere i risultati del trattamento in studi con big data.172

 

Biomarcatori aggreganti. L'esame simultaneo di una serie di biomarcatori è un'alternativa all'ispezione di marcatori isolati che potrebbero fornire un punto di vista più accurato nella complessa rete di sistemi o reti biologici.26 Inoltre, per aiutare a districare le prove contrastanti in questa letteratura fino ad oggi (in particolare, dove le reti di biomarcatori e le interazioni sono ben comprese), i dati dei biomarcatori possono quindi essere aggregati o indicizzati. Una sfida consiste nell'identificare il metodo ottimale per condurre questa operazione e potrebbe richiedere miglioramenti nella tecnologia e / o nuove tecniche analitiche (vedere la sezione "Big data"). Storicamente, i rapporti tra due biomarcatori distinti hanno prodotto risultati interessanti.109,173 Sono stati fatti pochi tentativi per aggregare i dati dei biomarcatori su scala più ampia, come quelli che utilizzano l'analisi dei componenti principali delle reti di citochine proinfiammatorie.174 In una meta-analisi, le citochine proinfiammatorie sono state convertito in un punteggio di dimensione a effetto singolo per ogni studio, e nel complesso ha mostrato un'infiammazione significativamente più alta prima del trattamento antidepressivo, prevedendo la successiva non risposta negli studi ambulatoriali. I pannelli di biomarcatori compositi sono sia una sfida che un'opportunità per la ricerca futura per identificare risultati significativi e affidabili che possono essere applicati per migliorare i risultati del trattamento.43 Uno studio di Papakostas et al ha adottato un approccio alternativo, selezionando un pannello di biomarcatori sierici eterogenei (di infiammatori, Asse HPA e sistemi metabolici) che in uno studio precedente avevano indicato differivano tra individui depressi e di controllo e li avevano composti in un punteggio di rischio che differiva in due campioni indipendenti e in un gruppo di controllo con sensibilità e specificità> 80 %.169

 

Grandi dati L'uso di big data è probabilmente necessario per affrontare le attuali sfide delineate intorno all'eterogeneità, alla variabilità dei biomarcatori, identificare i marcatori ottimali e portare il campo verso la ricerca traslazionale applicata sulla depressione. Tuttavia, come indicato sopra, ciò comporta sfide tecnologiche e scientifiche.175 Le scienze della salute hanno iniziato a utilizzare l'analisi dei big data solo di recente, circa un decennio più tardi rispetto al settore aziendale. Tuttavia, studi come iSPOT-D152 e consorzi come lo Psychiatric Genetics Consortium176 stanno progredendo con la nostra comprensione dei meccanismi biologici in psichiatria. Gli algoritmi di apprendimento automatico hanno, in pochissimi studi, iniziato ad essere applicati ai biomarcatori per la depressione: una recente indagine ha raccolto dati da> 5,000 partecipanti di 250 biomarcatori; dopo molteplici imputazioni di dati, è stata condotta una regressione potenziata dall'apprendimento automatico, indicando 21 potenziali biomarcatori. A seguito di ulteriori analisi di regressione, sono stati selezionati tre biomarcatori che si associavano più fortemente ai sintomi depressivi (dimensioni dei globuli rossi altamente variabili, livelli sierici di glucosio e bilirubina). Gli autori concludono che i big data possono essere utilizzati efficacemente per generare ipotesi.177 Sono attualmente in corso progetti di fenotipizzazione di biomarcatori più grandi che aiuteranno a far avanzare il nostro viaggio nel futuro della neurobiologia della depressione.

 

Prospettive future

 

Identificazione del pannello dei biomarker

 

I risultati in letteratura fino ad oggi richiedono la replica in studi su larga scala. Ciò è particolarmente vero per i nuovi biomarcatori, come la chemochina timo e la chemochina regolata dall'attivazione e il fattore di crescita tirosin chinasi 2 che, a nostra conoscenza, non sono stati studiati in campioni di controllo clinicamente depressi e sani. Gli studi sui big data devono analizzare pannelli di biomarcatori completi e utilizzare tecniche di analisi sofisticate per accertare appieno le relazioni tra i marcatori e quei fattori che li modificano nelle popolazioni cliniche e non cliniche. Inoltre, repliche su larga scala dell'analisi delle componenti principali potrebbero stabilire gruppi altamente correlati di biomarcatori e potrebbero anche informare l'uso di `` composti '' nella psichiatria biologica, il che potrebbe migliorare l'omogeneità dei risultati futuri.

 

Scoperta di sottotipi omogenei

 

Per quanto riguarda la selezione dei biomarker, potrebbero essere necessari più pannelli per diversi potenziali percorsi che la ricerca potrebbe implicare. Nel loro insieme, le prove attuali indicano che i profili di biomarcatori sono sicuramente, ma astrusi in una sottopopolazione di individui che attualmente soffrono di depressione. Questo può essere stabilito all'interno o attraverso categorie diagnostiche, il che renderebbe conto di alcune incoerenze delle scoperte che possono essere osservate in questa letteratura. La quantificazione di un sottogruppo biologico (o sottogruppi) può essere più efficacemente facilitata da una grande analisi a grappolo di pannelli di rete di biomarker nella depressione. Ciò illustrerebbe la variabilità all'interno della popolazione; analisi della classe latente potrebbero presentare caratteristiche cliniche distinte basate, ad esempio, sull'infiammazione.

 

Effetti specifici del trattamento su infiammazione e risposta

 

Tutti i trattamenti comunemente prescritti per la depressione dovrebbero essere valutati in modo completo per i loro specifici effetti biologici, tenendo conto anche dell'efficacia delle prove di trattamento. Ciò potrebbe consentire a costrutti relativi ai biomarcatori e alle presentazioni di sintomi di predire i risultati di una varietà di trattamenti antidepressivi in ​​modo più personalizzato e potrebbe essere possibile nel contesto della depressione unipolare e bipolare. Questo è probabilmente utile per nuovi trattamenti potenziali e trattamenti attualmente indicati.

 

Determinazione prospettica della risposta al trattamento

 

L'uso delle tecniche di cui sopra può portare a una migliore capacità di prevedere la resistenza del trattamento in modo prospettico. Misure più autentiche e persistenti (ad esempio, a lungo termine) della risposta al trattamento possono contribuire a questo. La valutazione di altre misure valide per il benessere del paziente (come la qualità della vita e il funzionamento quotidiano) potrebbe fornire una valutazione più olistica dell'esito del trattamento che potrebbe associarsi più strettamente ai biomarcatori. Mentre l'attività biologica da sola potrebbe non essere in grado di distinguere i risponditori del trattamento da non responders, la misurazione concomitante di biomarcatori con variabili psicosociali o demografiche potrebbe essere integrata con informazioni sui biomarcatori nello sviluppo di un modello predittivo di risposta al trattamento insufficiente. Se un modello affidabile viene sviluppato per prevedere la risposta (sia per la popolazione depressa che per una sottopopolazione) ed è validato in modo retrospettivo, un progetto di traduzione può stabilire la sua applicabilità in un ampio studio controllato.

 

Verso trattamenti stratificati

 

Al momento, i pazienti con depressione non sono sistematicamente diretti a ricevere un programma di intervento ottimizzato. Se convalidato, un disegno di prova stratificato potrebbe essere impiegato per testare un modello per prevedere la non risposta e / o per determinare dove un paziente deve essere valutato in un modello di cura a gradini. Questo potrebbe essere utile sia in contesti di trattamento standardizzati che naturalistici, attraverso diversi tipi di intervento. Infine, potrebbe essere sviluppato un modello clinicamente valido per fornire agli individui il trattamento più appropriato, per riconoscere coloro che hanno probabilità di sviluppare depressione refrattaria e fornire cure e monitoraggio migliori a questi pazienti. Ai pazienti identificati come a rischio di resistenza al trattamento può essere prescritta una terapia psicologica e farmacologica concomitante o una farmacoterapia combinata. A titolo di esempio speculativo, i partecipanti senza aumenti delle citochine proinfiammatorie potrebbero essere indicati per ricevere una terapia psicologica piuttosto che farmacologica, mentre un sottogruppo di pazienti con infiammazione particolarmente alta potrebbe ricevere un agente antinfiammatorio in aggiunta al trattamento standard. Analogamente alla stratificazione, in futuro potrebbero essere possibili strategie di selezione del trattamento personalizzate. Ad esempio, un particolare individuo depresso potrebbe avere un TNF marcatamente alto? livelli, ma nessun'altra anomalia biologica, e potrebbe beneficiare di un trattamento a breve termine con un TNF? antagonista.54 Il trattamento personalizzato può anche comportare il monitoraggio dell'espressione del biomarcatore durante il trattamento per informare su possibili modifiche dell'intervento, sulla durata della terapia di continuazione richiesta o per rilevare i marker precoci di ricaduta.

 

Nuovi obiettivi di trattamento

 

Esiste un numero enorme di potenziali trattamenti che potrebbero essere efficaci per la depressione, che non sono stati adeguatamente esaminati, inclusi interventi nuovi o riproposti da altre discipline mediche. Alcuni degli obiettivi più popolari sono stati i farmaci antinfiammatori come il celecoxib (e altri inibitori della cicloossigenasi-2), il TNF? antagonisti etanercept e infliximab, minociclina o aspirina. Questi sembrano promettenti.178 I composti antiglucocorticoidi, tra cui ketoconazolo179 e metirapone, 180 sono stati studiati per la depressione, ma entrambi hanno svantaggi con il loro profilo di effetti collaterali e il potenziale clinico del metirapone è incerto. Anche il mifepristone181 ei corticosteroidi fludrocortisone e spironolattone 182 e il desametasone e l'idrocortisone183 possono essere efficaci nel trattamento della depressione a breve termine. Mirare agli antagonisti del recettore del glutammato N-metil-d-aspartato, inclusa la ketamina, potrebbe rappresentare trattamenti efficaci nella depressione.184 Gli acidi grassi polinsaturi omega-3 influenzano l'attività infiammatoria e metabolica e sembrano dimostrare una certa efficacia per la depressione.185 È possibile che le statine possano hanno effetti antidepressivi186 attraverso percorsi neurobiologici rilevanti.187

 

In questo modo, gli effetti biochimici degli antidepressivi (vedere la sezione `` Farmaci '') sono stati utilizzati per benefici clinici in altre discipline: in particolare malattie sintomatiche gastroenterologiche, neurologiche e non specifiche.188 Gli effetti antinfiammatori degli antidepressivi possono rappresentare parte del meccanismo di questi vantaggi. È stato anche suggerito che il litio riduca l'infiammazione, in modo critico attraverso i percorsi della glicogeno sintasi chinasi-3 Un focus su questi effetti potrebbe rivelarsi informativo per la firma di un biomarcatore della depressione e, a loro volta, i biomarcatori potrebbero rappresentare marcatori surrogati per lo sviluppo di nuovi farmaci.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

La depressione è una malattia mentale caratterizzata da gravi sintomi che influenzano l'umore, compresa la perdita di interesse nelle attività. Recenti studi di ricerca, tuttavia, hanno scoperto che potrebbe essere possibile diagnosticare la depressione utilizzando più di semplici sintomi comportamentali di un paziente. Secondo i ricercatori, l'identificazione di biomarcatori facilmente ottenibili che potrebbero diagnosticare in modo più accurato la depressione è fondamentale per migliorare la salute e il benessere generale di un paziente. A titolo di esempio, i risultati clinici suggeriscono che i soggetti con disturbo depressivo maggiore, o MDD, hanno livelli più bassi della molecola di acetil-L-carnitina, o LAC, nel sangue rispetto ai controlli sani. In definitiva, stabilire biomarcatori per la depressione potrebbe potenzialmente aiutare a determinare meglio chi è a rischio di sviluppare il disturbo e aiutare gli operatori sanitari a determinare la migliore opzione di trattamento per un paziente con depressione.

 

Conclusione

 

La letteratura indica che circa i due terzi dei pazienti con depressione non raggiungono la remissione a un trattamento iniziale e che la probabilità di mancata risposta aumenta con il numero di trattamenti sperimentati. Fornire terapie inefficaci ha conseguenze sostanziali per i costi individuali e sociali, tra cui sofferenza persistente e scarso benessere, rischio di suicidio, perdita di produttività e sprechi di risorse sanitarie. La vasta letteratura in depressione indica un numero enorme di biomarcatori con il potenziale per migliorare il trattamento per le persone con depressione. Oltre ai neurotrasmettitori e ai marcatori neuroendocrini che sono stati oggetto di studio diffuso per molti decenni, recenti intuizioni evidenziano la risposta infiammatoria (e il sistema immunitario più in generale), i fattori metabolici e di crescita come importanti coinvolti nella depressione. Tuttavia, prove contrastanti e eccessive dimostrano che è necessario affrontare una serie di sfide prima di poter applicare la ricerca sui biomarcatori al fine di migliorare la gestione e la cura delle persone depresse. A causa della pura complessità dei sistemi biologici, gli esami simultanei di una gamma completa di marcatori in campioni di grandi dimensioni sono di notevole utilità nello scoprire interazioni tra stati biologici e psicologici tra individui. È probabile che l'ottimizzazione della misurazione dei parametri neurobiologici e delle misure cliniche della depressione faciliti una maggiore comprensione. Questa recensione evidenzia anche l'importanza di esaminare i fattori potenzialmente modificanti (come la malattia, l'età, la cognizione e le terapie) nello spianare una comprensione coerente della biologia della depressione e dei meccanismi di resistenza del trattamento. È probabile che alcuni marcatori mostrino la massima promessa di prevedere la risposta al trattamento o la resistenza a trattamenti specifici in un sottogruppo di pazienti, e la misurazione concomitante di dati biologici e psicologici può migliorare la capacità di identificare prospetticamente i soggetti a rischio per esiti negativi del trattamento. L'istituzione di un panel di biomarcatori ha implicazioni per aumentare l'accuratezza diagnostica e la prognosi, nonché per individualizzare i trattamenti nella fase più precoce possibile della malattia depressiva e sviluppare nuovi efficaci bersagli terapeutici. Queste implicazioni possono essere limitate a sottogruppi di pazienti depressi. I percorsi verso queste possibilità integrano le recenti strategie di ricerca per collegare le sindromi cliniche più da vicino ai substrati neurobiologici sottostanti.6 Oltre a ridurre l'eterogeneità, ciò può facilitare uno spostamento verso la parità di stima tra salute fisica e mentale. È chiaro che, sebbene sia necessario molto lavoro, l'istituzione della relazione tra biomarker rilevanti e disturbi depressivi ha implicazioni sostanziali per ridurre il peso della depressione a livello individuale e sociale.

 

Ringraziamenti

 

Questo rapporto rappresenta una ricerca indipendente finanziata dal National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Center a South London e Maudsley NHS Foundation Trust e King's College London. Le opinioni espresse sono quelle degli autori e non necessariamente quelle del NHS, del NIHR o del Dipartimento della Salute.

 

Le note

 

Rivelazione. AHY ha ricevuto negli ultimi 3 anni onorari per aver parlato con Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; onorario per la consulenza di Allergan, Livanova e Lundbeck, Sunovion, Janssen; e sostegno alla ricerca da parte di Janssen e delle agenzie di finanziamento del Regno Unito (NIHR, MRC, Wellcome Trust). Negli ultimi 3, AJC ha ricevuto onorari per aver parlato con Astra Zeneca (AZ), onorario per la consulenza di Allergan, Livanova e Lundbeck, e il sostegno alla ricerca da parte di Lundbeck e delle agenzie di finanziamento del Regno Unito (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

 

Gli autori non segnalano altri conflitti di interesse in questo lavoro.

 

In conclusione,Mentre numerosi studi di ricerca hanno trovato centinaia di biomarcatori per la depressione, non molti hanno stabilito il loro ruolo nella malattia depressiva o come potrebbero essere utilizzate esattamente informazioni biologiche per migliorare la diagnosi, il trattamento e la prognosi. Tuttavia, l'articolo di cui sopra esamina la letteratura disponibile sui biomarcatori coinvolti durante altri processi e confronta i risultati clinici con quelli della depressione. Inoltre, nuove scoperte sui biomarcatori per la depressione possono aiutare a diagnosticare meglio la depressione al fine di seguire un trattamento migliore. Informazioni referenziate dal National Center for Biotechnology Information (NCBI) . L'ambito delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni della colonna vertebrale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

 

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Argomenti aggiuntivi: Dolore alla schiena

Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

 

 

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Dolore facetogenico, mal di testa, dolore neuropatico e artrosi

Dolore facetogenico, mal di testa, dolore neuropatico e artrosi

El Paso, TX. Il chiropratico Dr. Alexander Jimenez dà un'occhiata a varie condizioni che possono causare dolore cronico. Questi includono:

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neuropatico facetogenico, artrosi e mal di testa dolore el paso tx.Astratto

Artrite il dolore è un fenomeno complesso che coinvolge un'elaborazione neurofisiologica intricata a tutti i livelli del percorso del dolore. Le opzioni di trattamento disponibili per alleviare il dolore articolare sono piuttosto limitate e la maggior parte dei pazienti affetti da artrite riporta solo un modesto sollievo dal dolore con i trattamenti attuali. Una migliore comprensione dei meccanismi neurali responsabili del dolore muscoloscheletrico e l'identificazione di nuovi bersagli aiuterà a sviluppare future terapie farmacologiche. Questo articolo esamina alcune delle ultime ricerche sui fattori che contribuiscono al dolore articolare e copre aree come i cannabinoidi, i recettori attivati ​​dalla proteinasi, i canali del sodio, le citochine e i potenziali canali dei recettori transitori. Viene anche discussa l'ipotesi emergente che l'osteoartrosi possa avere una componente neuropatica.

Introduzione

L'organizzazione mondiale della sanità classifica i disturbi muscoloscheletrici come la causa più frequente di disabilità nel mondo moderno, colpendo uno su tre adulti [1]. Ancora più allarmante è che la prevalenza di queste malattie è in aumento, mentre la nostra conoscenza delle cause sottostanti è piuttosto rudimentale.

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Fig. 1 Uno schema che illustra alcuni dei target noti per modulare il dolore articolare. I neuromodulatori possono essere rilasciati dai terminali nervosi, dai mastociti e dai macrofagi per alterare la meccanosensibilità afferente. Gli endovanilloidi, l'acido e il calore nocivo possono attivare i canali ionici vanilloidi di tipo 1 (TRPV1) del recettore transitorio che portano al rilascio della sostanza algogena P (SP), che successivamente si lega ai recettori della neurochinina-1 (NK1). Le proteasi possono scindere e stimolare i recettori attivati ​​dalla proteasi (PAR). Finora, PAR2 e PAR4 hanno dimostrato di sensibilizzare le afferenze primarie articolari. L'endocannabinoide anandamide (AE) è prodotto su richiesta e sintetizzato dalla N-arachidonoil fosfatidiletanolammina (NAPE) sotto l'azione enzimatica delle fosfolipasi. Una porzione di AE si lega quindi ai recettori dei cannabinoidi-1 (CB1) portando alla desensibilizzazione neuronale. L'AE non legato viene rapidamente assorbito da un trasportatore di membrana dell'anandamide (AMT) prima di essere scomposto da un'ammide idrolasi dell'acido grasso (FAAH) in etanolammina (Et) e acido arachidonico (AA). Le citochine fattore di necrosi tumorale-?(TNF-?), interleuchina-6 (IL-6) e interleuchina1-beta (IL-1?) possono legarsi ai rispettivi recettori per aumentare la trasmissione del dolore. Infine, i canali del sodio resistenti alla tetrodotossina (TTX) (Nav1.8) sono coinvolti nella sensibilizzazione neuronale.

I pazienti desiderano il loro il dolore cronico scomparire; tuttavia, gli analgesici attualmente prescritti sono in gran parte inefficaci e sono accompagnati da un'ampia gamma di effetti collaterali indesiderati. Pertanto, milioni di persone in tutto il mondo soffrono degli effetti debilitanti del dolore articolare, per i quali non esiste un trattamento soddisfacente [2].

Più di 100 diverse forme di artrite hanno l'osteoartrite (OA) come la più comune. L'OA è una malattia articolare progressivamente degenerativa che causa dolore cronico e perdita di funzionalità. Comunemente, l'OA è l'incapacità dell'articolazione di riparare efficacemente i danni in risposta a forze eccessive che vengono applicate su di essa. I fattori biologici e psicosociali che compongono il dolore cronico dell'OA non sono ben compresi, sebbene la ricerca in corso sveli la natura complessa dei sintomi della malattia [2]. Le attuali terapie, come i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), forniscono un sollievo sintomatico, riducendo il dolore per brevi periodi di tempo, ma non alleviano il dolore per tutta la durata della vita del paziente. Inoltre, i FANS ad alte dosi non possono essere assunti ripetutamente per molti anni, poiché ciò può portare a tossicità renale e sanguinamento gastrointestinale.

Tradizionalmente, la ricerca sull'artrite si è concentrata in gran parte sulla cartilagine articolare come obiettivo primario per lo sviluppo terapeutico di nuovi farmaci per l'osteoartrite per la modificazione della malattia. Questa attenzione condrogenica ha gettato nuova luce sugli intricati fattori biochimici e biomeccanici che influenzano il comportamento dei condrociti nelle articolazioni malate. Tuttavia, poiché la cartilagine articolare è aneurale e avascolare, è improbabile che questo tessuto sia la fonte del dolore da OA. Questo fatto, unito ai risultati che non esiste alcuna correlazione tra il danno della cartilagine articolare e il dolore nei pazienti con OA [3,4] o modelli preclinici di OA [5], ha causato uno spostamento dell'attenzione per sviluppare farmaci per un efficace controllo del dolore . Questo articolo esaminerà le ultime scoperte nella ricerca sul dolore articolare ed evidenzierà alcuni degli obiettivi emergenti che potrebbero essere il futuro della gestione del dolore da artrite (riassunto in Fig. 1)

Le citochine

Le azioni di varie citochine negli studi di neurofisiologia articolare hanno avuto un ruolo piuttosto prominente di recente. L'interleuchina-6 (IL-6), per esempio, è una citochina che si lega tipicamente al recettore dell'IL-6 legato alla membrana (IL-6R). IL-6 può anche segnalare legandosi con un IL-6R solubile (SIL-6R) per produrre un complesso IL-6/sIL-6R. Questo complesso IL-6/sIL-6R si lega successivamente a una subunità glicoproteica transmembrana 130(gp130), consentendo così a IL-6 di segnalare in cellule che non esprimono costitutivamente IL-6R legato alla membrana [25,26]. IL-6 e SIL-6R sono attori chiave nell'infiammazione sistemica e nell'artrite, poiché è stata riscontrata una sovraregolazione di entrambi nel siero e nel liquido sinoviale dei pazienti affetti da AR [27,29]. Recentemente, Vazquez et al. hanno osservato che la co-somministrazione di IL-6/sIL-6R nelle ginocchia dei ratti ha causato dolore evocato da infiammazione, come rivelato da un aumento della risposta dei neuroni del corno dorsale spinale alla stimolazione meccanica del ginocchio e di altre parti. dell'arto posteriore [30]. L'ipereccitabilità dei neuroni spinali è stata osservata anche quando IL-6/sIL-6R è stato applicato localmente al midollo spinale. L'applicazione spinale di gp130 solubile (che assorbirebbe i complessi IL-6/sIL-6R, riducendo così la trans-segnalazione) ha inibito la sensibilizzazione centrale indotta da IL-6/sIL-6R. Tuttavia, l'applicazione acuta della sola gp130 solubile non ha ridotto le risposte neuronali all'infiammazione articolare già stabilita.

I canali del potenziale recettore transitorio (TRP) sono canali cationici non selettivi che agiscono come integratori di vari processi fisiologici e fisiopatologici. Oltre alla termosensazione, alla chemiosensazione e alla meccanosensazione, i canali TRP sono coinvolti nella modulazione del dolore e dell'infiammazione. Ad esempio, è stato dimostrato che i canali ionici TRP vanilloid-1 (TRPV1) contribuiscono al dolore infiammatorio articolare poiché l'iperalgesia termica non era evocabile nei topi monoartritici TRPV1 [31]. Allo stesso modo, i canali ionici TRP ankyrin-1 (TRPA1) sono coinvolti nell'ipersensibilità al meccano artritico poiché il blocco del recettore con antagonisti selettivi ha attenuato il dolore meccanico nell'infiammazione del modello adiuvante completo di Freunds [32,33]. Ulteriori prove che TRPV1 possa essere coinvolto nella neurotrasmissione del dolore da OA provengono da studi in cui l'espressione neuronale di TRPV1 è elevata nel modello di sodio monoiodoacetato di OA [34]. Inoltre, la somministrazione sistemica dell'antagonista TRPV1 A-889425 ha ridotto l'attività evocata e spontanea dell'intervallo dinamico spinale e dei neuroni specifici della nocicezione nel modello monoiodoacetato [35]. Questi dati suggeriscono che gli endovanilloidi potrebbero essere coinvolti nei processi di sensibilizzazione centrale associati al dolore da OA.

Attualmente sono noti almeno quattro polimorfismi nel gene che codifica per TRPV1, che portano ad un'alterazione nella struttura del canale ionico e ad una funzione compromessa. Un particolare polimorfismo (rs8065080) altera la sensibilità di TRPV1 alla capsaicina e gli individui portatori di questo polimorfismo sono meno sensibili all'iperalgesia termica [36]. Uno studio recente ha esaminato se i pazienti con OA con il polimorfismo rs8065080 hanno sperimentato un'alterata percezione del dolore basata su questa anomalia genetica. Il team di ricerca ha scoperto che i pazienti con OA asintomatica del ginocchio avevano maggiori probabilità di portare il gene rs8065080 rispetto ai pazienti con articolazioni doloranti [37]. Questa osservazione indica che i pazienti con OA con funzionamento normale; I canali TRPV1 hanno un aumentato rischio di dolore articolare e riaffermano il potenziale coinvolgimento di TRPV1 nella percezione del dolore OA.

Conclusione

Mentre l'ostacolo del trattamento del dolore da artrite rimane efficace, si stanno facendo grandi passi avanti nella nostra comprensione dei processi neurofisiologici responsabili della generazione del dolore articolare. Nuovi obiettivi vengono scoperti continuamente, mentre i meccanismi alla base dei percorsi noti vengono ulteriormente definiti e perfezionati. È improbabile che il targeting di uno specifico recettore o canale ionico sia la soluzione per normalizzare il dolore articolare, ma è piuttosto indicato un approccio polifarmaceutico in cui vari mediatori vengono utilizzati in combinazione durante fasi specifiche della malattia. Svelare i circuiti funzionali a ogni livello del percorso del dolore migliorerà anche la nostra conoscenza di come viene generato il dolore articolare. Ad esempio, identificare i mediatori periferici del dolore articolare ci consentirà di controllare la nocicezione all'interno dell'articolazione e probabilmente di evitare gli effetti collaterali centrali dei farmaci somministrati per via sistemica.

Dolore fetogenico

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SINDROME DEL FACCIALE E DOLORE FACETOGENICO
  • Sindrome di Facet è un disturbo articolare correlato alle faccette articolari lombari e alle loro innervazioni e produce dolore facetogeno sia locale che radiante.
  • Un'eccessiva rotazione, estensione o flessione della colonna vertebrale (uso eccessivo ripetuto) può provocare alterazioni degenerative della cartilagine dell'articolazione. Inoltre, può comportare alterazioni degenerative di altre strutture, compreso il disco intervertebrale.

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SINDROME DELLA FACCIA CERVICALE E DOLORE FACETOGENICO

  • Dolore al collo assiale (raramente che si irradia oltre le spalle), più comune unilateralmente.
  • Dolore con e / o limitazione di estensione e rotazione
  • Tenerezza dopo la palpazione
  • Irradiamento del dolore facetogenico localmente o nelle spalle o nella parte superiore della schiena, e raramente si irradia nella parte anteriore o in basso di un braccio o nelle dita come un ernia del disco potrebbe.

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SINDROME DELLA FACCIA LOMBARE E DOLORE FACETOGENICO

  • Dolore o tenerezza nella parte bassa della schiena.
  • Tenerezza locale / rigidità a fianco della colonna vertebrale nella parte bassa della schiena.
  • Dolore, rigidità o difficoltà con alcuni movimenti (come stare in piedi o alzarsi da una sedia.
  • Dolore all'iperestensione
  • Il dolore riferito dalle articolazioni delle faccette lombari superiori può estendersi al fianco, all'anca e alla parte laterale superiore della coscia.
  • Il dolore riferito dalle faccette articolari lombari inferiori può penetrare in profondità nella coscia, lateralmente e/o posteriormente.
  • Le faccette articolari L4-L5 e L5-S1 possono riferirsi a dolore che si estende nella gamba laterale distale e, in rari casi, al piede

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MEDICINA BASATA SULLE EVIDENZE

Medicina interventistica del dolore basata sull'evidenza secondo le diagnosi cliniche

12. Dolore originato dai lembi della faccetta lombare

Astratto

Sebbene l'esistenza di una sindrome delle faccette fosse stata a lungo messa in dubbio, ora è generalmente accettata come entità clinica. A seconda dei criteri diagnostici, le articolazioni zigapofisarie rappresentano tra il 5% e il 15% dei casi di lombalgia assiale cronica. Più comunemente, il dolore facetogeno deriva da stress ripetitivo e/o trauma cumulativo di basso livello, che porta a infiammazione e stiramento della capsula articolare. La lamentela più frequente è la lombalgia assiale con dolore riferito percepito al fianco, all'anca e alla coscia. Nessun risultato dell'esame obiettivo è patognomonico per la diagnosi. L'indicatore più forte per il dolore facetogeno lombare è la riduzione del dolore dopo blocchi anestetici dei rami mediali (rami mediali) dei rami dorsali che innervano le faccette articolari. Poiché possono verificarsi risultati falsi positivi e, possibilmente, falsi negativi, i risultati devono essere interpretati con attenzione. Nei pazienti con dolore articolare zigapofisario confermato dall'iniezione, gli interventi procedurali possono essere intrapresi nel contesto di un regime di trattamento multidisciplinare e multimodale che include farmacoterapia, terapia fisica ed esercizio fisico regolare e, se indicato, psicoterapia. Attualmente, il gold standard per il trattamento del dolore facetogeno è il trattamento con radiofrequenza (1 B+). Le prove a sostegno dei corticosteroidi intra-articolari sono limitate; quindi, questo dovrebbe essere riservato a coloro che non rispondono al trattamento con radiofrequenza (2 B1).

Il dolore facetogeno che emana dalle articolazioni delle faccette lombari è una causa comune di lombalgia nella popolazione adulta. Goldthwaite è stato il primo a descrivere la sindrome nel 1911 e Ghormley è generalmente accreditato per aver coniato il termine "sindrome delle faccette" nel 1933. Il dolore facetogeno è definito come il dolore che deriva da qualsiasi struttura che fa parte delle faccette articolari, inclusa la capsula fibrosa , membrana sinoviale, cartilagine ialina e osso.35

Più comunemente, è il risultato di stress ripetitivo e/o trauma cumulativo di basso livello. Ciò porta all'infiammazione, che può causare il riempimento e il rigonfiamento della faccetta articolare, con conseguente allungamento della capsula articolare e successiva generazione di dolore.27 I cambiamenti infiammatori intorno all'articolazione della faccetta possono anche irritare il nervo spinale attraverso il restringimento dei foraminali, con conseguente sciatica. Inoltre, Igarashi et al.28 hanno scoperto che le citochine infiammatorie rilasciate attraverso la capsula articolare ventrale in pazienti con degenerazione dell'articolazione zigapofisaria possono essere parzialmente responsabili dei sintomi neuropatici nei soggetti con stenosi spinale. I fattori predisponenti per il dolore articolare zigapofisario comprendono spondilolistesi / lisi, malattia degenerativa del disco e età avanzata. 5

IC PROVE AGGIUNTIVE

Il tasso di prevalenza di alterazioni patologiche nelle faccette articolari all'esame radiologico dipende dall'età media dei soggetti, dalla tecnica radiologica utilizzata e dalla definizione di anormalità. Le articolazioni delle faccette degenerative possono essere meglio visualizzate mediante esame di tomografia computerizzata (TC). 49

DOLORE NEUROPATICO

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  • Dolore iniziato o causato da una lesione o disfunzione primaria nel sistema nervoso somatosensoriale.
  • Il dolore neuropatico è solitamente cronico, difficile da trattare e spesso resistente alla gestione analgesica standard.
Astratto

Il dolore neuropatico è causato da una lesione o malattia del sistema somatosensoriale, comprese le fibre periferiche (fibre A?, A? e C) e i neuroni centrali, e colpisce il 7-10% della popolazione generale. Sono state descritte molteplici cause di dolore neuropatico. È probabile che la sua incidenza aumenti a causa dell'invecchiamento della popolazione globale, dell'aumento del diabete mellito e del miglioramento della sopravvivenza al cancro dopo la chemioterapia. Infatti, gli squilibri tra la segnalazione somatosensoriale eccitatoria e inibitoria, le alterazioni nei canali ionici e la variabilità nel modo in cui i messaggi del dolore sono modulati nel sistema nervoso centrale sono stati tutti implicati nel dolore neuropatico. Inoltre, l'onere del dolore neuropatico cronico sembra essere correlato alla complessità dei sintomi neuropatici, agli scarsi risultati e alle difficili decisioni terapeutiche. È importante sottolineare che la qualità della vita è compromessa nei pazienti con dolore neuropatico a causa dell'aumento delle prescrizioni di farmaci e delle visite agli operatori sanitari e della morbilità dovuta al dolore stesso e alla malattia scatenante. Nonostante le difficoltà, i progressi nella comprensione della fisiopatologia del dolore neuropatico stanno stimolando lo sviluppo di nuove procedure diagnostiche e interventi personalizzati, che sottolineano la necessità di un approccio multidisciplinare alla gestione del dolore neuropatico.

PATOGENESI DEL DOLORE NEUROPATICO

  • MECCANISMI PERIFERICI
  • Dopo una lesione del nervo periferico, i neuroni diventano più sensibili e sviluppano un'eccitabilità anormale e un'elevata sensibilità alla stimolazione.
  • Questo è noto come ... Sensibilizzazione periferica!

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  • MECCANISMI CENTRALI
  • Come conseguenza dell'attività spontanea in corso nella periferia, i neuroni sviluppano un'attività di fondo aumentata, campi recettivi ampliati e risposte aumentate agli impulsi afferenti, compresi i normali stimoli tattili.
    Questo è noto come ... Sensibilizzazione centrale!

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Il dolore neuropatico cronico è più frequente nelle donne (8% contro 5.7% negli uomini) e nei pazienti >50 anni (8.9% contro 5.6% in quelli <49 anni), e colpisce più comunemente la parte bassa della schiena e gli arti inferiori , collo e arti superiori24. Le radicolopatie dolorose lombari e cervicali sono probabilmente la causa più frequente di dolore neuropatico cronico. Coerentemente con questi dati, un'indagine su >12,000 pazienti con dolore cronico con tipi di dolore sia nocicettivo che neuropatico, indirizzata a specialisti del dolore in Germania, ha rivelato che il 40% di tutti i pazienti ha manifestato almeno alcune caratteristiche del dolore neuropatico (come sensazioni di bruciore, intorpidimento e formicolio); i pazienti con mal di schiena cronico e radicolopatia sono stati particolarmente colpiti25.

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Il contributo della neurofisiologia clinica alla comprensione dei meccanismi di cefalea di tipo tensivo.

Astratto

Finora, gli studi neurofisiologici clinici sulla cefalea di tipo tensivo (TTH) sono stati condotti con due scopi principali: (1) stabilire se alcuni parametri neurofisiologici possono agire come marcatori di TTH e (2) studiare la fisiopatologia del TTH. Per quanto riguarda il primo punto, i risultati attuali sono deludenti poiché alcune anomalie riscontrate nei pazienti con TTH possono essere frequentemente osservate anche negli emicranici. D'altra parte, la neurofisiologia clinica ha svolto un ruolo importante nel dibattito sulla patogenesi del TTH. Gli studi sulla soppressione esterocettiva della contrazione del muscolo temporale hanno rilevato una disfunzione dell'eccitabilità del tronco cerebrale e del controllo soprasegmentale. Una conclusione simile è stata raggiunta utilizzando i riflessi trigeminocervicali, le cui anomalie nel TTH hanno suggerito una ridotta attività inibitoria degli interneuroni del tronco cerebrale, riflettendo meccanismi anormali di controllo del dolore endogeno. È interessante notare che l'anomalia dell'eccitabilità neurale nel TTH sembra essere un fenomeno generalizzato, non limitato ai distretti cranici. Meccanismi simil-DNIC difettosi sono stati infatti evidenziati anche nei distretti somatici da studi sul riflesso nocicettivo della flessione. Sfortunatamente, la maggior parte degli studi neurofisiologici sul TTH sono viziati da gravi difetti metodologici, che dovrebbero essere evitati in ricerche future per chiarire meglio i meccanismi del TTH.

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Il dolore neuropaticoLuana Colloca,1Taylor Ludman,1Didier Bouhassira,2Ralf Baron,3Anthony H. Dickenson,4David Yarnitsky,5Roy Freeman,6Andrea Truini,7Nadine Attal, Nanna B. Finnerup,9Christopher Eccleston,1011Eija Kalso,12David L. Bennett,13Robert H. Dworkin,14e Srinivasa N. Raja15

Il contributo della neurofisiologia clinica alla comprensione dei meccanismi di cefalea di tipo tensivo. Rossi P1, Vollono C, Valeriani M, Sandrini G.

Biomarcatori e strumenti per la valutazione del dolore

Biomarcatori e strumenti per la valutazione del dolore

I medici definiscono il dolore cronico, come qualsiasi dolore che dura da 3 a 6 mesi o più. Il dolore influisce sulla salute mentale di un individuo e sulla vita quotidiana. Il dolore viene da una serie di messaggi che attraversano il sistema nervoso. La depressione sembra seguire il dolore. Provoca gravi sintomi che influenzano il modo in cui un individuo sente, pensa e come gestisce le attività quotidiane, cioè dormire, mangiare e lavorare. Chiropratico, il Dr. Alex Jimenez approfondisce potenziali biomarcatori che possono aiutare a trovare e curare le cause alla radice del dolore e del dolore cronico.

  • Il primo passo nella gestione del dolore di successo è una valutazione biopsicosociale completa.
  • L'estensione della patologia organica potrebbe non riflettersi con precisione nell'esperienza del dolore.
  • La valutazione iniziale può essere utilizzata per identificare le aree che richiedono una valutazione più approfondita.
  • Sono disponibili molti strumenti autovalutati validati per valutare l'impatto del dolore cronico.

Valutazione dei pazienti con dolore cronico

Il dolore cronico è un problema di salute pubblica che colpisce il 20-30% della popolazione dei paesi occidentali. Sebbene ci siano stati molti progressi scientifici nella comprensione della neurofisiologia del dolore, la valutazione e la diagnosi precise del problema di dolore cronico di un paziente non sono né chiare né ben definite. Il modo in cui il dolore cronico viene concettualizzato influenza il modo in cui il dolore viene valutato e i fattori considerati durante la diagnosi del dolore cronico. Non esiste una relazione uno-a-uno tra la quantità o il tipo di patologia organica e l'intensità del dolore, ma invece, l'esperienza del dolore cronico è modellata da una miriade di aspetti biomedici, psicosociali (ad es. convinzioni, aspettative e umore dei pazienti) e fattori comportamentali (ad es. contesto, risposte di altri significativi). Valutare ciascuno di questi tre domini attraverso una valutazione completa della persona con dolore cronico è essenziale per le decisioni terapeutiche e per facilitare i risultati ottimali. Questa valutazione dovrebbe includere una storia completa del paziente e una valutazione medica e un breve colloquio di screening in cui il comportamento del paziente può essere osservato. Un'ulteriore valutazione per affrontare le questioni identificate durante la valutazione iniziale guiderà le decisioni su quali eventuali ulteriori valutazioni potrebbero essere appropriate. Sono disponibili strumenti standardizzati autovalutati per valutare l'intensità del dolore, le capacità funzionali, le convinzioni e le aspettative e il disagio emotivo del paziente, che possono essere somministrati dal medico o un referente per una valutazione approfondita che può essere di aiuto nella pianificazione del trattamento.

Il dolore è un sintomo estremamente diffuso. Si stima che il solo dolore cronico influenzi il 30% della popolazione adulta degli Stati Uniti, in aumento di 100 milioni di adulti.1

Nonostante il costo elevato di trattare le persone con dolore cronico, il sollievo per molti rimane elusivo e la completa eliminazione del dolore è rara. Sebbene ci siano stati progressi sostanziali nella conoscenza della neurofisiologia del dolore, insieme allo sviluppo di potenti farmaci analgesici e altri interventi medici e chirurgici innovativi, in media la quantità di riduzione del dolore con le procedure disponibili è del 30-40% e ciò si verifica in meno della metà dei pazienti trattati.

Il modo in cui pensiamo al dolore influenza il modo in cui valutiamo il dolore. La valutazione inizia con la storia e l'esame obiettivo, seguita da test di laboratorio e procedure di diagnostica per immagini nel tentativo di identificare e / o confermare la presenza di qualsiasi patologia sottostante che causa il / i sintomo / i generatore di dolore.

In assenza di patologia organica identificabile, l'operatore sanitario può presumere che il rapporto dei sintomi deriva da fattori psicologici e può richiedere una valutazione psicologica per rilevare i fattori emotivi alla base del rapporto del paziente. C'è dualità in cui il rapporto dei sintomi è attribuito a entrambi somatico or meccanismi psicogeni.

Ad esempio, le basi organiche per alcuni dei più comuni e ricorrenti acuti (ad es. Mal di testa) 3 e cronici [ad es. mal di schiena, fibromialgia (FM)] i problemi di dolore sono in gran parte sconosciuti, 4,5 mentre d'altra parte, gli individui asintomatici possono avere anomalie strutturali come ernia del disco che spiegherebbe il dolore se fosse presente.6,7 Mancano spiegazioni adeguate per i pazienti senza patologia organica identificata che segnalano dolore severo e individui indolori con patologia oggettiva e significativa.

Il dolore cronico colpisce non solo il singolo paziente, ma anche i suoi altri significativi (partner, parenti, datori di lavoro, colleghi di lavoro e amici), rendendo essenziale un trattamento appropriato. Un trattamento soddisfacente può venire solo dalla valutazione completa dell'eziologia biologica del dolore in concomitanza con la specifica presentazione psicosociale e comportamentale del paziente, incluso il loro stato emotivo (ad esempio ansia, depressione e rabbia), percezione e comprensione dei sintomi e reazioni a quelli sintomi di altri significativi.8,9 Una premessa chiave è che più fattori influenzano i sintomi e i limiti funzionali degli individui con dolore cronico. Pertanto, è necessaria una valutazione completa che affronta domini biomedici, psicosociali e comportamentali, poiché ciascuno contribuisce al dolore cronico e alla disabilità correlata. 10,11

Valutazione completa di un individuo con dolore cronico

Turk e Meichenbaum12 hanno suggerito che tre domande centrali dovrebbero guidare la valutazione delle persone che riferiscono di dolore:
  1. Qual è l'entità della malattia o della lesione del paziente (menomazione fisica)?
  2. Qual è la grandezza della malattia? Cioè, fino a che punto il paziente soffre, è disabile e non è in grado di godersi le solite attività?
  3. Il comportamento dell'individuo sembra appropriato alla malattia o alla lesione, oppure esistono prove dell'amplificazione dei sintomi per una serie di motivi psicologici o sociali (ad esempio benefici quali attenzione positiva, farmaci che alterano l'umore, compensazione finanziaria)?

Per rispondere a queste domande, le informazioni dovrebbero essere raccolte dal paziente mediante anamnesi ed esame obiettivo, in combinazione con un colloquio clinico e attraverso strumenti di valutazione standardizzati. Gli operatori sanitari devono cercare qualsiasi causa di dolore attraverso l'esame obiettivo e i test diagnostici mentre valutano contemporaneamente l'umore, le paure, le aspettative, gli sforzi di coping del paziente, le risorse, le risposte di altre persone significative e l'impatto del dolore sui pazienti. vite.11 In breve, l'operatore sanitario deve valutare la `` persona intera '' e non solo il dolore.

Gli obiettivi generali della storia e della valutazione medica sono:

(i) determinare la necessità di ulteriori test diagnostici

(ii) determinare se i dati medici possono spiegare i sintomi del paziente, la gravità dei sintomi e i limiti funzionali

(iii) fare una diagnosi medica

(iv) valutare la disponibilità di un trattamento appropriato

(v) stabilire gli obiettivi del trattamento

(vi) determinare il corso appropriato per la gestione dei sintomi se non è possibile una cura completa.

Un numero significativo di pazienti che riferiscono di dolore cronico non dimostrano alcuna patologia fisica utilizzando radiografie semplici, scansioni tomografiche assiali calcolate o elettromiografia (una vasta letteratura è disponibile sulla valutazione fisica, sulle procedure di valutazione radiologica e di laboratorio per determinare le basi fisiche del dolore), 17 rende difficile o impossibile una diagnosi patologica precisa.

Nonostante queste limitazioni, la storia e l'esame fisico del paziente rimangono alla base della diagnosi medica, possono fornire una salvaguardia contro i risultati sovrainterpretativi dall'imaging diagnostico che sono ampiamente confermativi e possono essere utilizzati per guidare la direzione di ulteriori sforzi di valutazione.

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Inoltre, i pazienti con problemi di dolore cronico spesso consumano una varietà di farmaci.18 È importante discutere gli attuali farmaci di un paziente durante l'intervista, poiché molti farmaci antidolorifici sono associati ad effetti collaterali che possono causare o simulare un disagio emotivo.19 Gli operatori sanitari dovrebbero non solo avere familiarità con i farmaci usati per il dolore cronico, ma anche con gli effetti collaterali di questi farmaci che si traducono in affaticamento, difficoltà di sonno e cambiamenti dell'umore per evitare diagnosi errate della depressione.

Si ritiene che l'uso dei diari quotidiani sia più accurato in quanto sono basati sul tempo reale piuttosto che sul richiamo. Ai pazienti può essere chiesto di mantenere regolari i diari dell'intensità del dolore con valutazioni registrate più volte al giorno (ad esempio, pasti e prima di coricarsi) per diversi giorni o settimane e le valutazioni del dolore multiple possono essere mediate nel tempo.

Un problema notato con l'uso di diari di carta e matita è che i pazienti potrebbero non seguire le istruzioni per fornire valutazioni a intervalli specificati. Piuttosto, i pazienti possono completare i diari in anticipo ("riempire in avanti") o poco prima di vedere un medico ("riempire all'indietro"), 24 minando la presunta validità dei diari. I diari elettronici hanno ottenuto l'accettazione in alcuni studi di ricerca per evitare questi problemi.

La ricerca ha dimostrato l'importanza di valutare la qualità della vita complessiva correlata alla salute (HRQOL) in pazienti con dolore cronico oltre alla funzione.31,32 Esistono numerose misure HRQOL ben consolidate e supportate psicometricamente [Indagine sulla salute a breve termine dello studio sui risultati medici (SF) -36)], 33 misure generali del funzionamento fisico [ad es. Indice di disabilità del dolore (PDI)], 34 e misure specifiche per la malattia [ad es. Indice di osteoartrosi Western Ontario MacMaster (WOMAC); 35 Roland-Morris Back Pain Disability Questionnaire (RDQ)] 36 per valutare la funzione e la qualità della vita.

Le misure specifiche per la malattia sono progettate per valutare l'impatto di una condizione specifica (ad esempio dolore e rigidità nelle persone con osteoartrite), mentre le misure generiche consentono di confrontare il funzionamento fisico associato a un dato disturbo e il suo trattamento con quello di varie altre condizioni. Gli effetti specifici di un disturbo possono non essere rilevati quando si utilizza una misura generica; pertanto, le misure specifiche per la malattia possono essere più probabili per rivelare un miglioramento clinicamente importante o un deterioramento delle funzioni specifiche come risultato del trattamento. Misure generali di funzionamento possono essere utili per confrontare i pazienti con una varietà di condizioni dolorose. L'uso combinato di misure specifiche per malattia e generiche facilita il raggiungimento di entrambi gli obiettivi.

La presenza di disagio emotivo nelle persone con dolore cronico rappresenta una sfida nel valutare sintomi come affaticamento, riduzione del livello di attività, diminuzione della libido, alterazione dell'appetito, disturbi del sonno, aumento o perdita di peso e deficit di memoria e concentrazione, poiché questi sintomi possono essere risultato di dolore, sofferenza emotiva o trattamento prescritto per controllare il dolore.

Gli strumenti sono stati sviluppati specificamente per i pazienti affetti da dolore per valutare il disagio psicologico, l'impatto del dolore sulla vita dei pazienti, la sensazione di controllo, i comportamenti di coping e gli atteggiamenti nei confronti della malattia, del dolore e degli operatori sanitari.17

Ad esempio, il Beck Depression Inventory (BDI) 39 e il Profile of Mood States (POMS) 40 sono psicometrici per valutare i sintomi di umore depresso, disagio emotivo e disturbi dell'umore e sono stati raccomandati per essere utilizzati in tutti gli studi clinici di dolore cronico, 41 tuttavia, i punteggi devono essere interpretati con cautela e potrebbe essere necessario modificare i criteri per i livelli di stress emotivo per evitare falsi positivi.42

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Biomarker del laboratorio per il dolore

I biomarcatori sono caratteristiche biologiche che possono essere utilizzate per indicare la salute o la malattia. Questo articolo esamina gli studi sui biomarcatori della lombalgia (LBP) in soggetti umani. La LBP è la principale causa di disabilità, causata da vari disturbi correlati alla colonna vertebrale, tra cui la degenerazione del disco intervertebrale, l'ernia del disco, la stenosi spinale e l'artrite della faccetta. Il focus di questi studi è quello dei mediatori dell'infiammazione, perché l'infiammazione contribuisce alla patogenesi della degenerazione del disco e dei meccanismi associati al dolore. Sempre più spesso, gli studi suggeriscono che la presenza di mediatori dell'infiammazione può essere misurata sistematicamente nel sangue. Questi biomarcatori possono servire come nuovi strumenti per dirigere la cura del paziente. Attualmente, la risposta del paziente al trattamento è imprevedibile con un tasso significativo di recidiva e, mentre i trattamenti chirurgici possono fornire la correzione anatomica e il sollievo dal dolore, sono invasivi e costosi. La revisione comprende studi condotti su popolazioni con diagnosi specifiche e origini indefinite di LBP. Poiché la storia naturale della LBP è progressiva, la natura temporale degli studi è categorizzata dalla durata della sintomatologia / malattia. Vengono inoltre esaminati studi correlati sui cambiamenti nei biomarcatori con trattamento. In definitiva, i biomarcatori diagnostici della LBP e della degenerazione spinale hanno il potenziale per condurre un'era di medicina della colonna vertebrale individualizzata per terapie personalizzate nel trattamento della LBP.

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Biomarcatori per dolore neuropatico cronico e potenziale applicazione nella stimolazione del midollo spinale

Questa recensione si è concentrata sulla comprensione di quali sostanze all'interno del corpo umano aumentano e diminuiscono con l'aumentare del dolore neuropatico. Abbiamo esaminato vari studi e abbiamo visto correlazioni tra dolore neuropatico e componenti del sistema immunitario (questo sistema difende il corpo da malattie e infezioni). I nostri risultati saranno particolarmente utili per capire come ridurre o eliminare il disagio, il dolore neuropatico cronico porta con sé. La procedura di stimolazione del midollo spinale (SCS) è uno dei pochi trattamenti correttivi abbastanza efficaci per il dolore. Uno studio di follow-up applicherà i risultati di questa revisione a SCS, al fine di comprendere il meccanismo e ottimizzare ulteriormente l'efficacia.

È stato scoperto che le citochine proinfiammatorie come IL-1, IL-6, IL-2, IL-33, CCL3, CXCL1, CCR5 e TNF-? Svolgono un ruolo significativo nell'amplificazione degli stati di dolore cronico.

Dopo la revisione di vari studi relativi ai biomarcatori del dolore, abbiamo scoperto che i livelli sierici di citochine e chemochine pro-infiammatorie, come IL-1 ?, IL-6, IL-2, IL-33, CCL3, CXCL1, CCR5 e TNF - ?, erano significativamente up-regolati durante l'esperienza del dolore cronico. D'altra parte, è stato scoperto che le citochine antinfiammatorie come IL-10 e IL-4 mostrano una significativa down-regolazione durante lo stato di dolore cronico.

Biomarcatori per la depressione

Una pletora di ricerche ha implicato centinaia di putativi biomarcatori per la depressione, ma non ha ancora chiarito completamente i loro ruoli nella malattia depressiva o stabilito ciò che è anormale in cui i pazienti e in che modo le informazioni biologiche possono essere utilizzate per migliorare diagnosi, trattamento e prognosi. Questa mancanza di progresso è parzialmente dovuta alla natura e all'eterogeneità della depressione, in combinazione con l'eterogeneità metodologica all'interno della letteratura di ricerca e la vasta gamma di biomarcatori con potenziale, la cui espressione varia spesso in base a molti fattori. Esaminiamo la letteratura disponibile, che indica che i marcatori coinvolti nei processi infiammatori, neurotrofici e metabolici, così come i componenti del sistema neurotrasmettitore e neuroendocrino, rappresentano candidati molto promettenti. Questi possono essere misurati attraverso valutazioni genetiche ed epigenetiche, trascrittomiche e proteomiche, metabolomiche e di neuroimaging. L'uso di nuovi approcci e programmi di ricerca sistematici è ora necessario per determinare se e quali biomarcatori possono essere utilizzati per prevedere la risposta al trattamento, stratificare i pazienti in trattamenti specifici e sviluppare obiettivi per nuovi interventi. Concludiamo che ci sono molte promesse per ridurre il peso della depressione attraverso l'ulteriore sviluppo e l'espansione di questi percorsi di ricerca.

biomarcatori el paso tx.Riferimenti:

  • Valutazione dei pazienti con dolore cronico EJ Dansiet e DC Turk * t

  • Biomarcatori infiammatori di lombalgia e degenerazione del disco: una review.
    Khan AN1, Jacobsen HE2, Khan J1, Filippi CG3, Levine M3, Lehman RA Jr2,4, Riew KD2,4, Lenke LG2,4, Chahine NO2,5.
  • Biomarcatori per il dolore neuropatico cronico e la loro potenziale applicazione nella stimolazione del midollo spinale: una revisione
    Chibueze D. Nwagwu, 1 Christina Sarris, MD, 3 Yuan-Xiang Tao, Ph.D., MD, 2 e Antonios Mammis, MD1,2
  • Biomarcatori per la depressione: approfondimenti recenti, sfide attuali e prospettive future. Strawbridge R1, Young AH1,2, Cleare AJ1,2.
Cambiamenti del cervello associati al dolore cronico

Cambiamenti del cervello associati al dolore cronico

Il dolore è la naturale risposta del corpo umano a lesioni o malattie, ed è spesso un avvertimento che qualcosa non va. Una volta che il problema è guarito, generalmente smettiamo di sperimentare questi sintomi dolorosi, tuttavia, cosa succede quando il dolore persiste molto tempo dopo che la causa è sparita? Dolore cronico è definito medico come dolore persistente che dura da 3 a 6 mesi o più. Il dolore cronico è certamente una condizione difficile da vivere con, che interessano tutto, dai livelli di attività del soggetto e la loro capacità di lavorare così come le loro relazioni personali e le condizioni psicologiche. Ma sei consapevole che il dolore cronico può anche influenzare la struttura e la funzione del tuo cervello? Si scopre che questi cambiamenti cerebrali possono portare a problemi cognitivi e psicologici.

 

Il dolore cronico non influenza solo una singolare regione della mente, in quanto può portare a cambiamenti in numerose aree essenziali del cervello, molte delle quali sono coinvolte in molti processi e funzioni fondamentali. Vari studi di ricerca nel corso degli anni hanno trovato alterazioni dell'ippocampo, insieme alla riduzione della materia grigia dalla corteccia prefrontale dorsolaterale, dall'amigdala, dal tronco cerebrale e dalla corteccia insulare destra, solo per citarne alcuni, associati al dolore cronico. Una ripartizione di alcune delle strutture di queste regioni e delle loro relative funzioni potrebbe aiutare a mettere questi cambiamenti cerebrali nel contesto, per un sacco di individui con dolore cronico. Lo scopo del seguente articolo è quello di dimostrare e discutere i cambiamenti cerebrali strutturali e funzionali associati al dolore cronico, in particolare nel caso in cui quelli riflettono probabilmente né danno né atrofia.

 

I cambiamenti strutturali del cervello nel dolore cronico riflettono probabilmente né danno né atrofia

 

Astratto

 

Il dolore cronico sembra essere associato alla riduzione della materia grigia cerebrale in aree ascrivibili alla trasmissione del dolore. I processi morfologici alla base di questi cambiamenti strutturali, probabilmente in seguito alla riorganizzazione funzionale e alla plasticità centrale del cervello, rimangono poco chiari. Il dolore nell'osteoartrosi dell'anca è una delle poche sindromi dolorose croniche che sono principalmente curabili. Abbiamo studiato 20 pazienti con dolore cronico dovuto a coxartrosi unilaterale (età media 63.25-9.46 (DS) anni, 10 femmine) prima della chirurgia endoprotetica dell'articolazione dell'anca (stato doloroso) e monitorato i cambiamenti strutturali del cervello fino a 1 anno dopo l'intervento: 6-8 settimane , 12-18 settimane e 10-14 mesi quando è completamente indolore. I pazienti con dolore cronico dovuto a coxartrosi unilaterale avevano una sostanza grigia significativamente inferiore rispetto ai controlli nella corteccia cingolata anteriore (ACC), nella corteccia insulare e nell'opercolo, nella corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) e nella corteccia orbitofrontale. Queste regioni funzionano come strutture multi-integrative durante l'esperienza e l'anticipazione del dolore. Quando i pazienti erano indolori dopo il recupero dalla chirurgia endoprotetica, è stato riscontrato un aumento della sostanza grigia in quasi le stesse aree. Abbiamo anche riscontrato un progressivo aumento della materia grigia cerebrale nella corteccia premotoria e nell'area motoria supplementare (SMA). Concludiamo che le anomalie della materia grigia nel dolore cronico non sono la causa, ma sono secondarie alla malattia e sono almeno in parte dovute a cambiamenti nella funzione motoria e nell'integrazione corporea.

 

Introduzione

 

Le prove di riorganizzazione funzionale e strutturale nei pazienti con dolore cronico supportano l'idea che il dolore cronico non dovrebbe essere concettualizzato solo come uno stato funzionale alterato, ma anche come conseguenza della plasticità cerebrale funzionale e strutturale [1], [2], [3], [4], [5], [6]. Negli ultimi sei anni sono stati pubblicati più di 20 studi che dimostrano i cambiamenti strutturali del cervello in 14 sindromi da dolore cronico. Una caratteristica sorprendente di tutti questi studi è il fatto che i cambiamenti della materia grigia non sono stati distribuiti in modo casuale, ma si verificano in aree cerebrali definite e funzionalmente altamente specifiche, vale a dire, il coinvolgimento nell'elaborazione nocicettiva sopraspinale. I risultati più importanti erano diversi per ciascuna sindrome dolorosa, ma si sovrapponevano nella corteccia cingolata, nella corteccia orbitofrontale, nell'isola e nel ponte dorsale [4]. Ulteriori strutture comprendono il talamo, la corteccia prefrontale dorsolaterale, i gangli della base e l'area dell'ippocampo. Questi risultati sono spesso discussi come atrofia cellulare, rafforzando l'idea di danno o perdita di materia grigia cerebrale [7], [8], [9]. In effetti, i ricercatori hanno trovato una correlazione tra la diminuzione della materia grigia cerebrale e la durata del dolore [6], [10]. Ma la durata del dolore è anche collegata all'età del paziente e il declino globale della materia grigia dipendente dall'età, ma anche regionale specifico, è ben documentato [11]. D'altra parte, questi cambiamenti strutturali potrebbero anche essere una diminuzione delle dimensioni delle cellule, fluidi extracellulari, sinaptogenesi, angiogenesi o anche a causa di cambiamenti del volume sanguigno [4], [12], [13]. Qualunque sia la fonte, per la nostra interpretazione di tali risultati è importante vedere questi risultati morfometrici alla luce di una vasta gamma di studi morfometrici sulla plasticità dipendente dall'esercizio, dato che i cambiamenti cerebrali strutturali specifici a livello regionale sono stati ripetutamente mostrati a seguito di esercizio cognitivo e fisico [ 14].

 

Non si capisce perché solo una percentuale relativamente piccola di esseri umani sviluppa una sindrome del dolore cronico, considerando che il dolore è un'esperienza universale. Sorge la domanda se in alcuni esseri umani una differenza strutturale nei sistemi di trasmissione del dolore centrale possa agire come una diatesi per il dolore cronico. I cambiamenti della materia grigia nel dolore fantasma dovuto all'amputazione [15] e alla lesione del midollo spinale [3] indicano che i cambiamenti morfologici del cervello sono, almeno in parte, una conseguenza del dolore cronico. Tuttavia, il dolore nell'osteoartrosi dell'anca (OA) è una delle poche sindrome da dolore cronico che è principalmente curabile, poiché l'88% di questi pazienti è regolarmente libero dal dolore dopo un intervento di sostituzione totale dell'anca (THR) [16]. In uno studio pilota abbiamo analizzato dieci pazienti con OA dell'anca prima e subito dopo l'intervento chirurgico. Abbiamo riscontrato diminuzioni di materia grigia nella corteccia cingolata anteriore (ACC) e nell'insula durante il dolore cronico prima dell'intervento THR e abbiamo riscontrato aumenti di materia grigia nelle corrispondenti aree cerebrali nella condizione senza dolore dopo l'intervento chirurgico [17]. Concentrandoci su questo risultato, ora abbiamo ampliato i nostri studi indagando su più pazienti (n? =? 20) dopo THR di successo e monitorato i cambiamenti strutturali del cervello in quattro intervalli di tempo, fino a un anno dopo l'intervento chirurgico. Per controllare i cambiamenti della materia grigia dovuti al miglioramento motorio o alla depressione, abbiamo anche somministrato questionari mirati al miglioramento della funzione motoria e della salute mentale.

 

Materiali e Metodi

 

Volontari

 

I pazienti qui riportati sono un sottogruppo di 20 pazienti su 32 pazienti pubblicati di recente che sono stati confrontati con un gruppo di controllo sano di pari età e sesso [17] ma hanno partecipato a un'ulteriore indagine di follow-up di un anno. Dopo l'intervento chirurgico 12 pazienti hanno abbandonato la scuola a causa di un secondo intervento di chirurgia endoprotetica (n? =? 2), malattia grave (n? =? 2) e revoca del consenso (n? =? 8). Ciò ha lasciato un gruppo di venti pazienti con OA primaria unilaterale dell'anca (età media 63.25-9.46 (DS) anni, 10 femmine) che sono stati esaminati quattro volte: prima dell'intervento chirurgico (stato doloroso) e ancora 6 8 e 12 18 settimane e 10 14 mesi dopo la chirurgia endoprotetica, quando completamente indolore. Tutti i pazienti con OA primaria dell'anca avevano un'anamnesi dolorosa superiore a 12 mesi, compresa tra 1 e 33 anni (media 7.35 anni) e un punteggio medio del dolore di 65.5 (compreso tra 40 e 90) su una scala analogica visiva (VAS) compresa tra Da 0 (nessun dolore) a 100 (peggior dolore immaginabile). Abbiamo valutato qualsiasi evento di dolore minore, inclusi mal di denti, orecchie e cefalea fino a 4 settimane prima dello studio. Abbiamo anche selezionato casualmente i dati da 20 controlli sani abbinati per sesso ed età (età media 60,95 8,52 (SD) anni, 10 femmine) dei 32 dello studio pilota sopra menzionato [17]. Nessuno dei 20 pazienti o dei 20 volontari sani di pari età e sesso aveva una storia medica interna o neurologica. Lo studio ha ricevuto l'approvazione etica dal comitato etico locale e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti allo studio prima dell'esame.

 

Dati comportamentali

 

Abbiamo raccolto dati su depressione, somatizzazione, ansia, dolore e salute fisica e mentale in tutti i pazienti e in tutti e quattro i punti temporali utilizzando i seguenti questionari standardizzati: Beck Depression Inventory (BDI) [18], Brief Symptom Inventory (BSI) [19], Schmerzempfindungs-Skala (SES? =? Scala di spiacevolezza del dolore) [20] e Health Survey 36-Item Short Form (SF-36) [21] e Nottingham Health Profile (NHP). Abbiamo condotto misure ripetute ANOVA e test t a due code accoppiati per analizzare i dati comportamentali longitudinali utilizzando SPSS 13.0 per Windows (SPSS Inc., Chicago, IL) e abbiamo utilizzato la correzione Greenhouse Geisser se il presupposto per la sfericità è stato violato. Il livello di significatività è stato fissato a p <0.05.

 

VBM - Acquisizione dati

 

Acquisizione dell'immagine. La scansione RM ad alta risoluzione è stata eseguita su un sistema MRI 3T (Siemens Trio) con una bobina per la testa a 12 canali standard. Per ciascuno dei quattro punti temporali, scansione I (tra 1 giorno e 3 mesi prima della chirurgia endoprotetica), scansione II (da 6 a 8 settimane dopo l'intervento), scansione III (da 12 a 18 settimane dopo l'intervento) e scansione IV (10-14 mesi dopo l'intervento), è stata acquisita una risonanza magnetica strutturale T1 pesata per ciascun paziente utilizzando una sequenza 3D-FLASH (TR 15 ms, TE 4.9 ms, angolo di vibrazione 25 , fette di 1 mm, FOV 256, dimensione voxel 256 1 1 mm).

 

Elaborazione delle immagini e analisi statistica

 

La pre-elaborazione e l'analisi dei dati sono state eseguite con SPM2 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londra, UK) in esecuzione sotto Matlab (Mathworks, Sherborn, MA, USA) e contenente una morfometria basata su voxel (VBM) -toolbox per dati longitudinali, che si basa su immagini MR 3D strutturali ad alta risoluzione e consente di applicare statistiche voxel per rilevare le differenze regionali nella densità o nei volumi della materia grigia [22], [23]. In sintesi, la pre-elaborazione ha coinvolto la normalizzazione spaziale, la segmentazione della materia grigia e il livellamento spaziale di 10 mm con un kernel gaussiano. Per le fasi di pre-elaborazione, abbiamo utilizzato un protocollo ottimizzato [22], [23] e un modello di materia grigia specifico per scanner e studio [17]. Abbiamo usato SPM2 piuttosto che SPM5 o SPM8 per rendere questa analisi paragonabile al nostro studio pilota [17]. in quanto consente un'ottima normalizzazione e segmentazione dei dati longitudinali. Tuttavia, poiché un aggiornamento più recente di VBM (VBM8) è diventato disponibile di recente (dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/), abbiamo utilizzato anche VBM8.

 

Analisi cross-sectional

 

Abbiamo utilizzato un test t a due campioni per rilevare le differenze regionali nella materia grigia del cervello tra i gruppi (pazienti al punto temporale I (dolore cronico) e controlli sani). Abbiamo applicato una soglia di p <0.001 (non corretta) in tutto il cervello a causa della nostra forte ipotesi di priorità, che si basa su 9 studi indipendenti e coorti che mostrano una diminuzione della materia grigia nei pazienti con dolore cronico [7], [8], [ 9], [15], [24], [25], [26], [27], [28], che gli aumenti di materia grigia appariranno nelle stesse regioni (rilevanti per l'elaborazione del dolore) del nostro studio pilota (17 ). I gruppi sono stati abbinati per età e sesso senza differenze significative tra i gruppi. Per indagare se le differenze tra i gruppi sono cambiate dopo un anno, abbiamo anche confrontato i pazienti alla scansione del punto temporale IV (senza dolore, un anno di follow-up) con il nostro gruppo di controllo sano.

 

Analisi longitudinale

 

Per rilevare le differenze tra i punti temporali (Scan I IV) abbiamo confrontato le scansioni prima dell'intervento chirurgico (stato del dolore) e di nuovo 6 8 e 12 18 settimane e 10 14 mesi dopo la chirurgia endoprotetica (indolore) come misura ripetuta ANOVA. Poiché qualsiasi cambiamento cerebrale dovuto al dolore cronico può richiedere un po 'di tempo per regredire dopo l'operazione e la cessazione del dolore ea causa del dolore post-operatorio riportato dai pazienti, abbiamo confrontato la scansione longitudinale I e II con la scansione III e IV. Per rilevare i cambiamenti che non sono strettamente collegati al dolore, abbiamo anche cercato cambiamenti progressivi su tutti gli intervalli di tempo. Abbiamo capovolto il cervello dei pazienti con OA dell'anca sinistra (n? =? 7) al fine di normalizzare il lato del dolore per entrambi, il confronto di gruppo e l'analisi longitudinale, ma principalmente abbiamo analizzato i dati non ribaltati. Abbiamo utilizzato il punteggio BDI come covariata nel modello.

 

risultati

 

Dati comportamentali

 

Tutti i pazienti hanno riportato dolore cronico all'anca prima dell'intervento chirurgico ed erano indolori (per quanto riguarda questo dolore cronico) immediatamente dopo l'intervento, ma hanno riportato un dolore post-operatorio piuttosto acuto alla scansione II che era diverso dal dolore dovuto all'osteoartrosi. Il punteggio di salute mentale dell'SF-36 (F (1.925 / 17.322)? =? 0.352, p? =? 0.7) e il punteggio globale BSI GSI (F (1.706 / 27.302)? =? 3.189, p? =? 0.064 ) non hanno mostrato cambiamenti nel corso del tempo e nessuna comorbilità mentale. Nessuno dei controlli ha riportato alcun dolore acuto o cronico e nessuno ha mostrato sintomi di depressione o disabilità fisica / mentale.

 

Prima dell'intervento chirurgico, alcuni pazienti mostravano sintomi depressivi da lievi a moderati nei punteggi BDI che diminuivano significativamente alla scansione III (t (17)? =? 2.317, p? =? 0.033) e IV (t (16)? =? 2.132, p? =? 0.049). Inoltre, i punteggi SES (spiacevolezza del dolore) di tutti i pazienti sono migliorati significativamente dalla scansione I (prima dell'intervento) alla scansione II (t (16)? =? 4.676, p <0.001), scansione III (t (14)? =? 4.760, p <0.001) e scansione IV (t (14)? =? 4.981, p <0.001, 1 anno dopo l'intervento chirurgico) poiché la sgradevolezza del dolore diminuiva con l'intensità del dolore. La valutazione del dolore nelle scansioni 1 e 2 è stata positiva, la stessa valutazione nei giorni 3 e 4 negativa. Il tutor descrive solo la qualità del dolore percepito. È stato quindi positivo il giorno 1 e 2 (media 19.6 il giorno 1 e 13.5 il giorno 2) e negativo (na) il giorno 3 e 4. Tuttavia, alcuni pazienti non hanno compreso questa procedura e hanno utilizzato il SES come qualità globale della misura della vita. Questo è il motivo per cui a tutti i pazienti è stato chiesto lo stesso giorno individualmente e dalla stessa persona in merito alla comparsa del dolore.

 

Nel sondaggio sulla salute in forma abbreviata (SF-36), che consiste nelle misure di riepilogo di un punteggio di salute fisica e un punteggio di salute mentale [29], i pazienti sono migliorati significativamente nel punteggio di salute fisica dalla scansione I alla scansione II (t ( 17)? = ?? 4.266, p? =? 0.001), scansione III (t (16)? = ?? 8.584, p <0.001) e IV (t (12)? = ?? 7.148, p <0.001), ma non nel punteggio della salute mentale. I risultati del NHP erano simili, nella sottoscala `` dolore '' (polarità invertita) abbiamo osservato un cambiamento significativo dalla scansione I alla scansione II (t (14)? = ?? 5.674, p <0.001, scansione III (t (12 )? = ?? 7.040, p <0.001 e scansione IV (t (10)? = ?? 3.258, p? =? 0.009). Abbiamo anche riscontrato un aumento significativo della sottoscala `` mobilità fisica '' dalla scansione I alla scansione III (t (12)? = ?? 3.974, p? =? 0.002) e scansione IV (t (10)? = ?? 2.511, p? =? 0.031). Non c'è stato alcun cambiamento significativo tra la scansione I e la scansione II ( sei settimane dopo l'intervento).

 

Dati strutturali

 

Analisi trasversale. Abbiamo incluso l'età come covariata nel modello lineare generale e non abbiamo trovato fattori di confusione relativi all'età. Rispetto ai controlli di pari età e sesso, i pazienti con OA primaria dell'anca (n? =? 20) hanno mostrato preoperatoriamente (Scan I) una riduzione della materia grigia nella corteccia cingolata anteriore (ACC), nella corteccia insulare, nell'opercolo, nella corteccia prefrontale dorsolaterale ( DLPFC), polo temporale destro e cervelletto (Tabella 1 e Figura 1). Ad eccezione del putamen destro (x? =? 31, y? = ?? 14, z? = ?? 1; p <0.001, t? =? 3.32) non è stato riscontrato alcun aumento significativo della densità della sostanza grigia nei pazienti con OA rispetto a controlli sani. Confrontando i pazienti alla scansione del punto temporale IV con i controlli abbinati, sono stati trovati gli stessi risultati dell'analisi della sezione trasversale utilizzando la scansione I rispetto ai controlli.

 

Figura Mappe parametriche statistiche 1

Figura 1: mappe parametriche statistiche che dimostrano le differenze strutturali nella materia grigia nei pazienti con dolore cronico dovuto all'OA dell'anca primaria rispetto ai controlli e longitudinalmente rispetto a se stessi nel tempo. I cambiamenti significativi della materia grigia sono mostrati sovrapposti a colori, i dati della sezione trasversale sono rappresentati in rosso e i dati longitudinali in giallo. Piano assiale: il lato sinistro dell'immagine è il lato sinistro del cervello. in alto: aree di significativa diminuzione della materia grigia tra pazienti con dolore cronico dovuto a OA primaria dell'anca e soggetti di controllo non affetti. p <0.001 fondo non corretto: aumento della materia grigia in 20 pazienti senza dolore al terzo e quarto periodo di scansione dopo l'intervento di sostituzione totale dell'anca, rispetto alla prima (preoperatoria) e alla seconda (6-8 settimane dopo l'intervento). p <0.001 Grafici non corretti: stime del contrasto e intervallo di confidenza al 90%, effetti di interesse, unità arbitrarie. Asse x: contrasti per i 4 punti temporali, asse y: stima del contrasto a? 3, 50, 2 per ACC e stima del contrasto a 36, ​​39, 3 per insula.

 

Tabella 1 Dati a sezione trasversale

 

Capovolgere i dati dei pazienti con OA dell'anca sinistra (n? =? 7) e confrontarli con controlli sani non ha modificato i risultati in modo significativo, ma per una diminuzione del talamo (x? =? 10, y? = ?? 20, z? =? 3, p <0.001, t? =? 3.44) e un aumento del cervelletto destro (x? =? 25, y? = ?? 37, z? = ?? 50, p <0.001, t? =? 5.12) che non ha raggiunto la significatività nei dati non ribaltati dei pazienti rispetto ai controlli.

 

Analisi longitudinale Nell'analisi longitudinale, è stato rilevato un aumento significativo (p <001 non corretto) della materia grigia confrontando la prima e la seconda scansione (dolore cronico / dolore post-operatorio) con la terza e la quarta scansione (senza dolore) nell'ACC, corteccia insulare, cervelletto e pars orbitalis nei pazienti con OA (Tabella 2 e Figura 1). La materia grigia è diminuita nel tempo (p <001 analisi dell'intero cervello non corretta) nella corteccia somatosensoriale secondaria, nell'ippocampo, nella corteccia midcingulata, nel talamo e nel nucleo caudato nei pazienti con OA (Figura 2).

 

La figura 2 aumenta in Brain Gray Matter

Figura 2: a) Significativo aumento della materia grigia cerebrale a seguito di un'operazione riuscita Vista assiale di una significativa diminuzione della materia grigia nei pazienti con dolore cronico dovuto all'OA primaria dell'anca rispetto ai soggetti di controllo. p <0.001 non corretto (analisi della sezione trasversale), b) Aumento longitudinale della materia grigia nel tempo in giallo confrontando scansione I e II scansione III> scansione IV) in pazienti con OA. p <0.001 non corretto (analisi longitudinale). Il lato sinistro dell'immagine è il lato sinistro del cervello.

 

Tabella 2 Dati longitudinali

 

Il capovolgimento dei dati dei pazienti con OA dell'anca sinistra (n? =? 7) non ha modificato i risultati in modo significativo, ma per una diminuzione della materia grigia cerebrale nel giro di Heschl (x? = ?? 41, y? = ?? 21, z? =? 10, p <0.001, t? =? 3.69) e Precuneus (x? =? 15, y? = ?? 36, z? =? 3, p <0.001, t? =? 4.60) .

 

Confrontando la prima scansione (prechirurgia) con le scansioni 3 + 4 (postchirurgia), abbiamo riscontrato un aumento della materia grigia nella corteccia frontale e nella corteccia motoria (p <0.001 non corretto). Notiamo che questo contrasto è meno rigoroso poiché ora abbiamo meno scansioni per condizione (dolore vs non dolore). Quando abbassiamo la soglia ripetiamo ciò che abbiamo trovato usando il contrasto di 1 + 2 contro 3 + 4.

 

Cercando aree che aumentano in tutti gli intervalli di tempo, abbiamo trovato cambiamenti della materia grigia cerebrale nelle aree motorie (area 6) in pazienti con coxartrosi dopo la sostituzione totale dell'anca (scansione Idbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) potremmo replicare questo risultato nella corteccia cingolata anteriore e media e in entrambe le insule anteriori.

 

Abbiamo calcolato le dimensioni dell'effetto e l'analisi trasversale (pazienti vs. controlli) ha prodotto un Cohen sd di 1.78751 nel voxel di picco dell'ACC (x? = ?? 12, y? =? 25, z? = ?? 16). Abbiamo anche calcolato Cohen sd per l'analisi longitudinale (scansione di contrasto 1 + 2 vs. scansione 3 + 4). Ciò ha portato a un Cohen sd di 1.1158 nell'ACC (x? = ?? 3, y? =? 50, z? =? 2). Per quanto riguarda l'insula (x? = ?? 33, y? =? 21, z? =? 13) e relativa allo stesso contrasto, Cohen sd è 1.0949. Inoltre, abbiamo calcolato la media dei valori voxel diversi da zero della mappa di Cohen sd all'interno della ROI (composta dalla divisione anteriore del giro cingolato e dalla corteccia subcallosa, derivata dall'Atlante strutturale corticale di Harvard-Oxford): 1.251223.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

I pazienti con dolore cronico possono sperimentare una varietà di problemi di salute nel tempo, a parte i loro sintomi già debilitanti. Per esempio, molti individui sperimenteranno problemi di sonno a causa del loro dolore, ma soprattutto, il dolore cronico può portare a vari problemi di salute mentale, tra cui ansia e depressione. Gli effetti che il dolore può avere sul cervello possono sembrare fin troppo schiaccianti, ma prove crescenti suggeriscono che questi cambiamenti cerebrali non sono permanenti e possono essere invertiti quando i pazienti con dolore cronico ricevono il trattamento adeguato per i loro problemi di salute di base. Secondo l'articolo, le anomalie della sostanza grigia riscontrate nel dolore cronico non riflettono il danno cerebrale, ma piuttosto sono una conseguenza reversibile che si normalizza quando il dolore viene adeguatamente trattato. Fortunatamente, sono disponibili una varietà di approcci terapeutici per alleviare i sintomi del dolore cronico e ripristinare la struttura e la funzione del cervello.

 

Discussione

 

Monitorando l'intera struttura cerebrale nel tempo, confermiamo ed espandiamo i nostri dati pilota pubblicati di recente [17]. Abbiamo trovato cambiamenti nella materia grigia cerebrale in pazienti con artrosi primaria dell'anca nello stato di dolore cronico, che si invertono in parte quando questi pazienti sono liberi dal dolore, dopo un intervento chirurgico endoprotesico dell'articolazione dell'anca. L'aumento parziale della materia grigia dopo l'intervento chirurgico è quasi nelle stesse aree in cui è stata osservata una diminuzione della materia grigia prima dell'intervento chirurgico. Capovolgere i dati dei pazienti con OA dell'anca sinistra (e quindi normalizzarsi per il lato del dolore) ha avuto solo un impatto minimo sui risultati, ma ha anche mostrato una diminuzione della materia grigia nel giro di Heschl e nel Precuneus che non possiamo facilmente spiegare e poiché non esistono ipotesi a priori, guardatelo con grande cautela. Tuttavia, la differenza osservata tra pazienti e controlli sani alla scansione I era ancora osservabile nell'analisi della sezione trasversale alla scansione IV. L'aumento relativo della materia grigia nel tempo è quindi sottile, cioè non sufficientemente distinto da avere un effetto sull'analisi della sezione trasversale, una scoperta che è già stata dimostrata negli studi che indagano la plasticità dipendente dall'esperienza [30], [31]. Notiamo che il fatto che mostriamo come reversibili alcune parti dei cambiamenti cerebrali dovuti al dolore cronico non esclude che alcune altre parti di questi cambiamenti siano irreversibili.

 

È interessante notare che la diminuzione della sostanza grigia nell'ACC in pazienti con dolore cronico prima dell'intervento sembra continuare 6 settimane dopo l'intervento chirurgico (scansione II) e aumenta solo verso la scansione III e IV, probabilmente a causa di dolore post-operatorio o diminuzione del motore funzione. Questo è in linea con i dati comportamentali del punteggio di mobilità fisica incluso nel NHP, che dopo l'intervento non mostrava alcun cambiamento significativo al punto di tempo II, ma aumentava significativamente verso la scansione III e IV. Di nota, i nostri pazienti non hanno riportato dolore all'anca dopo l'intervento chirurgico, ma hanno sperimentato dolore post-operatorio nei muscoli circostanti e nella pelle che è stato percepito in modo molto diverso dai pazienti. Tuttavia, poiché i pazienti riportavano ancora dolore alla scansione II, abbiamo anche confrontato la prima scansione (pre-intervento) con le scansioni III + IV (post-chirurgia), rivelando un aumento della materia grigia nella corteccia frontale e nella corteccia motoria. Notiamo che questo contrasto è meno rigoroso a causa di meno scansioni per condizione (dolore vs. non dolore). Quando abbassiamo la soglia ripetiamo ciò che abbiamo trovato usando il contrasto di I + II vs. III + IV.

 

I nostri dati suggeriscono fortemente che le alterazioni della materia grigia nei pazienti con dolore cronico, che di solito si trovano nelle aree coinvolte nell'elaborazione nocicettiva sopraspinale [4], non sono né dovute ad atrofia neuronale né danno cerebrale. Il fatto che questi cambiamenti osservati nello stato di dolore cronico non si annullino completamente potrebbe essere spiegato con il periodo di osservazione relativamente breve (un anno dopo l'operazione contro una media di sette anni di dolore cronico prima dell'intervento). I cambiamenti cerebrali neuroplastici che possono essersi sviluppati nel corso di diversi anni (come conseguenza del costante input nocicettivo) richiedono probabilmente più tempo per invertirsi completamente. Un'altra possibilità per cui l'aumento della materia grigia può essere rilevato solo nei dati longitudinali ma non nei dati trasversali (cioè tra coorti al punto temporale IV) è che il numero di pazienti (n? =? 20) è troppo piccolo. Va sottolineato che la varianza tra i cervelli di più individui è piuttosto ampia e che i dati longitudinali hanno il vantaggio che la varianza è relativamente piccola poiché gli stessi cervelli vengono scansionati più volte. Di conseguenza, i cambiamenti sottili saranno rilevabili solo nei dati longitudinali [30], [31], [32]. Ovviamente non possiamo escludere che questi cambiamenti siano almeno in parte irreversibili sebbene ciò sia improbabile, dati i risultati della plasticità strutturale specifica dell'esercizio e della riorganizzazione [4], [12], [30], [33], [34]. Per rispondere a questa domanda, studi futuri devono indagare ripetutamente sui pazienti per periodi di tempo più lunghi, possibilmente anni.

 

Notiamo che possiamo solo trarre conclusioni limitate riguardo alla dinamica dei cambiamenti morfologici del cervello nel tempo. Il motivo è che quando abbiamo progettato questo studio in 2007 e scansionato in 2008 e 2009, non era noto se si sarebbero verificati cambiamenti strutturali e, per motivi di fattibilità, abbiamo scelto le date e gli intervalli di scansione come descritto qui. Si potrebbe obiettare che la materia grigia cambia nel tempo, che descriviamo per il gruppo di pazienti, potrebbe anche essersi verificata nel gruppo di controllo (effetto del tempo). Tuttavia, eventuali modifiche dovute all'invecchiamento dovrebbero essere una diminuzione del volume. Data la nostra ipotesi a priori, basata su studi indipendenti di 9 e coorti che mostrano diminuzioni della materia grigia nei pazienti con dolore cronico [7], [8], [9], [15], [24], [25], [26], [27], [28], ci siamo concentrati sugli aumenti regionali nel tempo e quindi riteniamo che non si tratti di un semplice effetto del tempo. Da notare, non possiamo escludere che la materia grigia diminuisca nel tempo che abbiamo riscontrato nel nostro gruppo di pazienti a causa di un effetto del tempo, poiché non abbiamo scansionato il nostro gruppo di controllo nello stesso intervallo di tempo. Alla luce dei risultati, gli studi futuri dovrebbero mirare a intervalli di tempo sempre più brevi, dato che i cambiamenti morfometrici dipendenti dall'esercizio possono verificarsi rapidamente come dopo 1 settimana [32], [33].

 

Oltre all'impatto dell'aspetto nocicettivo del dolore sulla materia grigia del cervello [17], [34] abbiamo osservato che i cambiamenti nella funzione motoria probabilmente contribuiscono anche ai cambiamenti strutturali. Abbiamo trovato aree motore e premotorie (area 6) per aumentare su tutti gli intervalli di tempo (Figura 3). Intuitivamente ciò potrebbe essere dovuto al miglioramento della funzione motoria nel tempo poiché i pazienti non erano più limitati nel vivere una vita normale. In particolare, non ci siamo concentrati sulla funzione motoria, ma su un miglioramento nell'esperienza del dolore, data la nostra ricerca originale per indagare se la ben nota riduzione della materia grigia cerebrale nei pazienti con dolore cronico è in linea di principio reversibile. Di conseguenza, non abbiamo utilizzato strumenti specifici per studiare la funzione motoria. Tuttavia, la riorganizzazione della corteccia motoria (funzionale) nei pazienti con sindromi dolorose è ben documentata [35], [36], [37], [38]. Inoltre, la corteccia motoria è un bersaglio negli approcci terapeutici in pazienti con dolore cronico clinicamente intrattabile mediante stimolazione cerebrale diretta [39], [40], stimolazione transcranica in corrente continua [41] e stimolazione magnetica transcranica ripetitiva [42], [43]. I meccanismi esatti di tale modulazione (facilitazione contro inibizione o semplicemente interferenza nelle reti correlate al dolore) non sono ancora stati chiariti [40]. Uno studio recente ha dimostrato che un'esperienza motoria specifica può alterare la struttura del cervello [13]. La sincatogenesi, la riorganizzazione delle rappresentazioni del movimento e l'angiogenesi nella corteccia motoria possono verificarsi con richieste speciali di un compito motorio. Tsao et al. ha mostrato riorganizzazione nella corteccia motoria di pazienti con lombalgia cronica che sembrano essere specifici per il dolore alla schiena [44] e Puri et al. osservato una riduzione della materia grigia della zona motoria supplementare sinistra in soggetti affetti da fibromialgia [45]. Il nostro studio non è stato progettato per districare i diversi fattori che possono cambiare il cervello nel dolore cronico, ma interpretiamo i nostri dati riguardanti i cambiamenti della materia grigia che non rispecchiano esclusivamente le conseguenze dell'input nocicettivo costante. Infatti, un recente studio in pazienti con dolore neuropatico ha evidenziato anomalie nelle regioni del cervello che comprendono la percezione emotiva, autonomica e del dolore, implicando che giocano un ruolo fondamentale nel quadro clinico globale del dolore cronico [28].

 

Figura Mappe parametriche statistiche 3

Figura 3: Mappe parametriche statistiche che dimostrano un aumento significativo della materia grigia cerebrale nelle aree motorie (area 6) in pazienti con coxartrosi prima rispetto a dopo THR (analisi longitudinale, scansione I Stime del contrasto in x? =? 19, y? = ?? 12, z? =? 70.

 

Due recenti studi pilota si sono concentrati sulla terapia di sostituzione dell'anca in pazienti con osteoartrite, l'unica sindrome da dolore cronico che è principalmente curabile con la sostituzione totale dell'anca [17], [46] e questi dati sono affiancati da uno studio molto recente in pazienti cronici di lombalgia [ 47]. Questi studi devono essere visti alla luce di diversi studi longitudinali che studiano la plasticità neuronale dipendente dall'esperienza a livello strutturale [30], [31] e un recente studio sui cambiamenti strutturali del cervello in volontari sani che sperimentano ripetute stimolazioni dolorose [34] . Il messaggio chiave di tutti questi studi è che la principale differenza nella struttura del cervello tra pazienti con dolore e controlli può diminuire quando il dolore è guarito. Tuttavia, si deve tener conto del fatto che semplicemente non è chiaro se i cambiamenti nei pazienti con dolore cronico siano dovuti unicamente a input nocicettivi oa causa delle conseguenze del dolore o di entrambi. È più che probabile che i cambiamenti comportamentali, come la privazione o l'aumento dei contatti sociali, l'agilità, l'allenamento fisico e le modifiche allo stile di vita siano sufficienti per modellare il cervello [6], [12], [28], [48]. Particolarmente la depressione come co-morbilità o conseguenza del dolore è un candidato chiave per spiegare le differenze tra pazienti e controlli. Un piccolo gruppo di nostri pazienti con OA ha mostrato sintomi depressivi lievi o moderati che sono cambiati nel tempo. Non abbiamo trovato le alterazioni strutturali di covary in modo significativo con il punteggio BDI, ma sorge la domanda su quanti altri cambiamenti comportamentali dovuti all'assenza di dolore e miglioramento motorio possono contribuire ai risultati e fino a che punto lo fanno. Questi cambiamenti comportamentali possono eventualmente influenzare una diminuzione della materia grigia nel dolore cronico e un aumento della sostanza grigia quando il dolore scompare.

 

Un altro fattore importante che può influenzare la nostra interpretazione dei risultati è il fatto che quasi tutti i pazienti con dolore cronico hanno assunto farmaci contro il dolore, che hanno interrotto quando erano senza dolore. Si potrebbe argomentare che i FANS come il diclofenac o l'ibuprofene hanno alcuni effetti sui sistemi neurali e lo stesso vale per gli oppioidi, gli antiepilettici e gli antidepressivi, farmaci che sono frequentemente usati nella terapia del dolore cronico. L'impatto di antidolorifici e altri farmaci sui risultati morfometrici potrebbe essere importante (48). Nessuno studio ha finora mostrato effetti del farmaco antidolorifico sulla morfologia del cervello, ma diversi articoli hanno scoperto che i cambiamenti nella struttura cerebrale nei pazienti con dolore cronico non sono spiegati solo dall'inattività associata al dolore [15], né dai farmaci antidolorifici [7], [9], [49]. Tuttavia, mancano studi specifici. Ulteriori ricerche dovrebbero focalizzare i cambiamenti dipendenti dall'esperienza nella plasticità corticale, che possono avere vaste implicazioni cliniche per il trattamento del dolore cronico.

 

Abbiamo anche riscontrato diminuzioni della materia grigia nell'analisi longitudinale, probabilmente dovute a processi di riorganizzazione che accompagnano i cambiamenti nella funzione motoria e nella percezione del dolore. Ci sono poche informazioni disponibili sui cambiamenti longitudinali nella materia grigia del cervello in condizioni di dolore, per questo motivo non abbiamo alcuna ipotesi per una diminuzione della sostanza grigia in queste aree dopo l'operazione. Teutsch et al. [25] ha riscontrato un aumento della materia grigia cerebrale nella corteccia somatosensoriale e midcingolata in volontari sani che hanno sperimentato una stimolazione dolorosa in un protocollo giornaliero per otto giorni consecutivi. Il reperto di sostanza grigia aumenta a seguito di input nocicettivo sperimentale sovrapposto anatomicamente in una certa misura alla diminuzione della materia grigia cerebrale in questo studio in pazienti che sono stati curati da un dolore cronico di lunga durata. Ciò implica che l'input nocicettivo in volontari sani porta all'esercizio di cambiamenti strutturali dipendenti, come nei pazienti con dolore cronico, e che questi cambiamenti si invertono in volontari sani quando l'input nocicettivo si arresta. Di conseguenza, la diminuzione della materia grigia in queste aree osservate in pazienti con OA potrebbe essere interpretata in modo da seguire lo stesso processo fondamentale: cambiamenti dipendenti dall'esercizio cambiamenti cerebrali [50]. Come procedura non invasiva, MR Morphometry è lo strumento ideale per la ricerca dei substrati morfologici delle malattie, approfondendo la nostra comprensione della relazione tra struttura e funzione del cervello e persino per monitorare gli interventi terapeutici. Una delle grandi sfide in futuro è quella di adattare questo potente strumento per le prove multicentriche e terapeutiche del dolore cronico.

 

Limitazioni di questo studio

 

Sebbene questo studio sia un'estensione del nostro precedente studio che estende i dati di follow-up a 12 mesi e indaga su più pazienti, il nostro principio che trova che i cambiamenti morfometrici del cervello nel dolore cronico sono reversibili è piuttosto sottile. Le dimensioni degli effetti sono piccole (vedi sopra) e gli effetti sono in parte guidati da un'ulteriore riduzione del volume di materia grigia cerebrale regionale al punto temporale della scansione 2. Quando escludiamo i dati dalla scansione 2 (subito dopo l'operazione) solo significativi gli aumenti della materia grigia cerebrale per la corteccia motoria e la corteccia frontale sopravvivono a una soglia di p <0.001 non corretta (Tabella 3).

 

Tabella 3 Dati longitudinali

 

Conclusione

 

Non è possibile distinguere fino a che punto le alterazioni strutturali che abbiamo osservato siano dovute a cambiamenti nell'input nocicettivo, cambiamenti nella funzione motoria o consumo di farmaci o cambiamenti nel benessere in quanto tali. Mascherare i contrasti di gruppo della prima e dell'ultima scansione mostrava differenze molto minori del previsto. Presumibilmente, le alterazioni cerebrali dovute a dolore cronico con tutte le conseguenze si stanno sviluppando in un periodo piuttosto lungo e potrebbe anche aver bisogno di tempo per tornare indietro. Tuttavia, questi risultati rivelano processi di riorganizzazione, suggerendo fortemente che l'input nocicettivo cronico e la compromissione motoria in questi pazienti portano ad un alterato processo nelle regioni corticali e conseguentemente a cambiamenti cerebrali strutturali che sono in linea di principio reversibili.

 

Ringraziamenti

 

Ringraziamo tutti i volontari per la partecipazione a questo studio e al gruppo di fisica e metodi presso NeuroImage Nord ad Amburgo. Lo studio ha ottenuto l'approvazione etica da parte del comitato etico locale e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti allo studio prima dell'esame.

 

Dichiarazione di finanziamento

 

Questo lavoro è stato supportato da sovvenzioni della DFG (Fondazione tedesca per la ricerca) (MA 1862 / 2-3) e BMBF (Ministero federale dell'Istruzione e della ricerca) (371 57 01 e NeuroImage Nord). I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta e analisi dei dati, nella decisione di pubblicare o nella preparazione del manoscritto.

 

Sistema endocannabinoide | Chiropratico di El Paso, TX

 

Il sistema endocannabinoide: il sistema essenziale di cui non hai mai sentito parlare

 

Nel caso in cui non hai sentito parlare del sistema endocannabinoide, o ECS, non c'è bisogno di sentirsi in imbarazzo. Di nuovo negli 1960, gli investigatori che si interessarono alla bioattività della Cannabis alla fine isolarono molte delle sue sostanze chimiche attive. Ci sono voluti altri anni 30, tuttavia, per i ricercatori che studiano modelli animali per trovare un recettore per questi prodotti chimici ECS nel cervello dei roditori, una scoperta che ha aperto un intero mondo di indagine sull'esistenza dei recettori ECS e qual è il loro scopo fisiologico.

 

Ora sappiamo che la maggior parte degli animali, dal pesce agli uccelli ai mammiferi, possiede un endocannabinoide e sappiamo che gli esseri umani non solo producono i loro cannabinoidi che interagiscono con questo particolare sistema, ma produciamo anche altri composti che interagiscono con gli ECS, quelli di che sono osservati in molte piante e cibi diversi, ben oltre le specie di Cannabis.

 

Come sistema del corpo umano, l'ECS non è una piattaforma strutturale isolata come il sistema nervoso o il sistema cardiovascolare. Invece, l'ECS è un insieme di recettori ampiamente distribuiti in tutto il corpo che sono attivati ​​attraverso una serie di ligandi che collettivamente conosciamo come endocannabinoidi o cannabinoidi endogeni. Entrambi i recettori verificati sono chiamati solo CB1 e CB2, sebbene ve ne siano altri proposti. Anche i canali PPAR e TRP mediano alcune funzioni. Allo stesso modo, troverete solo due endocannabinoidi ben documentati: anadamide e 2-arachidonoil glicerolo o 2-AG.

 

Inoltre, fondamentali per il sistema endocannabinoide sono gli enzimi che sintetizzano e abbattono gli endocannabinoidi. Si ritiene che gli endocannabinoidi siano sintetizzati in una base necessaria. Gli enzimi primari coinvolti sono diacilglicerolo-lipasi e N-acil-fosfatidiletanolammina-fosfolipasi D, che sintetizzano rispettivamente 2-AG e anandamide. I due principali enzimi degradanti sono l'acido grasso ammide idrolasi, o FAAH, che scompone l'anandamide e il monoacilglicerolo lipasi, o MAGL, che scompone 2-AG. La regolazione di questi due enzimi può aumentare o diminuire la modulazione dell'ECS.

 

Qual è la funzione di ECS?

 

L'ECS è il principale sistema di regolazione omeostatica del corpo. Può essere facilmente visto come il sistema adattogeno interno del corpo, lavorando sempre per mantenere l'equilibrio di una varietà di funzioni. Gli endocannabinoidi funzionano in generale come neuromodulatori e, come tali, regolano un'ampia gamma di processi corporei, dalla fertilità al dolore. Alcune delle funzioni più note di ECS sono le seguenti:

 

Sistema Nervoso

 

Dal sistema nervoso centrale o dal SNC, la stimolazione generale dei recettori CB1 inibisce il rilascio di glutammato e GABA. Nel sistema nervoso centrale, l'ECS svolge un ruolo nella formazione e apprendimento della memoria, promuove la neurogenesi nell'ippocampo, regola anche l'eccitabilità neuronale. L'ECS svolge anche un ruolo nel modo in cui il cervello reagisce a lesioni e infiammazioni. Dal midollo spinale, l'ECS modula la segnalazione del dolore e aumenta l'analgesia naturale. Nel sistema nervoso periferico, nel quale i recettori CB2 controllano, l'ECS agisce principalmente nel sistema nervoso simpatico per regolare le funzioni dei tratti intestinali, urinari e riproduttivi.

 

Stress e umore

 

L'ECS ha molteplici impatti sulle reazioni di stress e sulla regolazione emotiva, come l'inizio di questa risposta corporea allo stress acuto e l'adattamento nel tempo a più emozioni a lungo termine, come la paura e l'ansia. Un sano sistema endocannabinoide funzionante è fondamentale per il modo in cui gli umani modulano tra un soddisfacente grado di eccitazione rispetto a un livello eccessivo e sgradevole. L'ECS svolge anche un ruolo nella formazione della memoria e forse soprattutto nel modo in cui il cervello imprime i ricordi a stress o lesioni. Poiché l'ECS modula il rilascio di dopamina, noradrenalina, serotonina e cortisolo, può anche influenzare ampiamente la risposta emotiva e i comportamenti.

 

Apparato digerente

 

Il tubo digerente è popolato con i recettori CB1 e CB2 che regolano diversi aspetti importanti della salute GI. Si è pensato che l'ECS potrebbe essere il "collegamento mancante" nel descrivere il legame gastro-cervello-immuno che svolge un ruolo significativo nella salute funzionale del tratto digestivo. L'ECS è un regolatore dell'immunità intestinale, forse limitando il sistema immunitario a distruggere la flora sana e anche attraverso la modulazione della segnalazione delle citochine. L'ECS modula la risposta infiammatoria naturale nel tratto digestivo, che ha importanti implicazioni per una vasta gamma di problemi di salute. Anche la motilità gastrointestinale e generale sembra essere parzialmente governata dall'ECS.

 

Appetito e metabolismo

 

L'ECS, in particolare i recettori CB1, svolge un ruolo nell'appetito, nel metabolismo e nella regolazione del grasso corporeo. La stimolazione dei recettori CB1 aumenta il comportamento alla ricerca di cibo, migliora la consapevolezza dell'olfatto, regola anche il bilancio energetico. Sia gli animali che gli esseri umani che sono in sovrappeso hanno una disregolazione ECS che può portare questo sistema a diventare iperattivo, il che contribuisce sia alla sovralimentazione che alla riduzione del dispendio energetico. È stato dimostrato che i livelli circolanti di anandamide e 2-AG sono elevati nell'obesità, che potrebbe essere in parte dovuta alla diminuzione della produzione dell'enzima di degradazione FAAH.

 

Salute immunitaria e risposta infiammatoria

 

Le cellule e gli organi del sistema immunitario sono ricchi di recettori endocannabinoidi. I recettori dei cannabinoidi sono espressi nella ghiandola del timo, nella milza, nelle tonsille e nel midollo osseo, nonché nei linfociti T e B, nei macrofagi, nei mastociti, nei neutrofili e nelle cellule natural killer. L'ECS è considerato il principale motore dell'equilibrio e dell'omeostasi del sistema immunitario. Sebbene non tutte le funzioni dell'ECS del sistema immunitario siano comprese, l'ECS sembra regolare la produzione di citochine e anche avere un ruolo nel prevenire l'iperattività nel sistema immunitario. L'infiammazione è una parte naturale della risposta immunitaria e svolge un ruolo molto normale negli insulti acuti all'organismo, tra cui lesioni e malattie; tuttavia, quando non viene tenuto sotto controllo può diventare cronico e contribuire a una cascata di problemi di salute avversi, come il dolore cronico. Mantenendo sotto controllo la risposta immunitaria, l'ECS aiuta a mantenere una risposta infiammatoria più equilibrata attraverso il corpo.

 

Altre aree di salute regolate dalla ECS:

 

  • La salute delle ossa
  • Fertilità
  • Salute della pelle
  • Salute arteriosa e respiratoria
  • Sonno e ritmo circadiano

 

Come sostenere al meglio un ECS in buona salute è una domanda a cui molti ricercatori stanno ora cercando di rispondere. Restate sintonizzati per ulteriori informazioni su questo argomento emergente.

 

In conclusione,Il dolore cronico è stato associato a cambiamenti cerebrali, inclusa la riduzione della materia grigia. Tuttavia, l'articolo sopra ha dimostrato che il dolore cronico può alterare la struttura e la funzione complessiva del cervello. Sebbene il dolore cronico possa portare a questi, tra gli altri problemi di salute, il trattamento adeguato dei sintomi sottostanti del paziente può invertire i cambiamenti cerebrali e regolare la materia grigia. Inoltre, sono emersi sempre più studi di ricerca sull'importanza del sistema endocannabinoide e sulla sua funzione nel controllo e nella gestione del dolore cronico e di altri problemi di salute. Informazioni referenziate dal National Center for Biotechnology Information (NCBI) . L'ambito delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni della colonna vertebrale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

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Argomenti aggiuntivi: Dolore alla schiena

Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

 

 

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Biochimica del dolore

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Biochimica del dolore:Tutte le sindromi dolorose hanno un profilo infiammatorio. Un profilo infiammatorio può variare da persona a persona e può anche variare in una persona in momenti diversi. Il trattamento delle sindromi dolorose consiste nel comprendere questo profilo infiammatorio. Le sindromi dolorose sono trattate da un punto di vista medico, chirurgico o entrambi. L'obiettivo è inibire / sopprimere la produzione di mediatori infiammatori. E un risultato positivo è quello che si traduce in meno infiammazione e ovviamente meno dolore.

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Obiettivi:

  • Chi sono i giocatori chiave
  • Quali sono i meccanismi biochimici?
  • Quali sono le conseguenze?

Recensione di infiammazione:

Giocatori chiave

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biochimica del dolore el paso tx.Perché mi fa male la spalla? Una rassegna delle basi neuroanatomiche e biochimiche del dolore alla spalla

ABSTRACT

Se un paziente chiede `` perché mi fa male la spalla? '', La conversazione si sposterà rapidamente sulla teoria scientifica e talvolta su congetture prive di fondamento. Spesso, il clinico diventa consapevole dei limiti delle basi scientifiche della loro spiegazione, dimostrando l'incompletezza della nostra comprensione della natura del dolore alla spalla. Questa revisione adotta un approccio sistematico per aiutare a rispondere a domande fondamentali relative al dolore alla spalla, al fine di fornire approfondimenti sulla ricerca futura e nuovi metodi per il trattamento del dolore alla spalla. Esploreremo i ruoli di (1) i recettori periferici, (2) l'elaborazione del dolore periferico o nocicezione , (3) il midollo spinale, (4) il cervello, (5) la posizione dei recettori nella spalla e (6 ) l'anatomia neurale della spalla. Consideriamo anche come questi fattori possano contribuire alla variabilità nella presentazione clinica, nella diagnosi e nel trattamento del dolore alla spalla. In questo modo miriamo a fornire una panoramica delle parti componenti del sistema di rilevamento del dolore periferico e dei meccanismi centrali di elaborazione del dolore nel dolore alla spalla che interagiscono per produrre dolore clinico.

INTRODUZIONE: UNA STORIA MOLTO BREVE DI SCIENZA DEL DOLORE ESSENZIALE PER I CLINICI

La natura del dolore, in generale, è stata oggetto di molte controversie nel secolo scorso. Nel 17 ° secolo la teoria di Descartes1 propose che l'intensità del dolore fosse direttamente correlata alla quantità di lesione tissutale associata e che il dolore fosse elaborato in un percorso distinto. Molte teorie precedenti si basavano su questa cosiddetta filosofia cartesiana "dualista", vedendo il dolore come la conseguenza della stimolazione di un recettore del dolore periferico "specifico" nel cervello. Nel 20 ° secolo seguì una battaglia scientifica tra due teorie opposte, vale a dire la teoria della specificità e la teoria dei modelli. La `` teoria della specificità '' cartesiana vedeva il dolore come una modalità specifica separata di input sensoriale con il proprio apparato, mentre la `` teoria dei modelli '' riteneva che il dolore fosse il risultato dell'intensa stimolazione di recettori non specifici.2 Nel 1965, Wall e Melzack 3 La teoria del cancello del dolore ha fornito prove per un modello in cui la percezione del dolore era modulata sia dal feedback sensoriale che dal sistema nervoso centrale. Un altro enorme progresso nella teoria del dolore più o meno nello stesso periodo ha visto la scoperta della modalità di azione specifica degli oppioidi.4 Successivamente, i recenti progressi nella neuroimaging e nella medicina molecolare hanno notevolmente ampliato la nostra comprensione generale del dolore.

Quindi come si collega al dolore alla spalla? Il dolore alla spalla è un problema clinico comunee una solida comprensione del modo in cui il dolore viene elaborato dal corpo è essenziale per diagnosticare e trattare al meglio il dolore di un paziente. I progressi nella nostra conoscenza dell'elaborazione del dolore promettono di spiegare la mancata corrispondenza tra patologia e percezione del dolore, possono anche aiutarci a spiegare perché alcuni pazienti non rispondono a determinati trattamenti.

BLOCCHI DI COSTRUZIONE BASE DI DOLORE

Recettori sensoriali periferici: il meccanorecettore e l '' innocicettore '

Esistono numerosi tipi di recettori sensoriali periferici presenti nel sistema muscolo-scheletrico umano. 5 Possono essere classificati in base alla loro funzione (come meccanocettori, termocettori o nocicettori) o morfologia (terminazioni nervose libere o diversi tipi di recettori incapsulati) 5 I diversi tipi di recettori possono quindi essere ulteriormente sottoclassificati in base a la presenza di alcuni marcatori chimici. Ci sono sovrapposizioni significative tra diverse classi funzionali di recettori, per esempio

Elaborazione del dolore periferico: "Notociception"

Il danno tissutale coinvolge una varietà di mediatori infiammatori che vengono rilasciati da cellule danneggiate tra cui bradichinina, istamina, 5-idrossitriptamina, ATP, ossido nitrico e alcuni ioni (K + e H +). L'attivazione della via dell'acido arachidonico porta alla produzione di prostaglandine, trombossani e leucotrieni. Anche le citochine, comprese le interleuchine e il fattore di necrosi tumorale ?, e le neurotrofine, come il fattore di crescita nervoso (NGF), vengono rilasciate e sono intimamente coinvolte nella facilitazione dell'infiammazione.15 Altre sostanze come gli amminoacidi eccitatori (glutammato) e gli oppioidi ( endotelina-1) sono stati anche implicati nella risposta infiammatoria acuta.16 17 Alcuni di questi agenti possono attivare direttamente nocicettori, mentre altri determinano il reclutamento di altre cellule che poi rilasciano ulteriori agenti facilitatori.18 Questo processo locale che determina una maggiore reattività di neuroni nocicettivi al loro normale input e / o il reclutamento di una risposta a input normalmente sottosoglia è definito `` sensibilizzazione periferica ''. La Figura 1 riassume alcuni dei meccanismi chiave coinvolti.

biochimica del dolore el paso tx.NGF e il recettore transitorio del potenziale recettore del canale cationico sottofamiglia V membro 1 (TRPV1) hanno una relazione simbiotica quando si tratta di infiammazione e sensibilizzazione dei nocicettori. Le citochine prodotte nel tessuto infiammato determinano un aumento della produzione di NGF.19 L'NGF stimola il rilascio di istamina e serotonina (5-HT3) da parte dei mastociti e sensibilizza anche i nocicettori, alterando eventualmente le proprietà di A? fibre tali che una percentuale maggiore diventa nocicettiva. Il recettore TRPV1 è presente in una sottopopolazione di fibre afferenti primarie ed è attivato da capsaicina, calore e protoni. Il recettore TRPV1 è sintetizzato nel corpo cellulare della fibra afferente e viene trasportato sia al terminale periferico che a quello centrale, dove contribuisce alla sensibilità delle afferenze nocicettive. L'infiammazione provoca la produzione periferica di NGF che si lega quindi al recettore della tirosin chinasi di tipo 1 sui terminali dei nocicettori, l'NGF viene quindi trasportato al corpo cellulare dove porta a una regolazione della trascrizione di TRPV1 e di conseguenza aumenta la sensibilità dei nocicettori.19 20 NGF e altri mediatori infiammatori sensibilizzano anche TRPV1 attraverso una vasta gamma di vie di messaggistica secondarie. Si ritiene che molti altri recettori, inclusi i recettori colinergici, i recettori dell'acido α-aminobutirrico (GABA) e i recettori della somatostatina, siano coinvolti nella sensibilità dei nocicettori periferici.

Un gran numero di mediatori dell'infiammazione sono stati specificamente implicati nel dolore alla spalla e nella malattia della cuffia dei rotatori.21 Mentre alcuni mediatori chimici attivano direttamente i nocicettori, la maggior parte porta a cambiamenti nel neurone sensoriale stesso piuttosto che attivarlo direttamente. Questi cambiamenti possono dipendere dalla trascrizione post-traduzionale precoce o ritardata. Esempi del primo sono i cambiamenti nel recettore TRPV25 o nei canali ionici voltaggio-dipendenti risultanti dalla fosforilazione delle proteine ​​legate alla membrana. Esempi di questi ultimi includono l'aumento indotto da NGF nella produzione del canale TRV1 e l'attivazione indotta dal calcio di fattori di trascrizione intracellulare.

Meccanismi molecolari di nocicezione

La sensazione di dolore ci avverte di lesioni reali o imminenti e innesca risposte protettive appropriate. Sfortunatamente, il dolore spesso sopravvive alla sua utilità come sistema di allarme e invece diventa cronico e debilitante. Questa transizione a una fase cronica comporta cambiamenti all'interno del midollo spinale e del cervello, ma c'è anche una notevole modulazione in cui i messaggi di dolore vengono avviati - a livello del neurone sensoriale primario. Gli sforzi per determinare come questi neuroni rilevano stimoli che producono dolore di natura termica, meccanica o chimica hanno rivelato nuovi meccanismi di segnalazione e ci hanno avvicinato alla comprensione degli eventi molecolari che facilitano le transizioni dal dolore acuto a quello persistente.

biochimica del dolore el paso tx.La neurochimica dei nocicettori

Il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio predominante in tutti i nocicettori. Gli studi istochimici del DRG adulto, tuttavia, rivelano due ampie classi di fibra C non mielinizzata.

Trasduttori chimici per peggiorare il dolore

Come descritto sopra, il danno accresce la nostra esperienza dolorosa aumentando la sensibilità dei nocicettori agli stimoli sia termici che meccanici. Questo fenomeno deriva, in parte, dalla produzione e dal rilascio di mediatori chimici dal terminale sensoriale primario e da cellule non neurali (ad esempio, fibroblasti, mastociti, neutrofili e piastrine) nell'ambiente36 (Figura 3). Alcuni componenti del brodo infiammatorio (ad esempio protoni, ATP, serotonina o lipidi) possono alterare l'eccitabilità neuronale direttamente interagendo con i canali ionici sulla superficie del nocicettore, mentre altri (ad esempio, bradichinina e NGF) si legano ai recettori metabotropici e mediare i loro effetti attraverso le cascate di segnalazione secondo messenger11. Sono stati fatti notevoli progressi nella comprensione delle basi biochimiche di tali meccanismi modulatori.

Protoni extracellulari e acidosi dei tessuti

L'acidosi tessutale locale è una tipica risposta fisiologica alle lesioni e il grado di dolore o disagio associato è ben correlato con la grandezza dell'acidificazione37. L'applicazione di acido (pH 5) alla pelle produce scarichi sostenuti in un terzo o più dei nocicettori polimodali che innervano il campo recettivo 20.

biochimica del dolore el paso tx.Meccanismi cellulari e molecolari del dolore

Astratto

Il sistema nervoso rileva e interpreta una vasta gamma di stimoli termici e meccanici nonché sostanze irritanti chimiche ambientali ed endogene. Quando sono intensi, questi stimoli generano dolore acuto e, nel contesto di una lesione persistente, le componenti del sistema nervoso sia periferico che centrale del sistema di trasmissione del dolore mostrano una plasticità tremenda, aumentando i segnali del dolore e producendo ipersensibilità. Quando la plasticità facilita i riflessi protettivi, può essere utile, ma quando i cambiamenti persistono, può verificarsi una condizione di dolore cronico. Studi genetici, elettrofisiologici e farmacologici stanno chiarendo i meccanismi molecolari che sono alla base della rilevazione, della codifica e della modulazione di stimoli nocivi che generano dolore.

Introduzione: dolore acuto e persistente

biochimica del dolore el paso tx.

biochimica del dolore el paso tx.Figura 5. Sensibilizzazione al midollo spinale (centrale)

  1. Sensibilizzazione al recettore mediata da glutammato / NMDA.A seguito di stimolazione intensa o lesioni persistenti, C e A attivati? i nocicettori rilasciano una varietà di neurotrasmettitori tra cui dlutammato, sostanza P, peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e ATP, sui neuroni di uscita nella lamina I del corno dorsale superficiale (rosso). Di conseguenza, i recettori del glutammato NMDA normalmente silenti situati nel neurone postsinaptico possono ora segnalare, aumentare il calcio intracellulare e attivare una serie di vie di segnalazione dipendenti dal calcio e secondi messaggeri tra cui la proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK), la protein chinasi C (PKC) , proteina chinasi A (PKA) e Src. Questa cascata di eventi aumenterà l'eccitabilità del neurone di output e faciliterà la trasmissione dei messaggi di dolore al cervello.
  2. Disinibizione.In circostanze normali, gli interneuroni inibitori (blu) rilasciano continuamente GABA e / o glicina (Gly) per diminuire l'eccitabilità dei neuroni di uscita della lamina I e modulare la trasmissione del dolore (tono inibitorio). Tuttavia, nel contesto della lesione, questa inibizione può essere persa, con conseguente iperalgesia. Inoltre, la disinibizione può abilitare mielinizzati A non nocicettivi? afferenze primarie per attivare i circuiti di trasmissione del dolore in modo tale che gli stimoli normalmente innocui vengono ora percepiti come dolorosi. Ciò avviene, in parte, attraverso la disinibizione della PKC eccitatoria? esprimendo interneuroni nella lamina interna II.
  3. Attivazione microglialeLa lesione del nervo periferico promuove il rilascio di ATP e della chemochina fractalkine che stimolerà le cellule microgliali. In particolare, l'attivazione dei recettori purinergici, CX3CR1 e Toll-like sulla microglia (viola) si traduce nel rilascio del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), che attraverso l'attivazione dei recettori TrkB espressi dai neuroni di uscita della lamina I, promuove una maggiore eccitabilità e aumento del dolore in risposta alla stimolazione sia nociva che innocua (cioè iperalgesia e allodinia). La microglia attivata rilascia anche una serie di citochine, come il fattore di necrosi tumorale? (TNF?), Interleuchina-1? e 6 (IL-1 ?, IL-6) e altri fattori che contribuiscono alla sensibilizzazione centrale.

Il milieu chimico di infiammazione

La sensibilizzazione periferica più comunemente deriva da cambiamenti associati all'infiammazione nell'ambiente chimico della fibra nervosa (McMahon et al., 2008). Pertanto, il danno tissutale è spesso accompagnato dall'accumulo di fattori endogeni rilasciati da nocicettori attivati ​​o cellule non neurali che risiedono all'interno o si infiltrano nell'area danneggiata (inclusi mastociti, basofili, piastrine, macrofagi, neutrofili, cellule endoteliali, cheratinociti e fibroblasti). Collettivamente. questi fattori, denominati `` zuppa infiammatoria '', rappresentano una vasta gamma di molecole di segnalazione, inclusi neurotrasmettitori, peptidi (sostanza P, CGRP, bradichinina), eicosinoidi e lipidi correlati (prostaglandine, trombossani, leucotrieni, endocannabinoidi), neurotrofine, citochine e chemochine, così come proteasi e protoni extracellulari. Sorprendentemente, i nocicettori esprimono uno o più recettori della superficie cellulare in grado di riconoscere e rispondere a ciascuno di questi agenti pro-infiammatori o pro-algesici (Figura 4). Tali interazioni aumentano l'eccitabilità della fibra nervosa, aumentando così la sua sensibilità alla temperatura o al tatto.

Indiscutibilmente l'approccio più comune per ridurre il dolore infiammatorio comporta l'inibizione della sintesi o dell'accumulo di componenti del brodo infiammatorio. Questo è meglio esemplificato da farmaci antinfiammatori non steroidei, come l'aspirina o l'ibuprofene, che riducono il dolore infiammatorio e l'iperalgesia inibendo le cicloossigenasi (Cox-1 e Cox-2) coinvolte nella sintesi delle prostaglandine. Un secondo approccio consiste nel bloccare le azioni degli agenti infiammatori al nocicettore. Qui, evidenziamo esempi che forniscono nuove informazioni sui meccanismi cellulari di sensibilizzazione periferica o che costituiscono la base di nuove strategie terapeutiche per il trattamento del dolore infiammatorio.

L'NGF è forse meglio conosciuto per il suo ruolo come fattore neurotrofico necessario per la sopravvivenza e lo sviluppo dei neuroni sensoriali durante l'embriogenesi, ma nell'adulto, NGF è anche prodotto nel contesto di danno tissutale e costituisce una componente importante del brodo infiammatorio (Ritner et al., 2009). Tra i suoi numerosi bersagli cellulari, NGF agisce direttamente sui nocicettori della fibra C peptidergici, che esprimono la tirosin-chinasi del recettore NGF ad alta affinità, TrkA, così come il recettore della neurotropina a bassa affinità, p75 (Chao, 2003; Snider and McMahon, 1998). NGF produce una profonda ipersensibilità al calore e agli stimoli meccanici attraverso due meccanismi distinti temporalmente. Inizialmente, un'interazione NGF-TrkA attiva le vie di segnalazione a valle, tra cui la fosfolipasi C (PLC), la chinasi proteica attivata dal mitogeno (MAPK) e il fosfoinositide 3-chinasi (PI3K). Ciò si traduce in un potenziamento funzionale delle proteine ​​bersaglio nel terminale periferico dei nocicettori, in particolare TRPV1, che porta a un rapido cambiamento della sensibilità al calore cellulare e comportamentale (Chuang et al., 2001).

Indipendentemente dai loro meccanismi pro-nocicettivi, l'interferenza con la segnalazione di neurotrofine o citochine è diventata una strategia importante per il controllo della malattia infiammatoria o del dolore risultante. L'approccio principale prevede il blocco di NGF o TNF-? azione con un anticorpo neutralizzante. Nel caso del TNF-?, Questo è stato notevolmente efficace nel trattamento di numerose malattie autoimmuni, inclusa l'artrite reumatoide, portando a una drastica riduzione sia della distruzione dei tessuti che dell'iperalgesia di accompagnamento (Atzeni et al., 2005). Poiché le principali azioni di NGF sul nocicettore adulto si verificano nel contesto dell'infiammazione, il vantaggio di questo approccio è che l'iperalgesia diminuirà senza influire normale percezione del dolore. Infatti, gli anticorpi anti-NGF sono attualmente in studi clinici per il trattamento delle sindromi da dolore infiammatorio (Hefti et al., 2006).

Sensibilizzazione mediata dal recettore glutammato / NMDA

Il dolore acuto è segnalato dal rilascio di glutammato dai terminali centrali dei nocicettori, generando correnti eccitatorie post-sinaptiche (EPSC) in neuroni del corno dorsale di secondo ordine. Ciò si verifica principalmente attraverso l'attivazione di AMPA postsinaptici e sottotipi di kainato di recettori del glutammato ionotropico. La sommatoria degli EPSC sub-soglia nel neurone postsinaptico finirà per provocare un potenziale di azione e la trasmissione del messaggio del dolore ai neuroni di ordine superiore.

Altri studi indicano che i cambiamenti nel neurone di proiezione, di per sé, contribuiscono al processo di inibizione. Ad esempio, la lesione del nervo periferico regola in modo profondo il trasportatore K + - Cl- KCC2, che è essenziale per mantenere i gradienti normali di K + e Cl attraverso la membrana plasmatica (Coull et al., 2003). La downregolazione del KCC2, che è espressa nei neuroni di proiezione della lamina I, determina uno spostamento del gradiente Cl, tale che l'attivazione dei recettori GABA-A depolarizza, piuttosto che iperpolarizzare i neuroni di proiezione della lamina I. Ciò, a sua volta, aumenterebbe l'eccitabilità e aumenterebbe la trasmissione del dolore. Infatti, il blocco farmacologico o la downregulation mediata da siRNA di KCC2 nel ratto induce allodinia meccanica.

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Fonte:

Perché mi fa male la spalla? Una revisione delle basi neuroanatomiche e biochimiche del dolore alla spalla

Benjamin John Floyd Dean, Stephen Edward Gwilym, Andrew Jonathan Carr

Meccanismi cellulari e molecolari del dolore

Allan I. Basbaum1, Diana M. Bautista2, Gre? Gory Scherrer1 e David Julius3

1Department of Anatomy, Università della California, San Francisco 94158

2Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare, Università della California, Berkeley CA 94720 3Dipartimento di Fisiologia, Università della California, San Francisco 94158

Meccanismi molecolari della nocicezione

David Julius * e Allan I. Basbaum

*Dipartimento di Farmacologia Cellulare e Molecolare e �Dipartimenti di Anatomia e Fisiologia e WM Keck Foundation Center for Integrative Neuroscience, University of California San Francisco, San Francisco, California 94143, USA (e-mail: julius@socrates.ucsf.edu)

Il ruolo dell'infiammazione neurogena

Il ruolo dell'infiammazione neurogena

Infiammazione neurogena, o NI, è il processo fisiologico in cui i mediatori vengono scaricati direttamente dai nervi cutanei per iniziare una risposta infiammatoria. Ciò si traduce nella creazione di reazioni infiammatorie locali tra cui, eritema, gonfiore, aumento della temperatura, dolorabilità e dolore. Le sottili fibre somatiche afferenti non mielinizzate, che rispondono alle stimolazioni meccaniche e chimiche a bassa intensità, sono in gran parte responsabili del rilascio di questi mediatori dell'infiammazione.

 

Quando stimolati, queste vie nervose nei nervi cutanei rilasciano i neuropeptidi energetici, o sostanza P e il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), rapidamente nel microambiente, innescando una serie di risposte infiammatorie. C'è una significativa distinzione nell'infiammazione immunogenica, che è la prima risposta protettiva e riparativa del sistema immunitario quando un agente patogeno entra nel corpo, mentre l'infiammazione neurogena implica una connessione diretta tra il sistema nervoso e le risposte infiammatorie. Anche se l'infiammazione neurogena e l'infiammazione immunologica possono esistere contemporaneamente, i due non sono clinicamente indistinguibili. Lo scopo di questo articolo è di discutere il meccanismo dell'infiammazione neurogena e il ruolo del sistema nervoso periferico nella difesa dell'ospite e nell'immunopatologia.

 

Infiammazione neurogena - Il ruolo del sistema nervoso periferico nella difesa dell'ospite e nell'immunopatologia

 

Astratto

 

Il sistema nervoso e il sistema immunitario periferico sono tradizionalmente considerati come funzioni separate. Questa linea, tuttavia, sta diventando sempre più offuscata dalle nuove conoscenze sull'infiammazione neurogena. I neuroni nocicettori possiedono molte delle stesse vie di riconoscimento molecolare per il pericolo delle cellule immunitarie e in risposta al pericolo, il sistema nervoso periferico comunica direttamente con il sistema immunitario, formando un meccanismo protettivo integrato. La fitta rete di innervazione delle fibre sensoriali e autonomiche nei tessuti periferici e l'alta velocità di trasduzione neurale consente una rapida modulazione neurogenica locale e sistemica dell'immunità. Anche i neuroni periferici sembrano giocare un ruolo significativo nella disfunzione immunitaria nelle malattie autoimmuni e allergiche. Pertanto, la comprensione dell'interazione coordinata dei neuroni periferici con le cellule immunitarie può far avanzare approcci terapeutici per aumentare la difesa dell'ospite e sopprimere l'immunopatologia.

 

Introduzione

 

Duemila anni fa, Celso definì l'infiammazione come coinvolgente quattro segni cardinali: Dolor (dolore), Calor (calore), Rubor (arrossamento) e Tumore (gonfiore), un'osservazione che indicava che l'attivazione del sistema nervoso era riconosciuta come parte integrante del infiammazione. Tuttavia, il dolore è stato pensato principalmente da allora, solo come un sintomo e non come un partecipante alla generazione dell'infiammazione. In questa prospettiva, dimostriamo che il sistema nervoso periferico svolge un ruolo diretto e attivo nel modulare l'immunità innata e adattativa, in modo tale che i sistemi immunitario e nervoso possano avere una funzione protettiva integrata comune nella difesa dell'ospite e nella risposta al danno tissutale, un intricato interazione che può anche portare a patologie nelle malattie allergiche e autoimmuni.

 

La sopravvivenza degli organismi dipende in modo critico dalla capacità di montare una difesa contro potenziali danni causati da danni ai tessuti e infezioni. La difesa dell'ospite coinvolge sia il comportamento di evitamento per rimuovere il contatto con un ambiente pericoloso (nocivo) (una funzione neurale), sia la neutralizzazione attiva dei patogeni (una funzione immunitaria). Tradizionalmente, il ruolo del sistema immunitario nella lotta agli agenti infettivi e nella riparazione delle lesioni tissutali è stato considerato abbastanza distinto da quello del sistema nervoso, che trasduce i segnali ambientali e interni dannosi in attività elettrica per produrre sensazioni e riflessi (Fig.1). Proponiamo che questi due sistemi siano effettivamente componenti di un meccanismo di difesa unificato. Il sistema nervoso somatosensoriale è nella posizione ideale per rilevare il pericolo. In primo luogo, tutti i tessuti altamente esposti all'ambiente esterno, come le superfici epiteliali della pelle, dei polmoni, del tratto urinario e digerente, sono densamente innervati dai nocicettori, fibre sensoriali ad alta soglia che producono dolore. In secondo luogo, la trasduzione di stimoli esterni nocivi è quasi istantanea, ordini di grandezza più rapida della mobilitazione del sistema immunitario innato, e quindi può essere il `` primo responder '' nella difesa dell'ospite.

 

Figura Trigger di attivazione 1 del sistema nervoso periferico | Chiropratico di El Paso, TX

Figura 1: Stimoli nocivi, percorsi di riconoscimento microbico e infiammatorio innescano l'attivazione del sistema nervoso periferico. I neuroni sensoriali possiedono diversi mezzi per rilevare la presenza di stimoli nocivi / nocivi. 1) I recettori del segnale di pericolo, compresi i canali TRP, i canali P2X ei recettori del pattern molecolare (DAMP) associati al pericolo riconoscono i segnali esogeni dall'ambiente (ad esempio calore, acidità, sostanze chimiche) o segnali di pericolo endogeni rilasciati durante il trauma / lesioni tissutali (ad es. ATP, acido urico, idrossinonali). 2) I recettori di riconoscimento del modello (PRR) come i recettori Toll-like (TLR) e recettori Nod-like (NLR) riconoscono i pattern molecolari associati al patogeno (PAMP) liberati dall'invasione di batteri o virus durante l'infezione. 3) I recettori delle citochine riconoscono i fattori secreti dalle cellule immunitarie (es. IL-1beta, TNF-alfa, NGF), che attivano le chinasi della mappa e altri meccanismi di segnalazione per aumentare l'eccitabilità della membrana.

 

Oltre agli input ortodromici al midollo spinale e al cervello dalla periferia, i potenziali d'azione nei neuroni nocicettori possono anche essere trasmessi antidromicamente ai punti di diramazione fino alla periferia, il riflesso dell'assone. Questi, insieme a depolarizzazioni locali sostenute, portano a un rilascio rapido e locale di mediatori neurali sia dagli assoni periferici che dai terminali (Fig. 2) 1. Esperimenti classici di Goltz (nel 1874) e di Bayliss (nel 1901) hanno mostrato che le radici dorsali elettricamente stimolanti induce vasodilatazione cutanea, che ha portato al concetto di infiammazione neurogena , indipendente da quella prodotta dal sistema immunitario (Fig.3).

 

Figura I fattori neuronali 2 sono stati rilasciati dai neuroni sensoriali nocicettori Chiropratico di El Paso, TX

Figura 2: I fattori neuronali rilasciati dai neuroni sensoriali nocicettori guidano direttamente la chemiotassi dei leucociti, l'emodinamica vascolare e la risposta immunitaria. Quando stimoli nocivi attivano segnali afferenti nei nervi sensoriali, vengono generati riflessi assonici antidromici che inducono il rilascio di neuropeptidi ai terminali periferici dei neuroni. Questi mediatori molecolari hanno diverse azioni infiammatorie: 1) chemiotassi e attivazione di neutrofili, macrofagi e linfociti nel sito di lesione e degranulazione di mastociti. 2) Segnalazione alle cellule endoteliali vascolari per aumentare il flusso sanguigno, perdite vascolari ed edema. Ciò consente anche un più facile reclutamento di leucociti infiammatori. 3) Adescamento delle cellule dendritiche per guidare la successiva differenziazione delle cellule T helper nei sottotipi Th2 o Th17.

 

Figura 3 Cronologia dei progressi nell'infiammazione neurogena | Chiropratico di El Paso, TX

Figura 3: Cronologia dei progressi nella comprensione degli aspetti neurogenici dell'infiammazione da Celso fino ai giorni nostri.

 

L'infiammazione neurogena è mediata dal rilascio dei neuropeptidi del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e della sostanza P (SP) dai nocicettori, che agiscono direttamente sulle cellule endoteliali vascolari e sulla muscolatura liscia 2�5. CGRP produce effetti di vasodilatazione 2, 3, mentre SP aumenta la permeabilità capillare portando a stravaso di plasma ed edema 4, 5, contribuendo al rubor, al calor e al tumore di Celso. Tuttavia, i nocicettori rilasciano molti neuropeptidi aggiuntivi (database online: www.neuropeptides.nl/), tra cui adrenomedullina, neurocinine A e B, peptide intestinale vasoattivo (VIP), neuropeptide (NPY) e peptide di rilascio della gastrina (GRP), nonché altri mediatori molecolari come glutammato, ossido nitrico (NO) e citochine come eotassina 6.

 

Ora ci rendiamo conto che i mediatori rilasciati dai neuroni sensoriali nella periferia non solo agiscono sul sistema vascolare, ma attraggono e attivano anche direttamente le cellule immunitarie innate (mastociti, cellule dendritiche) e le cellule immunitarie adattative (linfociti T) 7-12. Nel contesto acuto del danno tissutale, ipotizziamo che l'infiammazione neurogena sia protettiva, facilitando la guarigione fisiologica delle ferite e la difesa immunitaria contro i patogeni attivando e reclutando le cellule immunitarie. Tuttavia, tali comunicazioni neuroimmuni probabilmente svolgono anche un ruolo importante nella fisiopatologia delle malattie allergiche e autoimmuni amplificando le risposte immunitarie patologiche o disadattive. In modelli animali di artrite reumatoide, ad esempio, Levine e colleghi hanno dimostrato che la denervazione dell'articolazione porta a una notevole attenuazione dell'infiammazione, che dipende dall'espressione neurale della sostanza P 13, 14. In recenti studi sull'infiammazione delle vie aeree allergiche, colite e psoriasi, i neuroni sensoriali primari svolgono un ruolo centrale nell'avvio e nell'aumento dell'attivazione dell'immunità innata e adattativa 15-17.

 

Proponiamo quindi che il sistema nervoso periferico svolga non solo un ruolo passivo nella difesa dell'ospite (rilevamento di stimoli nocivi e avvio del comportamento di evitamento), ma anche un ruolo attivo in concerto con il sistema immunitario nel modulare le risposte e il stimoli, un ruolo che può essere sovvertito a contribuire alla malattia.

 

Percorsi di riconoscimento dei pericoli condivisi nei sistemi immunitari periferici nervosi e innati

 

I neuroni sensoriali periferici sono adattati a riconoscere il pericolo per l'organismo in virtù della loro sensibilità a stimoli chimici meccanici, termici e irritanti intensi (Fig. 1). I canali ionici del potenziale transitorio recettoriale (TRP) sono i mediatori molecolari più studiati della nocicezione, conducendo l'ingresso non selettivo dei cationi all'attivazione da parte di vari stimoli nocivi. TRPV1 viene attivato da alte temperature, pH basso e capsaicina, il componente irritante vallinoide del peperoncino 18. TRPA1 media l'individuazione di sostanze chimiche reattive tra cui irritanti ambientali come gas lacrimogeni e isotiocianati industriali 19, ma, cosa più importante, è anche attivato durante lesioni tissutali da segnali molecolari endogeni tra cui 4-idrossinonenale e prostaglandine 20, 21.

 

È interessante notare che i neuroni sensoriali condividono molte delle stesse vie del recettore del riconoscimento molecolare dei patogeni e dei pericoli come cellule immunitarie innate, che consentono loro anche di rilevare i patogeni (Fig. 1). Nel sistema immunitario, i patogeni microbici vengono rilevati dai recettori di riconoscimento del pattern (PRR) codificati germinali, che riconoscono pattern molecolari associati a patogeni esogeni ampiamente conservati (PAMP). I primi PRR da identificare erano membri della famiglia dei recettori toll-like (TLR), che si legano ai lieviti, ai componenti delle pareti cellulari derivate da batteri e all'RNA virale 22. Dopo l'attivazione della PRR, vengono attivati ​​i percorsi di segnalazione a valle che inducono la produzione di citochine e l'attivazione dell'immunità adattativa. Oltre ai TLR, le cellule immunitarie innate vengono attivate durante lesioni tissutali da segnali di pericolo derivati ​​endogeni, noti anche come pattern molecolari associati al danno (DAMP) o allarmi 23, 24. Questi segnali di pericolo includono HMGB1, acido urico e proteine ​​da shock termico rilasciati dalle cellule morenti durante la necrosi, attivando le cellule immunitarie durante risposte infiammatorie non infettive.

 

I PRR inclusi i TLR 3, 4, 7 e 9 sono espressi dai neuroni nocicettori e la stimolazione da parte dei ligandi TLR porta all'induzione di correnti interne e alla sensibilizzazione dei nocicettori ad altri stimoli dolorosi 25. Inoltre, l'attivazione dei neuroni sensoriali da parte del ligando TLR27 imiquimod porta all'attivazione di una via sensoriale specifica per il prurito 7. Questi risultati indicano che il dolore e il prurito associati all'infezione possono essere in parte dovuti all'attivazione diretta dei neuroni da parte di fattori patogeni, che a loro volta attivare le cellule immunitarie attraverso il rilascio periferico di molecole di segnalazione neuronale.

 

Un importante DAMP / alarmin rilasciato durante il danno cellulare è l'ATP, che è riconosciuto dai recettori purinergici sia sui neuroni nocicettori che sulle cellule immunitarie 28-30. I recettori purinergici sono costituiti da due famiglie: recettori P2X, canali cationici legati al ligando e recettori P2Y, recettori accoppiati a proteine ​​G. Nei neuroni nocicettori, il riconoscimento dell'ATP avviene attraverso P2X3, portando a correnti cationiche rapidamente densificanti e dolore 28, 30 (Fig.1), mentre i recettori P2Y contribuiscono all'attivazione dei nocicettori mediante la sensibilizzazione del TRP e dei canali del sodio voltaggio-dipendenti. Nei macrofagi, il legame dell'ATP ai recettori P2X7 porta all'iperpolarizzazione e all'attivazione a valle dell'inflammasoma, un complesso molecolare importante nella generazione di IL-1beta e IL-18 29. Pertanto, l'ATP è un potente segnale di pericolo che attiva sia i neuroni periferici che quelli innati. immunità durante la lesione, e alcune prove suggeriscono addirittura che i neuroni esprimano parti del macchinario molecolare dell'inflammasoma 31.

 

Il rovescio della medaglia dei segnali di pericolo nei nocicettori è il ruolo dei canali TRP nell'attivazione delle cellule immunitarie. TRPV2, un omologo di TRPV1 attivato da calore nocivo, è espresso ad alti livelli nelle cellule immunitarie innate 32. L'ablazione genetica di TRPV2 ha portato a difetti nella fagocitosi dei macrofagi e nella clearance delle infezioni batteriche 32. I mastociti esprimono anche i canali TRPV, che possono mediare direttamente la loro degranulazione 33. Resta da stabilire se i segnali di pericolo endogeno attivino le cellule immunitarie in modo simile ai nocicettori.

 

Un mezzo chiave di comunicazione tra cellule immunitarie e neuroni nocicettori è attraverso le citochine. Dopo l'attivazione dei recettori delle citochine, le vie di trasduzione del segnale vengono attivate nei neuroni sensoriali che portano alla fosforilazione a valle delle proteine ​​di membrana tra cui TRP e canali voltaggio-dipendenti (Fig.1). La conseguente sensibilizzazione dei nocicettori significa che stimoli meccanici e termici normalmente innocui possono ora attivare i nocicettori. L'interleuchina 1 beta e il TNF-alfa sono due importanti citochine rilasciate dalle cellule immunitarie innate durante l'infiammazione. IL-1beta e TNF-alfa sono rilevati direttamente dai nocicettori che esprimono i recettori affini, inducono l'attivazione delle chinasi della mappa p38 che portano ad una maggiore eccitabilità di membrana 34. Anche il fattore di crescita nervoso (NGF) e la prostaglandina E (36) sono i principali mediatori dell'infiammazione rilasciati dalle cellule immunitarie che agiscono direttamente sui neuroni sensoriali periferici per provocare la sensibilizzazione. Un effetto importante della sensibilizzazione ai nocicettori da parte dei fattori immunitari è un aumento del rilascio di neuropeptidi ai terminali periferici che attivano ulteriormente le cellule immunitarie, inducendo così un ciclo di feedback positivo che guida e facilita l'infiammazione.

 

Controllo sensoriale del sistema nervoso di immunità innata e adattativa

 

Nelle prime fasi dell'infiammazione, i neuroni sensoriali segnalano ai mastociti e alle cellule dendritiche residenti nei tessuti, che sono cellule immunitarie innate importanti per avviare la risposta immunitaria (Fig. 2). Studi anatomici hanno mostrato un'apposizione diretta dei terminali con i mastociti, così come con le cellule dendritiche, e i neuropeptidi rilasciati dai nocicettori possono indurre degranulazione o produzione di citochine in queste cellule 7, 9, 37. Questa interazione gioca un ruolo importante nelle vie aeree allergiche infiammazioni e dermatiti 10 12.

 

Durante la fase effettrice dell'infiammazione, le cellule immunitarie devono trovare la loro strada verso il sito specifico della lesione. Molti mediatori rilasciati da neuroni sensoriali, neuropeptidi, chemochine e glutammato sono chemiotattici per neutrofili, eosinofili, macrofagi e cellule T e migliorano l'adesione endoteliale che facilita l'homing delle cellule immunitarie 6, 38-41 (Fig.2). Inoltre, alcune prove implicano che i neuroni possano partecipare direttamente alla fase effettrice, poiché i neuropeptidi stessi possono avere funzioni antimicrobiche dirette 42.

 

Le molecole di segnalazione di derivazione neuronale possono anche dirigere il tipo di infiammazione, contribuendo alla differenziazione o alla specificazione di diversi tipi di cellule T immunitarie adattive. Un antigene viene fagocitato ed elaborato da cellule immunitarie innate, che poi migrano al linfonodo più vicino e presentano il peptide antigenico ai linfociti T na ve. A seconda del tipo di antigene, delle molecole costimolatorie sulla cellula immunitaria innata e delle combinazioni di citochine specifiche, le cellule T na ve maturano in sottotipi specifici che meglio servono allo sforzo infiammatorio per eliminare lo stimolo patogeno. Le cellule T CD4, o cellule T helper (Th), possono essere suddivise in quattro gruppi principali, Th1, Th2, Th17 e cellule regolatrici T (Treg). Le cellule Th1 sono principalmente coinvolte nella regolazione delle risposte immunitarie ai microrganismi intracellulari e alle malattie autoimmuni organo-specifiche; I Th2 sono fondamentali per l'immunità contro i patogeni extracellulari, come gli elminti, e sono responsabili di malattie infiammatorie allergiche; Le cellule Th17 svolgono un ruolo centrale nella protezione contro le sfide microbiche, come batteri e funghi extracellulari; Le cellule Treg sono coinvolte nel mantenimento dell'autotolleranza e nella regolazione delle risposte immunitarie. Questo processo di maturazione delle cellule T sembra essere fortemente influenzato dai mediatori neuronali sensoriali. I neuropeptidi, come CGRP e VIP, possono polarizzare le cellule dendritiche verso un'immunità di tipo Th2 e ridurre l'immunità di tipo Th1 promuovendo la produzione di alcune citochine e inibendone altre, nonché riducendo o migliorando la migrazione delle cellule dendritiche ai linfonodi locali 8 , 10, 43. I neuroni sensoriali contribuiscono anche considerevolmente all'infiammazione allergica (principalmente guidata da Th2) 17. Oltre a regolare le cellule Th1 e Th2, altri neuropeptidi, come SP e Hemokinin-1, possono guidare la risposta infiammatoria più verso Th17 o Treg 44, 45, il che significa che i neuroni possono anche essere coinvolti nella regolazione della risoluzione infiammatoria. Nelle immunopatologie come la colite e la psoriasi, il blocco dei mediatori neuronali come la sostanza P può smorzare in modo significativo i linfociti T e il danno immunomediato 15-17, sebbene antagonizzare un mediatore possa di per sé avere solo un effetto limitato sull'infiammazione neurogena.

 

Considerando che le molecole di segnalazione rilasciate dalle fibre nervose sensoriali periferiche regolano non solo i piccoli vasi sanguigni, ma anche la chemiotassi, l'homing, la maturazione e l'attivazione delle cellule immunitarie, sta diventando chiaro che le interazioni neuro-immuni sono molto più complesse di quanto si pensasse (Fig. 2). Inoltre, è abbastanza plausibile che non siano i singoli mediatori neurali, ma piuttosto combinazioni specifiche di molecole di segnalazione rilasciate dai nocicettori che influenzano diversi stadi e tipi di risposte immunitarie.

 

Controllo del riflesso autonomo dell'immunità

 

Appare anche prominente un ruolo per un circuito di "riflesso" del sistema nervoso autonomo colinergico nella regolazione delle risposte immunitarie periferiche 46. Il vago è il principale nervo parasimpatico che collega il tronco cerebrale con gli organi viscerali. Il lavoro di Kevin Tracey e altri indicano potenti risposte antinfiammatorie generalizzate nello shock settico e nell'endotossiemia, innescate da un'attività efferente del nervo vagale che porta a una soppressione dei macrofagi periferici 47. Il vago attiva i neuroni gangliari celiaci periferici che innervano la milza, portando al rilascio a valle di acetilcolina, che si lega ai recettori nicotinici alfa-49 sui macrofagi nella milza e nel tratto gastrointestinale. Ciò induce l'attivazione della via di segnalazione SOCS7 JAK2 / STAT3, che sopprime potentemente la trascrizione del TNF-alfa 3. Il ganglio adrenergico celiaco comunica anche direttamente con un sottoinsieme di cellule T della memoria che producono acetilcolina, che sopprimono i macrofagi infiammatori 47.

 

Le cellule T killer naturali invarianti (iNKT) sono un sottoinsieme specializzato di cellule T che riconoscono i lipidi microbici nel contesto di CD1d invece di antigeni peptidici. Le cellule NKT sono una popolazione chiave di linfociti coinvolti nel combattimento di agenti patogeni infettivi e nella regolazione dell'immunità sistemica. Le cellule NKT risiedono e si spostano principalmente attraverso la vascolatura e le sinusoidi della milza e del fegato. I nervi simpatici beta-adrenergici nel fegato segnalano direttamente per modulare l'attività delle cellule NKT 50. Nel corso di un modello murino di ictus (MCAO), ad esempio, la mobilità delle cellule NKT del fegato è stata visibilmente soppressa, che è stata invertita da denervazione simpatica o antagonisti beta-adrenergici. Inoltre, questa attività immunosoppressiva dei neuroni noradrenergici sulle cellule NKT ha portato ad un aumento delle infezioni sistemiche e delle lesioni polmonari. Pertanto, i segnali efferenti dei neuroni autonomi possono mediare una potente immuno-soppressione.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

L'infiammazione neurogena è una risposta infiammatoria locale generata dal sistema nervoso. Si ritiene che svolga un ruolo fondamentale nella patogenesi di una varietà di problemi di salute, tra cui emicrania, psoriasi, asma, fibromialgia, eczema, rosacea, distonia e sensibilità chimica multipla. Sebbene l'infiammazione neurogena associata al sistema nervoso periferico sia stata ampiamente studiata, il concetto di infiammazione neurogena all'interno del sistema nervoso centrale necessita ancora di ulteriori ricerche. Secondo diversi studi di ricerca, tuttavia, si ritiene che le carenze di magnesio siano la causa principale dell'infiammazione neurogena. Il seguente articolo mostra una panoramica dei meccanismi dell'infiammazione neurogena nel sistema nervoso, che può aiutare gli operatori sanitari a determinare il miglior approccio terapeutico per la cura di una varietà di problemi di salute associati al sistema nervoso.

 

Conclusioni

 

Quali sono i rispettivi ruoli specifici dei sistemi nervoso somatosensoriale e autonomo nella regolazione dell'infiammazione e del sistema immunitario (Fig.4)? L'attivazione dei nocicettori porta ai riflessi assonici locali, che reclutano e attivano localmente le cellule immunitarie ed è quindi principalmente pro-infiammatori e spazialmente confinati. Al contrario, la stimolazione autonomica porta a un'immunosoppressione sistemica influenzando i pool di cellule immunitarie nel fegato e nella milza. I meccanismi di segnalazione afferente nella periferia che portano all'attivazione del circuito riflesso colinergico vagale immunosoppressore sono poco conosciuti. Tuttavia, l'80-90% delle fibre vagali sono fibre sensoriali afferenti primarie, e quindi i segnali provenienti dai visceri, molti potenzialmente guidati dalle cellule immunitarie, possono portare all'attivazione degli interneuroni nel tronco cerebrale e attraverso di essi a un'uscita nelle fibre vagali efferenti 46.

 

Figura 4 Sensory and Autonomic Nervous Systems | Chiropratico di El Paso, TX

Figura 4: I sistemi nervosi sensoriali e autonomi modulano rispettivamente le risposte immunitarie locali e sistemiche. I nocicettori che innervano le superfici epiteliali (ad es. Pelle e polmone) inducono risposte infiammatorie localizzate, attivando mastociti e cellule dendritiche. Nell'infiammazione delle vie aeree allergiche, nella dermatite e nell'artrite reumatoide, i neuroni nocicettori svolgono un ruolo nel guidare l'infiammazione. Al contrario, i circuiti autonomici che innervano gli organi viscerali (ad esempio milza e fegato) regolano le risposte immunitarie sistemiche bloccando l'attivazione delle cellule NKT e dei macrofagi. In endotossemia cerebrale e settica, questi neuroni svolgono un ruolo immunosoppressivo.

 

In genere, il corso del tempo e la natura dell'infiammazione, sia durante l'infezione, le reazioni allergiche o patologie autoimmuni, sono definiti dalle categorie di cellule immunitarie coinvolte. Sarà importante sapere quali diversi tipi di cellule immunitarie sono regolate da segnali sensoriali e autonomi. Una valutazione sistematica di ciò che i mediatori possono essere rilasciati dai nocicettori e dai neuroni autonomici e l'espressione dei recettori per questi da differenti cellule immunitarie innate e adattative potrebbe aiutare a rispondere a questa domanda.

 

Durante l'evoluzione, si sono sviluppati percorsi molecolari di rilevamento di pericolo simili sia per l'immunità innata che per la nocicezione anche se le cellule hanno linee di sviluppo completamente diverse. Mentre i PRR e i canali ionici legati ai leganti nocivi sono studiati separatamente da immunologi e neurobiologi, il confine tra questi due campi è sempre più sfocato. Durante il danno tissutale e l'infezione patogena, è probabile che il rilascio di segnali di pericolo porti ad un'attivazione coordinata sia dei neuroni periferici che delle cellule immunitarie con una comunicazione bidirezionale complessa e una difesa dell'ospite integrata. Il posizionamento anatomico dei nocicettori all'interfaccia con l'ambiente, la velocità di trasduzione neurale e la loro capacità di rilasciare potenti cocktail di mediatori ad azione immunitaria consentono al sistema nervoso periferico di modulare attivamente la risposta immunitaria innata e coordinare l'immunità adattativa a valle. Al contrario, i nocicettori sono altamente sensibili ai mediatori immunitari, che attivano e sensibilizzano i neuroni. L'infiammazione neurogena e quella immunomediata non sono, quindi, entità indipendenti, ma agiscono insieme come dispositivi di allarme precoce. Tuttavia, il sistema nervoso periferico svolge anche un ruolo importante nella fisiopatologia, e forse eziologia, di molte malattie immunitarie come asma, psoriasi o colite perché la sua capacità di attivare il sistema immunitario può amplificare l'infiammazione patologica 15-17. Il trattamento per i disturbi immunitari può richiedere, quindi, di includere il targeting dei nocicettori e delle cellule immunitarie.

 

Ringraziamenti

 

Ringraziamo il NIH per il supporto (2R37NS039518).

 

In conclusione,Comprendere il ruolo dell'infiammazione neurogena quando si tratta di difesa dell'ospite e immunopatologia è essenziale per determinare l'approccio terapeutico appropriato per una varietà di problemi di salute del sistema nervoso. Osservando le interazioni dei neuroni periferici con le cellule immunitarie, gli operatori sanitari possono far progredire approcci terapeutici per aumentare ulteriormente la difesa dell'ospite e sopprimere l'immunopatologia. Lo scopo dell'articolo sopra è quello di aiutare i pazienti a comprendere la neurofisiologia clinica della neuropatia, tra gli altri problemi di salute delle lesioni nervose. Informazioni referenziate dal National Center for Biotechnology Information (NCBI). Lo scopo delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni della colonna vertebrale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

 

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Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

 

 

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Referenze
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Panoramica della fisiopatologia del dolore neuropatico

Panoramica della fisiopatologia del dolore neuropatico

Il dolore neuropatico è una condizione complessa e cronica di dolore che è generalmente accompagnata da lesioni dei tessuti molli. Il dolore neuropatico è comune nella pratica clinica e rappresenta anche una sfida per pazienti e medici. Con il dolore neuropatico, le fibre nervose stesse possono essere danneggiate, disfunzionali o ferite. Il dolore neuropatico è il risultato di un danno da trauma o malattia al sistema nervoso periferico o centrale, in cui la lesione può verificarsi in qualsiasi sito. Di conseguenza, queste fibre nervose danneggiate possono inviare segnali errati ad altri centri di dolore. L'effetto di una lesione della fibra nervosa consiste in un cambiamento nella funzione neurale, sia nella regione della ferita che attorno alla lesione. I segni clinici del dolore neuropatico comprendono normalmente i fenomeni sensoriali, come il dolore spontaneo, le parestesie e l'iperalgesia.

 

Il dolore neuropatico, come definito dall'International Association of Study of Pain o dallo IASP, è il dolore iniziato o causato da una lesione primaria o disfunzione del sistema nervoso. Potrebbe derivare da danni ovunque lungo il neurotrasmettitore: sistema nervoso periferico, sistema nervoso spinale o sovraspinale. I tratti che distinguono il dolore neuropatico da altri tipi di dolore includono il dolore e i segni sensoriali che durano oltre il periodo di recupero. È caratterizzato negli esseri umani dal dolore spontaneo, dall'allodinia o dall'esperienza di stimolazione non nociva come dolorosa e causalgia o persistente dolore bruciante. Il dolore spontaneo include sensazioni di "spilli e aghi", bruciore, tiro, pugnalata e dolore parossistico, o shock elettrico come il dolore, spesso associato a disestesia e parestesie. Queste sensazioni non solo alterano l'apparato sensoriale del paziente, ma anche il benessere, l'umore, l'attenzione e il pensiero del paziente. Il dolore neuropatico è composto sia da sintomi "negativi", come perdita sensoriale e sensazioni di formicolio, sia da sintomi "positivi", come parestesie, dolore spontaneo e maggiore sensazione di dolore.

 

Le condizioni frequentemente correlate al dolore neuropatico possono essere classificate in due gruppi principali: dolore dovuto al danno nel sistema nervoso centrale e dolore a causa del danno al sistema nervoso periferico. Colpi corticali e sub-corticali, lesioni traumatiche del midollo spinale, siringo-myelia e siringobulbia, nevralgie del trigemino e glossofaringeo, neoplasie e altre lesioni che occupano spazio sono condizioni cliniche che appartengono al primo gruppo. Compressione nervosa o neuropatie intrappolate, neuropatia ischemica, polineuropatie periferiche, plexopatie, compressione delle radici nervose, moncone post-amputazione e dolore agli arti fantasma, nevralgia post-erpetica e neuropatie correlate al cancro sono condizioni cliniche che appartengono a quest'ultimo gruppo.

 

Fisiopatologia del dolore neuropatico

 

I processi e i concetti patofisiologici alla base del dolore neuropatico sono molteplici. Prima di coprire questi processi, una revisione dei circuiti del dolore ordinario è fondamentale. Regolari circuiti del dolore comportano l'attivazione di un nocicettore, noto anche come recettore del dolore, in risposta a una stimolazione dolorosa. Un'ondata di depolarizzazione viene trasmessa ai neuroni del primo ordine, insieme al sodio che scorre veloce attraverso i canali del sodio e il potassio che si sta esaurendo. I neuroni terminano nel tronco cerebrale nel nucleo del trigemino o nel corno dorsale del midollo spinale. È qui che il segno apre canali di calcio voltaggio-dipendenti nel terminale pre-sinaptico, consentendo l'ingresso di calcio. Il calcio consente al glutammato, un neurotrasmettitore eccitatorio, di essere rilasciato nell'area sinaptica. Il glutammato si lega ai recettori NMDA sui neuroni di secondo ordine, causando la depolarizzazione.

 

Questi neuroni attraversano il midollo spinale e viaggiano fino al talamo, dove si sintonizzano con i neuroni di terzo ordine. Questi si collegano quindi al sistema limbico e alla corteccia cerebrale. Esiste anche un percorso inibitorio che impedisce la trasmissione del segnale del dolore dal corno dorsale. I neuroni anti-nocicettivi hanno origine nel tronco cerebrale e viaggiano lungo il midollo spinale dove si sintetizzano con brevi interneuroni nel corno dorsale rilasciando dopamina e norepinefrina. Gli interneuroni modulano la sinapsi tra il neurone del primo ordine e il neurone del secondo ordine rilasciando acido gamma amino butirrico, o GABA, un neurotrasmettitore inibitorio. Di conseguenza, la cessazione del dolore è il risultato dell'inibizione delle sinapsi tra i neuroni del primo e del secondo ordine, mentre l'aumento del dolore potrebbe essere il risultato della soppressione delle connessioni sinaptiche inibitorie.

 

Fisiopatologia del diagramma del dolore neuropatico | Chiropratico di El Paso, TX

 

Il meccanismo alla base del dolore neuropatico, tuttavia, non è chiaro. Diversi studi su animali hanno rivelato che molti meccanismi possono essere coinvolti. Tuttavia, bisogna ricordare che ciò che si applica alle creature potrebbe non essere sempre applicabile alle persone. I neuroni del primo ordine possono aumentare il loro fuoco se sono parzialmente danneggiati e aumentare la quantità di canali del sodio. Gli scarichi ectopici sono una conseguenza della depolarizzazione potenziata in alcuni siti della fibra, con conseguente dolore spontaneo e dolore correlato al movimento. I circuiti inibitori potrebbero essere diminuiti nel livello del corno dorsale o delle cellule staminali del cervello, così come entrambi, permettendo agli impulsi del dolore di viaggiare senza opposizione.

 

Inoltre, potrebbero esserci delle alterazioni nell'elaborazione centrale del dolore quando, a causa del dolore cronico e dell'uso di alcuni farmaci e / o farmaci, i neuroni del secondo e terzo ordine possono creare una "memoria" del dolore e diventare sensibilizzati. C'è poi una maggiore sensibilità dei neuroni spinali e soglie di attivazione ridotte. Un'altra teoria dimostra il concetto di dolore neuropatico mantenuto in modo comprensivo. Questa nozione è stata dimostrata dall'analgesia in seguito a simpatectomia da parte di animali e persone. Tuttavia, un mix di meccanica può essere coinvolto in molte condizioni croniche neuropatiche o miste di dolore somatico e neuropatico. Tra quelle sfide nel campo del dolore, e molto più che riguarda il dolore neuropatico, c'è la capacità di controllarlo. C'è una duplice componente in questo: in primo luogo, valutare qualità, intensità e avanzamento; e in secondo luogo, diagnosticare correttamente il dolore neuropatico.

 

Esistono, tuttavia, alcuni strumenti diagnostici che possono aiutare i medici nella valutazione del dolore neuropatico. Per cominciare, studi sulla conduzione nervosa e potenziali evocati sensoriali possono identificare e quantificare l'entità del danno ai percorsi sensoriali, ma non nocicettivi, monitorando le risposte neurofisiologiche agli stimoli elettrici. Inoltre, il test sensoriale quantitativo misura la percezione in reazione a stimoli esterni di intensità variabile applicando la stimolazione alla pelle. La sensibilità meccanica agli stimoli tattili viene misurata con strumenti specializzati, come i peli di von Frey, la puntura a spillo con aghi a incastro, nonché la sensibilità alle vibrazioni insieme ai vibrametri e al dolore termico con i termodi.

 

È anche estremamente importante eseguire una valutazione neurologica completa per identificare le disfunzioni motorie, sensoriali e autonome. In definitiva, ci sono numerosi questionari usati per distinguere il dolore neuropatico nel dolore nocicettivo. Alcuni di essi includono solo domande di interviste (ad esempio, il Neuropathic Questionnaire e ID Pain), mentre altri contengono sia interviste che test fisici (ad esempio, la valutazione Leeds dei sintomi neuropatici e scala dei segni) e lo strumento romanzo esatto, la valutazione standardizzata di Dolore, che combina sei domande di intervista e dieci valutazioni fisiologiche.

 

Diagramma del dolore neuropatico | Chiropratico di El Paso, TX

 

Modalità di trattamento per il dolore neuropatico

 

I regimi farmacologici mirano ai meccanismi del dolore neuropatico. Tuttavia, entrambi i trattamenti farmacologici e non farmacologici forniscono sollievo completo o parziale in circa la metà dei pazienti. Molte testimonianze basate sull'evidenza suggeriscono l'uso di miscele di farmaci e / o farmaci per funzionare con il maggior numero possibile di meccanismi. La maggior parte degli studi ha studiato principalmente nevralgia post-erpetica e neuropatie diabetiche dolorose, ma i risultati potrebbero non essere applicabili a tutte le condizioni di dolore neuropatico.

 

antidepressivi

 

Gli antidepressivi aumentano i livelli di serotonina e norepinefrina sinaptica, migliorando così l'effetto del sistema analgesico discendente associato al dolore neuropatico. Sono stati il ​​cardine della terapia del dolore neuropatico. Le azioni analgesiche potrebbero essere attribuibili al blocco del reuptake della nor-adrenalina e della dopamina, che presumibilmente aumentano l'inibizione discendente, l'antagonismo del recettore NMDA e il blocco del canale del sodio. Antidepressivi triciclici, come i TCA; ad esempio, amitriptilina, imipramina, nortriptilina e doxepina, sono potenti contro il dolore continuo e dolorante e il dolore spontaneo.

 

Gli antidepressivi triciclici si sono dimostrati significativamente più efficaci per il dolore neuropatico rispetto agli inibitori della ricaptazione della serotonina, o SSRI, come fluoxetina, paroxetina, sertralina e citalopram. La ragione potrebbe essere che inibiscono la ricaptazione di serotonina e nor-adrenalina, mentre gli SSRI inibiscono solo la ricaptazione della serotonina. Gli antidepressivi triciclici possono avere effetti collaterali spiacevoli, tra cui nausea, confusione, blocchi di conduzione cardiaca, tachicardia e aritmie ventricolari. Possono anche causare aumento di peso, una ridotta soglia convulsiva e ipotensione ortostatica. I triciclici devono essere usati con cautela negli anziani, che sono particolarmente vulnerabili ai loro effetti collaterali acuti. La concentrazione del farmaco nel sangue deve essere monitorata per evitare tossicità nei pazienti che sono metabolizzatori lenti del farmaco.

 

Gli inibitori del reuptake della serotonina e norepinefrina, o SNRI, sono una nuova classe di antidepressivi. Come i TCA, sembrano essere più efficaci degli SSRI per il trattamento del dolore neuropatico perché inibiscono anche la ricaptazione sia della nor-adrenalina che della dopamina. La venlafaxina è efficace contro la polineuropatia debilitante, come la neuropatia diabetica dolorosa, come l'imipramina, nella menzione del TCA, e i due sono significativamente maggiori del placebo. Come i TCA, gli SNRI sembrano conferire benefici indipendentemente dai loro effetti antidepressivi. Gli effetti collaterali includono sedazione, confusione, ipertensione e sindrome da astinenza.

 

Farmaci antiepilettici

 

I farmaci antiepilettici possono essere utilizzati come trattamento di prima linea soprattutto per alcuni tipi di dolore neuropatico. Agiscono modulando i canali voltaggio-dipendenti del calcio e del sodio, migliorando gli effetti inibitori del GABA e inibendo la trasmissione glutaminergica eccitatoria. Non è stato dimostrato che i farmaci antiepilettici siano efficaci per il dolore acuto. Nei casi di dolore cronico, i farmaci antiepilettici sembrano essere efficaci solo nella nevralgia del trigemino. La carbamazepina viene abitualmente utilizzata per questa condizione. Il gabapentin, che funziona inibendo la funzione del canale del calcio attraverso le azioni di agonista nella subunità delta alfa-2 del canale del calcio, è anche noto per essere efficace per il dolore neuropatico. Tuttavia, il gabapentin agisce a livello centrale e potrebbe causare affaticamento, confusione e sonnolenza.

 

Analgesici non oppioidi

 

Vi è una mancanza di dati forti a sostegno dell'uso di farmaci anti-infiammatori non steroidei o FANS, nel sollievo dal dolore neuropatico. Ciò può essere dovuto alla mancanza di un componente infiammatorio nell'alleviare il dolore. Ma sono stati utilizzati in modo intercambiabile con oppiacei come adiuvanti nel trattamento del dolore oncologico. Sono state segnalate complicazioni, tuttavia, specialmente in pazienti gravemente debilitati.

 

Analgesici oppioidi

 

Gli analgesici oppioidi sono oggetto di molti dibattiti nell'alleviare il dolore neuropatico. Agiscono inibendo gli impulsi del dolore ascendente centrale. Tradizionalmente, il dolore neuropatico è stato precedentemente osservato come resistente agli oppioidi, in cui gli oppioidi sono metodi più adatti per i tipi di dolore nocicettivo coronarico e somatico. Molti medici impediscono l'uso di oppiacei per il trattamento del dolore neuropatico, in gran parte a causa di preoccupazioni circa l'abuso di droghe, la dipendenza e le questioni normative. Ma ci sono molte prove che hanno trovato successo negli analgesici oppioidi. L'ossicodone era superiore al placebo per alleviare il dolore, l'allodinia, migliorare il sonno e l'handicap. Gli oppioidi a rilascio controllato, secondo una base programmata, sono raccomandati per i pazienti con dolore costante per incoraggiare livelli costanti di analgesia, prevenire fluttuazioni della glicemia e prevenire eventi avversi associati a dosaggi più elevati. Più comunemente, i preparati orali vengono utilizzati a causa della loro maggiore facilità d'uso ed economicità. I preparati trans-dermici, parenterali e rettali sono generalmente utilizzati in pazienti che non tollerano i farmaci per via orale.

 

Anestetici locali

 

Gli anestetici ad azione vicini sono allettanti perché, grazie alla loro azione regionale, hanno effetti collaterali minimi. Agiscono stabilizzando i canali del sodio agli assoni dei neuroni periferici di primo ordine. Funzionano meglio se sono presenti solo lesioni nervose parziali e sono stati rilevati canali di sodio in eccesso. La lidocaina topica è il rappresentante più studiato del corso per il dolore neuropatico. In particolare, l'uso di questo cerotto alla lidocaina 5 per la nevralgia post-erpetica ha causato la sua approvazione da parte della FDA. La patch sembra funzionare meglio quando è danneggiata, ma mantenuta, la funzione nocicettiva del sistema nervoso periferico dal dermatoma coinvolto che dimostra come allodinia. Deve essere impostato direttamente sull'area sintomatica per 12 ore ed eliminato per altre ore 12 e può essere utilizzato per anni in questo modo. Oltre alle reazioni cutanee locali, è spesso ben tollerato da molti pazienti con dolore neuropatico.

 

Droghe varie

 

La clonidina, un alfa-2-agonista, si è dimostrata efficace in un sottogruppo di pazienti con neuropatia periferica diabetica. È stato scoperto che i cannabinoidi svolgono un ruolo nella modulazione sperimentale del dolore in modelli animali e la prova dell'efficacia si sta accumulando. Gli agonisti selettivi di CB2 sopprimono iperalgesia e allodinia e normalizzano le soglie nocicettive senza indurre l'analgesia.

 

Gestione del dolore interventista

 

Trattamenti invasivi potrebbero essere presi in considerazione per i pazienti che hanno dolore neuropatico intrattabile. Questi trattamenti includono iniezioni epidurali o perineuriche di anestetici locali o corticosteroidi, l'impianto di metodi di somministrazione di farmaci epidurali e intratecali e l'inserimento di stimolatori del midollo spinale. Questi approcci sono riservati ai pazienti con dolore neuropatico cronico intrattabile che hanno fallito nella gestione medica conservativa e hanno anche sperimentato un'attenta valutazione psicologica. In uno studio di Kim et al, è stato dimostrato che uno stimolatore del midollo spinale era efficace nel trattamento del dolore neuropatico dell'origine delle radici nervose.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

Con il dolore neuropatico, i sintomi di dolore cronico si verificano a causa delle fibre nervose stesse danneggiate, disfunzionali o ferite, generalmente accompagnate da danni ai tessuti o lesioni. Di conseguenza, queste fibre nervose possono iniziare a inviare segnali dolorosi errati ad altre aree del corpo. Gli effetti del dolore neuropatico causato dalle lesioni delle fibre nervose comprendono modifiche nella funzione dei nervi sia nel sito di lesione che nelle aree attorno alla lesione. Comprendere la fisiopatologia del dolore neuropatico è stato un obiettivo per molti professionisti della salute, al fine di determinare in modo efficace l'approccio terapeutico migliore per aiutare a gestire e migliorare i sintomi. Dall'uso di droghe e / o farmaci, all'assistenza chiropratica, all'esercizio fisico, all'attività fisica e alla nutrizione, possono essere utilizzati una varietà di approcci terapeutici per alleviare il dolore neuropatico per i bisogni di ogni individuo.

 

Ulteriori interventi per il dolore neuropatico

 

Molti pazienti con dolore neuropatico perseguono opzioni di trattamento complementari e alternative per il trattamento del dolore neuropatico. Altri regimi ben noti usati per trattare il dolore neuropatico comprendono l'agopuntura, la stimolazione elettrica del nervo percutaneo, la stimolazione elettrica transcutanea del nervo, il trattamento cognitivo comportamentale, l'immaginazione motorio graduata e il trattamento di supporto e l'esercizio. Tra questi, tuttavia, la cura chiropratica è un noto approccio di trattamento alternativo comunemente usato per trattare il dolore neuropatico. La cura chiropratica, insieme alla fisioterapia, all'esercizio fisico, alla nutrizione e alle modifiche dello stile di vita possono alla fine offrire sollievo per i sintomi del dolore neuropatico.

 

Cura chiropratica

 

Ciò che è noto è che un'applicazione di gestione completa è fondamentale per combattere gli effetti del dolore neuropatico. In questo modo, la cura chiropratica è un programma di trattamento olistico che potrebbe essere efficace nel prevenire problemi di salute associati al danno ai nervi. La cura chiropratica fornisce assistenza a pazienti con molte condizioni diverse, comprese quelle con dolore neuropatico. Chi soffre di dolore neuropatico usa spesso farmaci anti-infiammatori non steroidei, o FANS, come l'ibuprofene, o antidolorifici pesanti per aiutare ad alleviare il dolore neuropatico. Questi possono fornire una soluzione temporanea, ma hanno bisogno di un uso costante per gestire il dolore. Ciò contribuisce invariabilmente a effetti collaterali dannosi e in situazioni estreme, dipendenza da farmaci da prescrizione.

 

La cura chiropratica può aiutare a migliorare i sintomi del dolore neuropatico e migliorare la stabilità senza questi aspetti negativi. Un approccio come la cura chiropratica offre un programma individualizzato progettato per individuare la causa principale del problema. Attraverso l'uso di regolazioni spinali e manipolazioni manuali, un chiropratico può correggere con cura qualsiasi disallineamento spinale, o sublussazioni, trovato lungo la lunghezza della colonna vertebrale, che potrebbe ridurre le conseguenze del nervo wracking attraverso il riallineamento della spina dorsale. Ripristinare l'integrità della colonna vertebrale è essenziale per mantenere un sistema nervoso centrale ad alto funzionamento.

 

Un chiropratico può anche essere un trattamento a lungo termine per migliorare il tuo benessere generale. Oltre agli aggiustamenti spinali e alle manipolazioni manuali, un chiropratico può offrire consigli nutrizionali, come prescrivere una dieta ricca di antiossidanti, oppure può progettare una terapia fisica o un programma di esercizi per combattere gli stimoli del dolore nervoso. Una condizione a lungo termine richiede un rimedio a lungo termine e, in questa veste, un operatore sanitario specializzato in lesioni e / o condizioni che colpiscono il sistema muscolo-scheletrico e nervoso, come un chiropratico o chiropratico, può essere prezioso durante il lavoro per valutare il cambiamento favorevole nel tempo.

 

È stato dimostrato che la terapia fisica, l'esercizio e le tecniche di rappresentazione del movimento sono benefiche per il trattamento del dolore neuropatico. La cura chiropratica offre anche altre modalità di trattamento che possono essere utili per la gestione o il miglioramento del dolore neuropatico. La terapia laser a basso livello, o LLLT, ad esempio, ha acquisito un'enorme importanza come trattamento per il dolore neuropatico. Secondo una serie di studi di ricerca, si è concluso che l'LLLT ha effetti positivi sul controllo dell'analgesia per il dolore neuropatico, tuttavia, sono necessari ulteriori studi per definire protocolli di trattamento che riassumano gli effetti della terapia laser a basso livello nei trattamenti neuropatici del dolore.

 

La cura chiropratica include anche consigli nutrizionali, che possono aiutare a controllare i sintomi associati alla neuropatia diabetica. Durante uno studio di ricerca è stata dimostrata una dieta a basso contenuto di grassi per migliorare il controllo glicemico nei pazienti con diabete tipo 2. Dopo circa 20 settimane dello studio pilota, le persone coinvolte riportarono cambiamenti nel loro peso corporeo e la conduttanza elettrochimica della pelle nel piede fu riportata come migliorata con l'intervento. Lo studio di ricerca ha suggerito un valore potenziale nell'intervento dietetico a base di grassi a base di piante per la neuropatia diabetica. Inoltre, studi clinici hanno scoperto che l'applicazione orale di L-treonato di magnesio è in grado di prevenire e ripristinare i deficit di memoria associati al dolore neuropatico.

 

La cura chiropratica può anche offrire strategie terapeutiche aggiuntive per promuovere la rigenerazione dei nervi. A titolo di esempio, è stato suggerito di migliorare la rigenerazione degli assoni per contribuire a migliorare il recupero funzionale dopo la lesione dei nervi periferici. Stimolazione elettrica, insieme con l'esercizio o attività fisica, è stata trovata per promuovere la rigenerazione dei nervi dopo la riparazione del nervo in ritardo negli esseri umani e nei ratti, secondo studi recenti. Alla fine, sia la stimolazione elettrica che l'esercizio fisico sono stati determinati come promettenti trattamenti sperimentali per la lesione dei nervi periferici che sembrano pronti per essere trasferiti all'uso clinico. Ulteriori studi di ricerca potrebbero essere necessari per determinare appieno gli effetti di questi nei pazienti con dolore neuropatico.

 

Conclusione

 

Il dolore neuropatico è un'entità multiforme senza particolari linee guida di cui prendersi cura. È meglio gestirlo utilizzando un approccio multidisciplinare. La gestione del dolore richiede una valutazione continua, l'educazione del paziente, la garanzia di follow-up e rassicurazione del paziente. Il dolore neuropatico è una condizione cronica che rende difficile scegliere il miglior trattamento. L'individualizzazione del trattamento implica la considerazione dell'impatto del dolore sul benessere, sulla depressione e sulle disabilità dell'individuo insieme alla formazione continua e alla valutazione. Gli studi sul dolore neuropatico, sia a livello molecolare che su modelli animali, sono relativamente nuovi ma molto promettenti. Sono previsti molti miglioramenti nei campi di base e clinici del dolore neuropatico, aprendo così le porte a modalità di trattamento migliori o nuove per questa condizione disabilitante. L'ambito delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni della colonna vertebrale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

 

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Argomenti aggiuntivi: Dolore alla schiena

 

Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

 

 

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ARGOMENTO PIÙ IMPORTANTE: Gestione del mal di schiena

 

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Depressione di ansia di dolore a El Paso, TX.

Depressione di ansia di dolore a El Paso, TX.

Depressione di ansia di doloreTutti hanno provato dolore, tuttavia, ci sono quelli con depressione, ansia o entrambi. Combina questo con il dolore e può diventare piuttosto intenso e difficile da trattare. Le persone che soffrono di depressione, ansia o entrambi tendono a provare dolore grave ea lungo termine più delle altre persone.

La via ansia, la depressione e il dolore si sovrappongono l'un l'altro è visto in sindromi croniche e in alcune sindromi dolorose invalidanti, cioè lombalgia, mal di testa, dolore nervoso e fibromialgia. I disturbi psichiatrici contribuiscono all'intensità del dolore e aumentano anche il rischio di disabilità.

Depressione:A (disturbo depressivo maggiore o depressione clinica) è un disturbo dell'umore comune ma grave. Provoca sintomi gravi che influenzano il modo in cui un individuo si sente, pensa e come gestisce le attività quotidiane, ad esempio dormire, mangiare e lavorare. Per essere diagnosticati con la depressione, i sintomi devono essere presenti per almeno due settimane.

  • Stato d'animo persistente, triste, ansioso o vuoto.
  • Sentimenti di disperazione, pessimisti.
  • Irritabilità.
  • Sentimenti di colpa, inutilità o impotenza.
  • Perdita di interesse o piacere nelle attività.
  • Diminuzione di energia o affaticamento.
  • Muoversi o parlare lentamente.
  • Sensazione di irrequietezza e difficoltà a stare seduti.
  • Difficoltà a concentrarsi, ricordare o prendere decisioni.
  • Difficoltà a dormire, risveglio mattutino e sonno eccessivo.
  • Appetito e cambiamenti di peso.
  • Pensieri di morte o suicidio e / o tentativi di suicidio.
  • Dolori, mal di testa, crampi o problemi digestivi senza una chiara causa fisica e / o che non si adattano al trattamento.

Non tutti coloro che sono depressi sperimentano ogni sintomo. Alcuni sperimentano solo pochi sintomi, mentre altri possono manifestarne diversi. Diversi sintomi persistenti oltre al cattivo umore sono necessarioper una diagnosi di depressione maggiore. La gravità e la frequenza dei sintomi insieme alla durata variano a seconda dell'individuo e della sua particolare malattia. I sintomi possono anche variare a seconda dello stadio della malattia.

DEPRESSIONE DI ANSIA DEL DOLORE

Obiettivi:

  • Qual è la relazione?
  • Cosa c'è dietro la neurofisiologia?
  • Quali sono le conseguenze principali?

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Il cervello cambia nel dolore

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Figura 1 Percorsi cerebrali, regioni e reti coinvolte nel dolore acuto e cronico

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Davis, KD et al. (2017) Test di imaging cerebrale per il dolore cronico: problemi e raccomandazioni mediche, legali ed etiche Nat. Rev. Neurol. doi: 10.1038 / nrneurol.2017.122

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DOLORE, ANSIA E DEPRESSIONE

Conclusione:

  • Il dolore, specialmente cronico, è associato a depressione e ansia
  • I meccanismi fisiologici che portano all'ansia e alla depressione possono essere di natura multifattoriale
  • Il dolore provoca cambiamenti in cervello struttura e funzione
  • Questo cambiamento nella struttura e nella funzione può alterare la capacità del cervello di modulare il dolore e controllare l'umore.

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Cos'è il dolore neuropatico?

Cos'è il dolore neuropatico?

Quando il sistema sensoriale è colpito da lesioni o malattie, i nervi all'interno di quel sistema non possono funzionare correttamente per trasmettere sensazioni e sensazioni nel cervello. Questo spesso contribuisce ad una sensazione di intorpidimento o mancanza di sensibilità. Tuttavia, in alcuni casi, quando questo sistema è danneggiato, le persone possono provare dolore nell'area colpita.

 

Il dolore neuropatico non inizia bruscamente o si risolve rapidamente; è un il dolore cronico condizione che porta a sintomi dolorosi persistenti. Per la maggior parte delle persone, l'intensità dei loro sintomi può aumentare e diminuire durante il giorno. Anche se il dolore neuropatico dovrebbe essere correlato a problemi di salute dei nervi periferici, come la neuropatia causata da diabete o stenosi spinale, le lesioni al cervello o al midollo spinale possono anche portare a dolore neuropatico cronico. Il dolore neuropatico viene anche definito dolore nervoso.

 

Il dolore neuropatico può essere contrastato con il dolore nocicettivo. Il dolore neuropatico non si sviluppa in nessuna circostanza specifica o stimolo esterno, ma piuttosto i sintomi si verificano semplicemente perché il sistema nervoso potrebbe non funzionare di conseguenza. In effetti, gli individui possono anche provare dolore neuropatico anche quando la parte del corpo dolorante o ferita non è effettivamente lì. Questa condizione è chiamata dolore dell'arto fantasma, che può verificarsi nelle persone dopo che hanno avuto un'amputazione.

 

Il dolore nocicettivo è generalmente acuto e si sviluppa in risposta a una circostanza specifica, ad esempio quando qualcuno subisce un infortunio improvviso, come battere un dito con un martello o estirpare un dito quando si cammina a piedi nudi. Inoltre, il dolore nocicettivo tende ad andare via una volta guarito il sito interessato. Il corpo contiene cellule nervose specializzate, note come nocicettori, che rilevano stimoli nocivi che potrebbero danneggiare il corpo, come il caldo o il freddo estremo, la pressione, il pizzicamento e l'esposizione a sostanze chimiche. Questi segnali di avvertimento vengono quindi passati lungo il sistema nervoso al cervello, causando dolore nocicettivo.

 

Pain Neuropathic vs Nociceptive Pain Diagram | Chiropratico di El Paso, TX

 

Quali sono i fattori di rischio per il dolore neuropatico?

 

Qualsiasi cosa che contribuisca a una mancanza di funzione all'interno del sistema nervoso sensoriale può portare a dolore neuropatico. Pertanto, i problemi di salute dei nervi della sindrome del tunnel carpale o condizioni simili possono scatenare il dolore neuropatico. Il trauma, con conseguente lesione dei nervi, può portare a dolore neuropatico. Altre condizioni che potrebbero predisporre le persone a sviluppare il dolore neuropatico includono: diabete, carenze vitaminiche, cancro, HIV, ictus, sclerosi multipla, herpes zoster e persino alcuni trattamenti contro il cancro.

 

Quali sono le cause del dolore neuropatico?

 

Ci sono molte cause da cui gli individui possono sviluppare dolore neuropatico. Ma a livello cellulare, una spiegazione è un aumento del rilascio di alcuni recettori che indicano il dolore, insieme con una diminuita capacità dei nervi di modulare questi segnali, porta alla sensazione di dolore proveniente dalla regione colpita. Inoltre, nel midollo spinale, la regione che esercita segni dolorosi viene riorganizzata con corrispondenti cambiamenti negli ormoni e perdita di corpi mobili normalmente funzionanti. Quelle alterazioni provocano la percezione del dolore in assenza di stimolazione esterna. Nel cervello, la capacità di bloccare il dolore può essere influenzata da una lesione, come un ictus o un trauma. Col passare del tempo, si verifica un ulteriore danno cellulare e la sensazione di dolore continua. Il dolore neuropatico è anche correlato al diabete, all'assunzione cronica di alcol, a certi tumori, a carenza di vitamina B, a malattie, ad altre malattie correlate al sistema nervoso, a tossine e farmaci specifici.

 

Quali sono i sintomi del dolore neuropatico?

 

Contrariamente ad altre condizioni neurologiche, l'identificazione del dolore neuropatico può essere difficile. Tuttavia, possono essere presenti diversi segnali oggettivi. Gli operatori sanitari devono decifrare e tradurre un assortimento di parole che i pazienti usano per descrivere il loro dolore. I pazienti possono descrivere i loro sintomi come acuti, opachi, caldi, freddi, sensibili, pruriginosi, profondi, brucianti, tra una varietà di altri termini descrittivi. Inoltre, alcuni pazienti possono avvertire dolore attraverso il tocco leggero o la pressione.

 

Nello sforzo di aiutare a identificare la quantità di dolore che i pazienti potrebbero subire, vengono spesso utilizzate diverse scale. Ai pazienti viene chiesto di valutare il dolore secondo una scala visiva o un grafico numerico. Esistono molti esempi di scale del dolore, come quello illustrato di seguito. Spesso, le immagini di volti che raffigurano una varietà di livelli di dolore possono essere utili quando le persone hanno difficoltà a descrivere la quantità di dolore che stanno vivendo.

 

VAS Scale for Pain Diagram | Chiropratico di El Paso, TX

 

Dolore cronico e salute mentale

 

Per molti, l'impatto del dolore cronico non può essere limitato al dolore; può anche influenzare negativamente il loro stato mentale. Nuovi studi di ricerca condotti da scienziati della Northwestern University di Chicago possono spiegare perché le persone che soffrono di dolore cronico soffrono anche di problemi di salute apparentemente non correlati, come depressione, stress, mancanza di sonno e difficoltà di concentrazione.

 

La valutazione ha dimostrato che le persone con dolore cronico mostrano diverse regioni del cervello che sono sempre attive, in particolare l'area associata a umore e attenzione. Questa azione continua rimuove le connessioni nervose dal cervello e lascia chi soffre di dolore cronico a maggior rischio di problemi psicologici. I ricercatori hanno suggerito che ottenere costantemente segnali di dolore potrebbe comportare un ricablaggio mentale che influisce negativamente sulla mente. Il ricablaggio costringe il loro cervello a dedicare risorse mentali in modo diverso per affrontare le attività quotidiane, dalla matematica, al richiamo di una lista della spesa, al sentirsi felici.

 

La connessione dolore-cervello è stata ben registrata, almeno aneddoticamente, e molti operatori sanitari affermano di aver visto in prima persona il modo in cui lo stato mentale del paziente può andare in discesa quando sopportano il dolore cronico. Fraintendimenti circa la connessione dolore-cervello possono essere emersi dalla mancanza di prove che il dolore ha un'influenza misurabile e duratura sul cervello. I ricercatori si aspettano che, con ulteriori ricerche sui meccanismi di come il dolore cronico rende le persone più suscettibili ai disturbi dell'umore, le persone avranno la capacità di gestire meglio il loro benessere generale.

 

Cultura e dolore cronico

 

Molte cose contribuiscono al modo in cui sperimentiamo ed esprimiamo dolore, tuttavia, è stato anche recentemente suggerito dai ricercatori che la cultura si rapporta direttamente all'espressione del dolore. La nostra educazione e valori sociali influenzano il modo in cui esprimiamo il dolore e anche la sua natura, intensità e lunghezza. Tuttavia, queste variabili non sono così ovvie come i valori socio-psicologici, come l'età e il sesso.

 

La ricerca afferma che il dolore cronico è un processo multiforme e la concomitante interazione tra fattori fisiopatologici, cognitivi, affettivi, comportamentali e socioculturali riassume ciò che viene definito come l'esperienza del dolore cronico. È emerso che il dolore cronico è vissuto in modo diverso tra i pazienti di varie culture ed etnie.

 

Alcune culture incoraggiano l'espressione del dolore, in particolare nel Mediterraneo meridionale e in Medio Oriente. Altre persone lo sopprimono, come nelle molte lezioni ai nostri bambini sul comportarsi coraggiosamente e non piangere. Il dolore è riconosciuto come parte dell'esperienza umana. Siamo propensi ad assumere che la comunicazione sul dolore attraversi senza soluzione di continuità i confini culturali. Ma le persone che soffrono sono soggette ai modi in cui le loro civiltà li hanno addestrati a sperimentare ed esprimere dolore.

 

Entrambe le persone nel dolore e gli operatori sanitari hanno difficoltà a comunicare il dolore oltre i confini etnici. In una questione come il dolore, in cui una comunicazione efficace può avere implicazioni di vasta portata per l'assistenza medica, la qualità della vita e potenzialmente la sopravvivenza, il ruolo della cultura nella comunicazione del dolore rimane sottovalutato. Il dolore persistente è un incontro multidimensionale, composito formato da intrecci e co-influenzanti fattori biologici e psicosociali. Conoscere il culmine di questi fattori è fondamentale per comprendere le differenze della sua manifestazione e gestione.

 

Come viene diagnosticato il dolore neuropatico?

 

La diagnosi del dolore neuropatico si basa sulla valutazione aggiuntiva della storia di un individuo. Se si sospetta un danno nervoso sottostante, l'analisi dei nervi e il test possono essere giustificati. Il mezzo più comune per valutare se un nervo è ferito o meno sta usando la medicina elettrodiagnostica. Questa sottospecializzazione medica utilizza tecniche di studi di conduzione nervosa con elettromielografia (NCS / EMG). La valutazione clinica può mostrare evidenza di perdita di lavoro e può includere la valutazione del tocco leggero, la capacità di differenziare il dolore sordo e la capacità di discernere la temperatura, così come la valutazione della vibrazione.

 

Dopo aver completato un esame clinico approfondito, è possibile pianificare l'analisi elettrodiagnostica. Questi studi sono condotti da neurologi e fisiatri appositamente formati. Se si sospetta la neuropatia, una ricerca per cause reversibili dovrebbe essere compiuta. Questo può includere la funzione del sangue per carenze vitaminiche o problemi alla tiroide e studi di imaging per escludere una lesione strutturale che interessa il midollo spinale. A seconda dei risultati di questo test, potrebbe esserci un mezzo per diminuire l'intensità della neuropatia e possibilmente ridurre il dolore che un paziente sta vivendo.

 

Purtroppo, in molte condizioni, persino un buon controllo della causa sottostante della neuropatia non può invertire il dolore neuropatico. Questo è comunemente visto in pazienti con neuropatia diabetica. In rari casi, ci possono essere segni di cambiamenti nel modello di crescita della pelle e dei capelli in una regione colpita. Queste alterazioni possono essere associate a cambiamenti nel sudore. Se presenti, questi cambiamenti possono aiutare a identificare la probabile presenza di dolore neuropatico correlato a una condizione nota come sindrome da dolore regionale complesso.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

Il dolore neuropatico è una condizione di dolore cronico che è generalmente associata a danni diretti o lesioni al sistema nervoso o ai nervi. Questo tipo di dolore è diverso dal dolore nocicettivo o dalla tipica sensazione di dolore. Il dolore nocicettivo è una sensazione acuta o improvvisa di dolore che induce il sistema nervoso a inviare segnali di dolore subito dopo il trauma. Con il dolore neuropatico, tuttavia, i pazienti possono provare a sparare, bruciando il dolore senza alcun danno diretto o lesioni. Comprendere le possibili cause del dolore neuropatico del paziente rispetto a qualsiasi altro tipo di dolore, può aiutare gli operatori sanitari a trovare modi migliori per trattare le condizioni di dolore cronico.

 

Qual è il trattamento per il dolore neuropatico?

 

Vari farmaci sono usati nel tentativo di trattare il dolore neuropatico. La maggior parte di questi farmaci sono utilizzati off-label, il che significa che il farmaco è stato approvato dalla FDA per trattare diverse condizioni ed è stato quindi riconosciuto come vantaggioso per il trattamento del dolore neuropatico. Gli antidepressivi triciclici, come l'amitriptilina, la nortriptilina e la desipramina, sono stati prescritti per la gestione del dolore neuropatico per diversi anni.

 

Alcuni individui ritengono che questi possano essere molto efficaci nel dare loro sollievo. Altri tipi di antidepressivi hanno dimostrato di offrire sollievo. In alcuni pazienti sono stati utilizzati inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, o SSRI, come paroxetina e citalopram e altri antidepressivi, come la venlafaxina e il bupropione. Un altro trattamento frequente del dolore neuropatico comprende farmaci anti-aisenzici, tra cui carbamazepina, fenitoina, gabapentin, lamotrigina e altri.

 

Nei casi acuti di neuropatia dolorosa che non rispondono ai broker di prima linea, i farmaci tipicamente utilizzati per trattare le aritmie cardiache possono essere di qualche beneficio; tuttavia, questi possono portare a significativi effetti collaterali e spesso devono essere monitorati attentamente. I farmaci applicati direttamente sulla pelle possono offrire un beneficio modesto a quello percepibile per alcuni pazienti. Le forme comunemente usate includono la lidocaina (in patch o in gel) o la capsaicina.

 

Il trattamento del dolore neuropatico dipende dalla causa sottostante. Se la causa è reversibile, i nervi periferici possono rigenerarsi e il dolore diminuirà; tuttavia, questa riduzione del dolore può richiedere diversi mesi o anni. Molte altre opzioni di trattamento alternative, tra cui la cura chiropratica e la terapia fisica, possono anche essere utilizzate al fine di alleviare la tensione e lo stress lungo i nervi, contribuendo in definitiva a migliorare i sintomi dolorosi.

 

Qual è la prognosi per il dolore neuropatico?

 

Molte persone con dolore neuropatico sono in grado di ottenere qualche misura di aiuto, anche quando il loro dolore persiste. Sebbene il dolore neuropatico non sia pericoloso per un paziente, la presenza di dolore cronico può influire negativamente sulla qualità della vita. I pazienti con dolore cronico ai nervi potrebbero soffrire di privazione del sonno o disturbi dell'umore, inclusi depressione, ansia e stress, come precedentemente menzionato sopra. A causa dell'alopecia intrinseca e della mancanza di feedback sensoriale, i pazienti sono a rischio di sviluppare lesioni o infezioni o causare inconsapevolmente un'escalation di una lesione presente. Pertanto, è essenziale consultare immediatamente un medico e seguire le linee guida specifiche dirette da un operatore sanitario per sicurezza e prudenza.

 

Il dolore neuropatico può essere prevenuto?

 

Il modo migliore per prevenire il dolore neuropatico è evitare lo sviluppo o la progressione della neuropatia. Monitoraggio e modifica delle opzioni di stile di vita, inclusa la limitazione dell'uso di alcol e tabacco; mantenere un peso sano per ridurre la possibilità di diabete, malattie degenerative delle articolazioni o ictus; e avere una grande forma ergonomica al lavoro o quando si praticano hobby per ridurre il rischio di lesioni da stress ripetitivo sono strategie per diminuire la probabilità di sviluppare neuropatia e potenziale dolore neuropatico. Assicurati di consultare immediatamente un medico in caso di sintomi associati al dolore neuropatico al fine di procedere con l'approccio terapeutico più appropriato.L'ambito delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni della colonna vertebrale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

 

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Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

 

 

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Dolore neuropatico e infiammazione neurogena | El Paso, TX.

Dolore neuropatico e infiammazione neurogena | El Paso, TX.

Se il sistema sensoriale viene influenzato da lesioni o malattie, i nervi in ​​quel sistema non possono funzionare nella trasmissione delle sensazioni al cervello. Questo può portare a una sensazione di intorpidimento o mancanza di sensibilità. In alcuni casi, quando il sistema sensoriale è danneggiato, le persone possono provare dolore nella regione interessata. Il dolore neuropatico non inizia rapidamente o termina rapidamente. È una condizione cronica che porta a sintomi di dolore persistente. Per molti, l'intensità dei sintomi può andare e venire per tutto il giorno. Si ritiene che il dolore neuropatico sia associato a problemi dei nervi periferici, cioè la neuropatia causata da diabete, stenosi spinale, lesioni al cervello o al midollo spinale possono anche portare a dolore neuropatico cronico.

DOLORE NEUROPATICO

Obiettivi:

  • Che cos'è?
  • Qual è la fisiopatologia che c'è dietro?
  • Quali sono le cause
  • Quali sono alcuni dei percorsi
  • Come possiamo aggiustarlo?

DOLORE NEUROPATICO

  • Dolore iniziato o causato da una lesione o disfunzione primaria nel sistema nervoso somatosensoriale.
  • Il dolore neuropatico è solitamente cronico, difficile da trattare e spesso resistente alla normale gestione analgesica.

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dolore neuropatico el paso tx.PATOGENESI DEL DOLORE NEUROPATICO

  • MECCANISMI PERIFERICI
  • Dopo una lesione del nervo periferico, i neuroni diventano più sensibili e sviluppano un'eccitabilità anomala e un'elevata sensibilità alla stimolazione
  • Questo è noto come ... Sensibilizzazione periferica!

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  • MECCANISMI CENTRALI
  • Come conseguenza della continua attività spontanea che si manifesta nella periferia, i neuroni sviluppano una maggiore attività di fondo, campi di recettività allargati e maggiori risposte agli impulsi afferenti, compresi i normali stimoli tattili
  • Questo è noto come ...Sensibilizzazione centrale!

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dolore neuropatico el paso tx.CAUSE COMUNI

Lesioni o malattie del sistema nervoso somatosensoriale possono portare a una trasmissione alterata e disordinata di segnali sensoriali nel midollo spinale e nel cervello; le condizioni comuni associate al dolore neuropatico includono:

  • Nevralgia posterpetica
  • Nevralgia del trigemino
  • Radicolopatia dolorosa
  • Neuropatia diabetica
  • Infezione da HIV
  • Lebbra
  • Amputazione
  • Dolore alle lesioni nervose periferiche
  • Ictus (sotto forma di dolore post-ictus centrale)

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dolore neuropatico el paso tx.DOLORE DEGLI ARTI FANTASMA E REALTÀ AUMENTATA

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  • Phantom Limb Pain e AR

INFIAMMAZIONE NEUROGENICA

Obiettivi:

  • Che cos'è?
  • Qual è la fisiopatologia che c'è dietro?
  • Quali sono le cause
  • Come possiamo aggiustarlo?

INFIAMMAZIONE NEUROGENICA

  • Infiammazione neurogena è una risposta infiammatoria localizzata neurologicamente, caratterizzata da vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare, degranulazione dei mastociti e rilascio di neuropeptidi incluso il peptide correlato al gene della SP e della calcitonina (CGRP)
  • Sembra giocare un ruolo importante nella patogenesi di numerose malattie tra cui emicrania, psoriasi, asma, fibromialgia, eczema, rosacea, distonia e sensibilità chimica multipla

dolore neuropatico el paso tx.CAUSE COMUNI

  • Esistono molteplici vie attraverso le quali può essere avviata l'infiammazione neurogena. E 'ben documentato, utilizzando sia modelli animali che neuroni isolati in vitro, che la capsaicina, il calore, i protoni, la bradichinina e la triptasi sono regolatori a monte dell'influenza del calcio intracellulare, che provoca il rilascio di neuropeptidi infiammatori. Al contrario, si ritiene che le prostaglandine E2 e I2, citochine, interleuchina-1, interleuchina-6 e fattore di necrosi tumorale non causino il rilascio dei neurotrasmettitori stessi, ma piuttosto eccitino i neuroni sensoriali e quindi abbassino la soglia per sparare e causino il rilascio accresciuto di neuropeptidi.
  • Mentre l'infiammazione neurogena è stata ampiamente studiata e ben documentata nei tessuti periferici, fino a poco tempo fa il concetto di infiammazione neurogena all'interno del sistema nervoso centrale era rimasto in gran parte inesplorato. Data la capacità dell'infiammazione neurogena di influenzare la permeabilità vascolare e portare alla genesi dell'edema, è stato ora ampiamente studiato per il suo potenziale di influenzare la permeabilità del BBB e l'edema vasogenico nel cervello e nel midollo spinale in varie condizioni patologiche.

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Anatomia del cervello

Meccanismi strutturali e funzionali dei meccanocettori

Meccanismi strutturali e funzionali dei meccanocettori

Siamo stati tutti educati da bambini che ci sono i sensi 5: vista, gusto, suono, odore e tatto. I quattro sensi iniziali utilizzano organi chiari e distinti, come gli occhi, le papille gustative, le orecchie e il naso, ma come fa il corpo a percepire il tocco esattamente? Il tatto è vissuto su tutto il corpo, sia all'interno che all'esterno. Non esiste un organo distinto responsabile del tocco sensibile. Piuttosto, ci sono piccoli recettori o terminazioni nervose attorno a tutto il corpo che percepiscono il contatto dove si verifica e invia segnali al cervello con informazioni sul tipo di tocco che si è verificato. Come un germoglio del gusto sulla lingua rileva il sapore, i meccanorecettori sono ghiandole all'interno della pelle e su altri organi che rilevano sensazioni tattili. Sono conosciuti come meccanorecettori perché sono progettati per rilevare sensazioni meccaniche o differenze di pressione.

 

Ruolo dei meccanocettori

 

Una persona comprende di aver provato una sensazione quando l'organo responsabile della scoperta di quel senso specifico invia un messaggio al cervello, che è l'organo principale che elabora e organizza tutte le informazioni. I messaggi vengono inviati da tutte le aree del corpo al cervello attraverso i fili indicati come neuroni. Ci sono migliaia di piccoli neuroni che si diramano verso tutte le aree del corpo umano, e sulle terminazioni di molti di questi neuroni sono i meccanorecettori. Per dimostrare cosa succede quando tocchi un oggetto, useremo un esempio.

 

Immagina una zanzara atterra sul tuo braccio. Il ceppo di questo insetto, così leggero, stimola i meccanocettori in quella particolare area del braccio. Quei meccanorecettori mandano un messaggio lungo il neurone a cui sono collegati. Il neurone si connette fino al cervello, che riceve il messaggio che qualcosa sta toccando il tuo corpo nella posizione esatta dello specifico meccanorecettore che ha inviato il messaggio. Il cervello agirà con questo consiglio. Forse dirà agli occhi di guardare la regione del braccio che ha rilevato la firma. E quando gli occhi dicono al cervello che c'è una zanzara sul braccio, il cervello potrebbe dire alla mano di spostarla rapidamente. Ecco come funzionano i meccanocettori. Lo scopo di questo articolo è dimostrare e discutere in dettaglio l'organizzazione funzionale e i determinanti molecolari dei meccanocettori.

 

Senso tattile: organizzazione funzionale e determinanti molecolari dei recettori meccanosensibili

 

Astratto

 

I meccanocettori cutanei sono localizzati nei vari strati della pelle dove rilevano un'ampia gamma di stimoli meccanici, tra cui pennello leggero, stiramento, vibrazione e pressione nociva. Questa varietà di stimoli è accompagnata da una vasta gamma di meccanorecettori specializzati che rispondono alla deformazione cutanea in un modo specifico e trasmettono questi stimoli a strutture cerebrali più elevate. Gli studi sui meccanocettori e sulle terminazioni nervose sensoriali geneticamente tracciabili stanno iniziando a scoprire i meccanismi della sensazione tattile. Il lavoro in questo campo ha fornito ai ricercatori una comprensione più approfondita dell'organizzazione del circuito alla base della percezione del tatto. Nuovi canali ionici sono emersi come candidati per le molecole di trasduzione e le proprietà delle correnti a controllo meccanico migliorano la nostra comprensione dei meccanismi di adattamento agli stimoli tattili. Questa recensione mette in evidenza i progressi compiuti nella caratterizzazione delle proprietà funzionali dei meccanocettori in cellule pelose e glabre e canali ionici che rilevano input meccanici e modellano l'adattamento meccanocettori.

 

parole chiave: meccanorecettore, canale meccanosensitivo, dolore, pelle, sistema somatosensoriale, tatto

 

Introduzione

 

Il tocco è la rilevazione di stimoli meccanici che colpiscono la pelle, inclusi stimoli meccanici innocui e nocivi. È un senso essenziale per la sopravvivenza e lo sviluppo di mammiferi e umani. Il contatto di oggetti solidi e fluidi con la pelle fornisce le informazioni necessarie al sistema nervoso centrale che consente l'esplorazione e il riconoscimento dell'ambiente e avvia la locomozione o il movimento pianificato della mano. Il tocco è anche molto importante per l'apprendistato, i contatti sociali e la sessualità. Il senso del tatto è il senso meno vulnerabile, sebbene possa essere distorto (iperestesia, ipoestesia) in molte condizioni patologiche.1-3

 

Le risposte al tocco implicano una codifica molto precisa delle informazioni meccaniche. I meccanocettori cutanei sono localizzati nei vari strati della pelle dove rilevano un'ampia gamma di stimoli meccanici, tra cui pennello leggero, allungamento, vibrazione, deflessione dei capelli e pressione nociva. Questa varietà di stimoli è abbinata a una vasta gamma di meccanocettori specializzati che rispondono alla deformazione cutanea in un modo specifico e trasmettono questi stimoli a strutture cerebrali superiori. I neuroni somatosensoriali della pelle si dividono in due gruppi: meccanocettori a bassa soglia (LTMR) che reagiscono alla pressione benigna e meccanocettori ad alta soglia (HTMR) che rispondono alla stimolazione meccanica dannosa. I corpi cellulari LTMR e HTMR risiedono all'interno dei gangli della radice dorsale (DRG) e dei gangli sensoriali cranici (gangli del trigemino). Le fibre nervose associate a LTMR e HTMR sono classificate come fibre A? -, A? - o fibre C in base alle loro velocità di conduzione del potenziale d'azione. Le fibre C sono non mielinizzate e hanno le velocità di conduzione più lente (~ 2 m / s), mentre A? e A? le fibre sono leggermente e pesantemente mielinizzate, mostrando rispettivamente velocità di conduzione intermedie (~ 12 m / s) e rapide (~ 20 m / s). Le LTMR sono anche classificate come risposte ad adattamento lento o rapido (SA- e RA-LTMR) in base alle loro velocità di adattamento allo stimolo meccanico sostenuto. Si distinguono inoltre per gli organi terminali cutanei che innervano e per i loro stimoli preferiti.

 

La capacità dei meccanocettori di rilevare i segnali meccanici si basa sulla presenza di canali ionici a trasduttore di velocità che trasformano rapidamente le forze meccaniche in segnali elettrici e depolarizzano il campo ricettivo. Questa depolarizzazione locale, chiamata potenziale recettore, può generare potenziali d'azione che si propagano verso il sistema nervoso centrale. Tuttavia, le proprietà delle molecole che mediano la meccanotrasduzione e l'adattamento alle forze meccaniche rimangono poco chiare.

 

In questa recensione, forniamo una panoramica delle proprietà dei meccanorecettori dei mammiferi nel tocco innocuo e nocivo nella pelle pelosa e glabra. Consideriamo anche le recenti conoscenze sulle proprietà delle correnti meccanicamente controllate nel tentativo di spiegare il meccanismo di adattamento dei meccanorecettori. Infine, esaminiamo i recenti progressi compiuti nell'identificazione dei canali ionici e delle proteine ​​associate responsabili della generazione di correnti meccanizzate.

 

Tocco innocente

 

LTMR associati ai follicoli piliferi

 

I follicoli piliferi rappresentano i mini-organi che producono l'albero dei capelli che rilevano un tocco leggero. Le fibre associate ai follicoli piliferi rispondono al movimento dei capelli e alla loro direzione facendo scoppiare treni di potenziali d'azione all'inizio e alla rimozione dello stimolo. Stanno adattando rapidamente i recettori.

 

Gatto e coniglio Nel pelo di gatto e coniglio, i follicoli piliferi possono essere suddivisi in tre tipi di follicoli piliferi, i capelli in piuma, i capelli di guardia e i Tylotrichs. I peli Down (underhair, wool, vellus) 4 sono i peli più numerosi, i più corti e più fini del mantello. Sono ondulati, incolori e sono emersi in gruppi da due a quattro peli da un orifizio comune nella pelle. I peli della Guardia (monotrich, orecchio, tophair) 4 sono leggermente ricurvi, pigmentati o non pigmentati, ed emergono singolarmente dalla bocca dei loro follicoli. I tylotrich sono i peli meno numerosi, i più lunghi e più spessi.5,6 Sono pigmentati o non pigmentati, a volte entrambi ed emergono singolarmente da un follicolo circondato da un'ansa di vasi sanguigni capillari. Le fibre sensoriali fornite a un follicolo pilifero si trovano sotto la ghiandola sebacea e sono attribuite ad A? o fibre A? -LTMR 7

 

In stretta aderenza al fusto dei capelli, appena sotto il livello della ghiandola sebacea si trova l'anello delle terminazioni pilo-Ruffini lanceolate. Queste terminazioni nervose sensoriali sono posizionate in un percorso a spirale attorno al fusto del capello all'interno del tessuto connettivo che forma il follicolo pilifero. All'interno del follicolo pilifero ci sono anche terminazioni nervose libere, alcune delle quali formano meccanocettori. Frequentemente, i corpuscoli tattili (vedi pelle glabra) circondano la regione del collo del follicolo tylotrich.

 

Le proprietà delle terminazioni nervose mieliniche nella pelle pelosa di gatto e coniglio sono state esplorate intensamente nel periodo 1930-1970 (revisione in Hamann, 1995) .8 Notevolmente, Brown e Iggo, studiando 772 unità con fibre nervose afferenti mielinizzate nei nervi safeni di gatto e coniglio, hanno classificato le risposte in tre tipi di recettori corrispondenti ai movimenti dei peli di Down (recettori di tipo D), dei capelli di Guard (recettori di tipo G) e dei capelli di Tylotrich (recettori di tipo T) .9 Tutte le risposte delle fibre nervose afferenti sono state riunite nel recettore ad adattamento rapido di tipo I (RA I) per opposizione al recettore paciniano denominato RA II. I meccanocettori RA I rilevano la velocità dello stimolo meccanico e hanno un bordo netto. Non rilevano variazioni termiche. Burgess et al. ha anche descritto un recettore di campo ad adattamento rapido che risponde in modo ottimale allo sfregamento della pelle o al movimento di più peli, attribuito alla stimolazione delle terminazioni pilo-Ruffini. Nessuna risposta del follicolo pilifero è stata attribuita all'attività della fibra C. 10

 

Topi. Nella dorsale pelle pelosa di topi, sono stati descritti tre principali tipi di follicoli piliferi. Zigzag (circa 72%), punteruolo / auchene (circa 23%) e la guardia o tylotrich (circa 5%) 11-14 Zigzag e punteruolo / i follicoli piliferi auchenne producono i fusti dei capelli più sottili e più corti e sono associati a una ghiandola sebacea. I peli di guardia o tylotrich sono i più lunghi tra i tipi di follicoli piliferi. Sono caratterizzati da un bulbo pilifero di grandi dimensioni associato a due ghiandole sebacee. I peli di guardia e pelo / auchene sono disposti in uno schema iterativo, regolarmente distanziato, mentre i peli a zigzag popolano densamente le aree della pelle che circondano i due tipi di follicolo pilifero più grandi [Fig. 1 (A1, A2 e A3)].

 

Figura 1 Organizzazione e proiezioni di Meccanocettori cutanei | Chiropratico di El Paso, TX

Immagine 1. Organizzazione e proiezioni di meccanocettori cutanei. Nella pelle pelosa, il pennello leggero e il tatto sono rilevati principalmente dall'innervazione intorno ai follicoli piliferi: awl / auchenne (A1), zigzag (A2) e guardia (A3). I peli di Awl / Auchene sono innervati tre volte dalle terminazioni lanceolate C-LTMR (A4), A? -LTMR e A? adattamento rapido-LTMR (A6). I follicoli piliferi a zigzag sono i fusti dei capelli più corti e sono innervati sia da C-LTMR (A4) che da A? -LTMR terminazioni lanceolate (A5). I follicoli piliferi di guardia più lunghi sono innervati da A? terminazioni lanceolate longitudinali (A6) ad adattamento rapido-LTMR e sono associate ad A? adattamento lento-LTMR delle terminazioni touch dome (A7). Le proiezioni centrali di tutte queste fibre terminano in lamine distinte, ma parzialmente sovrapposte, del corno dorsale del midollo spinale (C-LTMR nella lamina II, A? -LTMR nella lamina III e A? -LTMR nella lamina IV e V). Le proiezioni di LTMR che innervano i follicoli piliferi stessi o adiacenti sono allineate per formare una colonna stretta nel corno dorsale del midollo spinale (B1 in grigio). Solo nella pelle pelosa, una sottopopolazione di terminazione libera delle fibre C innerva l'epidermide e risponde al tocco piacevole (A8). Queste fibre C-touch non rispondono al tocco nocivo e il loro percorso non è ancora noto (B2). Nella pelle glabra, il tocco innocuo è mediato da quattro tipi di LTMR. Il complesso neurite cellulare delle cellule di Merkel si trova nello strato basale dell'epidermide (C1). Questo meccanorecettore consiste in una disposizione tra molte cellule di Merkel e un terminale nervoso allargato da un singolo A? fibra. Le cellule di Merkel mostrano processi simili a dita che contattano i cheratinociti (C2). Il finale Ruffini è localizzato nel derma. È un sottile finale sensoriale incapsulato a forma di sigaro collegato ad A? fibra (C3). Il corpuscolo di Meissner connesso ad A? terminazione nervosa e si trova nelle papille dermiche. Questo meccanismo meccanico incapsulato è costituito da cellule di supporto impacchettate disposte come lamelle orizzontali circondate da tessuto connettivo (C4). Il corpuscolo paciniano è il più profondo meccanorecettore. Una sola A? La terminazione nervosa non mielinizzata termina al centro di questo grande corpuscolo ovoidale costituito da lamelle concentriche. Le proiezioni di queste fibre A? -LTMR nel midollo spinale sono divise in due rami. Il ramo centrale principale (B3) sale nel midollo spinale dorsale ipsilaterale formatura fascicoli cuneato o gracili (B5) su livello midollo dove i afferenti primari effettuano il primo sinapsi (B6). I neuroni secondari producono una decussazione sensoriale (B7) per formare un tratto sul lemnisco mediale che ascende attraverso il tronco cerebrale al mesencefalo, in particolare nel talamo. La branca secondaria di LTMR termina nel corno dorsale nella lamina II, IV, V e interferisce con la trasmissione del dolore (B4). Il contatto nocivo è rilevato dalla terminazione nervosa libera nell'epidermide di entrambi i peli (A9) e della pelle glabra (C7). Questi meccanocettori sono la fine di A? -HTMR e C-HTMR a stretto contatto con i cheratinociti vicini (C6). Un? -HTMR termina nella lamina I e V; C-HTMR termina nella lamina I e II (B8). A livello del corno dorsale del midollo spinale, gli HTMR primari afferenti formano sinapsi con neuroni secondari che attraversano la linea mediana e si arrampicano verso la struttura cerebrale superiore nel fascio anterolaterale (B9, B10).

 

Recentemente, Ginty e collaboratori hanno utilizzato una combinazione di etichettatura molecolare-genetica e approcci di tracciamento retrogrado somatotopico per visualizzare l'organizzazione delle terminazioni assonali periferiche e centrali degli LTMR nei topi.15 Le loro scoperte supportano un modello in cui le caratteristiche individuali di uno stimolo tattile complesso sono estratto dai tre tipi di follicolo pilifero e convogliato attraverso le attività di combinazioni uniche di fibre A? -, A? - e C- al corno dorsale.

 

Hanno dimostrato che l'etichettatura genetica dei neuroni DRG tirosina idrossilasi positivi (TH +) caratterizza una popolazione di neuroni sensoriali non peptidergici di piccolo diametro e consente la visualizzazione delle terminazioni periferiche C-LTMR nella pelle. Sorprendentemente, è stato scoperto che i rami assoneali dei singoli C-LTMR arborizzano e formano terminazioni lanceolate longitudinali intimamente associate a zigzag (80% delle terminazioni) e punteruolo / auchene (20% delle terminazioni), ma non follicoli piliferi tylotrich [Fig. 1 (A4)]. A lungo si è pensato che le terminazioni lanceolate longitudinali appartenessero esclusivamente alle A? -LTMR e quindi era inaspettato che le terminazioni delle C-LTMR formassero terminazioni lanceolate longitudinali.15 Queste C-LTMR hanno un adattamento intermedio rispetto all'adattamento lento e rapido meccanocettori mielinizzati [Fig. 2 (C1)].

 

Figura dei recettori tattili 2 nei mammiferi | Chiropratico di El Paso, TX

Immagine 2. Recettori tattili nei mammiferi: i recettori tattili cutanei si differenziano in un tocco innocuo supportato da più recettori con bassa soglia meccanica (LTMR) nella pelle glabra e pelosa e tocco nocivo supportato da un recettore ad alta soglia meccanica (HTMR). Costituiscono terminazioni senza nervi che terminano principalmente nell'epidermide. (A) Pelle glabra. A1: I corpuscoli di Meissner rilevano il movimento della pelle e lo scivolamento dell'oggetto nella mano. Sono importanti per maneggiare oggetti e destrezza. I recettori si adattano rapidamente allo stimolo, sono collegati ad A? fibre e scarsamente a fibre C e hanno un ampio campo recettoriale. A2: I corpuscoli Ruffini rilevano l'allungamento della pelle e sono importanti per rilevare la posizione delle dita e la mano dell'oggetto. Il recettore si adatta lentamente allo stimolo e mantiene l'attività fintanto che lo stimolo è stato applicato. I recettori sono collegati ad A? fibre e hanno un ampio campo recettivo. A3: I corpuscoli paciniani sono più profondi nel derma e rilevano le vibrazioni. I recettori sono collegati ad A? fibre; si adattano rapidamente agli stimoli e hanno il campo ricettivo più ampio. (B) Tutta la pelle. B1: I complessi delle cellule di Merkel sono presenti sia nella pelle glabra che intorno ai capelli. Sono densamente espressi nella mano e sono importanti per la percezione della consistenza e la migliore discriminazione tra due punti. Sono responsabili della precisione delle dita. I recettori sono collegati ad A? fibre; si adattano lentamente agli stimoli e hanno un breve campo recettivo. B2: HTMR tattili nocivi con adattamento molto lento allo stimolo, cioè attivi fintanto che viene applicato lo stimolo nocicettivo. Sono formati dalla terminazione nervosa libera di A? e fibre C associate ai cheratinociti. (C) Pelle pelosa. C1: I follicoli piliferi sono associati ai diversi tipi di capelli. Nei topi i peli di Guard sono i più lunghi e scarsamente espressi, il punteruolo / auchenne sono di media grandezza e lo zigzag è il pelo più piccolo e più densamente espresso. Sono collegati ad A? fibre ma anche ad A? e fibre C-LTMR per capelli awl / auchenne e zizag. Rilevano il movimento dei capelli compreso il tocco piacevole durante la carezza. Si adattano rapidamente o con cinetica intermedia allo stimolo. C2: le terminazioni nervose C-touch corrispondono a un sottotipo di estremità delle fibre C con estremità libera caratterizzata da una bassa soglia meccanica. Dovrebbero codificare per sensazioni piacevoli indotte dalla carezza. Si adattano moderatamente agli stimoli e hanno un breve campo recettivo. I presunti canali ionici meccanosensibili (MS) espressi nei diversi recettori tattili sono indicati in base ai dati preliminari e riassumono le attuali ipotesi in corso di valutazione.

 

Una seconda grande popolazione identificata riguarda le terminazioni A? -LTMR nei follicoli Awl / Auchenne e a zigzag da confrontare con il follicolo pilifero Down ampiamente studiato nel gatto e nel coniglio. Ginty e collaboratori hanno dimostrato che TrkB è espresso a livelli elevati in un sottoinsieme di neuroni DRG di medio diametro. Le registrazioni intracellulari utilizzando la preparazione del nervo cutaneo ex vivo di fibre etichettate hanno rivelato che esse esibiscono le proprietà fisiologiche delle fibre precedentemente studiate nel gatto e nel coniglio: squisita sensibilità meccanica (soglia di Von Frey <0.07 mN), adattamento rapido delle risposte agli stimoli soprasoglia, conduzione intermedia velocità (5.8 0.9 m / s) e punte di soma strette e non piegate.15 Questi A? -LTMR formano terminazioni lanceolate longitudinali associate praticamente a ogni follicolo pilifero a zig-zag e punteruolo / auchene del tronco [Fig. 1 (A5)].

 

Infine, hanno mostrato che le terminazioni periferiche dell'adattamento rapido di A? Gli LTMR formano terminazioni lanceolate longitudinali associate a follicoli piliferi di guardia (o tylotrich) e punteruolo / auchene [Fig. 1 (A6)] 15 Inoltre, i peli di guardia sono anche associati a un complesso di cellule Merkel che formano una cupola tattile collegata ad A? adattando lentamente l'LTMR [Fig. 1 (A7)].

 

In sintesi, praticamente tutti i follicoli piliferi a zigzag sono innervati sia dalle terminazioni lanceolate C-LTMR che A? -LTMR; i peli di punteruolo / auchene sono innervati tre volte da A? terminazioni lanceolate ad adattamento rapido-LTMR, A? -LTMR e C-LTMR; I follicoli piliferi di guardia sono innervati da A? adattando rapidamente le terminazioni lanceolate longitudinali LTMR e interagiscono con A? adattamento lento-LTMR delle terminazioni touch dome. Pertanto, ogni follicolo pilifero di topo riceve combinazioni uniche e invarianti di terminazioni LTMR corrispondenti a organi terminali meccanosensoriali neurofisiologicamente distinti. Considerando la disposizione iterativa di questi tre tipi di capelli, Ginty e collaboratori propongono che la pelle pelosa consiste nella ripetizione iterativa dell'unità periferica contenente, (1) uno o due peli di guardia posizionati centralmente, (2) ~ 20 peli di punteruolo / auchenne circostanti e (3 ) ~ 80 peli a zigzag intervallati [Fig. 2 (C1)].

 

Proiezione del midollo spinale. Le proiezioni centrali di A? LTMR ad adattamento rapido, A? -LTMR e C-LTMR terminano in lamine distinte, ma parzialmente sovrapposte (II, III, IV) del corno dorsale del midollo spinale. Inoltre, i terminali centrali degli LTMR che innervano gli stessi follicoli piliferi o adiacenti all'interno di un'unità LTMR periferica sono allineati per formare una stretta colonna LTMR nel corno dorsale del midollo spinale [Fig. 1 (B1)]. Pertanto, sembra probabile che un cuneo, o colonna di terminazioni afferenti sensoriali primarie organizzate somatotopicamente nel corno dorsale, rappresenti l'allineamento delle proiezioni centrali di A? -, A? - e C-LTMR che innervano la stessa unità periferica e rilevano la meccanica stimoli che agiscono sullo stesso piccolo gruppo di follicoli piliferi. Sulla base del numero di peli di guardia, punteruolo / auchene e zigzag del tronco e degli arti e dei numeri di ciascun sottotipo LTMR, Ginty e collaboratori stimano che il corno dorsale del topo contenga 2,000 colonne LTMR, che corrisponde al numero approssimativo di colonne LTMR Unità LTMR 4,000

 

Inoltre, gli assoni dei sottotipi LTMR sono strettamente associati tra loro, avendo proiezioni intrecciate e terminazioni lanceolate interdigitate che innervano lo stesso follicolo pilifero. Inoltre, poiché i tre tipi di follicolo pilifero presentano forme, dimensioni e composizioni cellulari diverse, è probabile che abbiano distinte proprietà di regolazione della deflessione o vibrazionale. Questi risultati sono coerenti con le classiche misurazioni neurofisiologiche nel gatto e nel coniglio che indicano che A? Gli RA-LTMR e gli A? -LTMR possono essere attivati ​​in modo differenziale dalla deflessione di diversi tipi di follicolo pilifero.16,17

 

In conclusione, il tatto nella pelle pelosa è la combinazione di: (1) i numeri relativi, le distribuzioni spaziali uniche e le proprietà morfologiche e deflesse distinte dei tre tipi di follicoli piliferi; (2) le combinazioni uniche di terminazioni del sottotipo LTMR associate a ciascuno dei tre tipi di follicolo pilifero; e (3) sensibilità distinte, velocità di conduzione, pattern del treno di picco e proprietà di adattamento delle quattro principali classi di LTMR associati al follicolo pilifero che consentono al sistema meccanosensoriale della pelle pelosa di estrarre e trasmettere al SNC le complesse combinazioni di qualità che definiscono un toccare.

 

LTMR Free-Nerve Endings

 

Generalmente, le terminazioni libere delle fibre C nella pelle sono HTMR, ma una sottopopolazione di fibre C non risponde al tocco nocivo. Questo sottoinsieme di afferenze tattili della fibra C (CT) rappresenta un tipo distinto di unità meccanorecettive non mielinizzate a bassa soglia esistenti nella pelle pelosa ma non glabra di umani e mammiferi [Fig. 1 (A8)]. 18,19 I TC sono generalmente associati alla percezione di una piacevole stimolazione tattile a contatto con il corpo.20,21

 

Le afferenze TC rispondono a forze di indentazione nell'intervallo 0.3-2.5 mN e sono quindi sensibili alla deformazione della pelle quanto molte delle A? afferenti.19 Le caratteristiche di adattamento delle afferenze TC sono quindi intermedie rispetto ai meccanocettori mielinizzati che si adattano lentamente e rapidamente. I campi recettivi delle afferenze TC umane sono approssimativamente di forma rotonda o ovale. Il campo è costituito da uno a nove piccoli punti reattivi distribuiti su un'area fino a 35 mm2.22 I recettori omologhi del topo sono organizzati in uno schema di macchie discontinue che coprono circa il 50-60% dell'area della pelle pelosa [Fig. 2 (C2)]. 23

 

L'evidenza di pazienti privi di afferenze tattili mielinizzate indica che la segnalazione nelle fibre CT attiva la corteccia insulare. Poiché questo sistema è povero nella codifica degli aspetti discriminanti del tatto, ma è adatto alla codifica del tocco lento e gentile, le fibre CT nella pelle pelosa possono far parte di un sistema per elaborare aspetti piacevoli e socialmente rilevanti del tatto. L'attivazione della fibra X24 CT può anche ha un ruolo nell'inibizione del dolore e recentemente è stato proposto che l'infiammazione o il trauma possano cambiare la sensazione trasmessa dalle LTMR in fibra C dal piacevole tocco al dolore. 25,26

 

Quale percorso CT-afferenti viaggia non è ancora noto [Fig. 1 (B2)], ma sono stati documentati input tattili a bassa soglia per le cellule di proiezione spinotalamiche, 27 ha prestato credibilità a segnalazioni di deficit sottili e controlaterali di rilevamento del contatto in pazienti umani a seguito della distruzione di questi percorsi dopo le procedure di cordotomia.28

 

LTMR in Glabrous Skin

 

Complessi neurite cellula di Merkel e cupola tattile. Merkel (1875) è stata la prima a fornire una descrizione istologica di ammassi di cellule epidermiche con grandi nuclei lobulati, in contatto con presunte fibre nervose afferenti. Presumeva che subissero il senso del tatto chiamandoli Tastzellen (cellule tattili). Negli esseri umani, i complessi di cellule di Merkel e neurite sono arricchiti nelle aree sensibili al tatto della pelle, si trovano nello strato basale dell'epidermide nelle dita, nelle labbra e nei genitali. Esistono anche nella pelle pelosa a densità inferiore. Il complesso delle cellule di Merkel è costituito da una cellula di Merkel in stretta apposizione a un terminale nervoso allargato da un singolo A mielinizzato? fibra [Fig. 1 (C1)] (recensione in Halata e collaboratori) .29 Sul lato epidermico la cellula di Merkel mostra processi simili a dita che si estendono tra i cheratinociti vicini [Fig. 1 (C2)]. Le cellule di Merkel sono cellule epidermiche derivate dai cheratinociti.30,31 Il termine touch dome è stato introdotto per nominare la grande concentrazione di complessi cellulari di Merkel nella pelle pelosa della zampa anteriore del gatto. Una cupola tattile potrebbe avere fino a 150 cellule Merkel innervate da una singola fibra A? E negli esseri umani oltre alle fibre A?, A? e anche le fibre C erano regolarmente presenti. 32-34

 

La stimolazione dei complessi neuritici delle cellule di Merkel si traduce in risposte di tipo I (SA I) che si adattano lentamente, che provengono da campi recettivi punteggiati con bordi taglienti. Non c'è scarica spontanea. Questi complessi rispondono alla profondità di indentazione della pelle e hanno la più alta risoluzione spaziale (0.5 mm) dei meccanocettori cutanei. Trasmettono un'immagine spaziale precisa degli stimoli tattili e si propone che siano responsabili della discriminazione di forma e tessitura [Fig. 2 (B1)]. I topi privi di cellule Merkel non possono rilevare le superfici ruvide con i piedi mentre lo fanno usando i baffi

 

Se la cellula di Merkel, il neurone sensoriale o entrambi siano siti di meccanotrasduzione è ancora oggetto di dibattito. Nei ratti, la distruzione fototossica delle cellule Merkel abolisce la risposta SA I.36 Nei topi con cellule Merkel geneticamente soppresse, la risposta SA I registrata nella preparazione ex vivo della pelle / nervo è completamente scomparsa, dimostrando che le cellule Merkel sono necessarie per la corretta codifica della Merkel risposte dei recettori.37 Tuttavia, la stimolazione meccanica delle cellule di Merkel isolate in coltura mediante pressione motrice non genera correnti meccanicamente controllate.38,39 I cheratinociti possono svolgere un ruolo importante nel normale funzionamento del complesso delle cellule di Merkel e neurite. I processi simili a dita delle cellule di Merkel possono muoversi con la deformazione della pelle e il movimento delle cellule dell'epidermide, e questo potrebbe essere il primo passo della trasduzione meccanica. Chiaramente, le condizioni necessarie per studiare la sensibilità meccanica delle cellule Merkel devono ancora essere stabilite.

 

Finali Ruffini. Le terminazioni Ruffini sono sottili terminazioni sensoriali incapsulate a forma di sigaro collegate ad A? terminazioni nervose. Le terminazioni Ruffini sono piccoli cilindri di tessuto connettivo disposti lungo filamenti di collagene dermico che sono forniti da una a tre fibre nervose mielinizzate di 4-6 m di diametro. Fino a tre cilindri di diverso orientamento nel derma possono fondersi per formare un recettore [Fig. 1 (C3)]. Strutturalmente, le terminazioni Ruffini sono simili agli organi del tendine del Golgi. Sono ampiamente espressi nel derma e sono stati identificati come meccanocettori cutanei di tipo II (SA II) ad adattamento lento. Sullo sfondo dell'attività nervosa spontanea, una scarica regolare che si adatta lentamente è suscitata da una stimolazione meccanica perpendicolare mantenuta a bassa forza o più efficacemente dall'allungamento del derma. La risposta SA II proviene da ampi campi recettivi con confini oscuri. I recettori Ruffini contribuiscono alla percezione della direzione del movimento dell'oggetto attraverso lo schema di stiramento della pelle [Fig. 2 (A2)].

 

Nei topi, le risposte SA I e SA II possono essere separate elettrofisiologicamente nella preparazione della pelle nervosa ex-vivo. 40 Nandasena e collaboratori hanno segnalato l'immunolocalizzazione di acquaporina 1 (AQP1) nelle terminazioni Ruffini parodontali degli incisivi di ratto suggerendo che AQP1 è coinvolto in il mantenimento dell'equilibrio osmotico dentale necessario per la meccanotrasduzione.41 Anche le terminazioni parodontali Ruffini esprimevano il canale ionico meccanosensibile putativo ASIC3.42

 

Corpuscoli Meissner. I corpuscoli di Meissner sono localizzati nelle papille dermiche della pelle glabra, principalmente nei palmi delle mani e nelle piante dei piedi, ma anche nelle labbra, nella lingua, nel viso, nei capezzoli e nei genitali. Anatomicamente, sono costituiti da una terminazione nervosa incapsulata, la capsula essendo costituita da cellule di supporto appiattite disposte come lamelle orizzontali incorporate nel tessuto connettivo. C'è una sola fibra nervosa A? afferenze connesse per corpuscolo [Fig. 1 (C4)]. Qualsiasi deformazione fisica del corpuscolo innesca una raffica di potenziali d'azione che cessa rapidamente, ovvero si adattano rapidamente ai recettori. Quando lo stimolo viene rimosso, il corpuscolo riacquista la sua forma e nel farlo produce un'altra raffica di potenziali d'azione. A causa della loro posizione superficiale nel derma, questi corpuscoli rispondono selettivamente al movimento della pelle, al rilevamento tattile di scivolamento e vibrazioni (20 Hz). Sono sensibili alla pelle dinamica, ad esempio tra la pelle e un oggetto che viene manipolato [Fig. 40 (A2)].

 

Corpuscoli paciniani. I corpuscoli paciniani sono i meccanocettori più profondi della pelle e sono i meccanorecettori cutanei incapsulati più sensibili del movimento della pelle. Questi grandi corpuscoli ovoidali (1 mm di lunghezza) costituiti da lamelle concentriche di tessuto connettivo fibroso e fibroblasti rivestiti da cellule di Schwann modificate piatte sono espressi nel derma profondo.43 Al centro del corpuscolo, in una cavità piena di liquido chiamata bulbo interno , termina un singolo A? terminazione nervosa non mielinizzata afferente [Fig. 1 (C5)]. Hanno un ampio campo recettivo sulla superficie della pelle con un centro particolarmente sensibile. Lo sviluppo e la funzione di diversi tipi di meccanorecettori che si adattano rapidamente sono interrotti nei topi mutanti c-Maf. In particolare, i corpuscoli paciniani sono gravemente atrofizzati.44

 

I corpuscoli paciniani mostrano un adattamento molto rapido in risposta alla rientranza della pelle, la scarica nervosa II (RA II) ad adattamento rapido che sono in grado di seguire l'alta frequenza di stimoli vibratori e consentono la percezione di eventi distanti attraverso vibrazioni trasmesse.45 Corpuscolo paciniano le afferenze rispondono a una rientranza sostenuta con attività transitoria all'inizio e all'offset dello stimolo. Sono anche chiamati rivelatori di accelerazione perché possono rilevare cambiamenti nella forza dello stimolo e, se la velocità di variazione dello stimolo viene alterata (come accade nelle vibrazioni), la loro risposta diventa proporzionale a questo cambiamento. I corpuscoli paciniani rilevano grossi cambiamenti di pressione e soprattutto vibrazioni (150 300 Hz), che possono rilevare anche a centimetri di distanza [Fig. 2 (A3)].

 

La risposta tonica è stata osservata nel corpuscolo pacino decapsulato.46 Inoltre, i corpuscoli Paciniani intatti rispondono con attività sostenuta durante stimoli indentazione costante, senza alterare le soglie meccaniche o la frequenza di risposta quando la segnalazione mediata da GABA è bloccata tra lamelle glia e una terminazione nervosa.47 Quindi, le componenti non neuronali del corpuscolo di Pacino possono avere due ruoli nel filtrare lo stimolo meccanico e nel modulare le proprietà di risposta del neurone sensoriale.

 

Proiezioni del midollo spinale. Le proiezioni degli A? -LTMR nel midollo spinale sono divise in due rami. Il ramo centrale principale sale nel midollo spinale nelle colonne dorsali omolaterali fino al livello cervicale [Fig. 1 (B3)]. I rami secondari terminano nel corno dorsale nelle lamine IV e interferiscono, ad esempio, con la trasmissione del dolore. Questo può attenuare il dolore come parte del controllo del cancello [Fig. 1 (B4)]. 48

 

A livello cervicale, gli assoni del ramo principale si separano in due tratti: il tratto mediano comprende il fascicolo gracile che trasmette informazioni dalla metà inferiore del corpo (gambe e tronco), e il tratto esterno comprende il fascicolo cuneato che trasmette informazioni dalla metà superiore del corpo (braccia e tronco) [Fig. 1 (B5)].

 

Le afferenze tattili primarie realizzano la loro prima sinapsi con i neuroni del secondo ordine a livello del midollo, dove le fibre di ciascun tratto sinapsi in un nucleo con lo stesso nome: la sinapsi gracile fasciculus axones nel nucleo gracile e la sinapsi cuneate axones nel nucleo cuneate [Fig. 1 (B6)]. I neuroni che ricevono la sinapsi forniscono le afferenze secondarie e attraversano immediatamente la linea mediana per formare un tratto sul lato controlaterale del tronco cerebrale, il lemnisco mediale, che ascende attraverso il tronco cerebrale alla stazione di ripetizione successiva nel mesencefalo, in particolare nel talamo [Fig. . 1 (B7)].

 

Specifiche molecolari di LTMR. Recentemente sono stati in parte chiariti i meccanismi molecolari che controllano la diversificazione precoce delle LTMR. Bourane e collaboratori hanno dimostrato che le popolazioni neuronali che esprimono il recettore Ret tirosina chinasi (Ret) e il suo co-recettore GFR? 2 in topi embrionali E11 13 DRG coesprimono selettivamente il fattore di trascrizione Mafa.49,50 Questi autori dimostrano che il Mafa / Neuroni Ret / GFR? 2 destinati a diventare tre tipi specifici di LTRM alla nascita: i neuroni SA1 che innervano i complessi delle cellule di Merkel, i neuroni che si adattano rapidamente che innervano i corpuscoli di Meissner e le afferenze che si adattano rapidamente (RA I) che formano terminazioni lanceolate attorno ai follicoli piliferi. Ginty e collaboratori riferiscono anche che i neuroni DRG che esprimono Ret precoce stanno rapidamente adattando meccanorecettori da corpuscoli di Meissner, corpuscoli paciniani e terminazioni lanceolate attorno ai follicoli piliferi.51 Essi innervano zone target discrete all'interno dei nuclei gracili e cuneati, rivelando uno schema meccanosensoriale specifico per modalità proiezioni assonali dei neuroni all'interno del tronco cerebrale.

 

Esplorazione dei meccanocettori della pelle umana. La tecnica della microneurografia descritta da Hagbarth e Vallbo nel 1968 è stata applicata per studiare il comportamento di scarica di singole terminazioni meccanosensibili umane che forniscono muscoli, articolazioni e pelle (vedi per la rassegna Macefield, 2005) .52,53 La maggior parte della microneurografia della pelle umana studi hanno caratterizzato la fisiologia delle afferenze tattili nella pelle glabra della mano. Le registrazioni di microelettrodi dai nervi mediano e ulnare in soggetti umani hanno rivelato la sensazione al tatto generata dalle quattro classi di LTMR: le afferenze di Meissner sono particolarmente sensibili al passaggio della luce attraverso la pelle, rispondendo alle forze di taglio locali e agli scivolamenti incipienti o evidenti all'interno del campo recettivo. Le afferenze paciniane sono squisitamente sensibili ai transitori meccanici vivaci. Le afferenze rispondono vigorosamente al soffiare sul campo ricettivo. Un corpuscolo paciniano situato in una cifra di solito risponde al tocco del tavolo che sostiene il braccio. Le afferenze Merkel hanno tipicamente un'elevata sensibilità dinamica agli stimoli di indentazione applicati a un'area discreta e spesso rispondono con una scarica durante il rilascio. Sebbene le afferenze Ruffini rispondano alle forze applicate normalmente sulla pelle, una caratteristica unica delle afferenze SA II è la loro capacità di rispondere anche allo stiramento laterale della pelle. Infine, le unità dei capelli nell'avambraccio hanno ampi campi ricettivi ovoidali o irregolari composti da più punti sensibili che corrispondevano ai singoli peli (ogni fornitura afferente ~ 20 capelli).

 

Sensibilità meccanica dei cheratinociti

 

Qualsiasi stimolo meccanico sulla pelle deve essere trasmesso attraverso i cheratinociti che formano l'epidermide. Queste cellule ubiquitarie possono svolgere funzioni di segnalazione in aggiunta ai loro ruoli di supporto o protettivi. Per esempio, i cheratinociti secernono ATP, un'importante molecola di segnalazione sensoriale, in risposta a stimoli meccanici e osmotici.54,55 Il rilascio di ATP induce l'aumento del calcio intracellulare mediante la stimolazione autocrina dei recettori purinergici.55 Inoltre, vi è evidenza che l'ipotonicità attiva la Rho-chinasi via di segnalazione e la conseguente formazione di fibre da stress F-actina che suggeriscono che la deformazione meccanica dei cheratinociti possa interferire meccanicamente con le cellule vicine come le cellule di Merkel per il tocco innocuo e le terminazioni libere di C-C per un tocco nocivo [Fig. 1 (C6)]. 56,57

 

Touch Noxious

 

I meccanocettori ad alta soglia (HTMR) sono C- e A epidermici? terminazioni nervose libere. Non sono associati a strutture specializzate e si osservano in entrambe le pelli pelose [Fig. 1 (A9)] e pelle glabra [Fig. 1 (C7)]. Tuttavia, il termine di terminazione nervosa libera deve essere considerato prudentemente poiché le terminazioni nervose sono sempre in stretta apposizione con cheratinociti o cellule di Langherans o melanociti. L'analisi ultrastrutturale delle terminazioni nervose rivela la presenza di un reticolo endoplasmatico ruvido, mitocondri abbondanti e vescicole a nucleo denso. Le membrane adiacenti delle cellule epidermiche sono ispessite e assomigliano alla membrana post-sinaptica nei tessuti nervosi. Si noti che le interazioni tra le terminazioni nervose e le cellule epidermiche possono essere bidirezionali poiché le cellule epidermiche possono rilasciare mediatori come ATP, interleuchina (IL6, IL10) e bradichinina e viceversa le terminazioni nervose peptidergiche possono rilasciare peptidi come CGRP o sostanza P che agiscono sulle cellule epidermiche. Gli HTMR comprendono meccano-nocicettori eccitati solo da stimoli meccanici nocivi e nocicettori polimodali che rispondono anche al calore nocivo e alla chimica esogena [Fig. 2 (B2)]. 58

 

Le fibre afferenti HTMR terminano sui neuroni di proiezione nel corno dorsale del midollo spinale. Gli A-HTMR contattano i neuroni del secondo ordine prevalentemente nella lamina I e V, mentre i C-HTMR terminano nella lamina II [Fig. 1 (B8)]. I neuroni nocicettivi del secondo ordine si proiettano sul lato controlaterale del midollo spinale e ascendono nella sostanza bianca, formando il sistema anterolaterale. Questi neuroni terminano principalmente nel talamo [Fig. 1 (B9 e B10)].

 

Mechano-Currents in Neuroni Somatosensoriali

 

I meccanismi di adattamento lento o rapido dei meccanocettori non sono ancora stati chiariti. Non è chiaro fino a che punto l'adattamento dei meccanorecettori sia fornito dall'ambiente cellulare della terminazione del nervo sensoriale, dalle proprietà intrinseche dei canali meccanicamente controllati e dalle proprietà dei canali ionici voltaggio-dipendenti assonali nei neuroni sensoriali (Fig. 2). Tuttavia, i recenti progressi nella caratterizzazione di correnti con gate meccanici hanno dimostrato che esistono diverse classi di canali meccanosensibili nei neuroni DRG e possono spiegare alcuni aspetti dell'adattamento dei meccanocettori.

 

La registrazione in vitro nei roditori ha dimostrato che il soma dei neuroni DRG è intrinsecamente meccanosensibile ed esprime correnti cationiche meccanicamente controllate.59-64 Gadolinio e rosso rutenio bloccano completamente le correnti meccanosensibili, mentre calcio e magnesio esterni, a concentrazioni fisiologiche, così come amiloride e benzamil, causano il blocco parziale.60,62,63 FM1-43 agisce come un bloccante duraturo e l'iniezione di FM1-43 nella zampa posteriore dei topi diminuisce la sensibilità al dolore nel test di Randall Selitto e aumenta la soglia di ritiro della zampa valutata con i capelli di von Frey. 65

 

In risposta alla stimolazione meccanica prolungata, le correnti meccanosensibili diminuiscono attraverso la chiusura. Sulla base delle costanti di tempo del decadimento della corrente, sono stati distinti quattro tipi distinti di correnti meccanosensibili: correnti di adattamento rapido (~ 3 6 ms), correnti di adattamento intermedio (~ 15 30 ms), correnti di adattamento lento (~ 200 300 ms) ) e correnti di adattamento ultra-lento (~ 1000 ms) .64 Tutte queste correnti sono presenti con incidenza variabile nei neuroni DRG di ratto che innervano la pelle glabra della zampa posteriore.64

 

La sensibilità meccanica delle correnti meccanosensibili può essere determinata applicando una serie di stimoli meccanici incrementali, consentendo un'analisi stimolo-corrente relativamente dettagliata.66 La relazione stimolo-corrente è tipicamente sigmoidale e l'ampiezza massima della corrente è determinata dal numero di canali che sono simultaneamente aperti.64,67 È interessante notare che la corrente meccanosensibile che si adatta rapidamente mostra una bassa soglia meccanica e un punto medio di mezza attivazione rispetto alla corrente meccanosensibile che si adatta ultra-lentamente.63,65

 

I neuroni sensoriali con fenotipi non nocicettivi esprimono preferenzialmente correnti meccanosensibili che si adattano rapidamente con una soglia meccanica inferiore.60,61,63,64,68 Viceversa, lentamente e ultra-lentamente si adattano le correnti meccanosensitive adattandosi a cellule putative non nocicettive.64,68 Questo suggerimento suggerito che queste correnti potrebbero contribuire alla diverse soglie meccaniche osservate in LTMR e HTMR in vivo. Sebbene questi esperimenti in vitro vadano presi con cautela, il supporto per la presenza nel soma dei neuroni DRG dei trasduttori meccanici a bassa e alta soglia è stato fornito anche dalla stimolazione a base di stiramento radiale di neuroni sensoriali di topo coltivati.69 Questo paradigma ha rivelato due principali popolazioni di neuroni sensibili allo stiramento, uno che risponde all'ampiezza dello stimolo basso e un altro che risponde selettivamente all'ampiezza dello stimolo elevato.

 

Questi risultati hanno implicazioni meccanicistiche importanti, ma speculative: la soglia meccanica dei neuroni sensoriali potrebbe avere poco a che fare con l'organizzazione cellulare del meccanorecettore ma potrebbe trovarsi nelle proprietà dei canali ionici meccanicamente controllati.

 

I meccanismi che sono alla base della desensibilizzazione delle correnti cationiche meccanosensibili nei neuroni DRG di ratto sono stati recentemente svelati.64,67 Risulta da due meccanismi concorrenti che influenzano le proprietà del canale: adattamento e inattivazione. L'adattamento è stato segnalato per la prima volta negli studi sulle cellule ciliate uditive. Può essere descritto operativamente come una semplice traslazione della curva di attivazione del canale del trasduttore lungo l'asse dello stimolo meccanico.70-72 L'adattamento consente ai recettori sensoriali di mantenere la loro sensibilità a nuovi stimoli in presenza di uno stimolo esistente. Tuttavia, una frazione sostanziale delle correnti meccanosensibili nei neuroni DRG non può essere riattivata a seguito di stimolazione meccanica condizionata, indicando l'inattivazione di alcuni canali trasduttori.64,67 Pertanto, sia l'inattivazione che l'adattamento agiscono in tandem per regolare le correnti meccanosensibili. Questi due meccanismi sono comuni a tutte le correnti meccanosensibili identificate nei neuroni DRG di ratto, suggerendo che gli elementi fisico-chimici correlati determinano la cinetica di questi canali.64

 

In conclusione, determinare le proprietà delle correnti meccanosensibili endogene in vitro è cruciale nella ricerca di identificare i meccanismi di trasduzione a livello molecolare. La variabilità osservata nella soglia meccanica e la cinetica di adattamento delle diverse correnti meccanicamente controllate nei neuroni DRG suggeriscono che le proprietà intrinseche dei canali ionici possono spiegare, almeno in parte, la soglia meccanica e la cinetica di adattamento dei meccanocettori descritti nei decenni 1960 80 utilizzando preparati ex vivo.

 

Proteine ​​putensibili del meccanismo

 

Le correnti di ioni meccanosensibili nei neuroni somatosensoriali sono ben caratterizzate, al contrario, poco si sa sull'identità delle molecole che mediano la meccanotrasduzione nei mammiferi. Gli schermi genetici in Drosophila e C. elegans hanno identificato molecole candidate di meccanotrasduzione, tra cui le famiglie TRP e degenerina / epiteliale Na + canale (Deg / ENaC) .73 I recenti tentativi di chiarire le basi molecolari della meccanotrasduzione nei mammiferi si sono in gran parte focalizzati sugli omologhi di questi candidati . Inoltre, molti di questi candidati sono presenti nei meccanocettori cutanei e nei neuroni somatosensoriali (Fig. 2).

 

Canali ionici a rilevamento acido

 

Gli ASIC appartengono a un sottogruppo proton-gated della famiglia dei canali del Na + epiteliali degeneri.74 Tre membri della famiglia ASIC (ASIC1, ASIC2 e ASIC3) sono espressi in meccanocettori e nocicettori. Il ruolo dei canali ASIC è stato studiato in studi comportamentali utilizzando topi con delezione mirata dei geni del canale ASIC. La delezione di ASIC1 non altera la funzione dei meccanocettori cutanei ma aumenta la sensibilità meccanica delle afferenze che innervano l'intestino.75 I topi knockout per ASIC2 mostrano una ridotta sensibilità degli LTMR cutanei che si adattano rapidamente.76 Tuttavia, studi successivi hanno riportato una mancanza di effetti dell'eliminazione di ASIC2 su sia la meccano-nocicezione viscerale che la meccanosensazione cutanea.77 L'interruzione dell'ASIC3 diminuisce la sensibilità meccanica delle afferenze viscerali e riduce le risposte degli HTMR cutanei a stimoli nocivi.76

 

Il canale dei transitori

 

La superfamiglia TRP è suddivisa in sei sottofamiglie nei mammiferi.78 Quasi tutte le sottofamiglie TRP hanno membri legati alla meccanosensazione in una varietà di sistemi cellulari.79 Nei neuroni sensoriali dei mammiferi, tuttavia, i canali TRP sono meglio conosciuti per il rilevamento di informazioni termiche e la mediazione dell'infiammazione neurogena, e solo due canali TRP, TRPV4 e TRPA1, sono stati implicati nella reattività del tocco. Interrompere l'espressione di TRPV4 nei topi ha solo effetti modesti sulle soglie meccosensoriali acute, ma riduce fortemente la sensibilità a stimoli meccanici nocivi.80,81 TRPV4 è un determinante cruciale nel modellare la risposta dei neuroni nocicettivi allo stress osmotico e all'iperalgesia meccanica durante l'infiammazione.82,83 TRPA1 sembra avere un ruolo nell'iperalgesia meccanica. Topi con deficit di TRPA1 presentano ipersensibilità al dolore. TRPA1 contribuisce alla trasduzione di stimoli meccanici, freddi e chimici nei neuroni sensitivi nocicettori, ma sembra che non sia essenziale per la trasduzione delle cellule ciliate.84,85

 

Non vi è alcuna prova chiara che indichi che i canali TRP e i canali ASIC espressi nei mammiferi siano meccanicamente controllati. Nessuno di questi canali espressi eterologamente ricapitola la firma elettrica delle correnti meccanosensitive osservate nel loro ambiente nativo. Ciò non esclude la possibilità che i canali ASIC e TRP siano meccanotrasduttori, data l'incertezza se un canale di meccanotrasduzione possa funzionare al di fuori del suo contesto cellulare (vedere la sezione su SLP3).

 

Proteine ​​piezo

 

Piezo protiens è stato recentemente identificato come promettente candidato per proteine ​​di meccanosensing da Coste e collaboratori.86,87 I vertebrati hanno due membri Piezo, Piezo 1 e Piezo 2, precedentemente noti come FAM38A e FAM38B, che sono ben conservati negli eucarioti multi cellulari. Il Piezo 2 è abbondante nei DRG, mentre il Piezo 1 è appena rilevabile. Le correnti meccanosensibili piezoelettriche sono inibite da gadolinio, rosso rutenio e GsMTx4 (una tossina dalla tarantola Grammostola spatulata) .88 L'espressione di Piezo 1 o Piezo 2 in sistemi eterologhi produce correnti meccanosensibili, la cinetica di inattivazione della corrente di Piezo 2 è più veloce di Piezo 1. Analogamente alle correnti meccanosensibili endogene, le correnti piezoelettriche hanno potenziali di inversione attorno a 0 mV e non sono cationiche selettive, con Na +, K +, Ca2 + e Mg2 + tutte che permeano il canale sottostante. Allo stesso modo, le correnti piezo-dipendenti sono regolate dal potenziale di membrana, con un marcato rallentamento della cinetica corrente a potenziale depolarizzato.86

 

Le proteine ​​piezoelettriche sono indubbiamente proteine ​​di meccanosensing e condividono molte proprietà di correnti meccanosensibili che si adattano rapidamente nei neuroni sensoriali. Il trattamento dei neuroni DRG coltivati ​​con RNA interferente corto Piezo 2 ha ridotto la proporzione di neuroni con corrente rapidamente adattabile e diminuito la percentuale di neuroni meccanosensibili.86 I domini transmembrana si trovano in tutte le proteine ​​piezo ma non sono stati osservati evidenti motivi contenenti poro o tracce di canali ionici identificato. Tuttavia, la proteina Piezo 1 del mouse purificata e ricostituita in doppio strato lipidico asimmetrico e liposoma forma canali ionici sensibili al rosso del rutenio. 87 Un passo essenziale per convalidare la meccanotrasduzione attraverso i canali piezoelettrici è utilizzare approcci in vivo per determinare l'importanza funzionale nella segnalazione del tocco. Le informazioni sono state fornite in Drosophila dove la delezione del singolo membro Piezo ha ridotto la risposta meccanica a stimoli nocivi, senza influenzare il normale tocco. 89 Sebbene la loro struttura resti da determinare, questa nuova famiglia di proteine ​​meccanosensitive è un soggetto promettente per la ricerca futura, oltre il confine di sensazione tattile. Ad esempio, un recente studio su pazienti con anemia (xerocitosi ereditaria) mostra il ruolo di Piezo 1 nel mantenimento dell'omeostasi del volume degli eritrociti.90

 

Transmembrane Channel-Like (TMC)

 

Uno studio recente indica che due proteine, TMC1 e TMC2, sono necessarie per la meccanotrasduzione delle cellule dei capelli. 91 La sordità ereditaria dovuta alla mutazione del gene TMC1 è stata riportata in umani e topi. 92,93 La presenza di questi canali non era ancora stata dimostrata nel sistema somatosensoriale, ma sembra essere un buon modo per indagare.

 

Proteina simile alla Stomatina 3 (SLP3)

 

Oltre ai canali di trasduzione, è stato dimostrato che alcune proteine ​​accessorie collegate al canale hanno un ruolo nella sensibilità al tatto. SLP3 è espresso nei neuroni DRG dei mammiferi. Studi con topi mutanti privi di SLP3 hanno mostrato cambiamenti nelle correnti di meccanosensazione e meccanosentive. La funzione precisa di 94,95 SLP3 rimane sconosciuta. Può essere un linker tra il canale mechanosensitive e i microtubuli sottostanti, come proposto per il suo omologo C. elegans MEC2.96 Recentemente GR. Il laboratorio di Lewin ha suggerito che un legatore è sintetizzato dai neuroni sensoriali del DRG e collega il canale ionosferico meccanosensibile alla matrice extracellulare.97 Interrompendo il collegamento si abolisce la corrente meccanosensibile RA che suggerisce che alcuni canali ionici sono meccanosensibili solo quando legati. Le correnti RA-meccanosensitive sono inoltre inibite dalla laminina-332, una proteina matrice prodotta dai cheratinociti, rinforzando l'ipotesi di una modulazione della corrente meccanosensibile da parte di proteine ​​extracellulari.98

 

Sottofamiglia canale K +

 

In parallelo alle correnti meccanosensibili depolarizzanti cationiche, la presenza di correnti K + riposte meccanosensitive è sotto esame. I canali K + nelle cellule meccanosensibili possono entrare nel bilancio attuale e contribuire a definire la soglia meccanica e il decorso temporale dell'adattamento dei meccanocettori.

 

I membri di KCNK appartengono alla famiglia del canale K + a due pori (K2P). 99,100 Il K2P mostra un notevole intervallo di regolazione da parte di agenti cellulari, fisici e farmacologici, compresi i cambiamenti di pH, il calore, l'allungamento e la deformazione della membrana. Questi K2P sono attivi a potenziale di membrana a riposo. Diverse subunità KCNK sono espresse in neuroni somatosensoriali. 101 KCNK2 (TREK-1), KCNK4 (TRAAK) e TREK-2 sono tra i pochi canali per i quali è stato dimostrato un gating meccanico diretto mediante stiramento della membrana. 102,103

 

I topi con un gene KCNK2 interrotto hanno mostrato una maggiore sensibilità al calore e lievi stimoli meccanici, ma una normale soglia di ritiro alla pressione meccanica nociva applicata alla zampa posteriore utilizzando il test di Randall Selitto.104 I topi carenti di KCNK2 mostrano anche un'iperalgesia termica e meccanica aumentata nell'infiammazione condizioni. I topi knockout KCNK4 erano ipersensibili alla stimolazione meccanica lieve e questa ipersensibilità è stata aumentata dall'ulteriore inattivazione di KCNK2.105 L'aumento della meccanosensibilità di questi topi knockout potrebbe significare che lo stiramento normalmente attiva correnti meccanosensibili sia depolarizzanti che ripolarizzanti in modo coordinato, analogamente allo squilibrio di depolarizzazione e ripolarizzazione delle correnti sotto tensione.

 

KCNK18 (TRESK) è un importante contributo alla conduttanza K + di fondo che regola il potenziale di membrana a riposo dei neuroni somatosensoriali.106 Sebbene non sia noto se KCNK18 sia direttamente sensibile alla stimolazione meccanica, può svolgere un ruolo nella mediazione delle risposte al tocco leggero, così come stimoli meccanici dolorosi. Si propone che KCNK18 e, in misura minore, KCNK3, siano il bersaglio molecolare dell'idrossi -? - sanshool, un composto trovato nei grani di pepe di Schezuan che attiva i recettori tattili e induce una sensazione di formicolio negli esseri umani.107,108

 

Il canale K + dipendente dalla tensione KCNQ4 (Kv7.4) è cruciale per impostare la preferenza di velocità e frequenza di una sottopopolazione di meccanorecettori ad adattamento rapido sia nei topi che nell'uomo. La mutazione di KCNQ4 è stata inizialmente associata a una forma di sordità ereditaria. È interessante notare che uno studio recente localizza KCNQ4 nelle terminazioni nervose periferiche del follicolo capillare cutaneo adattandosi rapidamente e del corpuscolo di Meissner. Di conseguenza, la perdita della funzione KCNQ4 porta ad un miglioramento selettivo della sensibilità del mechanoreceptor alle vibrazioni a bassa frequenza. In particolare, le persone con ipoacusia a insorgenza tardiva a causa di mutazioni dominanti del gene KCNQ4 mostrano prestazioni migliorate nella rilevazione di vibrazioni di piccola ampiezza e basse frequenze.109

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

Il tatto è considerato uno dei sensi più complessi nel corpo umano, in particolare perché non esiste un organo specifico che lo gestisca. Invece, il senso del tatto si manifesta attraverso i recettori sensoriali, noti come meccanorecettori, che si trovano attraverso la pelle e rispondono alla pressione o alla distorsione meccanica. Ci sono quattro tipi principali di meccanocettori nella pelle glabra, o senza pelo, dei mammiferi: corpuscoli lamellari, corpuscoli tattili, terminazioni nervose di Merkel e corpuscoli bulbosi. I meccanocettori funzionano per consentire la rilevazione del tatto, al fine di monitorare la posizione dei muscoli, delle ossa e delle articolazioni, nota come propriocezione, e persino di rilevare i suoni e il movimento del corpo. Comprendere i meccanismi di struttura e funzione di questi meccanorecettori è un elemento fondamentale nell'utilizzo di trattamenti e terapie per la gestione del dolore.

 

Conclusione

 

Il tatto è un senso complesso perché rappresenta diverse qualità tattili, ovvero vibrazione, forma, consistenza, piacere e dolore, con diverse prestazioni discriminanti. Fino ad ora, la corrispondenza tra un organo tattile e il senso psicofisico era correlativa e i marcatori molecolari specifici della classe stanno appena emergendo. Lo sviluppo di test sui roditori che corrispondono alla diversità del comportamento tattile è ora richiesto per facilitare l'identificazione futura della genomica. L'uso di topi privi di specifici sottoinsiemi di tipi afferenti sensoriali faciliterà enormemente l'identificazione dei meccanocettori e delle fibre afferenti sensoriali associate a una particolare modalità tattile. È interessante notare che un recente articolo apre l'importante questione delle basi genetiche dei tratti meccanosensoriali nell'uomo e suggerisce che la singola mutazione genica potrebbe influenzare negativamente la sensibilità al tocco. 110 Questo sottolinea che la fisiopatologia del deficit tattile umano è in gran parte sconosciuta e certamente progredire identificando con precisione il sottoinsieme dei neuroni sensoriali legati a una modalità tattile oa un deficit tattile.

 

In cambio, sono stati fatti progressi per definire le proprietà biofisiche delle correnti mechano-gate.64 Lo sviluppo di nuove tecniche negli ultimi anni, consentendo il monitoraggio delle variazioni di tensione della membrana, mentre si registra la corrente mechano-gated, si è dimostrato un metodo sperimentale prezioso per descrivere correnti meccanosensitive con adattamento rapido, intermedio e lento (rivisto in Delmas e collaboratori) .66,111 Il futuro sarà determinare il ruolo delle proprietà correnti nei meccanismi di adattamento di meccanocettori funzionalmente diversi e il contributo di correnti K + meccanosensitive all'eccitabilità di LTMR e HTMR.

 

La natura molecolare delle correnti mechano-gate nei mammiferi è anche un futuro argomento di ricerca promettente. La ricerca futura progredirà in due prospettive, in primo luogo per determinare il ruolo della molecola accessoria che legherà i canali al citoscheletro e sarebbe necessaria per conferire o regolare la meccanosensibilità dei canali ionici simili delle famiglie TRP e ASIC / EnaC. In secondo luogo, per indagare l'ampia e promettente area del contributo dei canali piezoelettrici rispondendo a domande chiave, relative ai meccanismi di permeazione e gating, il sottoinsieme di neuroni sensoriali e le modalità tattili che coinvolgono Piezo e il ruolo del Piezo in cellule non neuronali associate a mechanosensation.

 

Il senso del tatto, rispetto a quello della vista, del gusto, del suono e dell'olfatto, che utilizzano organi specifici per elaborare queste sensazioni, può manifestarsi in tutto il corpo attraverso minuscoli recettori noti come meccanocettori. Diversi tipi di meccanocettori possono essere trovati in vari strati della pelle, dove possono rilevare un'ampia gamma di stimoli meccanici. L'articolo sopra descrive punti salienti specifici che dimostrano il progresso dei meccanismi strutturali e funzionali dei meccanocettori associati al senso del tatto. Informazioni referenziate dal National Center for Biotechnology Information (NCBI). Lo scopo delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni della colonna vertebrale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

 

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Argomenti aggiuntivi: Dolore alla schiena

 

Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

 

 

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