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Neurofisiologia clinica

Supporto Clinico Neurofisiologico Back Clinic. El Paso, TX. Chiropratico, il Dott. Alexander Jimenez discute neurofisiologia clinica. Il dott. Jimenez esplorerà il significato clinico e le attività funzionali delle fibre nervose periferiche, del midollo spinale, del tronco cerebrale e del cervello nel contesto dei disturbi viscerali e muscolo-scheletrici. I pazienti acquisiranno una conoscenza avanzata dell'anatomia, della genetica, della biochimica e della fisiologia del dolore in relazione a varie sindromi cliniche. Verranno incorporati biochimica nutrizionale correlata alla nocicezione e al dolore. E l'applicazione di queste informazioni nei programmi di terapia sarà enfatizzata.

Il nostro team è molto orgoglioso di offrire alle nostre famiglie e ai pazienti feriti solo protocolli di trattamento comprovati. Insegnando il benessere olistico completo come stile di vita, cambiamo anche non solo la vita dei nostri pazienti, ma anche le loro famiglie. Lo facciamo in modo da poter raggiungere tutti gli El Pasoani che hanno bisogno di noi, indipendentemente dai problemi di accessibilità. Per le risposte a qualsiasi domanda tu possa avere, chiama il Dr. Jimenez al 915-850-0900.


Regole di previsione clinica per sindromi da dolore alla schiena e al midollo spinale

Regole di previsione clinica per sindromi da dolore alla schiena e al midollo spinale

Regole di previsione clinica:

"Regole di decisione clinica, classificazione del dolore spinale e previsione dell'outcome del trattamento: una discussione sulle relazioni recenti nella letteratura riabilitativa"

Astratto

Le regole di decisione clinica sono una presenza sempre più comune nella letteratura biomedica e rappresentano una strategia per migliorare il processo decisionale clinico per migliorare l'efficienza e l'efficacia dell'assistenza sanitaria. Nel contesto della ricerca riabilitativa, le regole di decisione clinica sono state prevalentemente finalizzate a classificare i pazienti prevedendo la loro risposta al trattamento a terapie specifiche. Tradizionalmente, le raccomandazioni per lo sviluppo di regole di decisione clinica propongono un processo a più fasi (derivazione, convalida, analisi dell'impatto) utilizzando la metodologia definita. Gli sforzi di ricerca volti a sviluppare una regola di decisione clinica basata sulla diagnosi si sono allontanati da questa convenzione. Pubblicazioni recenti in questa linea di ricerca hanno utilizzato la guida alla decisione clinica basata sulla diagnosi terminologica modificata. Le modifiche alla terminologia e alla metodologia che circondano le regole di decisione clinica possono rendere più difficile per i medici riconoscere il livello di evidenza associato a una regola di decisione e capire come questa evidenza dovrebbe essere implementata per informare l'assistenza al paziente. Forniamo una breve panoramica dello sviluppo delle regole di decisione clinica nel contesto della letteratura riabilitativa e due articoli specifici recentemente pubblicati in Chiropratica e Terapie manuali.

Regole predizione clinica

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  • L'assistenza sanitaria ha subito un importante cambiamento di paradigma verso la pratica basata sull'evidenza. Un approccio pensato per migliorare il processo decisionale clinico integrando le migliori evidenze disponibili con l'esperienza clinica e le preferenze dei pazienti.
  • In definitiva, l'obiettivo della pratica basata sull'evidenza è migliorare l'assistenza sanitaria. Tuttavia, la traduzione delle prove scientifiche in pratica si è rivelata un'impresa impegnativa.
  • Le regole di decisione clinica (CDR), note anche come regole di previsione clinica, sono sempre più comuni nella letteratura riabilitativa.
  • Questi sono strumenti progettati per informare il processo decisionale clinico identificando potenziali predittori dell'esito del test diagnostico, della prognosi o della risposta terapeutica.
  • Nella letteratura riabilitativa, le CDR sono più comunemente utilizzate per prevedere la risposta di un paziente al trattamento. Sono stati proposti per identificare sottogruppi clinicamente rilevanti di pazienti che presentano disturbi altrimenti eterogenei come collo non specifico o basso mal di schiena, che è la prospettiva su cui intendiamo concentrarci.

Regole predizione clinica

  • La capacità di classificare o sottoraggruppare i pazienti con disturbi eterogenei come il dolore spinale è stata evidenziata come una priorità della ricerca e, di conseguenza, il fulcro di molti sforzi di ricerca. L'attrattiva di tali approcci di classificazione è il loro potenziale per una migliore efficienza ed efficacia del trattamento abbinando i pazienti a terapie ottimali. In passato, la classificazione dei pazienti si è basata su approcci impliciti fondati nella tradizione o osservazioni non sistematiche. L'uso dei CDR per informare la classificazione è un tentativo di un approccio più basato sull'evidenza, meno dipendente da teorie infondate.
  • CDR sono sviluppati in un processo a più fasi che coinvolge studi di derivazione, convalida e analisi di impatto, ciascuno con uno scopo definito e criteri metodologici. Come per tutte le forme di evidenza utilizzate per prendere decisioni sui pazienti, l'attenzione alla metodologia di studio appropriata è fondamentale per valutare i potenziali benefici dell'implementazione.

Benefici delle regole di previsione clinica

  • Può ospitare più fattori di quanti il ​​cervello umano possa prendere in considerazione
  • Il modello CDR / CPR darà sempre lo stesso risultato (equazione matematica)
  • Può essere più accurato del giudizio clinico.

Usi clinici delle regole di previsione clinica

  • Diagnosi Probabilità di pretest
  • Prognosi Prevedere il rischio di esiti della malattia

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https://johnsnyderdpt.com/for-clinicians/clinical-prediction-rules/cervical-manipulation-for-neck-pain/

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https://johnsnyderdpt.com/for-clinicians/clinical-prediction-rules/thoracic-manipulation-for-neck-pain/

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https://johnsnyderdpt.com/for-clinicians/clinical-prediction-rules/manipulation-for-low-back-pain

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https://johnsnyderdpt.com/for-clinicians/clinical-prediction-rules/lumbar-spinal-stenosis/

Il sito web del Dr. John Snyder

Flynn Clinical Prediction Rule Video

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Analisi CDR di impatto

In definitiva, l'utilità di un CDR non risiede nella sua accuratezza, ma nella sua capacità di migliorare i risultati clinici e aumentare l'efficienza delle cure.[15] Anche quando un CDR dimostra un'ampia convalida, ciò non garantisce che cambierà il processo decisionale clinico o che i cambiamenti che produce si tradurranno in una migliore assistenza.

I cambiamenti che produce si tradurranno in una migliore cura. McGinn et al.[2] individuato tre spiegazioni per il fallimento di un CDR in questa fase. In primo luogo, se il giudizio del medico è accurato quanto una decisione informata dal CDR, non vi è alcun vantaggio dal suo utilizzo. In secondo luogo, l'applicazione di un CDR può comportare calcoli o procedure ingombranti che scoraggiano i medici dall'utilizzare il CDR. Terzo, l'utilizzo del CDR potrebbe non essere fattibile in tutti gli ambienti o circostanze. Inoltre, includiamo la realtà che gli studi sperimentali possono coinvolgere pazienti che non sono del tutto rappresentativi di quelli osservati nelle cure di routine e che ciò può limitare il valore effettivo di una CDR. Pertanto, per comprendere appieno l'utilità di un CDR e la sua capacità di migliorare l'assistenza sanitaria, è necessario intraprendere un esame pragmatico della sua fattibilità e impatto quando applicato in un ambiente che riflette la pratica del mondo reale. Questo può essere intrapreso con diversi disegni di studio come studi randomizzati, studi randomizzati a cluster o altri approcci come l'esame dell'impatto di un CDR prima e dopo la sua implementazione.

Prevalenza dei metodi di classificazione per i pazienti con compromissione lombare utilizzando le sindromi di McKenzie, il pattern di dolore, la manipolazione e le regole di previsione clinica di stabilizzazione.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3113271/

Obiettivi

Gli obiettivi erano (1) per determinare la proporzione di pazienti con menomazioni lombari che potevano essere classificati all'assunzione dalle sindromi McKenzie (McK) e dalla classificazione del pattern del dolore (PPC) utilizzando metodi di valutazione e manipolazione meccanica e di diagnosi meccanica (MDT) e di stabilizzazione regole (CPR) e (2) per ciascuna categoria CPR uomo o CPR Stab, determinare i tassi di prevalenza di classificazione utilizzando McK e PPC.

Le RCP sono sofisticati modelli probabilistici e prognostici in cui un gruppo di caratteristiche del paziente identificate e segni e sintomi clinici sono statisticamente associati a una previsione significativa degli esiti dei pazienti.
I ricercatori hanno sviluppato due RCP separate per identificare i pazienti che avrebbero risposto favorevolmente alla manipolazione.33,34 Flynn et al. sviluppato la RCP di manipolazione originale utilizzando cinque criteri, ovvero nessun sintomo al di sotto del ginocchio, recente insorgenza di sintomi (<16 giorni), punteggio basso del questionario sulla convinzione di evitare la paura36 per il lavoro (<19), ipomobilità della colonna lombare e interno dell'anca rotazione ROM (>35 per almeno un'anca).33
La RCP di Flynn è stata successivamente modificata da Fritz et al. a due criteri, che includevano l'assenza di sintomi al di sotto del ginocchio e l'insorgenza recente dei sintomi (<16 giorni), come alternativa pragmatica per ridurre l'onere clinico per identificare i pazienti nelle cure primarie che hanno maggiori probabilità di rispondere alla manipolazione della spinta.34 positivamente

"Potentia.l Insidie ​​​​delle regole di previsione clinica"

Quali sono le regole di previsione clinica?

Una regola di previsione clinica (CPR) è una combinazione di risultati clinici che hanno dimostrato statisticamente una prevedibilità significativa nel determinare una condizione selezionata o la prognosi di un paziente a cui è stato fornito un trattamento specifico 1,2. Le RCP sono create utilizzando metodi statistici multivariati, sono progettate per esaminare la capacità predittiva di raggruppamenti selezionati di variabili cliniche3,4 e hanno lo scopo di aiutare i medici a prendere decisioni rapide che normalmente possono essere soggette a pregiudizi sottostanti5. Le regole sono di natura algoritmica e coinvolgono informazioni condensate che identificano il minor numero di indicatori statisticamente diagnostici alla condizione mirata6.

Le regole di previsione clinica sono generalmente sviluppate utilizzando un metodo in 3 fasi14. In primo luogo, le RCP ci hanno derivato in modo prospettico-
metodi statistici multivariati per esaminare la capacità predittiva di raggruppamenti selezionati di variabili cliniche3. La seconda fase prevede la convalida della RCP in uno studio controllato randomizzato per ridurre il rischio che i fattori predittivi sviluppati durante la fase di derivazione siano selezionati per caso14. La terza fase prevede la conduzione di un'analisi dell'impatto per determinare in che modo la RCP migliora l'assistenza, riduce i costi e definisce con precisione l'obiettivo prefissato14.

Sebbene sia poco dibattuto che le RCP accuratamente costruite possano migliorare la pratica clinica, per quanto ne so, non ci sono linee guida che specificano i requisiti metodologici per i RCP per infusione in tutti gli ambienti di pratica clinica. Sono state create linee guida per migliorare il rigore della progettazione dello studio e del reporting. Il seguente editoriale delinea le potenziali insidie ​​metodologiche nei CPR che potrebbero indebolire significativamente la trasferibilità dell'algoritmo. Nell'ambito della riabilitazione, la maggior parte delle RCP sono state prescrittive; quindi, i miei commenti qui riflettono le RCP prescrittive.

Insidie ​​metodologiche

Le RCP sono progettate per specificare un insieme omogeneo di caratteristiche da una popolazione eterogenea di pazienti consecutivi selezionati in modo prospettico5,15. In genere, la popolazione applicabile risultante è un piccolo sottoinsieme di un campione più ampio e può rappresentare solo una piccola percentuale dell'effettivo carico di lavoro giornaliero del medico. L'impostazione e la posizione del campione più ampio dovrebbero essere generalizzabili15,16 e successivi studi di validità richiedono la valutazione della RCP in diversi gruppi di pazienti, in ambienti diversi e con un tipico gruppo di pazienti visto dalla maggior parte dei medici16. Poiché molte RCP sono sviluppate sulla base di un gruppo molto distinto che può o meno riflettere una popolazione tipica di pazienti, la trasportabilità dello spettro17 di molti algoritmi RCP attuali può essere limitata.

Le regole di previsione clinica utilizzano misure di esito per determinare l'efficacia dell'intervento. Le misure di esito devono avere un'unica definizione operativa5 e richiedere una reattività sufficiente per catturare realmente il cambiamento appropriato nella condizione14; inoltre, queste misure dovrebbero avere un cut-off score16,18 ben costruito ed essere raccolte da un amministratore in cieco15. La selezione di un punteggio di ancoraggio appropriato per la misurazione del cambiamento effettivo è attualmente dibattuta19-20. La maggior parte delle misure di esito utilizza un questionario basato sul ricordo del paziente come un punteggio globale di cambiamento del punteggio (GRoC), che è appropriato se usato a breve termine, ma soffre di bias di richiamo quando usato in analisi a lungo termine19-21.

Un potenziale svantaggio per le RCP è l'incapacità di mantenere la qualità dei test e delle misure utilizzate come predittori nell'algoritmo. Pertanto, il test prospettico e le misure dovrebbero essere indipendenti l'uno dall'altro durante la modellazione16; ciascuno dovrebbe essere eseguito in modo significativo e accettabile4; i medici o gli amministratori dei dati dovrebbero essere all'oscuro delle misure e delle condizioni degli esiti del paziente22.

fonti

Potenziali insidie ​​delle regole di previsione clinica; The Journal of Manual & Manipulative Therapy Volume 16 Numero Due [69]

Jeffrey J Hebert e Julie M Fritz; Regole di decisione clinica, classificazione del dolore spinale e previsione dell'outcome del trattamento: una discussione sulle relazioni recenti nella letteratura di riabilitazione

Il ruolo dei biomarcatori per la depressione

Il ruolo dei biomarcatori per la depressione

La depressione è uno dei problemi di salute mentale più comuni negli Stati Uniti. La ricerca attuale suggerisce che la depressione deriva da una combinazione di aspetti genetici, biologici, ecologici e psicologici. La depressione è uno dei principali disordini psichiatrici in tutto il mondo con una significativa tensione economica e psicologica sulla società. Fortunatamente, la depressione, anche i casi più gravi, possono essere trattati. Quanto prima può iniziare il trattamento, tanto più efficace è.

 

Di conseguenza, tuttavia, vi è la necessità di biomarcatori robusti che contribuiranno a migliorare la diagnosi al fine di accelerare il processo di scoperta di farmaci e / o farmaci per ciascun paziente affetto dal disturbo. Questi sono indicatori fisiologici oggettivi, periferici, la cui presenza può essere utilizzata per prevedere la probabilità di insorgenza o esistenza di depressione, stratificarsi secondo gravità o sintomatologia, indicare predire e prognosi o monitorare la risposta agli interventi terapeutici. Lo scopo del seguente articolo è di dimostrare le intuizioni recenti, le sfide attuali e le prospettive future relative alla scoperta di una varietà di biomarcatori per la depressione e come questi possono aiutare a migliorare la diagnosi e il trattamento.

 

Biomarcatori per la depressione: approfondimenti recenti, sfide attuali e prospettive future

 

Astratto

 

Una pletora di ricerche ha implicato centinaia di putativi biomarcatori per la depressione, ma non ha ancora chiarito completamente i loro ruoli nella malattia depressiva o stabilito ciò che è anormale in cui i pazienti e in che modo le informazioni biologiche possono essere utilizzate per migliorare diagnosi, trattamento e prognosi. Questa mancanza di progresso è parzialmente dovuta alla natura e all'eterogeneità della depressione, in combinazione con l'eterogeneità metodologica all'interno della letteratura di ricerca e la vasta gamma di biomarcatori con potenziale, la cui espressione varia spesso in base a molti fattori. Esaminiamo la letteratura disponibile, che indica che i marcatori coinvolti nei processi infiammatori, neurotrofici e metabolici, così come i componenti del sistema neurotrasmettitore e neuroendocrino, rappresentano candidati molto promettenti. Questi possono essere misurati attraverso valutazioni genetiche ed epigenetiche, trascrittomiche e proteomiche, metabolomiche e di neuroimaging. L'uso di nuovi approcci e programmi di ricerca sistematici è ora necessario per determinare se e quali biomarcatori possono essere usati per predire la risposta al trattamento, stratificare i pazienti in trattamenti specifici e sviluppare obiettivi per nuovi interventi. Concludiamo che ci sono molte promesse per ridurre il peso della depressione attraverso l'ulteriore sviluppo e l'espansione di questi percorsi di ricerca.

 

parole chiave: disturbo dell'umore, disturbo depressivo maggiore, infiammazione, risposta al trattamento, stratificazione, medicina personalizzata

 

Introduzione

 

Sfide nei disturbi della salute mentale e dell'umore

 

Anche se la psichiatria ha un onere correlato alla malattia più grande di qualsiasi altra categoria di diagnostica medica, 1 è ancora una disparità di stima tra salute fisica e mentale in molti campi, tra cui finanziamento della ricerca2 e pubblicazione.3 Tra le difficoltà che la salute mentale affronta è una mancanza di consenso che circonda la classificazione, la diagnosi e il trattamento che deriva da una comprensione incompleta dei processi alla base di questi disturbi. Questo è molto evidente nei disturbi dell'umore, la categoria che comprende il singolo più grande onere nella salute mentale.3 Il disturbo dell'umore più diffuso, il disturbo depressivo maggiore (MDD), è una malattia complessa ed eterogenea in cui può verificarsi fino a 60% di pazienti un certo grado di resistenza al trattamento che prolunga e peggiora gli episodi.4 Per i disturbi dell'umore, e nel più ampio campo della salute mentale, i risultati del trattamento verrebbero probabilmente migliorati dalla scoperta di sottotipi robusti e omogenei all'interno di (e attraverso) categorie diagnostiche, mediante i quali i trattamenti potrebbe essere stratificato. In riconoscimento di ciò, sono ora in corso iniziative globali per delineare sottotipi funzionali, come i criteri del dominio di ricerca. 5 È stato ipotizzato che i marcatori biologici siano candidati prioritari per i disturbi mentali sottotipizzati. 6

 

Migliorare la risposta ai trattamenti per la depressione

 

Nonostante una vasta gamma di opzioni di trattamento per la depressione maggiore, solo circa un terzo dei pazienti con MDD ottiene la remissione anche quando riceve un trattamento antidepressivo ottimale secondo le linee guida di consenso e l'utilizzo di cure basate sulla misurazione, e le percentuali di risposta al trattamento sembrano diminuire con ogni nuovo trattamento .7 Inoltre, la depressione resistente al trattamento (TRD) è associata ad un aumento della compromissione funzionale, della mortalità, della morbilità e degli episodi ricorrenti o cronici a lungo termine. 8,9 Pertanto, ottenere miglioramenti nella risposta al trattamento in qualsiasi fase clinica offrirebbe maggiori benefici per i risultati complessivi in depressione. Nonostante il notevole onere imputabile alla TRD, la ricerca in questo settore è stata scarsa. Le definizioni di TRD non sono standardizzate, nonostante i precedenti tentativi: 4 alcuni criteri richiedono solo una prova di trattamento che non riesce a ottenere una riduzione del punteggio dei sintomi 50% (da una misura convalidata di gravità della depressione), mentre altri richiedono il mancato raggiungimento della remissione completa o mancata risposta ad almeno due antidepressivi adeguatamente testati di diverse classi all'interno di un episodio da considerare TRD.4,10 Inoltre, la stadiazione e la previsione della resistenza del trattamento è migliorata aggiungendo le caratteristiche cliniche chiave di gravità e cronicità al numero di trattamenti falliti. 9,11 Tuttavia, questa incoerenza nella definizione rende interpretare la letteratura di ricerca su TRD un compito ancora più complesso.

 

Al fine di migliorare la risposta ai trattamenti, è chiaramente utile identificare i fattori di rischio predittivi di non risposta. Sono stati caratterizzati alcuni predittori generali di TRD, tra cui la mancanza di completa remissione dopo episodi precedenti, ansia comorbida, suicidalità e insorgenza precoce della depressione, nonché personalità (particolarmente bassa estroversione, bassa gratificazione e alto nevroticismo) e fattori genetici.12 Questi risultati sono corroborati da revisioni che sintetizzano le evidenze separatamente per il trattamento farmacologico 13 e psicologico 14 per la depressione. Gli antidepressivi e le terapie cognitivo-comportamentali mostrano un'efficacia circa comparabile, 15, ma a causa dei loro diversi meccanismi di azione si potrebbe prevedere che abbiano diversi predittori di risposta. Mentre i traumi della prima infanzia sono stati a lungo associati a esiti clinici più poveri e ridotte risposte al trattamento, le prime indicazioni di 16 suggeriscono che le persone con una storia di trauma infantile potrebbero rispondere meglio alle terapie psicologiche che farmacologiche. 17 Nonostante ciò, prevale l'incertezza e poca personalizzazione o la stratificazione del trattamento ha raggiunto la pratica clinica.18

 

Questa recensione si concentra sulle prove a sostegno dell'utilità dei biomarcatori come strumenti clinici potenzialmente utili per migliorare la risposta al trattamento per la depressione.

 

Biomarcatori: sistemi e fonti

 

I biomarcatori forniscono un potenziale bersaglio per identificare i fattori predittivi di risposta a vari interventi.19 Le prove fino ad oggi suggeriscono che i marcatori che riflettono l'attività di sistemi infiammatori, neurotrasmettitori, neurotrofici, neuroendocrini e metabolici possono essere in grado di prevedere gli esiti di salute mentale e fisica negli individui attualmente depressi ma c'è molta incongruenza tra i risultati. 20 In questa recensione, ci concentriamo su questi cinque sistemi biologici.

 

Per ottenere una piena comprensione dei percorsi molecolari e del loro contributo nei disturbi psichiatrici, è ora considerato importante valutare più `` livelli '' biologici, in quello che viene comunemente definito un approccio `` omico ''. La Figura 21 fornisce una rappresentazione dei diversi livelli biologici a cui ciascuno dei cinque sistemi può essere valutato e le potenziali fonti di marcatori su cui queste valutazioni possono essere intraprese. Tuttavia, si noti che mentre ogni sistema può essere ispezionato a ciascun livello omico, le fonti di misurazione ottimali variano chiaramente a ciascun livello. Ad esempio, la neuroimaging fornisce una piattaforma per la valutazione indiretta della struttura o della funzione cerebrale, mentre gli esami delle proteine ​​nel sangue valutano direttamente i marcatori. La trascrittomica1 e la metabolomica22 sono sempre più popolari, offrendo la valutazione di un numero potenzialmente enorme di marcatori, e il progetto Human Microbiome sta ora tentando di identificare tutti i microrganismi e la loro composizione genetica all'interno degli esseri umani.23 Nuove tecnologie stanno migliorando la nostra capacità di misurarli, anche attraverso fonti aggiuntive ; per esempio, gli ormoni come il cortisolo possono ora essere dosati sui capelli o sulle unghie (fornendo un'indicazione cronica) o sul sudore (fornendo una misurazione continua), 24 così come nel sangue, nel liquido cerebrospinale, nelle urine e nella saliva.

 

Figura 1 potenziali biomarcatori per la depressione

 

Dato il numero di presunte fonti, livelli e sistemi coinvolti nella depressione, non sorprende che la scala dei biomarcatori con potenziale traslazionale sia ampia. In particolare, quando si considerano le interazioni tra i marcatori, è forse improbabile che l'esame di singoli biomarcatori in isolamento produca risultati fruttuosi per il miglioramento della pratica clinica. Schmidt et al.26 hanno proposto l'uso di pannelli di biomarcatori e, successivamente, Brand et al27 hanno delineato una bozza di panel basata su precedenti evidenze cliniche e precliniche per MDD, identificando 16 bersagli di biomarcatori `` forti '', ognuno dei quali raramente è un singolo marcatore. Comprendono un volume ridotto della materia grigia (nelle regioni dell'ippocampo, della corteccia prefrontale e dei gangli della base), alterazioni del ciclo circadiano, ipercortisolismo e altre rappresentazioni di iperattivazione dell'asse ipotalamo-ipofisario-surrenale (HPA), disfunzione tiroidea, riduzione della dopamina, noradrenalina o acido 5-idrossindolacetico , aumento del glutammato, aumento della superossido dismutasi e della perossidazione lipidica, adenosina ciclica attenuata 3?, 5? -monofosfato e attività della proteina chinasi attivata da mitogeno, aumento delle citochine proinfiammatorie, alterazioni del triptofano, chinurenina, insulina e polimorfismi genetici specifici. Questi indicatori non sono stati concordati per consenso e potrebbero essere misurati in vari modi; è chiaro che un lavoro mirato e sistematico deve affrontare questo enorme compito al fine di dimostrare i loro benefici clinici.

 

Obiettivi di questa recensione

 

Come una revisione volutamente ampia, questo articolo cerca di determinare le esigenze complessive della ricerca sui biomarcatori nella depressione e la misura in cui i biomarcatori hanno un reale potenziale di traduzione per migliorare la risposta ai trattamenti. Iniziamo discutendo i risultati più importanti ed entusiasmanti in questo campo e indirizziamo il lettore a recensioni più specifiche relative a marcatori e confronti pertinenti. Delineiamo le attuali sfide affrontate alla luce delle prove, in combinazione con le esigenze di ridurre il peso della depressione. Infine, guardiamo avanti agli importanti percorsi di ricerca per affrontare le sfide attuali e le loro implicazioni per la pratica clinica.

 

Approfondimenti recenti

 

La ricerca di biomarcatori clinicamente utili per le persone con depressione ha generato ampie indagini nell'ultimo mezzo secolo. I trattamenti più comunemente usati sono stati concepiti dalla teoria monoamine della depressione; successivamente, le ipotesi neuroendocrine guadagnarono molta attenzione. In anni più recenti, la ricerca più prolifica ha circondato l'ipotesi infiammatoria della depressione. Tuttavia, un gran numero di articoli di revisione pertinenti si sono concentrati su tutti e cinque i sistemi; consulta la Tabella 1 e sotto per una raccolta di informazioni recenti sui sistemi di biomarker. Sebbene siano state misurate a molti livelli, le proteine ​​derivate dal sangue sono state esaminate più ampiamente e forniscono una fonte di biomarker che è conveniente, economica e può essere più vicina al potenziale di traslazione rispetto ad altre fonti; quindi, maggiori dettagli vengono dati ai biomarcatori che circolano nel sangue.

 

Tabella 1 Panoramica sui biomarcatori per la depressione

 

In una recente revisione sistematica, Jani et al.20 hanno esaminato i biomarcatori del sangue periferico per la depressione in associazione con i risultati del trattamento. Dei soli 14 studi inclusi (cercati fino all'inizio del 2013), sono stati studiati 36 biomarcatori di cui 12 erano predittori significativi di indici di risposta mentale o fisica in almeno un'indagine. Quelli identificati come potenziali fattori di rischio per la mancata risposta includevano proteine ​​infiammatorie: bassa interleuchina (IL) -12p70, rapporto tra conta dei linfociti e dei monociti; marker neuroendocrini (desametasone non soppressione del cortisolo, cortisolo alto circolante, ridotto ormone stimolante la tiroide); marker dei neurotrasmettitori (bassi livelli di serotonina e noradrenalina); fattori metabolici (colesterolo lipoproteico a bassa densità ad alta densità) e neurotrofici (proteina B legante il calcio S100 ridotta). Oltre a ciò, altre revisioni hanno riportato associazioni tra biomarcatori aggiuntivi e risultati del trattamento.19,28-30 Una breve descrizione dei marcatori putativi in ​​ciascun sistema è delineata nelle sezioni successive e nella Tabella 2.

 

Tabella 2 Biomarcatori con potenziale utilizzo per la depressione

 

Risultati infiammatori in depressione

 

Dal seminale articolo di Smith che delinea l'ipotesi dei macrofagi31, questa letteratura consolidata ha trovato livelli aumentati di vari marcatori proinfiammatori in pazienti depressi, che sono stati ampiamente rivisti.32 Dodici proteine ​​infiammatorie sono state valutate in meta-analisi che confrontano depressi e sani popolazioni di controllo. 37 38

 

IL-6 (P <0.001 in tutte le meta-analisi; 31 studi inclusi) e CRP (P <0.001; 20 studi) appaiono frequentemente e in modo affidabile elevati nella depressione.40 Un elevato fattore di necrosi tumorale alfa (TNF?) È stato identificato nei primi studi (P <0.001), 38 ma una sostanziale eterogeneità ha reso questo inconcludente quando si tiene conto di indagini più recenti (31 studi) .40 IL-1? è ancora più inconcludentemente associato alla depressione, con meta-analisi che suggeriscono livelli più elevati di depressione (P = 0.03), 41 livelli elevati solo negli studi europei42 o nessuna differenza rispetto ai controlli.40 Nonostante ciò, un recente articolo ha suggerito particolari implicazioni traslazionali per IL- 1?, 44 supportato da un effetto estremamente significativo di elevata IL-1? acido ribonucleico che predice una scarsa risposta agli antidepressivi; 45 altri risultati sopra riguardano le citochine ematiche circolanti. La chemochina monocita chemoattractant protein-1 ha mostrato aumenti nei partecipanti depressi in una meta-analisi.39 Le interleuchine IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 e l'interferone gamma non erano significativamente differenti tra pazienti depressi e controlli a livello meta-analitico, ma hanno comunque dimostrato un potenziale in termini di alterazione con il trattamento: IL-8 è stato segnalato come elevato in quelli con depressione grave prospetticamente e trasversalmente, 46 diversi modelli di cambiamento di IL-10 e interferone gamma durante il trattamento si sono verificati tra pazienti che hanno risposto precocemente rispetto a quelli che non hanno risposto, 47 mentre IL-4 e IL-2 sono diminuiti in linea con la remissione dei sintomi.48 Nelle meta-analisi, sono state dimostrate piccole diminuzioni insieme al trattamento per IL-6, IL-1 ?, IL- 10 e CRP.43,49,50 Inoltre, TNF? può ridursi solo con il trattamento nei responder e un indice di marker composito può indicare un aumento dell'infiammazione nei pazienti che successivamente non rispondono al trattamento.43 È degno di nota, tuttavia, che quasi tutta la ricerca che esamina le proteine ​​infiammatorie e la risposta al trattamento utilizza studi di trattamento farmacologico . Pertanto, almeno alcune alterazioni infiammatorie durante il trattamento sono probabilmente attribuibili agli antidepressivi. Gli effetti infiammatori precisi di diversi antidepressivi non sono stati ancora stabiliti, ma l'evidenza che utilizza i livelli di PCR suggerisce che gli individui rispondono in modo diverso a trattamenti specifici basati sull'infiammazione di base: Harley et al51 hanno riportato una CRP pre-trattamento elevata che predice una scarsa risposta alla terapia psicologica (cognitiva, comportamentale o interpersonale). psicoterapia), ma una buona risposta alla nortriptilina o alla fluoxetina; Uher et al52 hanno replicato questo risultato per la nortriptilina e hanno identificato l'effetto opposto per escitalopram. Al contrario, Chang et al53 hanno riscontrato una PCR più alta nei primi pazienti responsivi alla fluoxetina o alla venlafaxina rispetto ai non responder. Inoltre, i pazienti con TRD e CRP alta hanno risposto meglio al TNF? antagonista infliximab rispetto a quelli con livelli nel range di normalità. 54

 

Insieme, l'evidenza suggerisce che anche quando si controllano fattori come l'indice di massa corporea (BMI) e l'età, le risposte infiammatorie appaiono aberranti in circa un terzo dei pazienti con depressione.55,56 Il sistema infiammatorio, tuttavia, è estremamente complesso, e ci sono numerosi biomarcatori che rappresentano diversi aspetti di questo sistema. Recentemente, nuove citochine e chemochine hanno dato evidenza di anormalità nella depressione. Questi includono: proteina inibitoria dei macrofagi 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotassina, fattore stimolante le colonie dei macrofagi dei granulociti, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 proteina chemiotattica dei monociti -4,61 timo e chemochina regolata per attivazione, 62 eotaxin-3, TNFb, 63 interferone gamma-indotta proteina 10,64 siero amiloide A, 65 solubile molecola di adesione intracellulare66 e molecola di adesione cellulare vascolare solubile 1.67

 

Risultati del fattore di crescita in depressione

 

Alla luce della potenziale importanza dei fattori di crescita non neurotrofici (come quelli relativi all'angiogenesi), ci riferiamo ai biomarcatori neurogenici sotto la più ampia definizione di fattori di crescita.

 

Il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è il più frequentemente studiato di questi. Molteplici meta-analisi dimostrano attenuazioni della proteina BDNF nel siero, che sembrano aumentare insieme al trattamento antidepressivo.68 La più recente di queste analisi suggerisce che queste aberrazioni del BDNF sono più pronunciate nei pazienti più gravemente depressi, ma che gli antidepressivi sembrano aumentare i livelli di questa proteina anche in assenza di remissione clinica.71 proBDNF è stato studiato meno ampiamente rispetto alla forma matura di BDNF, ma i due sembrano differire funzionalmente (in termini di effetti sui recettori della tirosina chinasi B) e recenti l'evidenza suggerisce che mentre il BDNF maturo può essere ridotto nella depressione, il proBDNF può essere sovrapprodotto.70 Il fattore di crescita nervoso valutato perifericamente è stato anche segnalato come inferiore nella depressione rispetto ai controlli in una meta-analisi, ma potrebbe non essere alterato dal trattamento antidepressivo nonostante sia più attenuato nei pazienti con depressione più grave.72 Risultati simili sono stati riportati in una meta-analisi per le cellule glialifattore neurotrofico derivato dalla linea 73

 

Il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) ha un ruolo nel promuovere l'angiogenesi e la neurogenesi insieme ad altri membri della famiglia VEGF (p. Es., VEGF-C, VEGF-D) e promette la depressione.75 Nonostante l'evidenza incoerente, due meta-analisi hanno aumenti recentemente indicati di VEGF nel sangue di pazienti depressi rispetto ai controlli (in 16 studi; P <0.001) .76,77 Tuttavia, un basso VEGF è stato identificato in TRD78 e livelli più alti hanno predetto la non risposta al trattamento antidepressivo.79 Non è chiaro perché i livelli di proteina VEGF sarebbero elevati, ma può essere in parte attribuibile all'attività proinfiammatoria e / o all'aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica negli stati depressi che causa una ridotta espressione nel liquido cerebrospinale.80 La relazione tra VEGF e risposta al trattamento non è chiara. ; uno studio recente non ha rilevato alcuna relazione tra il VEGF sierico o il BDNF con la gravità della risposta o della depressione, nonostante le diminuzioni insieme al trattamento antidepressivo.81 Il fattore di crescita insulino-simile-1 è un fattore aggiuntivo con funzioni neurogeniche che possono essere aumentate nella depressione, riflettendo uno squilibrio nel processi neurotrofici.82,83 Il fattore di crescita dei fibroblasti di base (o FGF-2) è un membro della famiglia dei fattori di crescita dei fibroblasti e appare più elevato nei gruppi depressi rispetto ai gruppi di controllo.84 Tuttavia, i rapporti non sono coerenti; uno ha scoperto che questa proteina era più bassa nel MDD rispetto ai controlli sani, ma ridotta ulteriormente insieme al trattamento antidepressivo

 

Ulteriori fattori di crescita che non sono stati sufficientemente esplorati in depressione includono la tirosina chinasi 2 e la solubile tirosina chinasi-1 (anche denominata sVEGFR-1) che agiscono in sinergia con VEGF e i recettori tirosin-chinasi (che legano il BDNF) possono essere attenuati in depressione.86 Il fattore di crescita placentare è anche parte della famiglia VEGF, ma non è stato studiato in campioni sistematicamente depressi a nostra conoscenza.

 

Risultati metabolici dei biomarker nella depressione

 

I principali biomarker associati alla malattia metabolica comprendono leptina, adiponectina, grelina, trigliceridi, lipoproteine ​​ad alta densità (HDL), glucosio, insulina e albumina.87 Le associazioni tra molti di questi e la depressione sono state esaminate: leptin88 e ghrelin89 appaiono inferiori nella depressione rispetto ai controlli nella periferia e possono aumentare insieme al trattamento antidepressivo o alla remissione. La resistenza all'insulina può essere aumentata in depressione, anche se con piccole quantità.90 I profili lipidici, compreso il colesterolo HDL, appaiono alterati in molti pazienti con depressione, compresi quelli senza comorbilità, sebbene questa relazione sia complessa e richieda ulteriori chiarimenti.91 Inoltre, iperglicemia92 e ipoalbuminemia93 in depressione sono stati riportati nelle revisioni.

 

Le indagini sugli stati metabolici generali stanno diventando più frequenti utilizzando pannelli metabolomici di piccole molecole con la speranza di trovare una solida firma biochimica per i disturbi psichiatrici. In un recente studio che utilizzava modelli di intelligenza artificiale, una serie di metaboliti che illustravano un aumento della segnalazione del glucosio lipidico era altamente predittiva di una diagnosi di MDD, 94 a sostegno di studi precedenti.95

 

Risultati del neurotrasmettitore nella depressione

 

Sebbene l'attenzione prestata alle monoamine nella depressione abbia prodotto trattamenti di relativamente successo, non sono stati identificati marcatori di neurotrasmettitori robusti per ottimizzare il trattamento basato sulla selettività dei bersagli monoaminici degli antidepressivi. Lavori recenti indicano che il recettore 5A della serotonina (1-idrossitriptamina) è potenzialmente importante sia per la diagnosi che per la prognosi della depressione, in attesa di nuove tecniche genetiche e di imaging.96 Esistono nuovi potenziali trattamenti mirati alla 5-idrossitriptamina; per esempio, utilizzando una somministrazione a rilascio lento di 5-idrossitriptofano.97 L'aumentata trasmissione della dopamina interagisce con altri neurotrasmettitori per migliorare i risultati cognitivi come il processo decisionale e la motivazione.98 Allo stesso modo, i neurotrasmettitori glutammato, noradrenalina, istamina e serotonina possono interagire e attivarsi come parte di una risposta allo stress correlata alla depressione; questo potrebbe diminuire la produzione di 5-idrossitriptamina attraverso le `` inondazioni ''. Una recente revisione espone questa teoria e suggerisce che nella TRD, questa potrebbe essere invertita (e ripristinata la 5-HT) attraverso un trattamento multimodale mirato a più neurotrasmettitori.99 È interessante notare che gli aumenti della serotonina non si verificano sempre insieme ai benefici terapeutici degli antidepressivi.100 Nonostante ciò , è stato spesso riscontrato che i metaboliti dei neurotrasmettitori come il 3-metossi-4-idrossifenilglicole, della noradrenalina o l'acido omovanillico della dopamina aumentano parallelamente alla riduzione della depressione con il trattamento antidepressivo101,102 o che bassi livelli di questi metaboliti predicono una migliore risposta a Trattamento SSRI 102,103

 

Risultati neuroendocrini nella depressione

 

Il cortisolo è il più comune biomarker dell'asse HPA studiato in depressione. Numerose recensioni si sono concentrate sulle varie valutazioni dell'attività di HPA; nel complesso, questi indicano che la depressione è associata all'ipercortisolemia e che la risposta al risveglio del cortisolo è spesso attenuata. 104,105 Ciò è supportato da una recente revisione dei livelli cronici di cortisolo misurati nei capelli, supportando l'iperattività del cortisolo in depressione ma l'ipoattività in altre malattie come come disturbo di panico.106 Inoltre, in particolare, livelli elevati di cortisolo possono predire una risposta più scarsa al trattamento psicologico107 e antidepressivo di 108. Storicamente, il marker neuroendocrino più promettente della risposta al trattamento prospettico è stato il test di soppressione del desametasone, in cui la non soppressione del cortisolo in seguito alla somministrazione di desametasone è associata a una minore probabilità di successiva remissione. Tuttavia, questo fenomeno non è stato considerato sufficientemente robusto per l'applicazione clinica. I marcatori correlati, l'ormone rilasciante corticotropina e l'ormone adrenocorticotropina, nonché la vasopressina, sono stati trovati in modo incoerente come sovrapprodotti nella depressione e il deidroepiandrosterone è risultato attenuato; il rapporto tra cortisolo e deidroepiandrosterone può essere elevato come marker relativamente stabile nella TRD, persistendo dopo la remissione.109 Le disfunzioni dell'ormone neuroendocrino sono state a lungo associate alla depressione e l'ipotiroidismo può anche svolgere un ruolo causale nell'umore depresso.110 Inoltre, le risposte della tiroide possono normalizzare con successo il trattamento per la depressione.111

 

All'interno di quanto sopra, è importante anche considerare le vie di segnalazione attraverso i sistemi, come la glicogeno sintasi chinasi-3, la proteina chinasi attivata da mitogeno e l'adenosina ciclica 3?, 5? -Monofosfato, coinvolti nella plasticità sinaptica112 e modificati da antidepressivi.113 Ulteriori informazioni potenziali candidati biomarcatori che abbracciano i sistemi biologici in particolare sono misurati utilizzando neuroimaging o genetica. In risposta alla mancanza di differenze genomiche robuste e significative tra popolazioni depresse e non depresse, 114 nuovi approcci genetici come i punteggi poligenici115 o la lunghezza dei telomeri116,117 potrebbero rivelarsi più utili. Ulteriori biomarcatori che stanno guadagnando popolarità stanno esaminando i cicli circadiani oi biomarcatori cronobiologici utilizzando diverse fonti. L'actigrafia può fornire una valutazione oggettiva dell'attività del sonno e della veglia e del riposo attraverso un accelerometro, ei dispositivi actigrafici possono misurare sempre più fattori aggiuntivi come l'esposizione alla luce. Questo può essere più utile per il rilevamento rispetto ai rapporti soggettivi di pazienti comunemente usati e potrebbe fornire nuovi predittori della risposta al trattamento.118 La questione di quali biomarcatori siano i più promettenti per l'uso traslazionale è impegnativa, che viene ampliata di seguito.

 

Sfide attuali

 

Per ciascuno di questi cinque sistemi neurobiologici esaminati, le prove seguono una narrativa simile: ci sono molti biomarcatori che esistono associati per alcuni aspetti alla depressione. Questi indicatori sono spesso correlati in modo complesso e difficile da modello. L'evidenza è incoerente ed è probabile che alcuni siano epifenomeni di altri fattori e alcuni siano importanti solo in un sottogruppo di pazienti. È probabile che i biomarcatori siano utili attraverso una varietà di percorsi (ad esempio quelli che predicono la successiva risposta al trattamento, quelli che indicano trattamenti specifici come più efficaci o quelli che si modificano con interventi indipendentemente dai miglioramenti clinici). Sono necessari nuovi metodi per massimizzare la coerenza e l'applicabilità clinica delle valutazioni biologiche nelle popolazioni psichiatriche.

 

Variabilità dei biomarcatori

 

La variazione dei biomarcatori nel tempo e in tutte le situazioni riguarda più alcuni tipi (ad esempio la proteomica) rispetto ad altri (la genomica). Le norme standardizzate per molti non esistono o non sono state ampiamente accettate. In effetti, l'influenza dei fattori ambientali sui marcatori dipende spesso dalla composizione genetica e da altre differenze fisiologiche tra le persone che non possono essere tutte spiegate. Ciò rende la valutazione dell'attività dei biomarcatori e l'identificazione di anomalie biologiche, difficili da interpretare. A causa del numero di potenziali biomarcatori, molti non sono stati misurati ampiamente o in un pannello completo insieme ad altri marcatori rilevanti.

 

Molti fattori sono stati segnalati per alterare i livelli di proteine ​​nei sistemi biologici in pazienti con disturbi affettivi. Insieme a fattori correlati alla ricerca come la durata e le condizioni di conservazione (che possono causare la degradazione di alcuni composti), questi includono il tempo del giorno misurato, l'etnia, l'esercizio fisico, la dieta 119 (ad esempio, l'attività del microbioma, specialmente a condizione che la maggior parte degli studi sui biomarcatori del sangue facciano non richiede un campione di digiuno), fumo 120 e uso di sostanze, 121 così come fattori di salute (come malattie infiammatorie comorbili, cardiovascolari o di altro tipo). Ad esempio, sebbene l'aumento dell'infiammazione sia osservato negli individui depressi ma altrimenti sani rispetto ai gruppi non depressi, gli individui depressi che hanno anche una condizione di comorbilità immunitaria spesso hanno livelli ancora più elevati di citochine rispetto a quelli senza depressione o malattia.122 Alcuni fattori importanti con Il probabile coinvolgimento nella relazione tra biomarcatori, depressione e risposta al trattamento sono descritti di seguito.

 

Stress. Entrambe le risposte endocrine e immunitarie hanno ruoli ben noti nel rispondere allo stress (fisiologico o psicologico) e lo stress transitorio al momento della raccolta dei campioni biologici è raramente misurato negli studi di ricerca, nonostante la variabilità di questo fattore tra individui che può essere accentuata dagli attuali sintomi depressivi. Sia gli stress psicologici acuti che quelli cronici agiscono come una sfida immunitaria, accentuando le risposte infiammatorie a breve e lungo termine.123,124 Questa scoperta si estende all'esperienza dello stress precoce, che è stato associato a aumenti infiammatori adulti che sono indipendenti dallo stress sperimentato come un adulto.125,126 Durante l'esperienza traumatica infantile, è stata riportata anche un'infiammazione intensificata solo in quei bambini che erano attualmente depressi.127 Al contrario, le persone con depressione e una storia di trauma infantile possono avere risposte cortisoliche allo stress, rispetto a quelle con depressione e nessun trauma nella prima infanzia.128 Le alterazioni dell'asse HPA indotte dallo stress appaiono correlate con la funzione cognitiva, 129 così come il sottotipo di depressione o variazione nei geni correlati a HPA.130 Lo stress ha anche effetti di compromissione a breve e lungo termine sulla neurogenesi131 e altri neuroni meccanismi.132 Non è chiaro esattamente come il trauma infantile influisca sui marcatori biologici in depressione adulti, ma è possibile che lo stress precoce predisponga alcuni individui a sopportare reazioni di stress nell'età adulta amplificate psicologicamente e / o biologicamente.

 

Funzionamento cognitivo. Le disfunzioni neurocognitive si verificano frequentemente nelle persone con disturbi affettivi, anche in MDD.133 non-diagnosticato. I deficit cognitivi appaiono cumulativi accanto alla resistenza al trattamento. 134 Neurobiologicamente, l'asse HPXXUMX e i sistemi neurotrofici 129 giocheranno probabilmente un ruolo chiave in questa relazione. I neurotrasmettitori noradrenalina e dopamina sono probabilmente importanti per i processi cognitivi come l'apprendimento e la memoria.135 Elevate risposte infiammatorie sono state collegate al declino cognitivo e probabilmente influenzano il funzionamento cognitivo negli episodi depressivi, 136 e in remissione, attraverso una varietà di meccanismi.137 Infatti, Krogh e al138 hanno proposto che la CRP sia più strettamente correlata alle prestazioni cognitive rispetto ai sintomi principali della depressione.

 

Età, sesso e indice di massa corporea. L'assenza o la presenza e la direzione delle differenze biologiche tra uomini e donne sono state particolarmente variabili nelle prove fino ad oggi. La variazione dell'ormone neuroendocrino tra uomini e donne interagisce con la suscettibilità alla depressione.140 Una revisione degli studi sull'infiammazione ha riportato che il controllo per età e sesso non ha influenzato le differenze di controllo del paziente nelle citochine infiammatorie (sebbene l'associazione tra IL-6 e depressione si riducesse con l'aumentare dell'età, che è coerente con le teorie secondo le quali l'infiammazione aumenta generalmente con l'età) .41,141 Le differenze di VEGF tra pazienti e controlli sono maggiori negli studi che valutano i campioni più giovani, mentre il sesso, l'IMC ei fattori clinici non hanno influenzato questi confronti a livello meta-analitico. la mancanza di aggiustamento per l'IMC in precedenti esami di infiammazione e depressione sembra confondere le differenze altamente significative riportate tra questi gruppi.77 Il tessuto adiposo allargato è stato definitivamente dimostrato di stimolare la produzione di citochine e di essere strettamente legato ai marcatori metabolici.41 Perché i farmaci psicotropi può essere associato con un aumento di peso e un IMC più elevato, e questi sono stati associati alla resistenza al trattamento in depressione, questa è un'area importante da esaminare.

 

Farmaci. Molti studi sui biomarcatori nella depressione (sia trasversali che longitudinali) hanno raccolto campioni di riferimento in partecipanti non medicati per ridurre l'eterogeneità. Tuttavia, molte di queste valutazioni vengono prese dopo un periodo di wash-out dal farmaco, che lascia il fattore di confusione potenzialmente significativo dei cambiamenti residui nella fisiologia, esacerbato dall'ampia gamma di trattamenti disponibili che potrebbero aver avuto effetti diversi sull'infiammazione. Alcuni studi hanno escluso l'uso di farmaci psicotropi, ma non di altri farmaci: in particolare, la pillola contraccettiva orale è frequentemente consentita nei partecipanti alla ricerca e non controllata nelle analisi, che è stato recentemente indicato per aumentare i livelli di ormoni e citochine.143,144 Diversi studi indicano che l'antidepressivo i farmaci hanno effetti sulla risposta infiammatoria, 34,43,49,145 147 asse HPA, 108 neurotrasmettitore, 148 e attività neurotrofica149. Tuttavia, i numerosi potenziali trattamenti per la depressione hanno proprietà farmacologiche distinte e complesse, suggerendo che potrebbero esserci effetti biologici discreti di diverse opzioni di trattamento, supportati dai dati attuali. È stato teorizzato che, oltre agli effetti delle monoamine, è probabile che specifici farmaci mirati alla serotonina (cioè gli SSRI) prendano di mira i cambiamenti Th2 nell'infiammazione e gli antidepressivi noradrenergici (p.es., gli SNRI) influenzino un cambiamento Th1 Non è ancora possibile determinare gli effetti di farmaci singoli o combinati sui biomarcatori. Questi sono probabilmente mediati da altri fattori tra cui la durata del trattamento (pochi studi valutano l'uso di farmaci a lungo termine), l'eterogeneità del campione e la non stratificazione dei partecipanti in base alla risposta al trattamento.

 

Eterogeneità

 

Metodologico. Come accennato in precedenza, le differenze (tra e all'interno degli studi) in termini di quali terapie (e combinazioni) i partecipanti stanno prendendo e hanno preso in precedenza sono destinate a introdurre eterogeneità nei risultati della ricerca, in particolare nella ricerca sui biomarcatori. Oltre a questo, molte altre caratteristiche di progettazione e campionatura variano tra gli studi, aumentando così la difficoltà di interpretare e attribuire risultati. Questi includono i parametri di misurazione dei biomarker (ad es. Kit di dosaggio) e metodi di raccolta, conservazione, elaborazione e analisi dei marker in depressione. Hiles et al141 hanno esaminato alcune fonti di incoerenza nella letteratura sull'infiammazione e hanno trovato che l'accuratezza della diagnosi di depressione, BMI e comorbidità erano i più importanti da considerare nella valutazione dell'infiammazione periferica tra gruppi depressi e non depressi.

 

Clinico. L'ampia eterogeneità delle popolazioni depresse è ben documentata con151 ed è un contributo fondamentale ai risultati contrastanti all'interno della letteratura di ricerca. È probabile che, anche all'interno delle diagnosi, profili biologici anormali siano limitati a sottoinsiemi di individui che potrebbero non essere stabili nel tempo. Sottogruppi coesivi di persone che soffrono di depressione possono essere identificabili attraverso una combinazione di fattori psicologici e biologici. Di seguito, delineiamo il potenziale per esplorare i sottogruppi nel soddisfare le sfide poste dalla variabilità dei biomarcatori e dall'eterogeneità.

 

Sottotipi all'interno della depressione

 

Finora, nessun sottogruppo omogeneo all'interno di episodi o disturbi di depressione è stato in grado di distinguere in modo affidabile tra i pazienti in base alla presentazione dei sintomi o alla risposta al trattamento.152 L'esistenza di un sottogruppo in cui le aberrazioni biologiche sono più pronunciate aiuterebbe a spiegare l'eterogeneità tra studi precedenti e potrebbe catalizzare il percorso verso il trattamento stratificato. Kunugi et al153 hanno proposto una serie di quattro potenziali sottotipi basati sul ruolo di diversi sistemi neurobiologici che mostrano sottotipi clinicamente rilevanti nella depressione: quelli con ipercortisolismo che si presenta con depressione malinconica, o ipocortisolismo che riflette un sottotipo atipico, un sottogruppo di pazienti correlato alla dopamina che può presente in modo prominente con l'anedonia (e potrebbe rispondere bene, ad esempio, all'aripiprazolo) e un sottotipo infiammatorio caratterizzato da un'infiammazione elevata. Molti articoli incentrati sull'infiammazione hanno specificato il caso dell'esistenza di un `` sottotipo infiammatorio '' all'interno della depressione.55,56,154,155 I correlati clinici di un'infiammazione elevata sono ancora indeterminati e sono stati fatti pochi tentativi diretti per scoprire quali partecipanti possono comprendere questa coorte. È stato proposto che le persone con depressione atipica possano avere livelli di infiammazione più elevati rispetto al sottotipo malinconico, 156, il che forse non è in linea con i risultati relativi all'asse HPA nei sottotipi di depressione malinconici e atipici. Anche TRD37 o depressione con sintomi somatici prominenti157 è stato ipotizzato come potenziale sottotipo infiammatorio, ma neurovegetativo (sonno, appetito, perdita di libido), umore (incluso umore basso, tendenza al suicidio e irritabilità) e sintomi cognitivi (inclusi pregiudizi affettivi e senso di colpa) 158 tutti sembrano correlati a profili biologici. Ulteriori potenziali candidati per un sottotipo infiammatorio riguardano l'esperienza di sintomi simili al comportamento della malattia159,160 o una sindrome metabolica.158

 

La propensione verso (ipo) mania può distinguere biologicamente tra i pazienti che soffrono di depressione. Le prove ora suggeriscono che le malattie bipolari sono un gruppo sfaccettato di disturbi dell'umore, con il disturbo bipolare subsindromale riscontrato in modo più prevalente di quanto precedentemente riconosciuto. 161 L'individuazione imprecisa e / o ritardata del disturbo bipolare è stata recentemente evidenziata come un problema importante nella psichiatria clinica, con tempo medio per correggere la diagnosi frequentemente superando un decennio162 e questo ritardo causa una maggiore gravità e costo della malattia generale. 163 Con la maggior parte dei pazienti con disturbo bipolare che si presentano inizialmente con uno o più episodi depressivi e depressione unipolare è la diagnosi errata più frequente, l'identificazione di fattori che potrebbero differenziare tra depressione unipolare e bipolare ha implicazioni sostanziali.164 I disturbi dello spettro bipolare probabilmente non sono stati rilevati in alcune precedenti indagini sui biomarker MDD, e l'infusione di evidenze ha indicato la differenziazione dell'attività dell'asse HPA109 o l'infiammazione165,166 tra bipolare e unipo depressione Tuttavia, questi confronti sono scarsi, possiedono piccole dimensioni del campione, identificati effetti di trend non significativi o popolazioni reclutate che non erano ben caratterizzate dalla diagnosi. Queste indagini inoltre non esaminano il ruolo della risposta al trattamento in queste relazioni.

 

Entrambi i disturbi bipolari167 e la resistenza al trattamento168 non sono costrutti dicotomici e si trovano su continui, il che aumenta la sfida dell'identificazione del sottotipo. Oltre alla sottotipizzazione, vale la pena notare che molte anomalie biologiche osservate nella depressione sono analogamente riscontrate in pazienti con altre diagnosi. Pertanto, gli esami diagnostici transdermici sono anche potenzialmente importanti.

 

Sfide di misurazione dei biomarcatori

 

Selezione di biomarcatori. Il gran numero di biomarcatori potenzialmente utili rappresenta una sfida per la psicobiologia nel determinare quali marcatori sono implicati in che modo e per chi. Per aumentare la sfida, relativamente pochi di questi biomarcatori sono stati oggetto di indagini sufficienti sulla depressione e, per la maggior parte, i loro ruoli precisi nelle popolazioni sane e cliniche non sono ben compresi. Nonostante ciò, sono stati fatti numerosi tentativi per proporre promettenti pannelli di biomarcatori. Oltre a 16 serie di marcatori di Brand et al. Con un forte potenziale, 27 Lopresti et al. Delineano un ulteriore ampio set di marcatori di stress ossidativo con potenzialità per migliorare la risposta al trattamento.28 Papakostas et al. Hanno definito a priori una serie di nove marcatori sierici che si estendono sistemi biologici (BDNF, cortisolo, recettore solubile del TNF? di tipo II, alfa1 antitripsina, apolipoproteina CIII, fattore di crescita epidermico, mieloperossidasi, prolattina e resistina) in campioni di validazione e replicazione con MDD. Una volta combinati, una misura composita di questi livelli è stata in grado di distinguere tra MDD e gruppi di controllo con un'accuratezza dell'80% -90 %.169 Proponiamo che anche questi non coprano tutti i potenziali candidati in questo campo; vedere la Tabella 2 per una delineazione non esaustiva dei biomarcatori con potenziale depressione, contenente sia quelli con una base di prove sia promettenti nuovi marcatori.

 

Tecnologia. A causa dei progressi tecnologici, è ora possibile (anzi, conveniente) misurare una vasta gamma di biomarcatori contemporaneamente a un costo inferiore e con una sensibilità maggiore rispetto a prima. Al momento, questa capacità di misurare numerosi composti è in anticipo sulla nostra capacità di analizzare e interpretare efficacemente i dati, 170 qualcosa che continuerà con l'aumento degli array di biomarcatori e di nuovi marcatori come con la metabolomica. Ciò è in gran parte dovuto alla mancanza di comprensione circa i ruoli precisi e le interrelazioni tra i marcatori e una comprensione insufficiente di come i marcatori correlati si associano a diversi livelli biologici (ad esempio, genetica, trascrizione, proteine) all'interno e tra individui. I grandi dati che utilizzano nuovi approcci e standard analitici aiuteranno a risolvere questo problema e verranno proposte nuove metodologie; un esempio è lo sviluppo di un approccio statistico basato su un'analisi basata sul flusso per scoprire nuovi potenziali marcatori metabolici basati sulle loro reazioni tra reti e integrare l'espressione genica con i dati del metabolita.171 Le tecniche di apprendimento automatico sono già applicate e aiuteranno i modelli che utilizzano biomarker dati per prevedere i risultati del trattamento in studi con big data.172

 

Biomarcatori aggreganti. L'esame simultaneo di una serie di biomarcatori è un'alternativa all'ispezione di marcatori isolati che potrebbero fornire un punto di vista più accurato nella complessa rete di sistemi o reti biologici.26 Inoltre, per aiutare a districare le prove contrastanti in questa letteratura fino ad oggi (in particolare, dove le reti di biomarcatori e le interazioni sono ben comprese), i dati dei biomarcatori possono quindi essere aggregati o indicizzati. Una sfida consiste nell'identificare il metodo ottimale per condurre questa operazione e potrebbe richiedere miglioramenti nella tecnologia e / o nuove tecniche analitiche (vedere la sezione "Big data"). Storicamente, i rapporti tra due biomarcatori distinti hanno prodotto risultati interessanti.109,173 Sono stati fatti pochi tentativi per aggregare i dati dei biomarcatori su scala più ampia, come quelli che utilizzano l'analisi dei componenti principali delle reti di citochine proinfiammatorie.174 In una meta-analisi, le citochine proinfiammatorie sono state convertito in un punteggio di dimensione a effetto singolo per ogni studio, e nel complesso ha mostrato un'infiammazione significativamente più alta prima del trattamento antidepressivo, prevedendo la successiva non risposta negli studi ambulatoriali. I pannelli di biomarcatori compositi sono sia una sfida che un'opportunità per la ricerca futura per identificare risultati significativi e affidabili che possono essere applicati per migliorare i risultati del trattamento.43 Uno studio di Papakostas et al ha adottato un approccio alternativo, selezionando un pannello di biomarcatori sierici eterogenei (di infiammatori, Asse HPA e sistemi metabolici) che in uno studio precedente avevano indicato differivano tra individui depressi e di controllo e li avevano composti in un punteggio di rischio che differiva in due campioni indipendenti e in un gruppo di controllo con sensibilità e specificità> 80 %.169

 

Grandi dati L'uso di big data è probabilmente necessario per affrontare le attuali sfide delineate intorno all'eterogeneità, alla variabilità dei biomarcatori, identificare i marcatori ottimali e portare il campo verso la ricerca traslazionale applicata sulla depressione. Tuttavia, come indicato sopra, ciò comporta sfide tecnologiche e scientifiche.175 Le scienze della salute hanno iniziato a utilizzare l'analisi dei big data solo di recente, circa un decennio più tardi rispetto al settore aziendale. Tuttavia, studi come iSPOT-D152 e consorzi come lo Psychiatric Genetics Consortium176 stanno progredendo con la nostra comprensione dei meccanismi biologici in psichiatria. Gli algoritmi di apprendimento automatico hanno, in pochissimi studi, iniziato ad essere applicati ai biomarcatori per la depressione: una recente indagine ha raccolto dati da> 5,000 partecipanti di 250 biomarcatori; dopo molteplici imputazioni di dati, è stata condotta una regressione potenziata dall'apprendimento automatico, indicando 21 potenziali biomarcatori. A seguito di ulteriori analisi di regressione, sono stati selezionati tre biomarcatori che si associavano più fortemente ai sintomi depressivi (dimensioni dei globuli rossi altamente variabili, livelli sierici di glucosio e bilirubina). Gli autori concludono che i big data possono essere utilizzati efficacemente per generare ipotesi.177 Sono attualmente in corso progetti di fenotipizzazione di biomarcatori più grandi che aiuteranno a far avanzare il nostro viaggio nel futuro della neurobiologia della depressione.

 

Prospettive future

 

Identificazione del pannello dei biomarker

 

I risultati in letteratura fino ad oggi richiedono la replica in studi su larga scala. Ciò è particolarmente vero per i nuovi biomarcatori, come la chemochina timo e la chemochina regolata dall'attivazione e il fattore di crescita tirosin chinasi 2 che, a nostra conoscenza, non sono stati studiati in campioni di controllo clinicamente depressi e sani. Gli studi sui big data devono analizzare pannelli di biomarcatori completi e utilizzare tecniche di analisi sofisticate per accertare appieno le relazioni tra i marcatori e quei fattori che li modificano nelle popolazioni cliniche e non cliniche. Inoltre, repliche su larga scala dell'analisi delle componenti principali potrebbero stabilire gruppi altamente correlati di biomarcatori e potrebbero anche informare l'uso di `` composti '' nella psichiatria biologica, il che potrebbe migliorare l'omogeneità dei risultati futuri.

 

Scoperta di sottotipi omogenei

 

Per quanto riguarda la selezione dei biomarker, potrebbero essere necessari più pannelli per diversi potenziali percorsi che la ricerca potrebbe implicare. Nel loro insieme, le prove attuali indicano che i profili di biomarcatori sono sicuramente, ma astrusi in una sottopopolazione di individui che attualmente soffrono di depressione. Questo può essere stabilito all'interno o attraverso categorie diagnostiche, il che renderebbe conto di alcune incoerenze delle scoperte che possono essere osservate in questa letteratura. La quantificazione di un sottogruppo biologico (o sottogruppi) può essere più efficacemente facilitata da una grande analisi a grappolo di pannelli di rete di biomarker nella depressione. Ciò illustrerebbe la variabilità all'interno della popolazione; analisi della classe latente potrebbero presentare caratteristiche cliniche distinte basate, ad esempio, sull'infiammazione.

 

Effetti specifici del trattamento su infiammazione e risposta

 

Tutti i trattamenti comunemente prescritti per la depressione dovrebbero essere valutati in modo completo per i loro specifici effetti biologici, tenendo conto anche dell'efficacia delle prove di trattamento. Ciò potrebbe consentire a costrutti relativi ai biomarcatori e alle presentazioni di sintomi di predire i risultati di una varietà di trattamenti antidepressivi in ​​modo più personalizzato e potrebbe essere possibile nel contesto della depressione unipolare e bipolare. Questo è probabilmente utile per nuovi trattamenti potenziali e trattamenti attualmente indicati.

 

Determinazione prospettica della risposta al trattamento

 

L'uso delle tecniche di cui sopra può portare a una migliore capacità di prevedere la resistenza del trattamento in modo prospettico. Misure più autentiche e persistenti (ad esempio, a lungo termine) della risposta al trattamento possono contribuire a questo. La valutazione di altre misure valide per il benessere del paziente (come la qualità della vita e il funzionamento quotidiano) potrebbe fornire una valutazione più olistica dell'esito del trattamento che potrebbe associarsi più strettamente ai biomarcatori. Mentre l'attività biologica da sola potrebbe non essere in grado di distinguere i risponditori del trattamento da non responders, la misurazione concomitante di biomarcatori con variabili psicosociali o demografiche potrebbe essere integrata con informazioni sui biomarcatori nello sviluppo di un modello predittivo di risposta al trattamento insufficiente. Se un modello affidabile viene sviluppato per prevedere la risposta (sia per la popolazione depressa che per una sottopopolazione) ed è validato in modo retrospettivo, un progetto di traduzione può stabilire la sua applicabilità in un ampio studio controllato.

 

Verso trattamenti stratificati

 

Al momento, i pazienti con depressione non sono sistematicamente diretti a ricevere un programma di intervento ottimizzato. Se convalidato, un disegno di prova stratificato potrebbe essere impiegato per testare un modello per prevedere la non risposta e / o per determinare dove un paziente deve essere valutato in un modello di cura a gradini. Questo potrebbe essere utile sia in contesti di trattamento standardizzati che naturalistici, attraverso diversi tipi di intervento. Infine, potrebbe essere sviluppato un modello clinicamente valido per fornire agli individui il trattamento più appropriato, per riconoscere coloro che hanno probabilità di sviluppare depressione refrattaria e fornire cure e monitoraggio migliori a questi pazienti. Ai pazienti identificati come a rischio di resistenza al trattamento può essere prescritta una terapia psicologica e farmacologica concomitante o una farmacoterapia combinata. A titolo di esempio speculativo, i partecipanti senza aumenti delle citochine proinfiammatorie potrebbero essere indicati per ricevere una terapia psicologica piuttosto che farmacologica, mentre un sottogruppo di pazienti con infiammazione particolarmente alta potrebbe ricevere un agente antinfiammatorio in aggiunta al trattamento standard. Analogamente alla stratificazione, in futuro potrebbero essere possibili strategie di selezione del trattamento personalizzate. Ad esempio, un particolare individuo depresso potrebbe avere un TNF marcatamente alto? livelli, ma nessun'altra anomalia biologica, e potrebbe beneficiare di un trattamento a breve termine con un TNF? antagonista.54 Il trattamento personalizzato può anche comportare il monitoraggio dell'espressione del biomarcatore durante il trattamento per informare su possibili modifiche dell'intervento, sulla durata della terapia di continuazione richiesta o per rilevare i marker precoci di ricaduta.

 

Nuovi obiettivi di trattamento

 

Esiste un numero enorme di potenziali trattamenti che potrebbero essere efficaci per la depressione, che non sono stati adeguatamente esaminati, inclusi interventi nuovi o riproposti da altre discipline mediche. Alcuni degli obiettivi più popolari sono stati i farmaci antinfiammatori come il celecoxib (e altri inibitori della cicloossigenasi-2), il TNF? antagonisti etanercept e infliximab, minociclina o aspirina. Questi sembrano promettenti.178 I composti antiglucocorticoidi, tra cui ketoconazolo179 e metirapone, 180 sono stati studiati per la depressione, ma entrambi hanno svantaggi con il loro profilo di effetti collaterali e il potenziale clinico del metirapone è incerto. Anche il mifepristone181 ei corticosteroidi fludrocortisone e spironolattone 182 e il desametasone e l'idrocortisone183 possono essere efficaci nel trattamento della depressione a breve termine. Mirare agli antagonisti del recettore del glutammato N-metil-d-aspartato, inclusa la ketamina, potrebbe rappresentare trattamenti efficaci nella depressione.184 Gli acidi grassi polinsaturi omega-3 influenzano l'attività infiammatoria e metabolica e sembrano dimostrare una certa efficacia per la depressione.185 È possibile che le statine possano hanno effetti antidepressivi186 attraverso percorsi neurobiologici rilevanti.187

 

In questo modo, gli effetti biochimici degli antidepressivi (vedere la sezione `` Farmaci '') sono stati utilizzati per benefici clinici in altre discipline: in particolare malattie sintomatiche gastroenterologiche, neurologiche e non specifiche.188 Gli effetti antinfiammatori degli antidepressivi possono rappresentare parte del meccanismo di questi vantaggi. È stato anche suggerito che il litio riduca l'infiammazione, in modo critico attraverso i percorsi della glicogeno sintasi chinasi-3 Un focus su questi effetti potrebbe rivelarsi informativo per la firma di un biomarcatore della depressione e, a loro volta, i biomarcatori potrebbero rappresentare marcatori surrogati per lo sviluppo di nuovi farmaci.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

La depressione è una malattia mentale caratterizzata da gravi sintomi che influenzano l'umore, compresa la perdita di interesse nelle attività. Recenti studi di ricerca, tuttavia, hanno scoperto che potrebbe essere possibile diagnosticare la depressione utilizzando più di semplici sintomi comportamentali di un paziente. Secondo i ricercatori, l'identificazione di biomarcatori facilmente ottenibili che potrebbero diagnosticare in modo più accurato la depressione è fondamentale per migliorare la salute e il benessere generale di un paziente. A titolo di esempio, i risultati clinici suggeriscono che i soggetti con disturbo depressivo maggiore, o MDD, hanno livelli più bassi della molecola di acetil-L-carnitina, o LAC, nel sangue rispetto ai controlli sani. In definitiva, stabilire biomarcatori per la depressione potrebbe potenzialmente aiutare a determinare meglio chi è a rischio di sviluppare il disturbo e aiutare gli operatori sanitari a determinare la migliore opzione di trattamento per un paziente con depressione.

 

Conclusione

 

La letteratura indica che circa i due terzi dei pazienti con depressione non raggiungono la remissione a un trattamento iniziale e che la probabilità di mancata risposta aumenta con il numero di trattamenti sperimentati. Fornire terapie inefficaci ha conseguenze sostanziali per i costi individuali e sociali, tra cui sofferenza persistente e scarso benessere, rischio di suicidio, perdita di produttività e sprechi di risorse sanitarie. La vasta letteratura in depressione indica un numero enorme di biomarcatori con il potenziale per migliorare il trattamento per le persone con depressione. Oltre ai neurotrasmettitori e ai marcatori neuroendocrini che sono stati oggetto di studio diffuso per molti decenni, recenti intuizioni evidenziano la risposta infiammatoria (e il sistema immunitario più in generale), i fattori metabolici e di crescita come importanti coinvolti nella depressione. Tuttavia, prove contrastanti e eccessive dimostrano che è necessario affrontare una serie di sfide prima di poter applicare la ricerca sui biomarcatori al fine di migliorare la gestione e la cura delle persone depresse. A causa della pura complessità dei sistemi biologici, gli esami simultanei di una gamma completa di marcatori in campioni di grandi dimensioni sono di notevole utilità nello scoprire interazioni tra stati biologici e psicologici tra individui. È probabile che l'ottimizzazione della misurazione dei parametri neurobiologici e delle misure cliniche della depressione faciliti una maggiore comprensione. Questa recensione evidenzia anche l'importanza di esaminare i fattori potenzialmente modificanti (come la malattia, l'età, la cognizione e le terapie) nello spianare una comprensione coerente della biologia della depressione e dei meccanismi di resistenza del trattamento. È probabile che alcuni marcatori mostrino la massima promessa di prevedere la risposta al trattamento o la resistenza a trattamenti specifici in un sottogruppo di pazienti, e la misurazione concomitante di dati biologici e psicologici può migliorare la capacità di identificare prospetticamente i soggetti a rischio per esiti negativi del trattamento. L'istituzione di un panel di biomarcatori ha implicazioni per aumentare l'accuratezza diagnostica e la prognosi, nonché per individualizzare i trattamenti nella fase più precoce possibile della malattia depressiva e sviluppare nuovi efficaci bersagli terapeutici. Queste implicazioni possono essere limitate a sottogruppi di pazienti depressi. I percorsi verso queste possibilità integrano le recenti strategie di ricerca per collegare le sindromi cliniche più da vicino ai substrati neurobiologici sottostanti.6 Oltre a ridurre l'eterogeneità, ciò può facilitare uno spostamento verso la parità di stima tra salute fisica e mentale. È chiaro che, sebbene sia necessario molto lavoro, l'istituzione della relazione tra biomarker rilevanti e disturbi depressivi ha implicazioni sostanziali per ridurre il peso della depressione a livello individuale e sociale.

 

Ringraziamenti

 

Questo rapporto rappresenta una ricerca indipendente finanziata dal National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Center a South London e Maudsley NHS Foundation Trust e King's College London. Le opinioni espresse sono quelle degli autori e non necessariamente quelle del NHS, del NIHR o del Dipartimento della Salute.

 

Le note

 

Rivelazione. AHY ha ricevuto negli ultimi 3 anni onorari per aver parlato con Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; onorario per la consulenza di Allergan, Livanova e Lundbeck, Sunovion, Janssen; e sostegno alla ricerca da parte di Janssen e delle agenzie di finanziamento del Regno Unito (NIHR, MRC, Wellcome Trust). Negli ultimi 3, AJC ha ricevuto onorari per aver parlato con Astra Zeneca (AZ), onorario per la consulenza di Allergan, Livanova e Lundbeck, e il sostegno alla ricerca da parte di Lundbeck e delle agenzie di finanziamento del Regno Unito (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

 

Gli autori non segnalano altri conflitti di interesse in questo lavoro.

 

In conclusione,Mentre numerosi studi di ricerca hanno trovato centinaia di biomarcatori per la depressione, non molti hanno stabilito il loro ruolo nella malattia depressiva o come potrebbero essere utilizzate esattamente informazioni biologiche per migliorare la diagnosi, il trattamento e la prognosi. Tuttavia, l'articolo di cui sopra esamina la letteratura disponibile sui biomarcatori coinvolti durante altri processi e confronta i risultati clinici con quelli della depressione. Inoltre, nuove scoperte sui biomarcatori per la depressione possono aiutare a diagnosticare meglio la depressione al fine di seguire un trattamento migliore. Informazioni referenziate dal National Center for Biotechnology Information (NCBI) . L'ambito delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni della colonna vertebrale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

 

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Argomenti aggiuntivi: Dolore alla schiena

Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

 

 

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Dolore facetogenico, mal di testa, dolore neuropatico e artrosi

Dolore facetogenico, mal di testa, dolore neuropatico e artrosi

El Paso, TX. Il chiropratico Dr. Alexander Jimenez dà un'occhiata a varie condizioni che possono causare dolore cronico. Questi includono:

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neuropatico facetogenico, artrosi e mal di testa dolore el paso tx.Astratto

Artrite il dolore è un fenomeno complesso che coinvolge un'elaborazione neurofisiologica intricata a tutti i livelli del percorso del dolore. Le opzioni di trattamento disponibili per alleviare il dolore articolare sono piuttosto limitate e la maggior parte dei pazienti affetti da artrite riporta solo un modesto sollievo dal dolore con i trattamenti attuali. Una migliore comprensione dei meccanismi neurali responsabili del dolore muscoloscheletrico e l'identificazione di nuovi bersagli aiuterà a sviluppare future terapie farmacologiche. Questo articolo esamina alcune delle ultime ricerche sui fattori che contribuiscono al dolore articolare e copre aree come i cannabinoidi, i recettori attivati ​​dalla proteinasi, i canali del sodio, le citochine e i potenziali canali dei recettori transitori. Viene anche discussa l'ipotesi emergente che l'osteoartrosi possa avere una componente neuropatica.

Introduzione

L'organizzazione mondiale della sanità classifica i disturbi muscoloscheletrici come la causa più frequente di disabilità nel mondo moderno, colpendo uno su tre adulti [1]. Ancora più allarmante è che la prevalenza di queste malattie è in aumento, mentre la nostra conoscenza delle cause sottostanti è piuttosto rudimentale.

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Fig. 1 Uno schema che illustra alcuni dei target noti per modulare il dolore articolare. I neuromodulatori possono essere rilasciati dai terminali nervosi, dai mastociti e dai macrofagi per alterare la meccanosensibilità afferente. Gli endovanilloidi, l'acido e il calore nocivo possono attivare i canali ionici vanilloidi di tipo 1 (TRPV1) del recettore transitorio che portano al rilascio della sostanza algogena P (SP), che successivamente si lega ai recettori della neurochinina-1 (NK1). Le proteasi possono scindere e stimolare i recettori attivati ​​dalla proteasi (PAR). Finora, PAR2 e PAR4 hanno dimostrato di sensibilizzare le afferenze primarie articolari. L'endocannabinoide anandamide (AE) è prodotto su richiesta e sintetizzato dalla N-arachidonoil fosfatidiletanolammina (NAPE) sotto l'azione enzimatica delle fosfolipasi. Una porzione di AE si lega quindi ai recettori dei cannabinoidi-1 (CB1) portando alla desensibilizzazione neuronale. L'AE non legato viene rapidamente assorbito da un trasportatore di membrana dell'anandamide (AMT) prima di essere scomposto da un'ammide idrolasi dell'acido grasso (FAAH) in etanolammina (Et) e acido arachidonico (AA). Le citochine fattore di necrosi tumorale-?(TNF-?), interleuchina-6 (IL-6) e interleuchina1-beta (IL-1?) possono legarsi ai rispettivi recettori per aumentare la trasmissione del dolore. Infine, i canali del sodio resistenti alla tetrodotossina (TTX) (Nav1.8) sono coinvolti nella sensibilizzazione neuronale.

I pazienti desiderano il loro il dolore cronico scomparire; tuttavia, gli analgesici attualmente prescritti sono in gran parte inefficaci e sono accompagnati da un'ampia gamma di effetti collaterali indesiderati. Pertanto, milioni di persone in tutto il mondo soffrono degli effetti debilitanti del dolore articolare, per i quali non esiste un trattamento soddisfacente [2].

Più di 100 diverse forme di artrite hanno l'osteoartrite (OA) come la più comune. L'OA è una malattia articolare progressivamente degenerativa che causa dolore cronico e perdita di funzionalità. Comunemente, l'OA è l'incapacità dell'articolazione di riparare efficacemente i danni in risposta a forze eccessive che vengono applicate su di essa. I fattori biologici e psicosociali che compongono il dolore cronico dell'OA non sono ben compresi, sebbene la ricerca in corso sveli la natura complessa dei sintomi della malattia [2]. Le attuali terapie, come i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), forniscono un sollievo sintomatico, riducendo il dolore per brevi periodi di tempo, ma non alleviano il dolore per tutta la durata della vita del paziente. Inoltre, i FANS ad alte dosi non possono essere assunti ripetutamente per molti anni, poiché ciò può portare a tossicità renale e sanguinamento gastrointestinale.

Tradizionalmente, la ricerca sull'artrite si è concentrata in gran parte sulla cartilagine articolare come obiettivo primario per lo sviluppo terapeutico di nuovi farmaci per l'osteoartrite per la modificazione della malattia. Questa attenzione condrogenica ha gettato nuova luce sugli intricati fattori biochimici e biomeccanici che influenzano il comportamento dei condrociti nelle articolazioni malate. Tuttavia, poiché la cartilagine articolare è aneurale e avascolare, è improbabile che questo tessuto sia la fonte del dolore da OA. Questo fatto, unito ai risultati che non esiste alcuna correlazione tra il danno della cartilagine articolare e il dolore nei pazienti con OA [3,4] o modelli preclinici di OA [5], ha causato uno spostamento dell'attenzione per sviluppare farmaci per un efficace controllo del dolore . Questo articolo esaminerà le ultime scoperte nella ricerca sul dolore articolare ed evidenzierà alcuni degli obiettivi emergenti che potrebbero essere il futuro della gestione del dolore da artrite (riassunto in Fig. 1)

Le citochine

Le azioni di varie citochine negli studi di neurofisiologia articolare hanno avuto un ruolo piuttosto prominente di recente. L'interleuchina-6 (IL-6), per esempio, è una citochina che si lega tipicamente al recettore dell'IL-6 legato alla membrana (IL-6R). IL-6 può anche segnalare legandosi con un IL-6R solubile (SIL-6R) per produrre un complesso IL-6/sIL-6R. Questo complesso IL-6/sIL-6R si lega successivamente a una subunità glicoproteica transmembrana 130(gp130), consentendo così a IL-6 di segnalare in cellule che non esprimono costitutivamente IL-6R legato alla membrana [25,26]. IL-6 e SIL-6R sono attori chiave nell'infiammazione sistemica e nell'artrite, poiché è stata riscontrata una sovraregolazione di entrambi nel siero e nel liquido sinoviale dei pazienti affetti da AR [27,29]. Recentemente, Vazquez et al. hanno osservato che la co-somministrazione di IL-6/sIL-6R nelle ginocchia dei ratti ha causato dolore evocato da infiammazione, come rivelato da un aumento della risposta dei neuroni del corno dorsale spinale alla stimolazione meccanica del ginocchio e di altre parti. dell'arto posteriore [30]. L'ipereccitabilità dei neuroni spinali è stata osservata anche quando IL-6/sIL-6R è stato applicato localmente al midollo spinale. L'applicazione spinale di gp130 solubile (che assorbirebbe i complessi IL-6/sIL-6R, riducendo così la trans-segnalazione) ha inibito la sensibilizzazione centrale indotta da IL-6/sIL-6R. Tuttavia, l'applicazione acuta della sola gp130 solubile non ha ridotto le risposte neuronali all'infiammazione articolare già stabilita.

I canali del potenziale recettore transitorio (TRP) sono canali cationici non selettivi che agiscono come integratori di vari processi fisiologici e fisiopatologici. Oltre alla termosensazione, alla chemiosensazione e alla meccanosensazione, i canali TRP sono coinvolti nella modulazione del dolore e dell'infiammazione. Ad esempio, è stato dimostrato che i canali ionici TRP vanilloid-1 (TRPV1) contribuiscono al dolore infiammatorio articolare poiché l'iperalgesia termica non era evocabile nei topi monoartritici TRPV1 [31]. Allo stesso modo, i canali ionici TRP ankyrin-1 (TRPA1) sono coinvolti nell'ipersensibilità al meccano artritico poiché il blocco del recettore con antagonisti selettivi ha attenuato il dolore meccanico nell'infiammazione del modello adiuvante completo di Freunds [32,33]. Ulteriori prove che TRPV1 possa essere coinvolto nella neurotrasmissione del dolore da OA provengono da studi in cui l'espressione neuronale di TRPV1 è elevata nel modello di sodio monoiodoacetato di OA [34]. Inoltre, la somministrazione sistemica dell'antagonista TRPV1 A-889425 ha ridotto l'attività evocata e spontanea dell'intervallo dinamico spinale e dei neuroni specifici della nocicezione nel modello monoiodoacetato [35]. Questi dati suggeriscono che gli endovanilloidi potrebbero essere coinvolti nei processi di sensibilizzazione centrale associati al dolore da OA.

Attualmente sono noti almeno quattro polimorfismi nel gene che codifica per TRPV1, che portano ad un'alterazione nella struttura del canale ionico e ad una funzione compromessa. Un particolare polimorfismo (rs8065080) altera la sensibilità di TRPV1 alla capsaicina e gli individui portatori di questo polimorfismo sono meno sensibili all'iperalgesia termica [36]. Uno studio recente ha esaminato se i pazienti con OA con il polimorfismo rs8065080 hanno sperimentato un'alterata percezione del dolore basata su questa anomalia genetica. Il team di ricerca ha scoperto che i pazienti con OA asintomatica del ginocchio avevano maggiori probabilità di portare il gene rs8065080 rispetto ai pazienti con articolazioni doloranti [37]. Questa osservazione indica che i pazienti con OA con funzionamento normale; I canali TRPV1 hanno un aumentato rischio di dolore articolare e riaffermano il potenziale coinvolgimento di TRPV1 nella percezione del dolore OA.

Conclusione

Mentre l'ostacolo del trattamento del dolore da artrite rimane efficace, si stanno facendo grandi passi avanti nella nostra comprensione dei processi neurofisiologici responsabili della generazione del dolore articolare. Nuovi obiettivi vengono scoperti continuamente, mentre i meccanismi alla base dei percorsi noti vengono ulteriormente definiti e perfezionati. È improbabile che il targeting di uno specifico recettore o canale ionico sia la soluzione per normalizzare il dolore articolare, ma è piuttosto indicato un approccio polifarmaceutico in cui vari mediatori vengono utilizzati in combinazione durante fasi specifiche della malattia. Svelare i circuiti funzionali a ogni livello del percorso del dolore migliorerà anche la nostra conoscenza di come viene generato il dolore articolare. Ad esempio, identificare i mediatori periferici del dolore articolare ci consentirà di controllare la nocicezione all'interno dell'articolazione e probabilmente di evitare gli effetti collaterali centrali dei farmaci somministrati per via sistemica.

Dolore fetogenico

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SINDROME DEL FACCIALE E DOLORE FACETOGENICO
  • Sindrome di Facet è un disturbo articolare correlato alle faccette articolari lombari e alle loro innervazioni e produce dolore facetogeno sia locale che radiante.
  • Un'eccessiva rotazione, estensione o flessione della colonna vertebrale (uso eccessivo ripetuto) può provocare alterazioni degenerative della cartilagine dell'articolazione. Inoltre, può comportare alterazioni degenerative di altre strutture, compreso il disco intervertebrale.

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SINDROME DELLA FACCIA CERVICALE E DOLORE FACETOGENICO

  • Dolore al collo assiale (raramente che si irradia oltre le spalle), più comune unilateralmente.
  • Dolore con e / o limitazione di estensione e rotazione
  • Tenerezza dopo la palpazione
  • Irradiamento del dolore facetogenico localmente o nelle spalle o nella parte superiore della schiena, e raramente si irradia nella parte anteriore o in basso di un braccio o nelle dita come un ernia del disco potrebbe.

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SINDROME DELLA FACCIA LOMBARE E DOLORE FACETOGENICO

  • Dolore o tenerezza nella parte bassa della schiena.
  • Tenerezza locale / rigidità a fianco della colonna vertebrale nella parte bassa della schiena.
  • Dolore, rigidità o difficoltà con alcuni movimenti (come stare in piedi o alzarsi da una sedia.
  • Dolore all'iperestensione
  • Il dolore riferito dalle articolazioni delle faccette lombari superiori può estendersi al fianco, all'anca e alla parte laterale superiore della coscia.
  • Il dolore riferito dalle faccette articolari lombari inferiori può penetrare in profondità nella coscia, lateralmente e/o posteriormente.
  • Le faccette articolari L4-L5 e L5-S1 possono riferirsi a dolore che si estende nella gamba laterale distale e, in rari casi, al piede

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MEDICINA BASATA SULLE EVIDENZE

Medicina interventistica del dolore basata sull'evidenza secondo le diagnosi cliniche

12. Dolore originato dai lembi della faccetta lombare

Astratto

Sebbene l'esistenza di una sindrome delle faccette fosse stata a lungo messa in dubbio, ora è generalmente accettata come entità clinica. A seconda dei criteri diagnostici, le articolazioni zigapofisarie rappresentano tra il 5% e il 15% dei casi di lombalgia assiale cronica. Più comunemente, il dolore facetogeno deriva da stress ripetitivo e/o trauma cumulativo di basso livello, che porta a infiammazione e stiramento della capsula articolare. La lamentela più frequente è la lombalgia assiale con dolore riferito percepito al fianco, all'anca e alla coscia. Nessun risultato dell'esame obiettivo è patognomonico per la diagnosi. L'indicatore più forte per il dolore facetogeno lombare è la riduzione del dolore dopo blocchi anestetici dei rami mediali (rami mediali) dei rami dorsali che innervano le faccette articolari. Poiché possono verificarsi risultati falsi positivi e, possibilmente, falsi negativi, i risultati devono essere interpretati con attenzione. Nei pazienti con dolore articolare zigapofisario confermato dall'iniezione, gli interventi procedurali possono essere intrapresi nel contesto di un regime di trattamento multidisciplinare e multimodale che include farmacoterapia, terapia fisica ed esercizio fisico regolare e, se indicato, psicoterapia. Attualmente, il gold standard per il trattamento del dolore facetogeno è il trattamento con radiofrequenza (1 B+). Le prove a sostegno dei corticosteroidi intra-articolari sono limitate; quindi, questo dovrebbe essere riservato a coloro che non rispondono al trattamento con radiofrequenza (2 B1).

Il dolore facetogeno che emana dalle articolazioni delle faccette lombari è una causa comune di lombalgia nella popolazione adulta. Goldthwaite è stato il primo a descrivere la sindrome nel 1911 e Ghormley è generalmente accreditato per aver coniato il termine "sindrome delle faccette" nel 1933. Il dolore facetogeno è definito come il dolore che deriva da qualsiasi struttura che fa parte delle faccette articolari, inclusa la capsula fibrosa , membrana sinoviale, cartilagine ialina e osso.35

Più comunemente, è il risultato di stress ripetitivo e/o trauma cumulativo di basso livello. Ciò porta all'infiammazione, che può causare il riempimento e il rigonfiamento della faccetta articolare, con conseguente allungamento della capsula articolare e successiva generazione di dolore.27 I cambiamenti infiammatori intorno all'articolazione della faccetta possono anche irritare il nervo spinale attraverso il restringimento dei foraminali, con conseguente sciatica. Inoltre, Igarashi et al.28 hanno scoperto che le citochine infiammatorie rilasciate attraverso la capsula articolare ventrale in pazienti con degenerazione dell'articolazione zigapofisaria possono essere parzialmente responsabili dei sintomi neuropatici nei soggetti con stenosi spinale. I fattori predisponenti per il dolore articolare zigapofisario comprendono spondilolistesi / lisi, malattia degenerativa del disco e età avanzata. 5

IC PROVE AGGIUNTIVE

Il tasso di prevalenza di alterazioni patologiche nelle faccette articolari all'esame radiologico dipende dall'età media dei soggetti, dalla tecnica radiologica utilizzata e dalla definizione di anormalità. Le articolazioni delle faccette degenerative possono essere meglio visualizzate mediante esame di tomografia computerizzata (TC). 49

DOLORE NEUROPATICO

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  • Dolore iniziato o causato da una lesione o disfunzione primaria nel sistema nervoso somatosensoriale.
  • Il dolore neuropatico è solitamente cronico, difficile da trattare e spesso resistente alla gestione analgesica standard.
Astratto

Il dolore neuropatico è causato da una lesione o malattia del sistema somatosensoriale, comprese le fibre periferiche (fibre A?, A? e C) e i neuroni centrali, e colpisce il 7-10% della popolazione generale. Sono state descritte molteplici cause di dolore neuropatico. È probabile che la sua incidenza aumenti a causa dell'invecchiamento della popolazione globale, dell'aumento del diabete mellito e del miglioramento della sopravvivenza al cancro dopo la chemioterapia. Infatti, gli squilibri tra la segnalazione somatosensoriale eccitatoria e inibitoria, le alterazioni nei canali ionici e la variabilità nel modo in cui i messaggi del dolore sono modulati nel sistema nervoso centrale sono stati tutti implicati nel dolore neuropatico. Inoltre, l'onere del dolore neuropatico cronico sembra essere correlato alla complessità dei sintomi neuropatici, agli scarsi risultati e alle difficili decisioni terapeutiche. È importante sottolineare che la qualità della vita è compromessa nei pazienti con dolore neuropatico a causa dell'aumento delle prescrizioni di farmaci e delle visite agli operatori sanitari e della morbilità dovuta al dolore stesso e alla malattia scatenante. Nonostante le difficoltà, i progressi nella comprensione della fisiopatologia del dolore neuropatico stanno stimolando lo sviluppo di nuove procedure diagnostiche e interventi personalizzati, che sottolineano la necessità di un approccio multidisciplinare alla gestione del dolore neuropatico.

PATOGENESI DEL DOLORE NEUROPATICO

  • MECCANISMI PERIFERICI
  • Dopo una lesione del nervo periferico, i neuroni diventano più sensibili e sviluppano un'eccitabilità anormale e un'elevata sensibilità alla stimolazione.
  • Questo è noto come ... Sensibilizzazione periferica!

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  • MECCANISMI CENTRALI
  • Come conseguenza dell'attività spontanea in corso nella periferia, i neuroni sviluppano un'attività di fondo aumentata, campi recettivi ampliati e risposte aumentate agli impulsi afferenti, compresi i normali stimoli tattili.
    Questo è noto come ... Sensibilizzazione centrale!

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Il dolore neuropatico cronico è più frequente nelle donne (8% contro 5.7% negli uomini) e nei pazienti >50 anni (8.9% contro 5.6% in quelli <49 anni), e colpisce più comunemente la parte bassa della schiena e gli arti inferiori , collo e arti superiori24. Le radicolopatie dolorose lombari e cervicali sono probabilmente la causa più frequente di dolore neuropatico cronico. Coerentemente con questi dati, un'indagine su >12,000 pazienti con dolore cronico con tipi di dolore sia nocicettivo che neuropatico, indirizzata a specialisti del dolore in Germania, ha rivelato che il 40% di tutti i pazienti ha manifestato almeno alcune caratteristiche del dolore neuropatico (come sensazioni di bruciore, intorpidimento e formicolio); i pazienti con mal di schiena cronico e radicolopatia sono stati particolarmente colpiti25.

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Il contributo della neurofisiologia clinica alla comprensione dei meccanismi di cefalea di tipo tensivo.

Astratto

Finora, gli studi neurofisiologici clinici sulla cefalea di tipo tensivo (TTH) sono stati condotti con due scopi principali: (1) stabilire se alcuni parametri neurofisiologici possono agire come marcatori di TTH e (2) studiare la fisiopatologia del TTH. Per quanto riguarda il primo punto, i risultati attuali sono deludenti poiché alcune anomalie riscontrate nei pazienti con TTH possono essere frequentemente osservate anche negli emicranici. D'altra parte, la neurofisiologia clinica ha svolto un ruolo importante nel dibattito sulla patogenesi del TTH. Gli studi sulla soppressione esterocettiva della contrazione del muscolo temporale hanno rilevato una disfunzione dell'eccitabilità del tronco cerebrale e del controllo soprasegmentale. Una conclusione simile è stata raggiunta utilizzando i riflessi trigeminocervicali, le cui anomalie nel TTH hanno suggerito una ridotta attività inibitoria degli interneuroni del tronco cerebrale, riflettendo meccanismi anormali di controllo del dolore endogeno. È interessante notare che l'anomalia dell'eccitabilità neurale nel TTH sembra essere un fenomeno generalizzato, non limitato ai distretti cranici. Meccanismi simil-DNIC difettosi sono stati infatti evidenziati anche nei distretti somatici da studi sul riflesso nocicettivo della flessione. Sfortunatamente, la maggior parte degli studi neurofisiologici sul TTH sono viziati da gravi difetti metodologici, che dovrebbero essere evitati in ricerche future per chiarire meglio i meccanismi del TTH.

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Il dolore neuropaticoLuana Colloca,1Taylor Ludman,1Didier Bouhassira,2Ralf Baron,3Anthony H. Dickenson,4David Yarnitsky,5Roy Freeman,6Andrea Truini,7Nadine Attal, Nanna B. Finnerup,9Christopher Eccleston,1011Eija Kalso,12David L. Bennett,13Robert H. Dworkin,14che collaborano con noi, attingono direttamente dalla storia e dalla tradizione veneziana Srinivasa N. Raja15

Il contributo della neurofisiologia clinica alla comprensione dei meccanismi di cefalea di tipo tensivo. Rossi P1, Vollono C, Valeriani M, Sandrini G.

Biomarcatori e strumenti per la valutazione del dolore

Biomarcatori e strumenti per la valutazione del dolore

I medici definiscono il dolore cronico, come qualsiasi dolore che dura da 3 a 6 mesi o più. Il dolore influisce sulla salute mentale di un individuo e sulla vita quotidiana. Il dolore viene da una serie di messaggi che attraversano il sistema nervoso. La depressione sembra seguire il dolore. Provoca gravi sintomi che influenzano il modo in cui un individuo sente, pensa e come gestisce le attività quotidiane, cioè dormire, mangiare e lavorare. Chiropratico, il Dr. Alex Jimenez approfondisce potenziali biomarcatori che possono aiutare a trovare e curare le cause alla radice del dolore e del dolore cronico.

  • Il primo passo nella gestione del dolore di successo è una valutazione biopsicosociale completa.
  • L'estensione della patologia organica potrebbe non riflettersi con precisione nell'esperienza del dolore.
  • La valutazione iniziale può essere utilizzata per identificare le aree che richiedono una valutazione più approfondita.
  • Sono disponibili molti strumenti autovalutati validati per valutare l'impatto del dolore cronico.

Valutazione dei pazienti con dolore cronico

Il dolore cronico è un problema di salute pubblica che colpisce il 20-30% della popolazione dei paesi occidentali. Sebbene ci siano stati molti progressi scientifici nella comprensione della neurofisiologia del dolore, la valutazione e la diagnosi precise del problema di dolore cronico di un paziente non sono né chiare né ben definite. Il modo in cui il dolore cronico viene concettualizzato influenza il modo in cui il dolore viene valutato e i fattori considerati durante la diagnosi del dolore cronico. Non esiste una relazione uno-a-uno tra la quantità o il tipo di patologia organica e l'intensità del dolore, ma invece, l'esperienza del dolore cronico è modellata da una miriade di aspetti biomedici, psicosociali (ad es. convinzioni, aspettative e umore dei pazienti) e fattori comportamentali (ad es. contesto, risposte di altri significativi). Valutare ciascuno di questi tre domini attraverso una valutazione completa della persona con dolore cronico è essenziale per le decisioni terapeutiche e per facilitare i risultati ottimali. Questa valutazione dovrebbe includere una storia completa del paziente e una valutazione medica e un breve colloquio di screening in cui il comportamento del paziente può essere osservato. Un'ulteriore valutazione per affrontare le questioni identificate durante la valutazione iniziale guiderà le decisioni su quali eventuali ulteriori valutazioni potrebbero essere appropriate. Sono disponibili strumenti standardizzati autovalutati per valutare l'intensità del dolore, le capacità funzionali, le convinzioni e le aspettative e il disagio emotivo del paziente, che possono essere somministrati dal medico o un referente per una valutazione approfondita che può essere di aiuto nella pianificazione del trattamento.

Il dolore è un sintomo estremamente diffuso. Si stima che il solo dolore cronico influenzi il 30% della popolazione adulta degli Stati Uniti, in aumento di 100 milioni di adulti.1

Nonostante il costo elevato di trattare le persone con dolore cronico, il sollievo per molti rimane elusivo e la completa eliminazione del dolore è rara. Sebbene ci siano stati progressi sostanziali nella conoscenza della neurofisiologia del dolore, insieme allo sviluppo di potenti farmaci analgesici e altri interventi medici e chirurgici innovativi, in media la quantità di riduzione del dolore con le procedure disponibili è del 30-40% e ciò si verifica in meno della metà dei pazienti trattati.

Il modo in cui pensiamo al dolore influenza il modo in cui valutiamo il dolore. La valutazione inizia con la storia e l'esame obiettivo, seguita da test di laboratorio e procedure di diagnostica per immagini nel tentativo di identificare e / o confermare la presenza di qualsiasi patologia sottostante che causa il / i sintomo / i generatore di dolore.

In assenza di patologia organica identificabile, l'operatore sanitario può presumere che il rapporto dei sintomi deriva da fattori psicologici e può richiedere una valutazione psicologica per rilevare i fattori emotivi alla base del rapporto del paziente. C'è dualità in cui il rapporto dei sintomi è attribuito a entrambi somatico or meccanismi psicogeni.

Ad esempio, le basi organiche per alcuni dei più comuni e ricorrenti acuti (ad es. Mal di testa) 3 e cronici [ad es. mal di schiena, fibromialgia (FM)] i problemi di dolore sono in gran parte sconosciuti, 4,5 mentre d'altra parte, gli individui asintomatici possono avere anomalie strutturali come ernia del disco che spiegherebbe il dolore se fosse presente.6,7 Mancano spiegazioni adeguate per i pazienti senza patologia organica identificata che segnalano dolore severo e individui indolori con patologia oggettiva e significativa.

Il dolore cronico colpisce non solo il singolo paziente, ma anche i suoi altri significativi (partner, parenti, datori di lavoro, colleghi di lavoro e amici), rendendo essenziale un trattamento appropriato. Un trattamento soddisfacente può venire solo dalla valutazione completa dell'eziologia biologica del dolore in concomitanza con la specifica presentazione psicosociale e comportamentale del paziente, incluso il loro stato emotivo (ad esempio ansia, depressione e rabbia), percezione e comprensione dei sintomi e reazioni a quelli sintomi di altri significativi.8,9 Una premessa chiave è che più fattori influenzano i sintomi e i limiti funzionali degli individui con dolore cronico. Pertanto, è necessaria una valutazione completa che affronta domini biomedici, psicosociali e comportamentali, poiché ciascuno contribuisce al dolore cronico e alla disabilità correlata. 10,11

Valutazione completa di un individuo con dolore cronico

Turk e Meichenbaum12 hanno suggerito che tre domande centrali dovrebbero guidare la valutazione delle persone che riferiscono di dolore:
  1. Qual è l'entità della malattia o della lesione del paziente (menomazione fisica)?
  2. Qual è la grandezza della malattia? Cioè, fino a che punto il paziente soffre, è disabile e non è in grado di godersi le solite attività?
  3. Il comportamento dell'individuo sembra appropriato alla malattia o alla lesione, oppure esistono prove dell'amplificazione dei sintomi per una serie di motivi psicologici o sociali (ad esempio benefici quali attenzione positiva, farmaci che alterano l'umore, compensazione finanziaria)?

Per rispondere a queste domande, le informazioni dovrebbero essere raccolte dal paziente mediante anamnesi ed esame obiettivo, in combinazione con un colloquio clinico e attraverso strumenti di valutazione standardizzati. Gli operatori sanitari devono cercare qualsiasi causa di dolore attraverso l'esame obiettivo e i test diagnostici mentre valutano contemporaneamente l'umore, le paure, le aspettative, gli sforzi di coping del paziente, le risorse, le risposte di altre persone significative e l'impatto del dolore sui pazienti. vite.11 In breve, l'operatore sanitario deve valutare la `` persona intera '' e non solo il dolore.

Gli obiettivi generali della storia e della valutazione medica sono:

(i) determinare la necessità di ulteriori test diagnostici

(ii) determinare se i dati medici possono spiegare i sintomi del paziente, la gravità dei sintomi e i limiti funzionali

(iii) fare una diagnosi medica

(iv) valutare la disponibilità di un trattamento appropriato

(v) stabilire gli obiettivi del trattamento

(vi) determinare il corso appropriato per la gestione dei sintomi se non è possibile una cura completa.

Un numero significativo di pazienti che riferiscono di dolore cronico non dimostrano alcuna patologia fisica utilizzando radiografie semplici, scansioni tomografiche assiali calcolate o elettromiografia (una vasta letteratura è disponibile sulla valutazione fisica, sulle procedure di valutazione radiologica e di laboratorio per determinare le basi fisiche del dolore), 17 rende difficile o impossibile una diagnosi patologica precisa.

Nonostante queste limitazioni, la storia e l'esame fisico del paziente rimangono alla base della diagnosi medica, possono fornire una salvaguardia contro i risultati sovrainterpretativi dall'imaging diagnostico che sono ampiamente confermativi e possono essere utilizzati per guidare la direzione di ulteriori sforzi di valutazione.

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Inoltre, i pazienti con problemi di dolore cronico spesso consumano una varietà di farmaci.18 È importante discutere gli attuali farmaci di un paziente durante l'intervista, poiché molti farmaci antidolorifici sono associati ad effetti collaterali che possono causare o simulare un disagio emotivo.19 Gli operatori sanitari dovrebbero non solo avere familiarità con i farmaci usati per il dolore cronico, ma anche con gli effetti collaterali di questi farmaci che si traducono in affaticamento, difficoltà di sonno e cambiamenti dell'umore per evitare diagnosi errate della depressione.

Si ritiene che l'uso dei diari quotidiani sia più accurato in quanto sono basati sul tempo reale piuttosto che sul richiamo. Ai pazienti può essere chiesto di mantenere regolari i diari dell'intensità del dolore con valutazioni registrate più volte al giorno (ad esempio, pasti e prima di coricarsi) per diversi giorni o settimane e le valutazioni del dolore multiple possono essere mediate nel tempo.

Un problema notato con l'uso di diari di carta e matita è che i pazienti potrebbero non seguire le istruzioni per fornire valutazioni a intervalli specificati. Piuttosto, i pazienti possono completare i diari in anticipo ("riempire in avanti") o poco prima di vedere un medico ("riempire all'indietro"), 24 minando la presunta validità dei diari. I diari elettronici hanno ottenuto l'accettazione in alcuni studi di ricerca per evitare questi problemi.

La ricerca ha dimostrato l'importanza di valutare la qualità della vita complessiva correlata alla salute (HRQOL) in pazienti con dolore cronico oltre alla funzione.31,32 Esistono numerose misure HRQOL ben consolidate e supportate psicometricamente [Indagine sulla salute a breve termine dello studio sui risultati medici (SF) -36)], 33 misure generali del funzionamento fisico [ad es. Indice di disabilità del dolore (PDI)], 34 e misure specifiche per la malattia [ad es. Indice di osteoartrosi Western Ontario MacMaster (WOMAC); 35 Roland-Morris Back Pain Disability Questionnaire (RDQ)] 36 per valutare la funzione e la qualità della vita.

Le misure specifiche per la malattia sono progettate per valutare l'impatto di una condizione specifica (ad esempio dolore e rigidità nelle persone con osteoartrite), mentre le misure generiche consentono di confrontare il funzionamento fisico associato a un dato disturbo e il suo trattamento con quello di varie altre condizioni. Gli effetti specifici di un disturbo possono non essere rilevati quando si utilizza una misura generica; pertanto, le misure specifiche per la malattia possono essere più probabili per rivelare un miglioramento clinicamente importante o un deterioramento delle funzioni specifiche come risultato del trattamento. Misure generali di funzionamento possono essere utili per confrontare i pazienti con una varietà di condizioni dolorose. L'uso combinato di misure specifiche per malattia e generiche facilita il raggiungimento di entrambi gli obiettivi.

La presenza di disagio emotivo nelle persone con dolore cronico rappresenta una sfida nel valutare sintomi come affaticamento, riduzione del livello di attività, diminuzione della libido, alterazione dell'appetito, disturbi del sonno, aumento o perdita di peso e deficit di memoria e concentrazione, poiché questi sintomi possono essere risultato di dolore, sofferenza emotiva o trattamento prescritto per controllare il dolore.

Gli strumenti sono stati sviluppati specificamente per i pazienti affetti da dolore per valutare il disagio psicologico, l'impatto del dolore sulla vita dei pazienti, la sensazione di controllo, i comportamenti di coping e gli atteggiamenti nei confronti della malattia, del dolore e degli operatori sanitari.17

Ad esempio, il Beck Depression Inventory (BDI) 39 e il Profile of Mood States (POMS) 40 sono psicometrici per valutare i sintomi di umore depresso, disagio emotivo e disturbi dell'umore e sono stati raccomandati per essere utilizzati in tutti gli studi clinici di dolore cronico, 41 tuttavia, i punteggi devono essere interpretati con cautela e potrebbe essere necessario modificare i criteri per i livelli di stress emotivo per evitare falsi positivi.42

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Biomarker del laboratorio per il dolore

I biomarcatori sono caratteristiche biologiche che possono essere utilizzate per indicare la salute o la malattia. Questo articolo esamina gli studi sui biomarcatori della lombalgia (LBP) in soggetti umani. La LBP è la principale causa di disabilità, causata da vari disturbi correlati alla colonna vertebrale, tra cui la degenerazione del disco intervertebrale, l'ernia del disco, la stenosi spinale e l'artrite della faccetta. Il focus di questi studi è quello dei mediatori dell'infiammazione, perché l'infiammazione contribuisce alla patogenesi della degenerazione del disco e dei meccanismi associati al dolore. Sempre più spesso, gli studi suggeriscono che la presenza di mediatori dell'infiammazione può essere misurata sistematicamente nel sangue. Questi biomarcatori possono servire come nuovi strumenti per dirigere la cura del paziente. Attualmente, la risposta del paziente al trattamento è imprevedibile con un tasso significativo di recidiva e, mentre i trattamenti chirurgici possono fornire la correzione anatomica e il sollievo dal dolore, sono invasivi e costosi. La revisione comprende studi condotti su popolazioni con diagnosi specifiche e origini indefinite di LBP. Poiché la storia naturale della LBP è progressiva, la natura temporale degli studi è categorizzata dalla durata della sintomatologia / malattia. Vengono inoltre esaminati studi correlati sui cambiamenti nei biomarcatori con trattamento. In definitiva, i biomarcatori diagnostici della LBP e della degenerazione spinale hanno il potenziale per condurre un'era di medicina della colonna vertebrale individualizzata per terapie personalizzate nel trattamento della LBP.

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Biomarcatori per dolore neuropatico cronico e potenziale applicazione nella stimolazione del midollo spinale

Questa recensione si è concentrata sulla comprensione di quali sostanze all'interno del corpo umano aumentano e diminuiscono con l'aumentare del dolore neuropatico. Abbiamo esaminato vari studi e abbiamo visto correlazioni tra dolore neuropatico e componenti del sistema immunitario (questo sistema difende il corpo da malattie e infezioni). I nostri risultati saranno particolarmente utili per capire come ridurre o eliminare il disagio, il dolore neuropatico cronico porta con sé. La procedura di stimolazione del midollo spinale (SCS) è uno dei pochi trattamenti correttivi abbastanza efficaci per il dolore. Uno studio di follow-up applicherà i risultati di questa revisione a SCS, al fine di comprendere il meccanismo e ottimizzare ulteriormente l'efficacia.

È stato scoperto che le citochine proinfiammatorie come IL-1, IL-6, IL-2, IL-33, CCL3, CXCL1, CCR5 e TNF-? Svolgono un ruolo significativo nell'amplificazione degli stati di dolore cronico.

Dopo la revisione di vari studi relativi ai biomarcatori del dolore, abbiamo scoperto che i livelli sierici di citochine e chemochine pro-infiammatorie, come IL-1 ?, IL-6, IL-2, IL-33, CCL3, CXCL1, CCR5 e TNF - ?, erano significativamente up-regolati durante l'esperienza del dolore cronico. D'altra parte, è stato scoperto che le citochine antinfiammatorie come IL-10 e IL-4 mostrano una significativa down-regolazione durante lo stato di dolore cronico.

Biomarcatori per la depressione

Una pletora di ricerche ha implicato centinaia di putativi biomarcatori per la depressione, ma non ha ancora chiarito completamente i loro ruoli nella malattia depressiva o stabilito ciò che è anormale in cui i pazienti e in che modo le informazioni biologiche possono essere utilizzate per migliorare diagnosi, trattamento e prognosi. Questa mancanza di progresso è parzialmente dovuta alla natura e all'eterogeneità della depressione, in combinazione con l'eterogeneità metodologica all'interno della letteratura di ricerca e la vasta gamma di biomarcatori con potenziale, la cui espressione varia spesso in base a molti fattori. Esaminiamo la letteratura disponibile, che indica che i marcatori coinvolti nei processi infiammatori, neurotrofici e metabolici, così come i componenti del sistema neurotrasmettitore e neuroendocrino, rappresentano candidati molto promettenti. Questi possono essere misurati attraverso valutazioni genetiche ed epigenetiche, trascrittomiche e proteomiche, metabolomiche e di neuroimaging. L'uso di nuovi approcci e programmi di ricerca sistematici è ora necessario per determinare se e quali biomarcatori possono essere utilizzati per prevedere la risposta al trattamento, stratificare i pazienti in trattamenti specifici e sviluppare obiettivi per nuovi interventi. Concludiamo che ci sono molte promesse per ridurre il peso della depressione attraverso l'ulteriore sviluppo e l'espansione di questi percorsi di ricerca.

biomarcatori el paso tx.Riferimenti:

  • Valutazione dei pazienti con dolore cronico EJ Dansiet e DC Turk * t

  • Biomarcatori infiammatori di lombalgia e degenerazione del disco: una review.
    Khan AN1, Jacobsen HE2, Khan J1, Filippi CG3, Levine M3, Lehman RA Jr2,4, Riew KD2,4, Lenke LG2,4, Chahine NO2,5.
  • Biomarcatori per il dolore neuropatico cronico e la loro potenziale applicazione nella stimolazione del midollo spinale: una revisione
    Chibueze D. Nwagwu, 1 Christina Sarris, MD, 3 Yuan-Xiang Tao, Ph.D., MD, 2 e Antonios Mammis, MD1,2
  • Biomarcatori per la depressione: approfondimenti recenti, sfide attuali e prospettive future. Strawbridge R1, Young AH1,2, Cleare AJ1,2.
Sicurezza ed effetti collaterali di cannabidiolo

Sicurezza ed effetti collaterali di cannabidiolo

cannabidiolo è un composto della pianta di Cannabis sativa, noto anche come marijuana. Più di 80 prodotti chimici, chiamati cannabinoidi, sono stati identificati nella pianta di Cannabis sativa. Anche se il delta-9-tetraidrocannabinolo, o THC, è il principale ingrediente attivo, il cannabidiolo costituisce circa il 40 per cento degli estratti di cannabis ed è stato analizzato per molti usi distinti. Secondo la Food and Drug Administration degli Stati Uniti o la FDA, poiché il cannabidiolo è stato analizzato come nuovo farmaco, i prodotti contenenti cannabidiolo non sono definiti come integratori alimentari. Ma ci sono ancora prodotti etichettati come integratori alimentari disponibili sul mercato che contengono cannabidiolo.

 

Il cannabidiolo ha risultati antipsicotici. La causa esatta di questi effetti non è chiara. Tuttavia, il cannabidiolo sembra proteggere contro la rottura di una sostanza chimica nel cervello che colpisce il dolore, l'umore e la funzione mentale. Prevenire la rottura di questo composto e aumentarne i livelli nel sangue sembra diminuire i sintomi psicotici legati a condizioni come la schizofrenia. Il cannabidiolo può anche bloccare alcuni degli effetti indesiderati del delta-9-tetraidrocannabinolo o THC. Inoltre, il cannabidiolo sembra diminuire il dolore e l'ansia. Lo scopo del seguente articolo è di dimostrare un aggiornamento sulla sicurezza e gli effetti collaterali del cannabidiolo che coinvolgono dati clinici e studi sugli animali pertinenti.

 

Un aggiornamento sulla sicurezza e sugli effetti collaterali del cannabidiolo: una revisione dei dati clinici e degli studi sugli animali rilevanti

 

Astratto

 

  • Introduzione: Questo studio di letteratura si propone di estendere l'indagine completa condotta da Bergamaschi et al. in 2011 sulla sicurezza del cannabidiolo (CBD) e gli effetti collaterali. Oltre ad aggiornare la letteratura, questo articolo si concentra su studi clinici e interazioni potenziali CBD con altri farmaci.
  • risultati: In generale, il profilo di sicurezza favorevole descritto spesso della CBD negli esseri umani è stato confermato ed esteso dalla ricerca esaminata. La maggior parte degli studi sono stati eseguiti per il trattamento dell'epilessia e dei disturbi psicotici. Qui, gli effetti collaterali più comunemente riportati erano stanchezza, diarrea e cambiamenti di appetito / peso. In confronto con altri farmaci, usati per il trattamento di queste condizioni mediche, il CBD ha un profilo di effetti collaterali migliore. Ciò potrebbe migliorare la compliance dei pazienti e l'aderenza al trattamento. Il CBD è spesso usato come terapia aggiuntiva. Pertanto, una maggiore ricerca clinica è giustificata sull'azione del CBD su enzimi epatici, trasportatori di farmaci e interazioni con altri farmaci e per vedere se ciò porta principalmente a effetti positivi o negativi, ad esempio riducendo le dosi di clobazam necessarie nell'epilessia e quindi gli effetti collaterali di clobazam .
  • Conclusione: Questa recensione mostra anche che alcuni importanti parametri tossicologici devono ancora essere studiati, per esempio, se il CBD ha un effetto sugli ormoni. Inoltre, mancano ancora più studi clinici con un numero maggiore di partecipanti e una più lunga somministrazione cronica di CBD.
  • parole chiave: cannabidiolo, cannabinoidi, uso medico, sicurezza, effetti collaterali, tossicità

 

Introduzione

 

Da diversi anni, altri costituenti farmacologicamente rilevanti della pianta di cannabis, oltre a? 9-THC, sono diventati al centro della ricerca e della legislazione. Il più importante di questi è il cannabidiolo (CBD). A differenza del? 9-THC, non è inebriante, ma esercita una serie di effetti farmacologici benefici. Ad esempio, è ansiolitico, antinfiammatorio, antiemetico e antipsicotico. Inoltre, sono state dimostrate proprietà neuroprotettive.1,2 Di conseguenza, potrebbe essere utilizzato a dosi elevate per il trattamento di una varietà di condizioni che vanno dai disturbi psichiatrici come la schizofrenia e la demenza, così come il diabete e la nausea.1,2

 

A dosi più basse, ha effetti fisiologici che promuovono e mantengono la salute, compresi gli effetti antiossidanti, antinfiammatori e neuroprotettivi. Ad esempio, il CBD è più efficace della vitamina C ed E come antiossidante neuroprotettivo e può migliorare le condizioni della pelle come l'acne.3,4

 

La revisione completa di 132 studi originali di Bergamaschi et al. descrive il profilo di sicurezza del CBD, citando diverse proprietà: la catalessi non è indotta e i parametri fisiologici non vengono alterati (frequenza cardiaca, pressione sanguigna e temperatura corporea). Inoltre, le funzioni psicologiche e psicomotorie non sono influenzate negativamente. Lo stesso vale per il transito gastrointestinale, l'assunzione di cibo e l'assenza di tossicità per le cellule non trasformate. È stato ripetutamente dimostrato che l'uso cronico e dosi elevate fino a 1500 mg al giorno sono ben tollerati dall'uomo

 

Tuttavia, alcuni effetti collaterali sono stati segnalati per la CBD, ma principalmente in vitro o in studi sugli animali. Includono alterazioni della vitalità cellulare, ridotta capacità di fertilizzazione e inibizione del metabolismo epatico del farmaco e trasportatori di farmaci (ad es. Glicoproteina p) .1 Di conseguenza, devono essere condotti più studi sull'uomo per vedere se questi effetti si verificano anche negli esseri umani. In questi studi, è necessario arruolare un numero sufficiente di soggetti per analizzare gli aspetti di sicurezza a lungo termine e le possibili interazioni CBD con altre sostanze.

 

Questa recensione si baserà sugli studi clinici menzionati da Bergamaschi et al. e aggiornerà il loro sondaggio con nuovi studi pubblicati fino a settembre 2016.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

Il cannabidiolo, o CBD, è un composto di cannabis che si ritiene abbia notevoli benefici per la salute e possa contrastare la psicoattività del THC. Poiché il CBD è non psicoattivo o meno psicoattivo rispetto ai ceppi dominanti il ​​THC, è diventato un'opzione di trattamento attraente per i pazienti che hanno sofferto di dolore cronico, infiammazione, ansia, convulsioni, psicosi e altre condizioni senza effetti collaterali comuni. associato a THC. Numerosi studi di ricerca sono stati condotti per dimostrare le prove sui benefici per la salute del cannabidiolo, o CBD, sul corpo umano.

 

Rilevanti studi preclinici

 

Prima di discutere la ricerca animale pertinente sui possibili effetti della CBD su vari parametri, devono essere menzionate diverse importanti differenze tra la via di somministrazione e la farmacocinetica tra studi umani e animali. Innanzitutto, il CBD è stato studiato negli esseri umani utilizzando la somministrazione orale o l'inalazione. La somministrazione nei roditori avviene spesso per iniezione intraperitoneale o per via orale. In secondo luogo, i livelli plasmatici raggiunti tramite somministrazione orale nei roditori e gli esseri umani possono differire. Entrambe queste osservazioni possono portare a diverse concentrazioni ematiche attive di CBD.1,5,6

 

Inoltre, è possibile che gli obiettivi della CBD differiscano tra uomo e animale. Pertanto, la stessa concentrazione ematica potrebbe comunque portare a effetti diversi. Anche se gli obiettivi, a cui si lega il CBD, sono gli stessi sia negli animali studiati che nell'uomo, ad esempio, l'affinità o la durata del legame del CBD con i suoi obiettivi potrebbe differire e di conseguenza alterarne gli effetti.

 

Il seguente studio, che ha mostrato un effetto positivo della CBD sul comportamento ossessivo-compulsivo nei topi e non ha riportato effetti collaterali, esemplifica le differenze farmacocinetiche esistenti. 5 Quando i topi e gli umani ricevono la stessa dose di CBD, più del composto diventa disponibile nel topo organismo. Questa maggiore biodisponibilità, a sua volta, può causare maggiori effetti CBD.

 

Deiana et al. somministrato 120 mg / kg di CBD per via orale o intraperitoneale e misurato i livelli plasmatici di picco.5 Il gruppo di topi, che hanno ricevuto CBD per via orale, aveva livelli plasmatici di 2.2 g / ml di CBD. Al contrario, le iniezioni ip hanno portato a livelli plasmatici di picco di 14.3 μg / ml. La somministrazione di 10 mg / kg di CBD per via orale all'uomo porta a livelli ematici di 0.01 g / ml.6 Ciò corrisponde a livelli ematici umani di 0.12 g / ml, quando 120 mg / kg di CBD sono stati somministrati agli esseri umani. Questo calcolo è stato eseguito assumendo la farmacocinetica di un composto idrofilo, per semplicità. Siamo consapevoli che i livelli effettivi del CBD lipofilo varieranno.

 

Un secondo avvertimento di studi preclinici è che spesso vengono utilizzate le concentrazioni soprafisologiche di composti. Ciò significa che gli effetti osservati, ad esempio, non sono causati da un legame specifico del CBD a uno dei suoi recettori ma sono dovuti a un legame non specifico a seguito dell'elevata concentrazione di composti, che può inattivare il recettore o il trasportatore.

 

L'esempio ei calcoli seguenti lo dimostreranno. Studi in vitro hanno dimostrato che il CBD inibisce i trasportatori ABC P-gp (glicoproteina P indicata anche come sottofamiglia di cassette di legame ATP membro B 1 = ABCB1; 3 100 ?? M CBD) e Bcrp (Breast Cancer Resistance Protein; anche indicato a come ABCG2 = ATP-binding cassette sottofamiglia G membro 2) .7 Dopo 3 giorni, l'espressione della proteina P-gp è stata alterata nelle cellule leucemiche. Ciò può avere diverse implicazioni perché vari farmaci antitumorali si legano anche a questi trasportatori di efflusso dipendenti dall'energia legati alla membrana.1 Le concentrazioni di CBD utilizzate sono sovrafisiologiche, tuttavia 3 ?? M CBD corrisponde approssimativamente a concentrazioni plasmatiche di 1 ?? g / ml . Al contrario, una dose orale di 700 mg di CBD ha raggiunto un livello plasmatico di 10 μg / ml.6 Ciò significa che per raggiungere una concentrazione plasmatica di 1 μg / ml sarebbe necessario somministrare dosi notevolmente più elevate di CBD orale. La dose di CBD più alta mai applicata è stata di 1500 mg.1 Di conseguenza, sono necessarie ulteriori ricerche, in cui l'effetto del CBD sui trasportatori ABC viene analizzato utilizzando concentrazioni di CBD di, ad esempio, 0.03 μM. La logica alla base del suggerimento di queste concentrazioni è che gli studi riassunti da Bih et al. sull'effetto del CBD su ABCC0.06 e ABCG1 nelle cellule umane SF2 ha mostrato che una concentrazione di CBD di 9 ?? M ha suscitato il primo effetto.0.08

 

Utilizzando le relazioni farmacocinetiche sopra menzionate, sarebbe necessario somministrare una dose orale di CBD di 2100 mg di CBD per influenzare ABCC1 e ABCG2. Abbiamo usato 10? Ng / ml per questi calcoli e quelli nella Tabella 1,6,8 sulla base di uno studio di 6 settimane utilizzando una somministrazione orale giornaliera di 700? Mg di CBD, portando a livelli plasmatici medi di 6-11? Ng / ml, che riflette lo scenario più realistico della somministrazione di CBD nei pazienti.6 Che questi livelli sembrano essere riproducibili e che la somministrazione cronica di CBD non porta a concentrazioni ematiche medie elevate, è stato dimostrato da un altro studio. Una singola dose di 600 mg ha portato a una riduzione dell'ansia e alle concentrazioni ematiche medie di CBD di 4.7-17 μg / ml

 

Tabella 1 Inibizione degli enzimi metabolici umani

 

Sembra anche giustificato presumere che la concentrazione plasmatica media eserciti il ​​totale degli effetti del CBD osservati, rispetto all'utilizzo dei livelli plasmatici di picco, che prevalgono solo per un breve periodo di tempo. Ciò nonostante, un recente studio ha misurato valori di Cmax per CBD di 221 μg / ml, 3 ore dopo la somministrazione di 1 μg / kg di fentanil in concomitanza con una singola dose orale di 800 mg CBD.10

 

Interazioni tra farmaci e CBD

 

Enzimi complessi del citocromo P450. Questo paragrafo descrive l'interazione del CBD con enzimi di metabolizzazione generale (farmaco), come quelli appartenenti alla famiglia del citocromo P450. Ciò potrebbe avere un effetto per la somministrazione concomitante di CBD con altri farmaci. 7 Ad esempio, il CBD viene metabolizzato, tra gli altri, attraverso l'enzima CYP3A4. Vari farmaci come ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir e claritromicina inibiscono questo enzima.11 Questo porta a una degradazione più lenta del CBD e può quindi portare a dosi più alte di CBD che sono più attive dal punto di vista farmaceutico. Al contrario, fenobarbital, rifampicina, carbamazepina e fenitoina inducono CYP3A4, causando una ridotta biodisponibilità del CBD. 11 Circa il 60% dei farmaci prescritti clinicamente sono metabolizzati tramite CYP3A4.1 Tabella 1 mostra una panoramica del potenziale inibitore del citocromo del CBD. Va tuttavia sottolineato che gli studi in vitro hanno utilizzato le concentrazioni di CBD soprafisiche.

 

Studi su topi hanno dimostrato che il CBD inattiva gli isoenzimi del citocromo P450 a breve termine, ma può indurli dopo somministrazione ripetuta. Questo è simile alla loro induzione da fenobarbital, implicando in tal modo la sottofamiglia 2b di isoenzimi.1 Un altro studio ha dimostrato che questo effetto è mediato dalla sovraregolazione di mRNA per CYP3A, 2C e 2B10, dopo somministrazione ripetuta di CBD.1

 

Hexobarbital è un substrato di CYP2C19, che è un enzima che può essere inibito dal CBD e può quindi aumentare la disponibilità di esobarbital nell'organismo.12,13 Gli studi propongono anche che questo effetto possa essere causato in vivo da uno dei metaboliti della CBD. 14,15a Generalmente, il metabolita 6a -OH-CBD era già dimostrato essere un induttore di CYP2B10. Recorcinolo è stato anche trovato coinvolto nell'induzione di CYP450. Gli enzimi CYP3A e CYP2B10 sono stati indotti dopo somministrazione prolungata di CBD nei fegati dei topi e in CYP1A1 umano in vitro.14,15 Al contrario, il CBD induce CYP1A1, responsabile della degradazione di sostanze cancerogene come il benzopirene. CYP1A1 può essere trovato nell'intestino e l'attività superiore indotta da CBD potrebbe quindi impedire l'assorbimento di sostanze cancerogene nel sangue e quindi contribuire a proteggere il DNA. 2

 

Effetti sull'attività della glicoproteina P e altri trasportatori di farmaci. Un recente studio con topi knockout P-gp, Bcrp e P-gp / Bcrp, in cui sono stati iniettati 10 μg / kg per via sottocutanea, ha dimostrato che il CBD non è un substrato di questi trasportatori stessi. Ciò significa che non riducono il trasporto di CBD al cervello.16 Questo fenomeno si verifica anche con paracetamolo e aloperidolo, che inibiscono entrambi la P-gp, ma non sono substrati trasportati attivamente. Lo stesso vale per l'inibizione di gefitinib di Bcrp.

 

Queste proteine ​​sono anche espresse a livello della barriera ematoencefalica, dove possono pompare farmaci come il risperidone. Si ipotizza che questo sia una causa di resistenza al trattamento.16 Inoltre, i polimorfismi in questi geni, rendendo il trasporto più efficiente, sono stati implicati nelle differenze interindividuali nella farmacoresistenza.10 Inoltre, il metabolita CBD 7-COOH CBD potrebbe essere esso stesso un potente anticonvulsivante .14 ​​Sarà interessante vedere se è un substrato della P-gp e altera la farmacocinetica dei farmaci substrato della P-gp co-somministrati.

 

Uno studio in vitro su tre tipi di linee cellulari di trofoblasto e placenta ex vivo, perfusa con 15 M di CBD, ha rilevato l'inibizione della BCRP che porta all'accumulo di xenobiotici nel compartimento fetale.17 La BCRP è espressa sul lato apicale del sinciziotrofoblasto e rimuove un'ampia varietà di composti che fanno parte della barriera placentare. Settantadue ore di incubazione cronica con 25 ° M di CBD hanno portato anche a cambiamenti morfologici nelle linee cellulari, ma non a un effetto citotossico diretto. Al contrario, 1 ?? M CBD non ha influenzato la vitalità delle cellule e della placenta.17 Gli autori considerano questo effetto citostatico. La nicardipina è stata utilizzata come substrato BCRP negli studi in vitro, in cui la linea cellulare Jar ha mostrato il maggiore aumento nell'espressione di BCRP correlato al più alto livello di trasporto.17 e riferimenti ivi contenuti

 

Lo studio ex vivo ha utilizzato il farmaco antidiabetico e il substrato BCRP gliburide.17 Dopo 2? H di perfusione di CBD, è stata osservata la più grande differenza tra il CBD e il placebo (n = 8 ciascuno). L'inibizione del CBD della funzione di efflusso della BCRP nel cotiledone placentare garantisce ulteriori ricerche sulla co-somministrazione di CBD con substrati BCRP noti come nitrofurantoina, cimetidina e sulfasalazina. In questo studio, dovrebbe essere stabilita una curva di risposta alla dose in soggetti di sesso maschile e femminile (l'assorbimento di CBD è stato dimostrato essere più alto nelle donne) perché le concentrazioni qui utilizzate di solito non vengono raggiunte dalla somministrazione orale o per via inalatoria di CBD. Tuttavia, il CBD potrebbe accumularsi in organi fisiologicamente limitati tramite una barriera sanguigna

 

Effetti fisiologici

 

Il trattamento con CBD fino a 14 giorni (3 30 mg / kg bwip) non ha influenzato la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca, la temperatura corporea, i livelli di glucosio, il pH, la pCO2, la pO2, l'ematocrito, i livelli di K + o Na +, il transito gastrointestinale, l'emesi, o temperatura rettale in uno studio con roditori

 

I topi trattati con 60 mg / kg di peso corporeo CBD ip per 12 settimane (tre volte a settimana) non hanno mostrato atassia, cifosi, tremore generalizzato, andatura ondeggiante, rigidità della coda, cambiamenti nel comportamento di vocalizzazione o attività fisiologica in campo aperto (minzione, defecazione ) .1

 

Effetti neurologici e neurofiltrici

 

Ansia e depressione Alcuni studi indicano che in determinate circostanze, gli effetti ansiolitici acuti del CBD nei ratti sono stati annullati dopo la somministrazione ripetuta di CBD per 14 giorni.2 Tuttavia, questo risultato potrebbe dipendere dal modello animale di ansia o depressione utilizzato. Ciò è supportato da uno studio, in cui il CBD è stato somministrato in un regime acuto e `` cronico '' (2 settimane), che ha misurato gli effetti ansiolitici / antidepressivi, utilizzando modelli comportamentali e operativi (OBX = bulbectomia olfattiva come modello per la depressione) .18 L'unico gli effetti collaterali osservati sono stati una ridotta preferenza di saccarosio, ridotto consumo di cibo e peso corporeo negli animali non operati trattati con CBD (50 mg / kg). Tuttavia, i test comportamentali (per l'iperattività indotta da OBX e l'anedonia correlata alla depressione e il test in campo aperto per l'ansia) negli animali OBX trattati con CBD hanno mostrato una risposta emotiva migliorata. Utilizzando la microdialisi, i ricercatori potrebbero anche mostrare livelli elevati di 5-HT e glutammato nella corteccia prefrontale solo degli animali OBX. Questa area è stata precedentemente descritta come coinvolta nella regolazione comportamentale disadattiva nei pazienti depressi ed è una caratteristica del modello animale di depressione OBX. Il fatto che i livelli di serotonina fossero elevati solo nei topi OBX è simile all'azione differenziale del CBD in condizioni fisiologiche e patologiche.

 

Un effetto simile è stato precedentemente descritto negli esperimenti di ansia, in cui il CBD si è dimostrato solo ansiolitico nei soggetti in cui lo stress era stato indotto prima della somministrazione di CBD. Sono stati proposti elevati livelli di glutammato responsabili della rapida funzione antidepressiva della ketamina e la sua disregolazione è stata descritta nei topi OBX e nei pazienti depressi. Il trattamento con CBD cronico non ha suscitato cambiamenti comportamentali nei topi non operati. Al contrario, CBD è stato in grado di alleviare la funzionalità dei recettori 5HT1A nelle aree del cervello limbico dei topi OBX.18 e riferimenti in esso.

 

Schiavon et al. citare tre studi che hanno utilizzato la somministrazione cronica di CBD per dimostrare i suoi effetti ansiolitici nei ratti cronicamente stressati, che erano per lo più mediati dalla neurogenesi ippocampale.19 e riferimenti ivi Ad esempio, gli animali hanno ricevuto iniezioni ip giornaliere di 5 mg / kg di CBD. Applicando un antagonista del recettore 5HT1A nella DPAG (area grigia periacqueduttale dorsale), è stato implicito che il CBD esercita i suoi effetti antipanici attraverso questi recettori della serotonina. In questo studio non sono stati riportati effetti avversi.

 

Psicosi e disturbo bipolare. Sono stati condotti vari studi su CBD e psicosi.20 Ad esempio, un modello animale di psicosi può essere creato nei topi utilizzando l'antagonista NMDAR MK-801. I cambiamenti comportamentali (testati con il test di inibizione prepulse [PPI]) erano concomitanti con una diminuita espressione di mRNA del gene della subunità NMDAR GluN1 (GRN1) nell'ippocampo, diminuita espressione di parvalbumina (= una proteina legante il calcio espressa in una sottoclasse di interneuroni GABAergici ) e una maggiore espressione di FosB /? FosB (= marcatori per l'attività neuronale). Dopo 6 giorni di trattamento con MK-801, varie dosi di CBD sono state iniettate per via intraperitoneale (15, 30, 60 mg / kg) per 22 giorni. Le due dosi più elevate di CBD hanno avuto effetti benefici paragonabili al farmaco antipsicotico atipico clozapina e hanno anche attenuato gli effetti dell'MK-801 sui tre marcatori sopra menzionati. La pubblicazione non ha registrato alcun effetto collaterale

 

Una delle teorie che cercano di spiegare l'eziologia del disturbo bipolare (BD) è che lo stress ossidativo è cruciale nel suo sviluppo. Valvassori et al. ha quindi utilizzato un modello animale di iperattività indotta da anfetamine per modellare uno dei sintomi della mania. I ratti sono stati trattati per 14 giorni con varie concentrazioni di CBD (15, 30, 60 mg / kg ip al giorno). Mentre il CBD non ha avuto un effetto sulla locomozione, ha aumentato i livelli di fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e potrebbe proteggere dal danno ossidativo indotto dall'anfetamina nelle proteine ​​dell'ippocampo e dello striato. In questo studio non sono stati registrati effetti avversi. 22

 

Un altro modello per BD e schizofrenia è il PPI del riflesso di trasalimento sia negli esseri umani che negli animali, che viene interrotto in queste malattie. Peres et al., Elencano cinque studi sugli animali, in cui sono stati somministrati per lo più 30 mg / kg di CBD e hanno avuto un effetto positivo sul PPI.20 Tuttavia, esistono alcune incongruenze nello spiegare gli effetti del CBD sul PPI come modello per BD. Ad esempio, il CBD a volte non ha alterato l'interruzione del PPI indotto dall'MK-801, ma ha interrotto il PPI da solo.20 Se questo effetto può essere osservato in esperimenti futuri, potrebbe essere considerato un possibile effetto collaterale.

 

Dipendenza. Il CBD, che non è edonico, può ridurre il comportamento di ricerca di eroina dopo, ad esempio, la reintegrazione indotta da stimoli. Ciò è stato dimostrato in uno studio sull'autosomministrazione di eroina animale, in cui i topi hanno ricevuto iniezioni ip di CBD da 5 mg / kg. L'effetto osservato è durato per 2 settimane dopo la somministrazione di CBD e potrebbe normalizzare i cambiamenti osservati dopo la ricerca di eroina indotta dallo stimolo (espressione di AMPA, GluR1 e CB1R). Inoltre, lo studio descritto è stato in grado di replicare risultati precedenti che non mostravano effetti collaterali del CBD sul comportamento locomotore

 

Neuroprotezione e neurogenesi. Esistono vari meccanismi alla base della neuroprotezione, ad esempio il metabolismo energetico (la cui alterazione è stata implicata in diversi disturbi psichiatrici) e il corretto funzionamento mitocondriale.24 Uno studio iniziale del 1976 non ha rilevato effetti collaterali e nessun effetto di 0.3 g / mg. proteina CBD dopo 300? h di incubazione sull'attività della monoamino ossidasi mitocondriale nel cervello dei suini.1 Nei suini neonati ipoischemici, il CBD ha provocato un effetto neuroprotettivo, non ha causato effetti collaterali e ha persino portato a effetti benefici sulle funzioni ventilatorie, cardiache ed emodinamiche.25

 

Uno studio che confronta la somministrazione acuta e cronica di CBD nei ratti suggerisce un meccanismo aggiuntivo di neuroprotezione del CBD: gli animali hanno ricevuto CBD ip (15, 30, 60 mg / kg di peso corporeo) o veicolo al giorno per 14 giorni. L'attività mitocondriale è stata misurata nello striato, nell'ippocampo e nella corteccia prefrontale.27 Le iniezioni acute e croniche di CBD hanno portato ad un aumento dell'attività mitocondriale (complessi IV) e della creatina chinasi, mentre non sono stati documentati effetti collaterali. Il trattamento cronico con CBD e le dosi più elevate di CBD tendevano a influenzare più regioni del cervello. Gli autori hanno ipotizzato che il CBD abbia modificato il flusso intracellulare di Ca2 + per causare questi effetti. Poiché i complessi mitocondriali I e II sono stati implicati in varie malattie neurodegenerative e anche livelli alterati di ROS (specie reattive dell'ossigeno), che hanno anche dimostrato di essere alterati dal CBD, questo potrebbe essere un meccanismo aggiuntivo di neuroprotezione mediata dal CBD.1,27, XNUMX

 

È interessante notare che è stato recentemente dimostrato che i livelli più alti di ROS osservati dopo il trattamento con CBD erano concomitanti con livelli più alti di mRNA e proteine ​​di proteine ​​da shock termico (HSP). Nelle cellule sane, questo può essere interpretato come un modo per proteggersi dai livelli più elevati di ROS derivanti da una maggiore attività mitocondriale. Inoltre, è stato dimostrato che gli inibitori di HSP aumentano l'effetto antitumorale del CBD in vitro.28 Questo è in linea con gli studi descritti da Bergamaschi et al., Che implicano anche ROS nell'effetto CBD sulla vitalità cellulare (tumorale) in aggiunta a, per esempio, percorsi proapoptotici come via caspase-8 / 9 e inibizione della via procancerogenica della lipossigenasi.1

 

Un'altra pubblicazione ha studiato la differenza tra la somministrazione acuta e cronica di due dosi di CBD in topi non stressati in ansia. Già una somministrazione ip acuta di 3 mg / kg era ansiolitica a un livello paragonabile a 20 mg / kg di imipramina (un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina [SSRI] comunemente prescritto per l'ansia e la depressione). Quindici giorni di somministrazione ip ripetuta di 3? Mg / kg di CBD hanno anche aumentato la proliferazione cellulare e la neurogenesi (utilizzando tre diversi marcatori) nella zona subventricolare e nel giro dentato dell'ippocampo. È interessante notare che la somministrazione ripetuta di 30 mg / kg ha portato anche a effetti ansiolitici. Tuttavia, la dose più alta ha causato una diminuzione della neurogenesi e della proliferazione cellulare, indicando la dissociazione degli effetti comportamentali e proliferativi del trattamento cronico con CBD. Lo studio non menziona gli effetti negativi

 

Sistema Immunitario

 

Numerosi studi dimostrano il ruolo immunomodulatore del CBD in varie malattie come la sclerosi multipla, l'artrite e il diabete. Questi studi ex vivo su animali ed esseri umani sono stati ampiamente esaminati altrove, ma mancano ancora studi con CBD puro. Spesso sono state utilizzate combinazioni di THC e CBD. Sarebbe particolarmente interessante studiare quando il CBD è proinfiammatorio e in quali circostanze è antinfiammatorio e se questo porta ad effetti collaterali (Burstein, 2015: Tabella 1 mostra un riassunto delle sue azioni anti-infiammatorie; McAllister e altri danno un ampia panoramica in Tabella 1 dell'interazione tra effetti anticancro della CBD e segnalazione di infiammazione) .29,30

 

In caso di malattia di Alzheimer (AD), studi su topi e ratti hanno mostrato una ridotta neuroinfiammazione beta amiloide (legata a una ridotta interleuchina [IL] -6 e attivazione microgliali) dopo il trattamento con CBD. Ciò ha portato a un miglioramento degli effetti dell'apprendimento in un modello farmacologico di AD. Lo studio cronico che vogliamo descrivere più dettagliatamente qui ha utilizzato un modello murino transgenico di AD, in cui topi di 2.5 mesi sono stati trattati con placebo o con dosi orali giornaliere di CBD di 20 mg / kg per 8 mesi (i topi sono relativamente vecchi a questo punto). Il CBD è stato in grado di prevenire lo sviluppo di un deficit di riconoscimento sociale nei topi transgenici AD.

 

Inoltre, i livelli elevati di IL-1 beta e TNF alfa osservati nei topi transgenici potrebbero essere ridotti a livelli di WT (wild-type) con trattamento CBD. Usando l'analisi statistica per analisi della varianza, ciò si è dimostrato essere solo una tendenza. Questo potrebbe essere stato causato dall'alta variazione nel gruppo del mouse transgenico, però. Inoltre, il CBD ha aumentato i livelli di colesterolo nei topi WT ma non nei topi transgenici trattati con CBD. Ciò era probabilmente dovuto al colesterolo già elevato nei topi transgenici. Lo studio non ha osservato effetti collaterali.31 e riferimenti all'interno

 

In topi femmine non obesi a rischio di diabete (NOD), il CBD è stato somministrato ip per 4 settimane (5 giorni a settimana) alla dose di 5 mg / kg al giorno. Dopo che il trattamento con CBD è stato interrotto, l'osservazione è continuata fino a quando i topi non avevano 24 settimane. Il trattamento con CBD ha portato a una notevole riduzione dello sviluppo del diabete (il 32% ha sviluppato glucosuria nel gruppo CBD rispetto al 100% nei controlli non trattati) e a un'isola più intatta delle cellule di Langerhans. Il CBD ha aumentato i livelli di IL-10, che si pensa agisca come una citochina antinfiammatoria in questo contesto. La produzione di IL-12 di splenociti è stata ridotta nel gruppo CBD e non sono stati registrati effetti collaterali

 

Dopo aver indotto l'artrite nei ratti usando l'adiuvante di Freund, varie dosi di CBD (0.6, 3.1, 6.2 o 62.3 mg / giorno) sono state applicate quotidianamente in un gel per la somministrazione transdermica per 4 giorni. Il CBD riduce il gonfiore articolare, l'infiltrazione delle cellule immunitarie. ispessimento della membrana sinoviale e sensibilizzazione nocicettiva / dolore spontaneo in modo dose-dipendente, dopo quattro giorni consecutivi di trattamento con CBD. I biomarcatori proinfiammatori sono stati ridotti in maniera dose-dipendente anche nei gangli della radice dorsale (TNF alfa) e nel midollo spinale (CGRP, OX42). Non erano evidenti effetti collaterali e il comportamento esplorativo non era alterato (in contrasto con? 9-THC, che causava ipolocomozione) .33

 

Migrazione cellulare

 

Embriogenesi. È stato dimostrato che il CBD è in grado di influenzare il comportamento migratorio nel cancro, che è anche un aspetto importante dell'embriogenesi. 1 Ad esempio, è stato recentemente dimostrato che il CBD inibisce Id-1. Le proteine ​​Id elica-loop-elica svolgono un ruolo nell'embriogenesi e nello sviluppo normale attraverso la regolazione della differenziazione cellulare. Livelli alti di Id1 sono stati trovati anche nelle cellule di tumore al seno, alla prostata, al cervello e alla testa e al collo, che erano altamente aggressive. Al contrario, l'espressione di Id1 era bassa nelle cellule tumorali non invasive. Id1 sembra influenzare il fenotipo delle cellule tumorali mediante la regolazione dell'invasione, la transizione da epiteliale a mesenchimale, l'angiogenesi e la proliferazione cellulare.34

 

Sembra che esista solo uno studio che non è stato in grado di mostrare un effetto negativo del CBD sull'embriogenesi. Uno studio in vitro potrebbe dimostrare che lo sviluppo di embrioni a due cellule non è stato arrestato a concentrazioni di CBD di 6.4, 32 e 160 nM.35

 

Cancro. Sono stati condotti vari studi per studiare gli effetti antitumorali del CBD. Le azioni anti-invasive del CBD sembrano essere mediate dalla sua stimolazione TRPV1 e dalla sua azione sui recettori CB. L'applicazione intraperitoneale di 5 mg / kg di peso corporeo CBD ogni 3 giorni per un totale di 28 settimane, ha ridotto quasi completamente lo sviluppo di noduli metastatici causati dall'iniezione di cellule di carcinoma polmonare umano (A549) in topi nudi.36 Questo effetto è stato mediato dalla sovraregolazione. di ICAM1 e TIMP1. Questo, a sua volta, è stato causato dalla regolazione a monte dei percorsi MAPK p38 e p42 / 44. Gli effetti collaterali tipici dei farmaci antitumorali tradizionali, il vomito e la tossicità collaterale non sono stati descritti in questi studi. Di conseguenza, il CBD potrebbe essere un'alternativa ad altri inibitori della MMP1 come marimastat e prinomastat, che hanno mostrato risultati clinici deludenti a causa degli effetti avversi muscolo-scheletrici di questi farmaci.37,38

 

Due studi hanno dimostrato in varie linee cellulari e in topi portatori di tumore che il CBD era in grado di ridurre le metastasi tumorali.34,39 Sfortunatamente, lo studio in vivo è stato descritto solo in un abstract della conferenza e non sono state menzionate vie di somministrazione o dosi di CBD.36 Tuttavia, uno studio precedente ha utilizzato 0.1, 1.0 o 1.5 ?? mol / L CBD per 3 giorni nelle cellule di cancro al seno aggressivo MDA-MB231. Il CBD ha sottoregolato Id1 a livello del promotore e ha ridotto l'aggressività del tumore

 

Un altro studio ha utilizzato xenotrapianti per studiare l'effetto proapoptotico del CBD, questa volta nelle cellule di carcinoma prostatico LNCaP.36 In questo studio di 5 settimane, 100 mg / kg di CBD sono stati somministrati giornalmente ip Il volume del tumore è stato ridotto del 60% e nessun effetto avverso di trattamento sono stati descritti nello studio. Gli autori presumevano che gli effetti antitumorali osservati fossero mediati tramite TRPM8 insieme al rilascio di ROS e all'attivazione di p53 Va tuttavia sottolineato che gli studi sullo xenotrapianto hanno solo una validità predittiva limitata ai risultati con gli esseri umani. Inoltre, per condurre questi esperimenti, gli animali sono spesso immunologicamente compromessi, per evitare reazioni immunogeniche conseguenti all'impianto di cellule umane negli animali, che a loro volta possono anche influenzare i risultati.41

 

Un altro approccio è stato scelto da Aviello et al.43 Hanno utilizzato il cancerogeno azoxymethane per indurre il cancro al colon nei topi. Il trattamento è avvenuto utilizzando iniezioni IP di 1 o 5 mg / kg di CBD, tre volte a settimana per 3 settimane (inclusa 1 settimana prima della somministrazione di cancerogeno). Dopo 3 mesi, è stato analizzato il numero di focolai di cripta, polipi e tumori aberranti. L'elevata concentrazione di CBD ha portato a una diminuzione significativa dei polipi e al ritorno a livelli quasi normali di Akt fosforilato (aumento causato dall'agente cancerogeno) .42 Nello studio descritto non sono stati menzionati effetti avversi.43

 

Assunzione di cibo e effetti glicemici

 

Studi sugli animali riassunti da Bergamaschi et al. hanno mostrato effetti inconcludenti del CBD sull'assunzione di cibo1: la somministrazione ip di 3 100 mg / kg di peso corporeo non ha avuto alcun effetto sull'assunzione di cibo nei topi e nei ratti. Al contrario, l'induzione dell'iperfagia da parte degli agonisti CB1 e 5HT1A nei ratti potrebbe essere ridotta con il CBD (20 mg / kg di peso corporeo). La somministrazione cronica (14 giorni, 2.5 o 5 mg / kg ip) ha ridotto l'aumento di peso nei ratti. Questo effetto potrebbe essere inibito dalla somministrazione concomitante di un antagonista CB2R

 

Gli effetti positivi del CBD sull'iperglicemia sembrano essere mediati principalmente dagli effetti antinfiammatori e antiossidanti del CBD. Ad esempio, nei topi ob / ob (un modello animale di obesità), il trattamento di 4 settimane con 3 mg / kg (la via di somministrazione non è stata menzionata) ha aumentato la concentrazione di HDL-C del 55% e ridotto i livelli di colesterolo totale di più del 25%. Inoltre, il trattamento ha aumentato le concentrazioni di adiponectina e glicogeno epatico.44 e riferimenti ivi contenuti.

 

Effetti endocrini

 

Elevate concentrazioni di CBD (1 μmM) hanno inibito il progesterone 17-idrossilasi, che crea precursori per la sintesi di steroidi sessuali e glucocorticoidi, mentre 100 μM CBD non lo ha fatto in un esperimento in vitro con microsomi primari del testicolo.45 Ratti trattati con 10 μg / kg ipbw CBD ha mostrato inibizione dell'ossidazione del testosterone nel fegato

 

Genotossicità e mutagenicità

 

Jones et al. menzionare che 120 mg / kg di CBD somministrati per via intraperetoniale ai ratti Wistar Kyoto non hanno mostrato mutagenicità e genotossicità sulla base della comunicazione personale con GW Pharmaceuticals47,48 Questi dati devono ancora essere pubblicati. Lo studio del 2012 con un modello murino di epilessia potrebbe anche dimostrare che il CBD non ha influenzato la forza di presa, che lo studio descrive come un test di `` neurotossicità funzionale ''. 48

 

Anche la funzione motoria è stata testata su un rotarod, che non è stato influenzato dalla somministrazione del CBD. Le prestazioni del fascio statico, come indicatore della coordinazione sensorimotoria, hanno mostrato più fasce nel gruppo CBD, ma il trattamento con CBD non ha interferito con la velocità e la capacità degli animali di completare il test. Rispetto ad altri farmaci anticonvulsivanti, questo effetto era minimo. 48 Sfortunatamente, non siamo riusciti a trovare più studi incentrati esclusivamente sulla genotossicità da parte di altri gruppi di ricerca né negli animali né negli esseri umani.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

La ricerca clinica e scientifica ha tentato di mostrare gli effetti del cannabidiolo, o CBD, per il trattamento di una vasta gamma di condizioni, tra cui artrite, diabete, sclerosi multipla, dolore cronico, schizofrenia, PTSD, depressione, ansia, infezioni, epilessia e molti altri disturbi neurologici. Le prove hanno anche scoperto che il cannabidiolo ha effetti neuroprotettivi e neurogenici e le sue proprietà anti-cancro sono attualmente oggetto di studi in numerosi studi di ricerca. Ulteriori prove hanno suggerito che il CBD può anche essere sicuro ed efficace anche a dosi più elevate, come raccomandato da un operatore sanitario.

 

Dati clinici acuti

 

Bergamaschi et al. Elenca un numero impressionante di studi acuti e cronici sugli esseri umani, che mostrano la sicurezza del CBD per una vasta gamma di effetti collaterali.1 Inoltre, dal loro sondaggio concludono che nessuno degli studi ha riportato tolleranza al CBD. Già negli anni '1970, era stato dimostrato che il CBD orale (15-160 mg), l'iniezione endovenosa (5-30 mg) e l'inalazione di 0.15 mg / kg di CBD non portavano a effetti negativi. Inoltre, la funzione psicomotoria e le funzioni psicologiche non sono state disturbate. Il trattamento con un massimo di 600 mg di CBD non ha influenzato i parametri fisiologici (pressione sanguigna, frequenza cardiaca) né le prestazioni in un test di apprendimento verbale di coppia associata.1

 

Fasinu et al. creato una tabella con una panoramica degli studi clinici attualmente in corso, registrati in Clinical Trials. gov.49 Nel seguente capitolo, evidenziamo recenti studi clinici acuti con CBD.

 

Interazioni tra farmaci e CBD

 

Il CBD può inibire CYP2D6, che è anche preso di mira da omeprazolo e risperidone.2,14 Ci sono anche indicazioni che il CBD inibisce l'enzima epatico CYP2C9, riducendo la metabolizzazione di warfarin e diclofenac.2,14 Sono necessari ulteriori studi clinici per verificare se questa interazione garantisce un adattamento delle dosi utilizzate dei farmaci co-somministrati.

 

L'antibiotico rifampicina induce CYP3A4, portando a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di picco del CBD.14 Al contrario, l'inibitore del CYP3A4 ketoconazolo, un farmaco antimicotico, quasi raddoppia la concentrazione plasmatica di picco del CBD. È interessante notare che l'omeprazolo, inibitore del CYP2C19, usato per trattare il reflusso gastroesofageo, non ha potuto influenzare significativamente la farmacocinetica di CBD.14

 

Uno studio, in cui un regime di 6 100 mg di CBD al giorno è stato somministrato in concomitanza con esobarbital in 10 soggetti, ha scoperto che il CBD ha aumentato la biodisponibilità e l'emivita di eliminazione di quest'ultimo. Sfortunatamente, non è stato menzionato se questo effetto fosse mediato dal complesso del citocromo P450

 

Un altro aspetto, che non è stato studiato a fondo, a nostra conoscenza, è che diversi isoenzimi del citocromo non sono espressi solo nel fegato ma anche nel cervello. Potrebbe essere interessante ricercare le differenze organo-specifiche nel livello di inibizione della CBD di vari isoenzimi. Oltre ad alterare la biodisponibilità nel plasma generale del paziente, questa interazione potrebbe alterare i risultati terapeutici ad un altro livello. La dopamina e la tiramina sono metabolizzate dal CYP2D6 e il metabolismo dei neurosteroidi avviene anche attraverso gli isoenzimi del sottogruppo CYP3A.50,51 Studiare l'interazione della CBD con gli enzimi del citocromo neurovascolare P450 potrebbe anche offrire nuovi meccanismi di azione. Potrebbe essere possibile che l'inibizione CYP2D6 mediata dal CBD aumenti i livelli di dopamina nel cervello, il che potrebbe aiutare a spiegare gli effetti positivi del CBD negli scenari dipendenza / astinenza e potrebbe sostenere il suo effetto elevante 5HT (= serotonina) nella depressione.

 

Inoltre, il CBD può essere un substrato della glucuronosiltransferasi UDP. 14 Se questo enzima è effettivamente coinvolto nella glucuronidazione del CBD e causa anche interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti nell'uomo, non è ancora stato determinato negli studi clinici. In generale, sono necessari più studi sull'uomo, che monitorano le interazioni tra farmaci e CBD.

 

Effetti fisiologici

 

In uno studio crossover in doppio cieco, controllato con placebo, il CBD è stato somministrato in concomitanza con fentanil per via endovenosa a un totale di 17 soggetti.10 Sono stati prelevati campioni di sangue prima e dopo 400 mg di CBD (precedentemente dimostrato di ridurre il flusso sanguigno alle aree (para) limbiche relativi al desiderio di droga) o 800 mg di CBD pretrattamento. Questa è stata seguita da una singola dose di fentanil endovenosa di 0.5 (Sessione 1) o 1.0 μg / kg (Sessione 2, dopo 1 settimana dalla prima somministrazione per consentire un washout sufficiente del farmaco). Gli effetti avversi e la sicurezza sono stati valutati con entrambe le forme della valutazione sistematica per eventi emergenti dal trattamento (SAFTEE). Questo ampio strumento verifica, ad esempio, 78 effetti avversi suddivisi in 23 categorie corrispondenti a sistemi di organi o parti del corpo. I risultati di SAFTEE erano simili tra i gruppi. Nessuna depressione respiratoria o complicazioni cardiovascolari sono state registrate durante nessuna sessione di test.

 

I risultati della valutazione della farmacocinetica, per vedere se si è verificata l'interazione tra i farmaci, sono stati i seguenti. Le concentrazioni plasmatiche di picco di CBD del gruppo 400 e 800 mg sono state misurate dopo 4 ore nella prima sessione (somministrazione di CBD 2 ore dopo colazione leggera). Il picco di CBD urinario e le sue concentrazioni di metaboliti si sono verificati dopo 6? H nel gruppo CBD basso e dopo 4? H nel gruppo CBD alto. Nessun effetto era evidente per il CBD urinario e l'escrezione dei metaboliti tranne che alla dose più alta di fentanil, in cui la clearance del CBD era ridotta. È importante sottolineare che la somministrazione concomitante di fentanil non ha prodotto depressione respiratoria o complicazioni cardiovascolari durante le sessioni di test e il CBD non ha potenziato gli effetti del fentanil. Non è stata trovata alcuna correlazione tra la dose di CBD e i livelli plasmatici di cortisolo.

 

Sono stati anche misurati vari segni vitali (pressione arteriosa, frequenza respiratoria / cardiaca, saturazione di ossigeno, ECG, funzione respiratoria): il CBD non ha peggiorato gli effetti avversi (ad es. Compromessi cardiovascolari, depressione respiratoria) di fentanil ev. La somministrazione concomitante è stata sicura e ben tollerata, aprendo la strada per utilizzare la CBD come potenziale trattamento per la dipendenza da oppioidi. Le misure soggettive convalidate ridimensionano l'ansia (scala analogica visiva [VAS]), PANAS (sottoscrienti positivi e negativi) e OVAS (VAS oppiacei specifici) sono stati somministrati su otto punti temporali per ciascuna sessione senza significativi effetti principali per CBD per nessuno dei effetti soggettivi sull'umore.10

 

Uno studio olandese ha confrontato gli effetti negativi soggettivi di tre diversi ceppi di cannabis medicinale, distribuiti tramite farmacie, utilizzando VAS. La scala visiva analogica è uno degli strumenti psicometrici più utilizzati per misurare l'entità e la natura degli effetti soggettivi e degli effetti negativi. I 12 aggettivi usati per questo studio erano i seguenti: prontezza, tranquillità, fiducia, abbattimento, vertigini, confusione / disorientamento, affaticamento, ansia, irritabilità, appetito, stimolazione creativa e socievolezza.Il ceppo ad alto contenuto di CBD conteneva le seguenti concentrazioni: 6 %? 9-THC / 7.5% CBD (n = 25). Questo ceppo ha mostrato livelli significativamente più bassi di ansia e abbattimento. Inoltre, l'appetito è aumentato meno nella varietà ad alto contenuto di CBD. Il più grande effetto avverso osservato è stato la `` stanchezza '' con un punteggio di 7 (su 10), che non differiva tra i tre ceppi.52

 

Effetti neurologici e neurofiltrici

 

Ansia. Quarantotto partecipanti hanno ricevuto livelli subansiolitici (32 mg) di CBD, prima o dopo la fase di estinzione in un disegno in doppio cieco controllato con placebo di un esperimento pavloviano di condizionamento della paura (richiamo con stimolo condizionato e contesto dopo 48 ore e l'esposizione a stimoli incondizionati dopo il ripristino). Sono state registrate misure di conduttanza cutanea (= risposta autonomica al condizionamento) e aspettativa di shock (= aspetti espliciti) della risposta condizionata. Tra le altre scale, sono state utilizzate la Mood Rating Scale (MRS) e la Bond and Bodily Symptoms Scale per valutare l'ansia, l'umore attuale e i sintomi fisici. CBD dato postextinction (attivo dopo la fase di consolidamento) ha migliorato il consolidamento dell'apprendimento dell'estinzione come valutato dall'aspettativa di shock . Oltre agli effetti di potenziamento dell'estinzione del CBD nella memoria condizionata avversiva umana, il CBD ha mostrato una tendenza verso una certa protezione contro il ripristino della memoria contestuale. Non sono stati segnalati effetti collaterali / avversi.53

 

Psicosi. La recensione di Bergamaschi et al. menziona tre studi umani acuti che hanno dimostrato l'effetto antipsicotico della CBD senza che si osservino effetti avversi. Ciò vale soprattutto per gli effetti collaterali extrapiramidali del motore provocati dai farmaci antipsicotici classici. 1

 

Quindici soggetti maschi e sani con un'esposizione precedente minima a? 9-THC (<15 volte) sono stati testati per CBD che influisce sugli effetti propsicotici di? 9-THC utilizzando la risonanza magnetica funzionale (fMRI) e vari questionari in tre occasioni, a intervalli di 1 mese, dopo la somministrazione di 10 mg delta-9- 9-THC, 600 mg di CBD o placebo. L'ordine di somministrazione del farmaco è stato pseudorandomizzato tra i soggetti, in modo che un numero uguale di soggetti ricevesse uno qualsiasi dei farmaci durante la prima, la seconda o la terza sessione in un disegno in doppio cieco, a misure ripetute, all'interno del soggetto.54 Nessun effetto CBD su sintomi psicotici misurati con la sottoscala dei sintomi positivi PANSS, l'ansia come indicizzata dallo stato STAI (State Trait Anxiety Inventory) e la tranquillizzazione o sottoscala calmante della Visual Analogue Mood Scale (VAMS), rispetto al gruppo placebo, sono state osservate. Lo stesso vale per un compito di apprendimento verbale (= prestazione comportamentale della memoria verbale).

 

Inoltre, il pretrattamento con CBD e la successiva somministrazione di? 9-THC potrebbero ridurre i sintomi psicotici e ansiosi di quest'ultimo, misurati utilizzando una scala standardizzata. Questo effetto è stato causato dall'attivazione neurale opposta di aree cerebrali rilevanti. Inoltre, non sono stati misurati effetti sulle misure cardiovascolari periferiche come la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna

 

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, crossover, controllato con placebo è stato condotto in 16 soggetti sani non ansiosi utilizzando un disegno all'interno del soggetto. Per via orale 9-THC = 10 mg, CBD = 600 mg o placebo sono stati somministrati in tre sessioni consecutive a intervalli di 1 mese. Le dosi sono state selezionate per evocare solo effetti neurocognitivi senza causare gravi reazioni tossiche, fisiche o psichiatriche. I 600 mg di CBD corrispondevano ai livelli ematici medi (deviazione standard) di 0.36 (0.64), 1.62 (2.98) e 3.4 (6.42) ng / ml, 1, 2 e 3 h dopo la somministrazione, rispettivamente.

 

Le misure fisiologiche e gli effetti sintomatici sono stati valutati prima e a 1, 2 e 3 ore dopo la somministrazione del farmaco utilizzando PANSS (uno strumento di valutazione di 30 elementi utilizzato per valutare i sintomi psicotici, con valutazioni basate su un colloquio clinico semistrutturato che ha prodotto punteggi parziali per positivi, negativi , e domini di psicopatologia generale), il VAMS auto-somministrato con 16 elementi (ad esempio, sedazione mentale o menomazione intellettuale, sedazione fisica o menomazioni corporee, effetti di ansia e altri tipi di sentimenti o atteggiamenti), l'ARCI (Addiction Research Center Inventory; contenente euforia indotta da farmaci di derivazione empirica; effetti simil-stimolanti; efficienza intellettuale ed energia; sedazione; disforia; ed effetti somatici) per valutare gli effetti dei farmaci e lo STAI-T / S, dove i soggetti sono stati valutati sul loro stato d'animo attuale e sui loro sentimenti in generale .

 

Non c'erano differenze significative tra gli effetti del CBD e del placebo sui sintomi psicotici positivi e negativi, sulla psicopatologia generale (PANSS), sull'ansia (STAI-S), sulla disforia (ARCI), sulla sedazione (VAMS, ARCI) e sul livello di intossicazione soggettiva (ASI, ARCI), dove il? 9-THC ha avuto un effetto pronunciato. Anche i parametri fisiologici, frequenza cardiaca e pressione sanguigna, sono stati monitorati e non è stata osservata alcuna differenza significativa tra il gruppo placebo e il gruppo CBD.55

 

Dipendenza. Un caso di studio descrive un paziente trattato per astinenza da cannabis secondo il seguente regime CBD: trattato con 300 mg per via orale il giorno 1; CBD 600 mg nei giorni 2 10 (diviso in due dosi da 300 mg) e CBD 300 mg il giorno 11. Il trattamento con CBD ha portato a una riduzione rapida e progressiva dei sintomi di astinenza, dissociatività e ansia, misurati con il Withdrawal Discomfort Score, la Marijuana Withdrawal Symptom Checklist, Beck Anxiety Inventory e Beck Depression Inventory (BDI). Anche gli enzimi epatici sono stati misurati giornalmente, ma non è stato segnalato alcun effetto

 

Studi naturalistici su fumatori che inalavano cannabis con quantità variabili di CBD hanno dimostrato che i livelli di CBD non alteravano i sintomi psicomimetici.1 È interessante notare che il CBD è stato in grado di ridurre il `` desiderio / simpatia '' = pregiudizio attentivo implicito causato dall'esposizione alla cannabis e da stimoli legati al cibo. . Il CBD potrebbe funzionare per alleviare i disturbi della dipendenza, alterando l'attenta salienza dei segnali di droga. Lo studio non ha misurato ulteriormente gli effetti collaterali.57

 

Il CBD può anche ridurre i comportamenti di ricerca di eroina (p. Es., Indotti da un segnale condizionato). Ciò è stato dimostrato nei dati preclinici menzionati in precedenza ed è stato anche replicato in un piccolo studio pilota in doppio cieco con individui dipendenti da oppioidi, che sono stati astinenti per 7 giorni.52,53 Hanno ricevuto placebo o 400 o 800 mg di CBD per via orale per tre giorni consecutivi. Il desiderio è stato indotto con un paradigma di reintegrazione indotto da segnali (1? H dopo la somministrazione di CBD). Un'ora dopo la sessione video, il desiderio soggettivo era già ridotto dopo una singola somministrazione di CBD. L'effetto è persistito per 7 giorni dopo l'ultimo trattamento con CBD. È interessante notare che anche le misure di ansia sono state ridotte dopo il trattamento, mentre non sono stati descritti effetti avversi. 23,58

 

Uno studio pilota con soggetti 24 è stato condotto in un progetto randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l'impatto dell'uso ad hoc della CBD nei fumatori, che desideravano smettere di fumare. È stato eseguito il pre e post test per l'umore e il desiderio dei partecipanti. Questi test includevano la Behavior Impulsivity Scale, BDI, STAI e la Severity of Dependence Scale. Durante la settimana di uso dell'inalatore del CBD, i soggetti usavano un diario per registrare la loro brama (su una scala da 1 a 100 = VAS che misurava la brama soggettiva momentanea), le sigarette fumavano e il numero di volte in cui usavano l'inalatore. Il craving è stato valutato usando il Tiffany Craving Questionnaire (11). Il giorno 1 e 7, la CO esalata è stata misurata per testare lo stato di fumare. Sedazione, depressione e ansia sono stati valutati con la MRS.

 

Nel corso di 1 settimana, i partecipanti hanno utilizzato l'inalatore quando hanno sentito il bisogno di fumare e hanno ricevuto una dose di 400 g di CBD tramite l'inalatore (che porta a una biodisponibilità> 65%); ciò ha ridotto significativamente il numero di sigarette fumate di ca. 40%, mentre il craving non era significativamente diverso nei gruppi dopo il test. Al giorno 7, i livelli di ansia per il gruppo placebo e CBD non differivano. Il CBD non ha aumentato la depressione (in relazione all'antagonista selettivo CB1 rimonabant). Il CBD potrebbe indebolire il pregiudizio attentivo ai segnali di fumo o potrebbe aver interrotto il riconsolidamento, destabilizzando così i ricordi legati alla droga.59

 

Migrazione cellulare

 

Secondo il nostro studio di letteratura, attualmente non ci sono studi sul ruolo della CBD nell'embriogenesi / migrazione cellulare negli esseri umani, anche se la migrazione delle cellule gioca un ruolo nell'embriogenesi e il CBD ha dimostrato di essere in grado di influenzare almeno il comportamento migratorio nel cancro.1

 

Effetti endocrini e effetti glicemici (incluso l'appetito)

 

Per quanto a nostra conoscenza, non sono stati condotti studi acuti concentrati esclusivamente sugli effetti glicemici del CBD. Inoltre, l'unico studio acuto che ha anche misurato l'effetto del CBD sull'appetito è stato lo studio che abbiamo descritto sopra, confrontando diversi ceppi di cannabis. In questo studio, il ceppo ad alto contenuto di CBD ha suscitato un minore aumento dell'appetito rispetto al ceppo THC-only.52

 

Undici volontari sani sono stati trattati con 300 mg (sette pazienti) e 600 mg (quattro pazienti) di CBD orale in uno studio in doppio cieco controllato con placebo. I livelli di ormone della crescita e prolattina sono rimasti invariati. Al contrario, la normale diminuzione dei livelli di cortisolo al mattino (misurazione basale = 11.0-3.7 ?? g / dl; 120? Min dopo il placebo = 7.1-3.9 ?? g / dl) è stata inibita dal trattamento con CBD (misurazione basale = 10.5 4.9 ?? g / dl; 120? Min dopo 300? Mg CBD = 9.9 6.2 ?? g / dl; 120? Min dopo 600? Mg CBD = 11.6-11.6 ?? g / dl) .60

 

Uno studio più recente ha anche utilizzato 600 mg di CBD per via orale per una settimana e ha confrontato 24 soggetti sani con persone a rischio di psicosi (n = 32; 16 hanno ricevuto placebo e 16 CBD). I livelli sierici di cortisolo sono stati misurati prima del TSST (Trier Social Stress Test), subito dopo, nonché 10 e 20 minuti dopo il test. Rispetto agli individui sani, i livelli di cortisolo sono aumentati meno dopo TSST nei 32 individui a rischio. Il gruppo CBD ha mostrato livelli di cortisolo meno ridotti ma le differenze non erano significative.61 Va detto che questi dati sono stati presentati a una conferenza e non sono ancora stati pubblicati (a nostra conoscenza) in una rivista peer-reviewed.

 

Studi di CBD cronici negli esseri umani

 

Gli studi veramente cronici con il CBD sono ancora scarsi. Si può spesso sostenere che ciò che gli studi chiamano somministrazione `` cronica '' di CBD differisce solo dal trattamento acuto, a causa della somministrazione ripetuta di CBD. Tuttavia, abbiamo incluso anche questi studi con trattamenti CBD ripetuti, perché riteniamo che rispetto a una dose unica di CBD, i regimi CBD ripetuti aggiungano valore e conoscenza al campo e quindi dovrebbero essere menzionati qui.

 

Interazioni tra farmaci e CBD

 

Uno studio clinico di 8 settimane, comprendente 13 bambini che sono stati trattati per l'epilessia con clobazam (dose media iniziale di 1 mg / kg di peso corporeo) e CBD (orale; dose iniziale di 5 mg / kg di peso corporeo aumentata a un massimo di 25 ? mg / kg pc), ha mostrato quanto segue. L'interazione del CBD con gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2C19 ha causato un aumento della biodisponibilità del clobazam, rendendo possibile ridurre la dose del farmaco antiepilettico, che a sua volta ha ridotto i suoi effetti collaterali.62

 

Questi risultati sono supportati da un altro studio descritto nella revisione di Grotenhermen et al.63 In questo studio, 33 bambini sono stati trattati con una dose giornaliera di 5 mg / kg di CBD, che è stata aumentata ogni settimana con incrementi di 5 mg / kg, fino a un livello massimo di 25 mg / kg. Il CBD è stato somministrato in media con altri tre farmaci, tra cui clobazam (54.5%), acido valproico (36.4%), levetiracetam (30.3%), felbamato (21.2%), lamotrigina (18.2%) e zonisamide (18.2%). La somministrazione concomitante ha portato ad un'alterazione dei livelli ematici di diversi farmaci antiepilettici. Nel caso del clobazam ciò ha portato alla sedazione, i cui livelli sono stati successivamente abbassati nel corso dello studio.

 

Effetti fisiologici

 

Un primo studio pilota su volontari sani nel 1973 da Mincis et al. la somministrazione di 10 mg di CBD per via orale per 21 giorni non ha riscontrato alcun cambiamento neurologico e clinico (EEG; EKG) .64 Lo stesso vale per la psichiatria e gli esami del sangue e delle urine. Una batteria di test simile è stata eseguita nel 1980, a intervalli settimanali per 30 giorni con somministrazione orale giornaliera di CBD di 3 mg / kg di peso corporeo, che ha avuto lo stesso risultato.65

 

Effetti neurologici e neuropsichiatrici

 

Ansia. Gli studi clinici cronici (che durano più di un paio di settimane) negli esseri umani sono fondamentali qui, ma per lo più erano ancora carenti al momento di scrivere questa recensione. Si spera che faranno luce sulle incongruenze osservate negli studi sugli animali. Gli studi cronici sull'uomo possono, ad esempio, aiutare a verificare se, per esempio, un effetto ansiolitico prevale sempre dopo il trattamento cronico con CBD o se si tratti di un artefatto dell'uso di diversi modelli animali di ansia o depressione.2,18

 

Psicosi e disturbo bipolare. In uno studio aperto di 4 settimane, il CBD è stato testato su pazienti di Parkinson con sintomi psicotici. Sono state somministrate dosi orali di 150-400 mg / die di CBD (nell'ultima settimana). Ciò ha portato a una riduzione dei loro sintomi psicotici. Inoltre, non sono stati segnalati effetti collaterali gravi o sintomi cognitivi e motori.66

 

Bergamaschi et al. descrivere uno studio cronico, in cui un adolescente con gravi effetti collaterali degli antipsicotici tradizionali è stato trattato con fino a 1500 mg / giorno di CBD per 4 settimane. Non sono stati osservati effetti avversi e i suoi sintomi sono migliorati. Lo stesso risultato positivo è stato registrato in un altro studio descritto da Bergamaschi et al., In cui tre pazienti sono stati trattati con una dose iniziale di CBD di 40 mg, che è stata aumentata fino a 1280 mg / die per 4 settimane. uno studio clinico randomizzato e cieco sul CBD contro amisulpride, un potente antipsicotico nella schizofrenia acuta, è stato condotto su un totale di 1 soggetti, che sono stati trattati per 42 giorni iniziando con 28 mg di CBD al giorno ciascuno.200 La dose è stata aumentata gradualmente di 67 ? mg al giorno a 200? mg CBD al giorno (totale 4? mg al giorno) entro la prima settimana. Il rispettivo trattamento è stato mantenuto per altre tre settimane. È stata consentita una riduzione di ciascun trattamento a 200 mg al giorno per motivi clinici, come effetti collaterali indesiderati dopo la settimana 800. Questo è stato il caso di tre pazienti nel gruppo CBD e cinque pazienti nel gruppo amisulpride. Sebbene entrambi i trattamenti fossero efficaci (nessuna differenza significativa nel punteggio totale PANSS), il CBD ha mostrato il miglior profilo di effetti collaterali. L'amisulpride, che agisce come antagonista dei recettori dopaminergici D600 / D2, è una delle opzioni di trattamento più efficaci per la schizofrenia. Il trattamento con CBD è stato accompagnato da un sostanziale aumento dei livelli sierici di anandamide, che è stato significativamente associato a un miglioramento clinico, suggerendo l'inibizione della disattivazione dell'anandamide tramite una ridotta attività FAAH.

 

Inoltre, i substrati FAAH palmitoiletanolamide e linoleoil-etanolamide (entrambi mediatori lipidici) erano anche elevati nel gruppo CBD. Il CBD ha mostrato un minore aumento della prolattina nel siero (predittore di galattorrea e disfunzione sessuale), meno sintomi extrapiramidali misurati con la scala del sintomo extrapiramidale e un minore aumento di peso. Inoltre, gli elettrocardiogrammi e parametri di routine del sangue erano altri parametri i cui effetti sono stati misurati ma non riportati nello studio. Il profilo di sicurezza della CBD potrebbe migliorare la compliance acuta e l'aderenza al trattamento a lungo termine. 67,68

 

Un comunicato stampa di GW Pharmaceuticals di settembre 15th, 2015, ha descritto i pazienti 88 con psicosi schizofrenica resistente al trattamento, trattati con CBD (in aggiunta ai loro farmaci regolari) o placebo. Importanti parametri clinici migliorati nel gruppo CBD e il numero di effetti collaterali lievi era paragonabile al gruppo placebo. Tabella 2 2 mostra una panoramica degli studi con CBD per il trattamento dei sintomi psicotici e il suo effetto positivo sulla sintomatologia e l'assenza di effetti collaterali .69

 

Tabella 2 Studi con CBD

 

Il trattamento di due pazienti per 24 giorni con 600-1200 mg / die di CBD, che soffrivano di BD, non ha portato ad effetti collaterali.70 A parte lo studio con due pazienti sopra menzionati, il CBD non è stato testato sistematicamente in acuto o scenari di somministrazione cronica nell'uomo per BD secondo la nostra ricerca in letteratura

 

Epilessia. I pazienti epilettici sono stati trattati per 135 giorni con 200-300 mg di CBD per via orale al giorno e valutati ogni settimana per i cambiamenti nelle urine e nel sangue. Inoltre, sono stati eseguiti esami neurologici e fisiologici, che non hanno mostrato segni di tossicità da CBD né gravi effetti collaterali. Lo studio ha anche dimostrato che il CBD era ben tollerato.65

 

Una revisione di Grotenhermen e M ller-Vahl descrive diversi studi clinici con CBD2: 23 pazienti con epilessia resistente alla terapia (p. Es., Sindrome di Dravet) sono stati trattati per 3 mesi con dosi crescenti fino a 25 mg / kg di peso corporeo CBD in aggiunta ai loro regolari farmaci per l'epilessia. Oltre a ridurre la frequenza delle crisi nel 39% dei pazienti, gli effetti collaterali erano solo da lievi a moderati e includevano appetito ridotto / aumentato, aumento / perdita di peso e stanchezza.

 

Un altro studio clinico della durata di almeno 3 mesi con 137 bambini e giovani adulti con varie forme di epilessia, trattati con il farmaco CBD Epidiolex, è stato presentato all'American Academy for Neurology nel 2015. I pazienti erano affetti da sindrome di Dravet (16% ), La sindrome di Lennox Gastaut (16%) e 10 altre forme di epilessia (alcune di queste erano condizioni molto rare). In questo studio, quasi il 50% dei pazienti ha sperimentato una riduzione della frequenza delle crisi. Gli effetti collaterali riportati sono stati il ​​21% di stanchezza, il 17% di diarrea e il 16% di riduzione dell'appetito. In alcuni casi si sono verificati effetti collaterali gravi, ma non è chiaro se questi siano stati causati da Epidiolex. In un caso si trattava di stato epilettico (n = 10), diarrea (n = 3), perdita di peso (n = 2) e danno epatico.

 

Il più grande studio di CBD condotto finora è stato uno studio in aperto con Epidiolex in pazienti 261 (principalmente bambini, l'età media dei partecipanti era 11) affetti da epilessia grave, che non poteva essere trattata sufficientemente con i farmaci standard. Dopo 3 mesi di trattamento, in cui i pazienti hanno ricevuto CBD insieme ai loro farmaci regolari, è stata osservata una riduzione mediana della frequenza delle crisi di 45%. Il dieci per cento dei pazienti ha riferito di effetti indesiderati (stanchezza, diarrea e esaurimento) .2

 

Dopo un ampio studio della letteratura sugli studi disponibili condotti fino a settembre 2016, gli effetti collaterali del CBD sono stati generalmente lievi e poco frequenti. L'unica eccezione sembra essere uno studio multicentrico in aperto con un totale di 162 pazienti di età compresa tra 1 e 30 anni, con epilessia resistente al trattamento. I soggetti sono stati trattati per 1 anno con un massimo di 25 mg / kg (in alcune cliniche 50 mg / kg) di CBD per via orale, in aggiunta ai farmaci standard.

 

Ciò ha portato ad una riduzione della frequenza delle crisi. In questo studio, 79% della coorte ha avuto effetti collaterali. I tre effetti avversi più comuni erano sonnolenza (n = 41 [25%]), diminuzione dell'appetito (n = 31 [19%]) e diarrea (n = 31 [19%]). 72 Va sottolineato che nessun gruppo di controllo esisteva in questo studio (ad esempio, placebo o un altro farmaco). È quindi difficile mettere in prospettiva la frequenza degli effetti collaterali. Attribuire gli effetti collaterali al CBD non è nemmeno semplice nei pazienti gravemente malati. Pertanto, in questo studio non è possibile trarre conclusioni affidabili sulla causa degli effetti collaterali osservati.

 

Morbo di Parkinson. In uno studio con un totale di 21 pazienti affetti da Parkinson (senza condizioni psichiatriche concomitanti o demenza) che sono stati trattati con placebo, 75 mg / die di CBD o 300 mg / die di CBD in uno studio esplorativo in doppio cieco per 6 settimane, il una dose più alta di CBD ha mostrato un miglioramento significativo della qualità della vita, misurata con PDQ-39. Questo strumento di valutazione comprendeva i seguenti fattori: mobilità, attività della vita quotidiana, benessere emotivo, stigma, supporto sociale, cognizione, comunicazione e disagio fisico. Per il fattore, `` attività della vita quotidiana '', potrebbe esistere una possibile relazione dose-dipendente tra il gruppo CBD basso e alto i due gruppi CBD hanno ottenuto punteggi significativamente diversi qui. Gli effetti collaterali sono stati valutati con l'UKU (Udvalg for Kliniske Unders gelser). Questo strumento di valutazione analizza gli effetti avversi dei farmaci, comprese le manifestazioni psichiche, neurologiche, autonome e di altro tipo. Utilizzando l'UKU e i rapporti verbali, non sono stati rilevati effetti collaterali significativi in ​​nessuno dei gruppi CBD

 

Malattia di Huntington. Quindici pazienti senza neurolettici con malattia di Huntington sono stati trattati con placebo o CBD orale (10 mg / kg di peso corporeo al giorno) per 6 settimane in un disegno di studio crossover in doppio cieco, randomizzato. Utilizzando varie variabili di risultato di sicurezza, test clinici e inventario degli effetti collaterali della cannabis, è stato dimostrato che non c'erano differenze tra il gruppo placebo e il gruppo CBD negli effetti collaterali osservati.6

 

Sistema Immunitario

 

Quarantotto pazienti sono stati trattati con 300 mg / kg di CBD orale, 7 giorni prima e fino a 30 giorni dopo il trapianto di cellule ematopoietiche allogeniche da un donatore non imparentato per trattare la leucemia acuta o la sindrome mielodisplastica in combinazione con misure standard per evitare GVHD (graft vs. malattia dell'ospite; ciclosporina e breve corso di MTX). La presenza di vari gradi di GVHD è stata confrontata con i dati storici di 108 pazienti, che avevano ricevuto solo il trattamento standard. I pazienti trattati con CBD non hanno sviluppato GVHD acuta. Nei 16 mesi successivi al trapianto, l'incidenza di GHVD è stata significativamente ridotta nel gruppo CBD. Gli effetti collaterali sono stati classificati utilizzando la classificazione Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0), che non ha rilevato effetti avversi gravi.74

 

Effetti endocrini e glicemici (incluso l'appetito, aumento di peso)

 

In uno studio controllato con placebo, randomizzato, in doppio cieco con 62 soggetti con diabete di tipo 2 non trattato con insulina, 13 pazienti sono stati trattati con dosi orali di 100 mg di CBD due volte al giorno per 13 settimane. Ciò ha portato a livelli di resistina inferiori rispetto al basale. L'ormone resistina è associato all'obesità e alla resistenza all'insulina. Rispetto al basale, i livelli di peptidi insulinotropici glucosio-dipendenti erano aumentati dopo il trattamento con CBD. Questo ormone incretina è prodotto nel duodeno prossimale dalle cellule K e ha effetti di conservazione delle cellule B insulinotropiche e pancreatiche. Il CBD è stato ben tollerato nei pazienti. Tuttavia, con le concentrazioni di CBD relativamente basse utilizzate in questo studio di fase 2, non è stato osservato alcun miglioramento complessivo del controllo glicemico.40

 

Quando il peso e l'appetito sono stati misurati come parte di una batteria di misurazione per gli effetti collaterali, i risultati sono stati inconcludenti. Ad esempio, lo studio sopra menzionato, in cui sono stati trattati i bambini 23 con sindrome di Dravet, aumenti e diminuzioni dell'appetito e del peso sono stati osservati come effetti collaterali.2 Uno studio in aperto con 214 pazienti affetti da epilessia resistente al trattamento ha mostrato diminuzione dell'appetito nei casi 32. Tuttavia, nel gruppo di analisi di sicurezza, costituito da soggetti 162, 10 ha mostrato una riduzione di peso e 12 aveva guadagnato peso. 52 Questo potrebbe essere dovuto al fatto che il CBD ha solo un piccolo effetto su questi fattori, o l'appetito e il peso sono endpoint complessi influenzato da molteplici fattori come la dieta e la predisposizione genetica. Entrambi questi fattori non sono stati controllati negli studi esaminati.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

Una delle qualità più importanti del cannabidiolo, o CBD, è la sua mancanza di psicoattività. Se presi autonomamente, i consumatori possono sperimentare i numerosi benefici per la salute della CBD senza sperimentare le sensazioni euforiche comunemente note come causate dal THC. Il cannabidiolo agisce direttamente con il sistema endocannabinoide, un sistema essenziale nel corpo umano a cui molte persone potrebbero non essere particolarmente familiari. Quando il CBD si lega ai recettori del sistema endocannabinoide, può stimolare tutti i tipi di cambiamenti nel corpo umano. La maggior parte di questi cambiamenti è vantaggiosa e gli studi di ricerca continuano a scoprire per loro veri e propri usi medici.

 

Conclusione

 

Questa recensione potrebbe confermare ed espandere le scoperte di Bergamaschi et al. circa CBD profilo di sicurezza favorevole.1 Ciononostante, le varie aree della ricerca sulla CBD dovrebbero essere estese. In primo luogo, devono essere condotti più studi per la ricerca degli effetti collaterali del CBD dopo una vera e propria somministrazione cronica. Molti studi di amministrazione cronica cosiddetti, citati qui erano lunghi solo un paio di settimane. In secondo luogo, molti studi sono stati condotti solo con un numero limitato di individui. Per eseguire una valutazione generale sulla sicurezza generale, è necessario reclutare più persone nelle sperimentazioni cliniche future. Terzo, molti aspetti di una valutazione tossicologica di un composto come studi di genotossicità e ricerche che valutano l'effetto del CBD sugli ormoni sono ancora scarsi. In particolare, mancano ancora studi cronici sull'effetto CBD su, ad esempio, genotossicità e sistema immunitario. Infine, studi che valutano se le interazioni tra farmaci CBD si verificano negli studi clinici devono essere eseguite.

 

In conclusione, il profilo di sicurezza di CBD è già stato stabilito in una moltitudine di modi. Tuttavia, alcune lacune di conoscenza sopra dettagliate dovrebbero essere chiuse da ulteriori studi clinici per avere un composto farmaceutico completamente testato.

 

Abbreviazioni utilizzate

 

  • AD - Il morbo di Alzheimer
  • ARCI - Inventario del centro di ricerca sulle dipendenze
  • BD - disordine bipolare
  • BDI - Inventario della depressione di Beck
  • CBD - cannabidiolo
  • HSP - Proteina da shock termico
  • IL - interleuchina
  • MRS - Scala di valutazione dell'umore
  • PPI - inibizione di prepulse
  • ROS - specie reattive dell'ossigeno
  • SAFTEE - Valutazione sistematica per il trattamento di eventi emergenti
  • STAI - Inventario dell'ansia del tratto di stato
  • TSST - Trier Social Stress Test
  • UKU - Udvalg per Kliniske Unders gelser
  • VAMS - Visual Analogue Mood Scale
  • VAS - Scale analogiche visive

 

Ringraziamenti

 

Lo studio è stato commissionato dalla European Industrial Hemp Association. Gli autori ringraziano Michal Carus, direttore esecutivo dell'EIHA, per aver reso possibile questa revisione, per il suo incoraggiamento e utili suggerimenti.

 

Dichiarazione di divulgazione degli autori

 

EIHA ha pagato l'istituto nova per la revisione. FG è direttore esecutivo di IACM.

 

Guida per la cura della chiropratica alla CBD

 

Chiropratici e operatori sanitari di tutto il mondo sono diventati sempre più curiosi dei benefici per la salute del CBD, o cannabidiolo. Di seguito, riassumeremo quale olio di CBD è e discuteremo dei suoi benefici per guidare i consumatori sull'uso dell'olio di CBD. Incorporare l'olio di CBD nella cura chiropratica con pazienti che possono trarre beneficio dai suoi vari vantaggi, può essere un approccio innovativo per aiutare a trattare efficacemente una varietà di problemi di salute.

 

Cos'è l'olio di CBD?

 

Il cannabidiolo, o CBD, è uno dei composti disponibili oggi con l'interesse più crescente dietro il suo utilizzo, ma è anche uno dei più controversi, ei consumatori in tutto il mondo stanno scoprendo i propri benefici per la salute. Il CBD è un cannabinoide, un tipo di composti chimici 100 trovati nella pianta di cannabis, come la marijuana e la canapa. Trovato nei fiori, nei semi e nei gambi della pianta di cannabis, il CBD potrebbe essere estratto dalla pianta come parte del suo olio di cannabis. Questo olio può quindi essere trasformato in molti integratori CBD che possono essere utilizzati per aumentare il benessere e la capacità del corpo umano di mantenere l'equilibrio. Quando l'olio di CBD è stato estratto dalla canapa a basso tenore di THC, i prodotti risultanti sono non psicoattivi e sicuri da usare da parte di chiunque.

 

Come viene utilizzato il CBD sui pazienti?

 

Questi prodotti a base di olio di CBD possono essere somministrati ai pazienti per aiutarli a raggiungere la salute e il benessere promuovendo il sonno, l'appetito, il metabolismo, la reazione immunitaria e molto altro.

 

Quando vengono utilizzati i prodotti petroliferi CBD, i cannabinoidi a base vegetale oi fitocannabinoidi come il CBD vengono consumati dall'organismo nel luogo in cui si dirigono verso il flusso sanguigno e vengono trasportati attraverso il corpo per interagire con specifici recettori cannabinoidi sia nel periferico che nel nervoso centrale sistemi.

 

La rete di comunicazione neurale che impiega questi neurotrasmettitori cannabinoidi, noto come sistema endocannabinoide, svolge un ruolo fondamentale nel normale funzionamento del sistema nervoso. Gli endocannabinoidi, come l'anandamide e 2-AG, funzionano come neurotrasmettitori, fornendo messaggi chimici tra le cellule nervose in tutto il sistema nervoso.

 

I fitocannabinoidi imitano le funzioni dei cannabinoidi endogeni, o presenti in natura, del corpo come anandamide e 2-AG. Le strutture chimiche di CBD e THC sono simili a quelle di 2-AG e anandamide, permettendoci di usarle per controllare il sistema endocannabinoide per ottenere effetti benefici nel corpo.

 

I prodotti a base di olio di CBD sono disponibili in diverse forme di consumo, come capsule, tinture, sali per uso topico, vaporizzatori, applicatori orali di olio di canapa pura e altro. Questi prodotti di uso quotidiano forniscono tutti i benefici del CBD senza la preoccupazione per il THC da altre soluzioni di marijuana medica.

 

Ma il CBD è legale?

 

I prodotti a base di canapa, come i supplementi nutrizionali, sono legali negli Stati Uniti a condizione che siano prodotti utilizzando canapa importata. La canapa è definita negli Stati Uniti come qualsiasi pianta di cannabis contenente 0.3 percentuale di THC per peso secco o inferiore. A questi livelli, il THC nella merce derivata dal petrolio CBD derivata dalla canapa è troppo basso per produrre effetti psicoattivi nelle persone. Poiché i nostri prodotti derivano dalla canapa a basso tenore di THC, sono legali dagli Stati Uniti e in tutti i paesi 40 a livello globale. Tuttavia, ti suggeriamo di controllare le leggi regionali per scoprire se i prodotti petroliferi CBD possiedono alcune restrizioni particolari.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

Il cannabidiolo, o CBD, è un fitocannabinoide che è privo di attività psicoattiva ed è per questo che è stato usato per fornire i suoi numerosi benefici ai pazienti senza gli effetti collaterali comunemente associati al THC o alla marijuana. Molti operatori sanitari, compresi i chiropratici, hanno iniziato a utilizzare la CBD come parte del loro programma di trattamento. Numerosi studi di ricerca hanno dimostrato i numerosi benefici per la salute del cannabidiolo, o CBD. Secondo l'articolo precedente, il profilo di sicurezza favorevole della CBD negli esseri umani è stato confermato ed esteso dalla ricerca esaminata. Il cannabidiolo, o CBD, è più spesso utilizzato come terapia aggiuntiva, pertanto l'interazione con altri farmaci e / o farmaci richiede ulteriori ricerche.

 

Il CBD è sicuro da usare sui pazienti?

 

La CBD è considerata sicura e non tossica per gli esseri umani, anche in grandi quantità. I ricercatori hanno condotto numerosi studi sull'uso del cannabidiolo, o CBD, per i suoi benefici sulla salute.

 

In conclusione, l'uso del cannabidiolo, o CBD, è stato un argomento controverso per molti anni. Tuttavia, a causa dei suoi benefici per la salute segnalati, sono stati condotti sempre più studi di ricerca sui suoi vantaggi nel corpo umano nel tentativo di far luce sulla sicurezza e l'efficienza di questo composto, oltre a discutere a fondo i suoi effetti collaterali. Inoltre, l'uso del CBD da parte degli operatori sanitari, compresi i chiropratici, è diventato un nuovo approccio terapeutico per una varietà di problemi di salute sottostanti. Sono ancora necessari ulteriori studi di ricerca per concludere i benefici per la salute del cannabidiolo, o CBD. Informazioni riferite dal National Center for Biotechnology Information (NCBI) . L'ambito delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni spinali. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

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Argomenti aggiuntivi: Dolore alla schiena

Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

 

 

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Meccanismi di dolore acuto vs dolore cronico

Meccanismi di dolore acuto vs dolore cronico

Dolore è una funzione molto importante del corpo umano, incluso il coinvolgimento dei nocicettori e del sistema nervoso centrale, o SNC, per trasmettere messaggi dalla stimolazione nociva al cervello. I nocicettori sono ghiandole surrenali responsabili della rilevazione di stimoli pericolosi o dannosi e della trasmissione di segnali elettrici nel sistema nervoso. I recettori sono presenti nella pelle, nei visceri, nei muscoli, nelle articolazioni e nelle meningi per scoprire una gamma di stimolazione che potrebbe essere meccanica, termica o chimica.

 

Esistono due tipi di nocicettori:

 

  • Le fibre C sarebbero il tipo più comune e sono lente nel condurre e rispondere agli stimoli. Come le proteine ​​nella membrana del recettore convertono la stimolazione in impulsi elettrici che possono essere presi attraverso il sistema nervoso.
  • È noto che le fibre A-delta conducono più rapidamente e trasmettono messaggi di dolore acuto e momentaneo.

 

Inoltre, ci sono nocicettori silenti che di solito sono limitati agli stimoli ma possono essere "risvegliati" con una stimolazione meccanica ad alta intensità in risposta ai mediatori chimici del corpo. I nocicettori possono avere diverse stazioni voltmetriche per la trasduzione che causano un insieme di potenziali d'azione per iniziare la segnalazione elettrica al sistema nervoso. L'eccitabilità e il comportamento della cellula sono basati sui tipi di canali all'interno del nocicettore.

 

È importante distinguere tra nocicezione e dolore considerando il meccanismo del dolore. La nocicezione è la normale risposta del corpo agli stimoli nocivi, inclusi i riflessi al di sotto della sovrasostasi che proteggono il corpo umano dalle lesioni. Il dolore viene appena percepito quando la soglia per cui i nocicettori riescono a raggiungere un'azione e inizia il percorso del dolore, che è relativamente alto. Lo scopo di questo articolo è di dimostrare i meccanismi cellulari e molecolari del dolore, compreso il dolore acuto e il dolore cronico, o il dolore persistente, come indicato di seguito.

 

Meccanismi cellulari e molecolari del dolore

 

Astratto

 

Il sistema nervoso rileva e interpreta una vasta gamma di stimoli termici e meccanici nonché sostanze irritanti chimiche ambientali ed endogene. Quando sono intensi, questi stimoli generano dolore acuto e, nel contesto di una lesione persistente, le componenti del sistema nervoso sia periferico che centrale del sistema di trasmissione del dolore mostrano una plasticità tremenda, aumentando i segnali del dolore e producendo ipersensibilità. Quando la plasticità facilita i riflessi protettivi, può essere utile, ma quando i cambiamenti persistono, può verificarsi una condizione di dolore cronico. Studi genetici, elettrofisiologici e farmacologici stanno chiarendo i meccanismi molecolari che sono alla base della rilevazione, della codifica e della modulazione di stimoli nocivi che generano dolore.

 

Introduzione: dolore acuto e persistente

 

La capacità di rilevare gli stimoli nocivi è essenziale per la sopravvivenza e il benessere di un organismo. Questo è drammaticamente illustrato dall'esame di individui che soffrono di anomalie congenite che li rendono incapaci di rilevare stimoli dolorosi. Queste persone non riescono a sentire il dolore penetrante da un oggetto appuntito, il calore di una fiamma aperta o persino il disagio associato a lesioni interne, come un osso rotto. Di conseguenza, non adottano comportamenti protettivi adeguati contro queste condizioni, molte delle quali possono essere pericolose per la vita.

 

Più comunemente, le alterazioni del percorso del dolore portano a un'ipersensibilità, tale che il dolore sopravvive alla sua utilità come sistema di allarme acuto e diventa invece cronico e debilitante. Questo può essere visto, ad un certo livello, come un'estensione del normale processo di guarigione, per cui i danni ai tessuti o ai nervi suscitano l'iperattività per promuovere la protezione dell'area ferita. Ad esempio, la solarizzazione produce sensibilizzazione temporanea dell'area interessata. Di conseguenza, normalmente stimoli innocui, come il tocco leggero o il calore, sono percepiti come dolorosi (un fenomeno indicato come allodinia), o normalmente stimoli dolorosi provocano dolore di maggiore intensità (denominata iperalgesia). Al suo estremo, la sensibilizzazione non si risolve. Infatti, le persone che soffrono di artrite, nevralgia post-erpetica (a seguito di un fuoco di Sant'Antonio), o cancro alle ossa, sperimentano un dolore intenso e spesso incessante che non è solo debilitante, fisiologicamente e psicologicamente, ma può anche ostacolare il recupero. Il dolore cronico può persistere anche a lungo dopo una lesione acuta, forse più comunemente come lombalgia o sciatica.

 

Sindromi persistenti o croniche del dolore possono essere iniziate o mantenute nei loci periferici e / o centrali. In entrambi i casi, la delucidazione delle molecole e dei tipi di cellule che sono alla base della normale sensazione di dolore (acuto) è fondamentale per comprendere i meccanismi alla base dell'ipersensibilità al dolore. Nella presente revisione si evidenzia la complessità molecolare delle fibre nervose afferenti primarie che rilevano stimoli nocivi. Non solo riassumiamo l'elaborazione del dolore acuto, ma descriviamo anche come i cambiamenti nell'elaborazione del dolore avvengono nel contesto di lesioni tissutali o nervose.

 

Le profonde differenze tra dolore acuto e dolore cronico enfatizzano il fatto che il dolore non è generato da un sistema immutabile e cablato, ma piuttosto dall'impegno di molecole e circuiti altamente plastici, le cui basi molecolari biochimiche e neuroanatomiche sono il fulcro del studi attuali. È importante sottolineare che questa nuova informazione ha identificato una serie di potenziali bersagli terapeutici per il trattamento del dolore. Ci concentriamo qui sui neuroni periferici e di secondo ordine nel midollo spinale; il lettore fa riferimento ad alcune eccellenti recensioni di meccanismi di elaborazione del dolore sovraspinale, che includono notevoli approfondimenti che gli studi di imaging hanno portato sul campo (Apkarian et al., 2005).

 

Panoramica anatomica

 

La nocicezione è il processo mediante il quale intensi stimoli termici, meccanici o chimici vengono rilevati da una sottopopolazione di fibre nervose periferiche, chiamate nocicettori (Basbaum e Jessell, 2000). I corpi cellulari dei nocicettori si trovano nei gangli della radice dorsale (DRG) per il corpo e nel ganglio trigemino per il viso e hanno un ramo assonale sia periferico che centrale che innerva il loro organo bersaglio e il midollo spinale, rispettivamente. I nocicettori sono eccitati solo quando le intensità dello stimolo raggiungono il range nocivo, suggerendo che possiedono proprietà biofisiche e molecolari che consentono loro di rilevare selettivamente e rispondere a stimoli potenzialmente dannosi. Esistono due classi principali di nocicettori. Il primo include afferenze mieliniche (A?) Di diametro medio che mediano il dolore acuto e ben localizzato di `` prima '' o veloce. Queste afferenze mieliniche differiscono considerevolmente dal diametro maggiore e dalla rapida conduzione A? fibre che rispondono a stimoli meccanici innocui (cioè tocco leggero). La seconda classe di nocicettori comprende fibre C non mielinizzate di piccolo diametro che trasmettono dolore scarsamente localizzato, di secondo o lento.

 

Gli studi elettrofisiologici hanno ulteriormente suddiviso A? nocicettori in due classi principali. Il tipo I (HTM: nocicettori meccanici ad alta soglia) risponde a stimoli sia meccanici che chimici, ma ha soglie di calore relativamente elevate (> 50 ° C). Se, tuttavia, lo stimolo termico viene mantenuto, queste afferenze risponderanno a temperature più basse. E, cosa più importante, si sensibilizzano (cioè la soglia termica o meccanica scenderà) nel contesto della lesione tissutale. Tipo II A? i nocicettori hanno una soglia termica molto più bassa, ma una soglia meccanica molto alta. L'attività di questa afferenza media quasi certamente la prima risposta acuta del dolore al calore nocivo. Infatti, il blocco della compressione delle fibre nervose periferiche mielinizzate elimina il primo, ma non il secondo, dolore. Al contrario, la fibra di Tipo I probabilmente media il primo dolore provocato dalla puntura di spillo e da altri intensi stimoli meccanici.

 

Anche le fibre C non mielinizzate sono eterogenee. Come le afferenze mielinizzate, la maggior parte delle fibre C è polimodale, cioè include una popolazione che è sia al calore che a sensibilità meccanica (CMHs) (Perl, 2007). Di particolare interesse sono gli afferenti non mielinizzati (i cosiddetti silenzi nocicettori), sensibili al calore, ma non sensibili alla meccanica che sviluppano la sensibilità meccanica solo nel contesto della lesione (Schmidt et al., 1995). Questi afferenti sono più sensibili agli stimoli chimici (capsaicina o istamina) rispetto ai CMH e probabilmente entrano in gioco quando l'ambiente chimico dell'infiammazione altera le loro proprietà. Le sottoreti di queste afferenze sono anche sensibili a una varietà di pruritogeni che producono prurito. Vale la pena notare che non tutte le fibre C sono nocicettori. Alcuni rispondono al raffreddamento, e una popolazione particolarmente interessante di afferenze non mielinizzate risponde ad un innocuo accarezzamento della pelle pelosa, ma non al calore o alla stimolazione chimica. Queste ultime fibre sembrano mediare un tocco piacevole (Olausson et al., 2008).

 

La caratterizzazione neuroanatomica e molecolare dei nocicettori ha ulteriormente dimostrato la loro eterogeneità, in particolare per le fibre C (Snider e McMahon, 1998). Ad esempio, la cosiddetta popolazione "peptidergica" di nocicettori C rilascia i neuropeptidi, la sostanza P e il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP); esprimono anche il recettore della neurotrofina TrkA, che risponde al fattore di crescita nervoso (NGF). La popolazione non peptidergica di nocicettori C esprime il recettore della neurotrofina c-Ret che è mirato al fattore neurotrofico di derivazione gliale (GDNF), così come la neurturina e l'artemina. Un'ampia percentuale della popolazione positiva a c-Ret si lega anche all'isolectina IB4 ed esprime recettori accoppiati a proteine ​​G della famiglia Mrg (Dong et al., 2001), nonché sottotipi di recettori purinergici specifici, in particolare P2X3. I nocicettori possono anche essere distinti in base alla loro espressione differenziale di canali che conferiscono sensibilità al calore (TRPV1), al freddo (TRPM8), all'ambiente acido (ASIC) e a una serie di irritanti chimici (TRPA1) (Julius e Basbaum, 2001). Come notato di seguito, queste classi di nocicettori funzionalmente e molecolarmente eterogenee si associano a una funzione specifica nella rilevazione di modalità di dolore distinte.

 

Il Nociceptor: una macchina di segnalazione bidirezionale

 

Si pensa generalmente che il nocicettivo porti informazioni in una direzione, trasmettendo stimoli nocivi dalla periferia al midollo spinale. Tuttavia, le fibre afferenti primarie hanno una morfologia unica, chiamata pseudo-unipolare, in cui entrambi i terminali centrale e periferico emanano da un gambo assonale comune. La maggior parte delle proteine ​​sintetizzate dalla DRG o dalla cellula del ganglio trigeminale sono distribuite ai terminali sia centrale che periferico. Questo distingue il neurone afferente primario dal neurone prototipico, dove il ramo ricevente del neurone (la dendrite) è biochimicamente distinto dal ramo di trasmissione (l'assone). L'equivalenza biochimica dei terminali centrale e periferico significa che il nocicettore può inviare e ricevere messaggi da entrambe le estremità. Ad esempio, proprio come il terminale centrale è il locus di Ca2 + -dipendente rilascio di neurotrasmettitore, quindi il terminale periferico rilascia una varietà di molecole che influenzano l'ambiente del tessuto locale. L'infiammazione neurogena, infatti, si riferisce al processo mediante il quale il rilascio periferico dei neuropeptidi, CGRP e sostanza P, induce la vasodilatazione e lo stravaso delle proteine ​​plasmatiche, rispettivamente (Basbaum e Jessell, 2000). Inoltre, mentre solo il terminale periferico del nocicettore risponde agli stimoli ambientali (calore doloroso, freddo e stimolazione meccanica), sia i terminali periferici che i terminali centrali possono essere presi di mira da una miriade di molecole endogene (come pH, lipidi e neurotrasmettitori) che regolano la sua sensibilità. Ne consegue che le terapie dirette a entrambi i terminali possono essere sviluppate per influenzare la trasmissione di messaggi di dolore. Ad esempio, il parto spinale (intratecale) della morfina colpisce i recettori oppioidi espressi dal terminale centrale dei nocicettori, mentre i farmaci applicati localmente (come anestetici locali o capsaicina) regolano il dolore attraverso un'azione al terminale periferico.

 

Proiezioni centrali del Nociceptor

 

Le fibre nervose afferenti primarie proiettano al corno dorsale del midollo spinale, che è organizzato in lamine distinte anatomicamente ed elettrofisiologiche (Basbaum e Jessell, 2000) (Figura 1). Ad esempio, A? i nocicettori si proiettano sulla lamina I e sul corno dorsale più profondo (lamina V). La soglia bassa, che conduce rapidamente A? le afferenze, che rispondono al tocco leggero, proiettano sulle lamine profonde (III, IV e V). Al contrario, i nocicettori C proiettano più superficialmente sulle lamine I e II.

 

Figura 1 Anatomy of the Pain Pathway

 

Questa notevole stratificazione di sottotipi afferenti all'interno del corno dorsale superficiale è ulteriormente evidenziata dai distinti modelli di proiezione dei nocicettori C (Snider e McMahon, 1998). Ad esempio, la maggior parte delle fibre C peptidergiche terminano all'interno della lamina I e nella parte più dorsale della lamina II. Al contrario, le afferenze non peptidergiche, incluso il sottogruppo che esprime Mrg, terminano nella regione centrale della lamina II. La parte più ventrale della lamina II è caratterizzata dalla presenza di interneuroni eccitatori che esprimono l'isoforma gamma della protein chinasi C (PKC), che è stata implicata nel dolore persistente indotto da lesioni (Malmberg et al., 1997). Studi recenti indicano che questo PKC? strato è mirato prevalentemente da afferenze non nocicettive mielinizzate (Neumann et al., 2008). Coerentemente con questi studi anatomici, le analisi elettrofisiologiche dimostrano che i neuroni del midollo spinale all'interno della lamina I sono generalmente sensibili alla stimolazione nociva (tramite fibre A? E C), i neuroni nelle lamine III e IV sono principalmente sensibili alla stimolazione innocua (tramite A?), E i neuroni nella lamina V ricevono un input convergente non nocivo e nocivo tramite A diretto (monosinaptico)? e A? ingressi e ingressi in fibra C indiretta (polisinaptica). Questi ultimi sono chiamati neuroni ad ampia gamma dinamica (WDR), in quanto rispondono a un'ampia gamma di intensità di stimolo. C'è anche comunemente un input viscerale a questi neuroni WDR, in modo tale che la risultante convergenza di somatico e viscerale contribuisca probabilmente al fenomeno del dolore riferito, per cui il dolore secondario a una lesione che colpisce un tessuto viscerale (ad esempio, il cuore nell'angina) è riferito a una struttura somatica (ad esempio, la spalla).

 

Vie ascendenti e elaborazione soprasparente del dolore

 

I neuroni di proiezione all'interno delle lamine I e V costituiscono l'output principale dal corno dorsale al cervello (Basbaum e Jessell, 2000). Questi neuroni sono all'origine di molteplici vie ascendenti, inclusi i tratti spinotalamico e spinoreticulotalamico, che trasmettono messaggi di dolore al talamo e al tronco cerebrale, rispettivamente (Figura 2). Il primo è particolarmente rilevante per gli aspetti sensoriali-discriminatori dell'esperienza del dolore (cioè, dove è lo stimolo e quanto è intenso?), Mentre quest'ultimo può essere più rilevante per i dolori mal localizzati. Più recentemente, l'attenzione si è concentrata sulle proiezioni del midollo spinale alla regione parabrachiale del ponte dorsolaterale, perché l'output di questa regione fornisce una connessione molto rapida con l'amigdala, una regione generalmente considerata per elaborare informazioni rilevanti per le proprietà avversive del dolore Esperienza.

 

Figura 2 fibre afferenti primarie e midollo spinale

 

Da questi loculi cerebrali e talamici, le informazioni raggiungono strutture corticali. Non esiste una singola area del cervello essenziale per il dolore (Apkarian et al., 2005). Piuttosto, il dolore deriva dall'attivazione di un gruppo distribuito di strutture, alcune delle quali sono più associate alle proprietà sensoriali-discriminatorie (come la corteccia somatosensoriale) e altre agli aspetti emotivi (come il giro cingolato anteriore e la corteccia insulare). Più recentemente, studi di imaging dimostrano l'attivazione di aree corticali prefrontali, nonché regioni non generalmente associate all'elaborazione del dolore (come i gangli della base e il cervelletto). Non è chiaro se e in che misura l'attivazione di queste regioni sia più correlata alla risposta dell'individuo allo stimolo o alla percezione del dolore. Infine, la Figura 2 illustra i potenti controlli discendenti che influenzano (sia in senso positivo che negativo) la trasmissione dei messaggi di dolore a livello del midollo spinale.

 

Dolore acuto

 

La fibra nervosa afferente primaria rileva gli stimoli ambientali (di natura termica, meccanica o chimica) e trasduce queste informazioni nel linguaggio del sistema nervoso, cioè la corrente elettrica. Innanzitutto, analizziamo i progressi nella comprensione delle basi molecolari della rilevazione del segnale, e seguiamo con una breve panoramica dei recenti studi genetici che evidenziano il contributo dei canali voltaggio-dipendenti alla trasmissione del dolore (Figura 3).

 

Figura 3 Nociceptor Diversity

 

Attivando il Nociceptor: calore

 

Studi psicofisici sull'uomo hanno dimostrato che esiste una netta e riproducibile demarcazione tra la percezione di calore innocuo e calore nocivo, che ci consente di riconoscere ed evitare temperature in grado di provocare danni ai tessuti. Questa soglia del dolore, che tipicamente si trova intorno a 43 ° C, è parallela alla sensibilità al calore di C e Tipo II A? nocicettori descritti in precedenza. Infatti, i neuroni coltivati ​​dai gangli della radice dorsale dissociati mostrano una sensibilità al calore simile. La maggior parte mostra una soglia di 43 ° C, con una coorte più piccola attivata da un calore più intenso (soglia> 50 ° C) (Cesare e McNaughton, 1996; Kirschstein et al., 1997; Leffler et al., 2007; Nagy e Rang , 1999). Le intuizioni molecolari sul processo di sensazione di calore sono derivate dalla clonazione e dalla caratterizzazione funzionale del recettore per la capsaicina, il principale ingrediente pungente dei peperoncini piccanti. La capsaicina e i relativi composti vanilloidi producono dolore bruciante depolarizzando sottoinsiemi specifici di C e A? nocicettori attraverso l'attivazione del recettore della capsaicina (o vanilloide), TRPV1, uno dei circa 30 membri della famiglia di canali ionici del maggiore potenziale transitorio del recettore (TRP) (Caterina et al., 1997). Il canale TRPV1 clonato è anche controllato da aumenti della temperatura ambiente, con una soglia di attivazione termica (? 43 ° C).

 

Diverse linee di evidenze supportano l'ipotesi che TRPV1 sia un trasduttore endogeno di calore nocivo. Innanzitutto, TRPV1 è espresso nella maggior parte dei nocicettori sensibili al calore (Caterina et al., 1997). In secondo luogo, le correnti capsaicina e quelle evocate dal calore sono simili, se non identiche, per quanto riguarda le loro proprietà farmacologiche e biofisiche, come quelle dei canali TRPV1 eterologicamente espressi. Terzo, e come descritto più dettagliatamente in seguito, le risposte evocate da TRPV1 sono marcatamente aumentate dagli agenti pro-algeici o pro-infiammatori (come i protoni extracellulari, le neurotrofine o la bradichinina), che producono tutti un'ipersensibilità al calore in vivo (Tominaga et al., 1998)). In quarto luogo, l'analisi dei topi privi di questo canale ionico non solo ha rivelato una perdita completa della sensibilità alla capsaicina, ma anche questi animali mostrano una significativa compromissione nella capacità di rilevare e reagire al calore nocivo (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000 ). Questi studi hanno anche dimostrato un ruolo essenziale per questo canale nel processo in cui la lesione tissutale e l'infiammazione portano a un'ipersensibilità al calore, riflettendo la capacità di TRPV1 di fungere da integratore molecolare di stimoli termici e chimici (Caterina et al., 2000; Davis et al ., 2000).

 

Il contributo di TRPV1 alla sensazione di calore acuto, tuttavia, è stato messo in discussione dai dati raccolti da una preparazione ex vivo in cui le registrazioni sono ottenute dal soma dei neuroni DRG con fibre intere centrali e periferiche. In uno studio, non sono state osservate differenze nelle risposte evocate dal calore di animali con carenza di TRPV1 e wild-type (Woodbury et al., 2004), ma un'analisi più recente da questo gruppo ha rilevato che i topi con deficienza di TRPV1 mancano effettivamente di un coorte di neuroni attivati ​​con forza dal calore nocivo (Lawson et al., 2008). Presi insieme ai risultati sopra descritti, concludiamo che TRPV1 contribuisce indiscutibilmente alla sensazione di calore acuto, ma concordiamo sul fatto che TRPV1 non è il solo responsabile della trasduzione del calore.

 

A questo proposito, mentre i topi con deficit di TRPV1 mancano di un componente di sensibilità al calore comportamentale, l'uso di capsaicina ad alta dose per ablare i terminali centrali delle fibre afferenti primarie che esprimono TRPV1 si traduce in una più profonda, se non completa perdita di sensibilità acuta al dolore caldo (Cavanaugh et al., 2009). Per quanto riguarda il mutante TRPV1, c'è anche una perdita di iperalgesia da calore evocato da lesioni tissutali. Presi insieme questi risultati indicano che sia il componente TRPV1-dipendente che TRPV1-indipendente della sensibilità al calore nociva è mediato dai nocicettori che esprimono TRPV1.

 

Cosa spiega la componente TRPV1-indipendente della sensazione di calore? Un certo numero di altri sottotipi di canale TRPV, inclusi TRPV2, 3 e 4, sono emersi come trasduttori di calore candidati che potrebbero potenzialmente coprire il rilevamento delle intensità di stimolo che si affiancano a quello di TRPV1, inclusi sia molto caldo (> 50 ° C) che caldo (metà 30 ° C). Cs) temperature (Lumpkin e Caterina, 2007). I canali TRPV2 espressi eterologicamente visualizzano una soglia di attivazione della temperatura di? 52 ° C, mentre TRPV3 e TRPV4 sono attivati ​​tra 25 e 35 ° C. TRPV2 è espresso in una sottopopolazione di A? neuroni che rispondono al calore nocivo ad alta soglia e le sue proprietà biofisiche assomigliano a quelle delle correnti evocate dal calore native ad alta soglia (Leffler et al., 2007; Rau et al., 2007). Finora, non ci sono rapporti pubblicati che descrivono test fisiologici o comportamentali dei topi knockout per TRPV2. D'altra parte, i topi carenti di TRPV3 e TRPV4 mostrano una preferenza termica alterata quando posti su una superficie di temperature graduate, suggerendo che questi canali contribuiscono in qualche modo alla rilevazione della temperatura in vivo (Guler et al., 2002). È interessante notare che sia TRPV3 che TRPV4 mostrano un'espressione sostanzialmente maggiore nei cheratinociti e nelle cellule epiteliali rispetto ai neuroni sensoriali, aumentando la possibilità che il rilevamento di stimoli termici innocui implichi un'interazione funzionale tra la pelle e le fibre afferenti primarie sottostanti (Chung et al., 2003; Peier et al., 2002b).

 

Attivando il Nociceptor: Cold

 

Per quanto riguarda la capsaicina e il TRPV1, agenti di raffreddamento naturali, come mentolo ed eucaliptolo, sono stati sfruttati come sonde farmacologiche per identificare e caratterizzare fibre e cellule sensibili al freddo (Hensel e Zotterman, 1951; Reid e Flonta, 2001) e le molecole che ne sono alla base il loro comportamento. In effetti, la maggior parte dei neuroni sensibili al freddo risponde al mentolo e mostra una soglia di attivazione termica di? 25 ° C. TRPM8 è un canale sensibile al freddo e al mentolo le cui caratteristiche fisiologiche corrispondono a quelle delle correnti fredde native e i topi carenti di TRPM8 mostrano una perdita molto sostanziale di mentolo e risposte evocate dal freddo a livello cellulare o delle fibre nervose. Allo stesso modo, questi animali mostrano gravi deficit nelle risposte comportamentali evocate dal freddo (Bautista et al., 2007; Colburn et al., 2007; Dhaka et al., 2007) in un'ampia gamma di temperature comprese tra 30 e 10 ° C. Come nel caso di TRPV1 e he at, i topi carenti di TRPM8 non sono completamente insensibili al freddo. Ad esempio, rimane una piccola coorte (? 4%) di neuroni sensibili al freddo e insensibili al mentolo che hanno una bassa soglia di attivazione, di circa 12 ° C. Questi possono spiegare la sensibilità al freddo residua osservata nei test comportamentali, in cui gli animali carenti di TRPM8 possono ancora evitare superfici estremamente fredde al di sotto dei 10 ° C. È importante sottolineare che i topi carenti di TRPM8 mostrano una normale sensibilità al calore nocivo. In effetti, TRPV1 e TRPM8 sono espressi in popolazioni neuronali in gran parte non sovrapposte, coerentemente con l'idea che i meccanismi di rilevamento del caldo e del freddo sono organizzati in linee etichettate anatomicamente e funzionalmente distinte.

 

Sulla base di sistemi di espressione eterologhi, TRPA1 è stato anche suggerito per rilevare il freddo, in particolare all'interno dell'intervallo nocivo (<15 ° C). Inoltre TRPA1 è attivato dai composti refrigeranti icilina e mentolo (Bandell et al., 2004; Karashima et al., 2007; Story et al., 2003), sebbene a concentrazioni relativamente elevate rispetto alle loro azioni a TRPM8. Tuttavia, continua ad esserci disaccordo sul fatto che TRPA1 nativo o ricombinante sia intrinsecamente sensibile al freddo (Bandell et al., 2004; Jordt et al., 2004; Karashima et al., 2009; Nagata et al., 2005; Zurborg et al. ., 2007). Questa controversia non è stata risolta dall'analisi di due linee di topi con deficit di TRPA1 indipendenti. A livello cellulare, uno studio ha mostrato normali risposte evocate dal freddo in neuroni con deficit di TRPA1 a seguito di un calo della temperatura di 30 secondi da 22 ° C a 4 ° C (Bautista et al., 2006); uno studio più recente ha mostrato una diminuzione dei neuroni sensibili al freddo dal 26% (WT) al 10% (TRPA1 - / -), quando testato dopo un calo di temperatura di 200 secondi, da 30 ° C a 10 ° C (Karashima et al ., 2009). Negli studi comportamentali, i topi carenti di TRPA1 mostrano risposte simili a lettiera wild-type nei saggi di raffreddamento evaporativo con piastra fredda e acetone (Bautista et al., 2006). Un secondo studio utilizzando gli stessi test ha mostrato che gli animali knockout per TRPA1 femmine, ma non maschi, mostravano una sensibilità al freddo attenuata rispetto ai cuccioli selvatici (Kwan et al., 2006). Karashima et al non hanno riscontrato differenze nelle latenze di tremore o ritiro della zampa in topi maschi o femmine con deficit di TRPA1 durante il test della piastra fredda, ma hanno osservato che l'esposizione prolungata alla superficie fredda provocava salti in animali selvatici, ma non carenti di TRPA1 (Karashima et al. al., 2009). In teoria, quest'ultimo fenotipo riflette un contributo di TRPA1 alla sensibilità al freddo nel contesto di lesioni tissutali, ma non al dolore acuto da freddo. Coerentemente con quest'ultima ipotesi, le registrazioni di singole fibre nervose non mostrano alcun decremento della sensibilità al freddo acuta nei topi con deficit di TRPA1 (Cavanaugh et al., 2009; Kwan et al., 2009). Infine, è degno di nota il fatto che i topi trattati con capsaicina privi dei terminali centrali delle fibre che esprimono TRPV1 mostrano risposte comportamentali intatte a stimoli freddi e nocivi (Cavanaugh et al., 2009). Poiché TRPA1 è espresso in un sottoinsieme di neuroni positivi a TRPV1, ne consegue che TRPA1 non è richiesto per la normale sensibilità acuta al freddo. Studi futuri che utilizzano topi carenti sia per TRPM8 che per TRPA1 aiuteranno a risolvere questi problemi e a identificare le molecole e i tipi di cellule che sono alla base della componente TRPM8 residua della sensibilità al freddo.

 

Ulteriori molecole, inclusi canali del sodio voltaggio-dipendenti (discussi di seguito), canali del potassio voltaggio-dipendenti e canali del potassio in KCNK a due pori, coordinati con TRPM8 per mettere a punto le soglie fredde o propagare potenziali d'azione evocati a freddo (Viana et al. , 2002; Zimmermann et al., 2007; Noel et al., 2009). Ad esempio, inibitori specifici di Kv1 aumentano la soglia di temperatura dei neuroni sensibili al freddo e l'iniezione di questi inibitori nella zampa posteriore del roditore riduce le risposte comportamentali al freddo, ma non al calore o agli stimoli meccanici (Madrid et al., 2009). Due membri della famiglia di canali KCNK, KCNK2 (TREK-1) e KCNK4 (TRAAK) sono espressi in un sottogruppo di nocicettori a fibra C (Noel et al., 2009) e possono essere modulati da numerosi stimoli fisiologici e farmacologici, inclusa la pressione e temperatura. Inoltre, i topi privi di questi canali mostrano anomalie nella sensibilità alla pressione, al caldo e al freddo (Noel et al., 2009). Sebbene questi risultati suggeriscano che i canali TREK-1 e TRAAK modulano l'eccitabilità nocicettiva, non è chiaro in che modo la loro intrinseca sensibilità agli stimoli fisici si riferisca al loro contributo in vivo alla trasduzione termica o meccanica.

 

Attivazione del Nociceptor: Mechanical

 

Il sistema somatosensoriale rileva stimoli meccanici quantitativamente e qualitativamente diversi, che vanno dal leggero sfioramento della pelle alla distensione della parete vescicale. Una varietà di sottotipi neuronali meccanosensibili sono specializzati per rilevare questa vasta gamma di stimoli meccanici e possono essere classificati in base alla sensibilità di soglia. I meccanocettori ad alta soglia includono le fibre C e l'adattamento lento di A? fibre dei meccanorecettori (AM), che terminano entrambe come terminazioni nervose libere nella pelle. I meccanocettori a bassa soglia includono A? Fibre di capelli D che terminano sui peli della pelle e rilevano il tocco leggero. Infine, A? le fibre che innervano le cellule di Merkel, i corpuscoli paciniani ei follicoli piliferi rilevano consistenza, vibrazioni e leggera pressione.

 

Come nel caso degli stimoli termici, la sensibilità meccanica è stata valutata a diversi livelli, inclusi neuroni sensoriali dissociati in coltura, registrazioni di fibre ex vivo, nonché registrazioni da centrali (cioè neuroni del corno dorsale) e misurazioni dell'output comportamentale. Le registrazioni del nervo cutaneo ex vivo sono state molto istruttive nell'abbinare le proprietà dello stimolo (come intensità, frequenza, velocità e adattamento) a specifici sottotipi di fibre. Ad esempio, A? le fibre sono principalmente associate alla sensibilità al tocco leggero, mentre C e A? le fibre sono principalmente sensibili agli insulti meccanici nocivi. A livello comportamentale, la sensibilità meccanica viene generalmente valutata utilizzando due tecniche. Il più comune riguarda la misurazione delle risposte riflesse alla forza costante applicata alla zampa posteriore del roditore da filamenti calibrati (peli di Von Frey). Il secondo applica una pressione crescente alla zampa o alla coda tramite un sistema di bloccaggio. In entrambi i casi, le informazioni sulle soglie meccaniche sono ottenute in situazioni normali (acute) o di lesioni (ipersensibilità). Una delle sfide in quest'area è stata quella di sviluppare ulteriori test comportamentali che misurino diversi aspetti della meccanosensazione, come la discriminazione della trama e la vibrazione, che faciliteranno lo studio del tocco nocivo e non nocivo (Wetzel et al., 2007).

 

A livello cellulare, la pressione può essere applicata ai corpi cellulari dei neuroni somatosensoriali colti (o ai loro neuriti) utilizzando una sonda di vetro, cambiamenti nella resistenza osmotica o stiramento tramite distensione di una superficie di coltura elastica, sebbene non sia chiaro quale stimolo sia il migliore imita la pressione fisiologica (Bhattacharya et al., 2008; Cho et al., 2006; Cho et al., 2002; Drew et al., 2002; Hu e Lewin, 2006; Lin et al., 2009; Takahashi e Gotoh, 2000 ). Le risposte possono essere valutate utilizzando metodi elettrofisiologici o di imaging cellulare dal vivo. Il consenso di tali studi è che tale pressione apre un canale cationico meccanosensibile per suscitare una rapida depolarizzazione. Tuttavia, la mancanza di specifiche sonde farmacologiche e di marcatori molecolari con cui caratterizzare queste risposte o di etichettare sottotipi neuronali rilevanti ha ostacolato i tentativi di abbinare le attività cellulari con sottoclassi di fibre nervose definite anatomicamente o funzionalmente. Queste limitazioni hanno anche impedito l'analisi molecolare della meccanosensazione e l'identificazione di molecole che costituiscono il meccanismo di meccanotrasduzione. Nondimeno, sono emersi numerosi candidati, basati in gran parte su studi di meccanosensazione in organismi genetici modello. Gli ortologhi dei mammiferi di queste proteine ​​sono stati esaminati utilizzando approcci di targeting genico nei topi, in cui le tecniche sopra menzionate possono essere utilizzate per valutare i deficit nella meccanosensazione a tutti i livelli. Di seguito riassumiamo brevemente alcuni dei candidati rivelati in questi studi.

 

Candidate Mechanotransducers: DEG / ENaC Channels

 

Studi nel nematode Caenorhabditis elegans (C. elegans) hanno identificato mec-4 e mec-10, membri delle famiglie degenerina / epiteliale del canale Na + (DEG / ENaC), come meccanotrasduttori nei neuroni tattili del corpo (Chalfie, 2009). Sulla base di questi studi, gli ortologi dei mammiferi ASIC 1, 2 e 3 sono stati proposti come canali di meccanotrasduzione. Gli ASIC sono canali ionici sensibili agli acidi che fungono da recettori per i protoni extracellulari (acidosi tissutale) prodotti durante l'ischemia (vedi sotto). Sebbene questi canali siano espressi da neuroni meccanosensibili a bassa e alta soglia, gli studi genetici non supportano in modo uniforme un ruolo essenziale nella meccanotrasduzione. I topi privi di canali ASIC1 funzionali mostrano normali risposte comportamentali al tocco cutaneo, e poca o nessuna modifica nella sensibilità meccanica quando valutata mediante registrazione su singola fibra (Page et al., 2004; Price et al., 2000). Allo stesso modo, le fibre nervose periferiche da topi carenti di ASIC2 mostrano solo una leggera diminuzione del potenziale d'azione che spara agli stimoli meccanici, mentre le fibre carenti di ASIC3 mostrano un leggero aumento (nessuna variazione delle soglie meccaniche o sensibilità meccanica comportamentale di base è stata osservata in questi animali) ( Price et al., 2001; Roza et al., 2004). L'analisi dei topi carenti sia per ASIC2 che per ASIC3 non riesce a supportare un ruolo per questi canali nella meccanotrasduzione cutanea (Drew et al., 2004). Pertanto, anche se questi canali sembrano giocare un ruolo nel dolore muscolo-scheletrico e ischemico (vedi sotto), il loro contributo alla meccanosensazione rimane irrisolto.

 

Studi genetici suggeriscono che i canali di C. elegans mec-4 / mec-10 esistono in un complesso con la proteina simile alla stomatina MEC-2 (Chalfie, 2009). I topi privi dell'ortologo MEC-2, SLP3, mostrano una perdita di meccanosensibilità nella bassa soglia A? e A? fibre, ma non nelle fibre C (Wetzel et al., 2007). Questi topi mostrano un'acuità tattile alterata, ma mostrano risposte normali alla pressione nociva, suggerendo che SLP3 contribuisce alla rilevazione di stimoli meccanici innocui, ma non nocivi. Non è noto se SLP3 funzioni in un complesso di meccanotrasduzione o interagisca con ASIC nei neuroni sensoriali dei mammiferi.

 

Candidati Meccanotrasduttori: canali TRP

 

Come notato sopra, quando espresso in modo eterologo, TRPV2 non solo risponde al calore nocivo, ma anche all'allungamento osmotico. Inoltre, i canali nativi TRPV2 nelle cellule muscolari lisce vascolari sono attivati ​​da aspirazione diretta e stimoli osmotici (Muraki et al., 2003). Un ruolo per TRPV2 per la meccanotrasduzione somatosensoriale in vivo non è stato ancora testato.

 

TRPV2 è espresso in modo robusto in diametro medio e grande, A? fibre che rispondono a stimoli sia meccanici che termici (Caterina et al., 1999; Muraki et al., 2003). TRPV4 mostra una modesta espressione nei gangli sensoriali, ma è più abbondantemente espresso nei reni e nelle cellule uroteliali sensibili allo stiramento della vescica (Gevaert et al., 2007; Mochizuki et al., 2009). Quando espressi eterologicamente, sia TRPV2 che TRPV4 hanno dimostrato di rispondere ai cambiamenti nella pressione osmotica (Guler et al., 2002; Liedtke et al., 2000; Mochizuki et al., 2009; Strotmann et al., 2000). L'analisi di animali carenti di TRPV4 suggerisce un ruolo nell'osmosensazione poiché gli animali knockout mostrano difetti nella pressione sanguigna, nel bilancio idrico e nella minzione della vescica (Gevaert et al., 2007; Liedtke e Friedman, 2003). Questi animali mostrano meccanosensazione cutanea acuta normale, ma mostrano deficit nei modelli di iperalgesia meccanica e termica (Alessandri-Haber et al., 2006; Chen et al., 2007; Grant et al., 2007; Suzuki et al., 2003). Pertanto, è improbabile che TRPV4 serva come meccanotrasduttore primario nei neuroni sensoriali, ma può contribuire all'ipersensibilità al dolore provocata da lesioni.

 

È stato anche proposto che TRPA1 funga da rilevatore di stimoli meccanici. Il TRPA1 di mammifero espresso in modo eterologo è attivato da membrane crenators (Hill e Schaefer, 2007) e l'ortologo del verme è sensibile alla pressione meccanica applicata tramite una pipetta di aspirazione (Kindt et al., 2007). Tuttavia, i topi con deficit di TRPA1 mostrano solo difetti deboli nel comportamento meccanosensoriale ei risultati sono incoerenti. Due studi non hanno riportato alcun cambiamento nelle soglie meccaniche in animali carenti di TRPA1 (Bautista et al., 2006; Petrus et al., 2007), mentre un terzo studio ha riportato deficit (Kwan et al., 2006). Uno studio più recente mostra che C e A? le fibre meccanosensibili negli animali knockout per TRPA1 hanno alterato le risposte alla stimolazione meccanica (alcune aumentate e altre diminuite) (Kwan et al., 2009). Non è chiaro se e come questi effetti fisiologici differenziali si manifestino a livello di comportamento. Presi insieme, TRPA1 non sembra funzionare come un rilevatore primario di stimoli meccanici acuti, ma forse modula l'eccitabilità delle afferenze meccanosensibili.

 

Candidati Meccanotrasduttori: canali KCNK

 

Oltre al potenziale ruolo di meccanotrasduttore di KCNK2 e 4 (vedi sopra), KCNK18 è stato discusso per il suo possibile contributo alla meccanosensazione. Pertanto, KCNK18 è preso di mira dall'idrossi-a-sanshool, l'ingrediente pungente dei grani di pepe di Sichuan che produce sensazioni di formicolio e intorpidimento, suggestive di un'interazione con i neuroni sensibili al tatto (Bautista et al., 2008; Bryant and Mezine, 1999; Sugai et al., 2005). KCNK18 è espresso in un sottoinsieme di presunte fibre C peptidergiche e meccanocettori a bassa soglia (A?), Dove funge da regolatore principale della durata del potenziale d'azione e dell'eccitabilità (Bautista et al., 2008; Dobler et al., 2007). Inoltre, sanshool depolarizza i neuroni sensoriali di grande diametro osmo- e meccanosensibili, nonché un sottoinsieme di nocicettori (Bautista et al., 2008; Bhattacharya et al., 2008). Sebbene non sia noto se KCNK18 sia direttamente sensibile alla stimolazione meccanica, può essere un regolatore critico dell'eccitabilità dei neuroni coinvolti nella sensazione tattile innocua o nociva.

 

In sintesi, la base molecolare della meccanotrasduzione dei mammiferi è lungi dall'essere chiarita. L'ipersensibilità meccanica in risposta a lesioni tissutali o nervose rappresenta un importante problema clinico e pertanto la spiegazione delle basi biologiche del contatto in condizioni normali e patofisiologiche rimane una delle principali sfide nella ricerca sul somatosensoriale e sul dolore.

 

Attivando il Nociceptor: Chemical

 

La chemio-nocicezione è il processo mediante il quale i neuroni afferenti primari rilevano le sostanze irritanti ambientali e i fattori endogeni prodotti dallo stress fisiologico. Nel contesto del dolore acuto, i meccanismi chemo-nocicettivi innescano risposte avversive a una varietà di sostanze irritanti ambientali. Anche qui, i canali TRP hanno ruoli importanti, forse non sorprendenti dato che funzionano come recettori per sostanze irritanti derivate dalle piante, tra cui la capsaicina (TRPV1), il mentolo (TRPM8), nonché gli ingredienti pungenti nelle piante di senape e aglio, isotiocianati e tiosolfati (TRPA1) (Bandell et al., 2004; Caterina et al., 1997; Jordt et al., 2004; McKemy et al., 2002; Peier et al., 2002a).

 

Per quanto riguarda gli irritanti ambientali, TRPA1 è emerso come un membro particolarmente interessante di questo gruppo. Questo perché TRPA1 risponde a composti strutturalmente diversi ma unificati nella loro capacità di formare addotti covalenti con gruppi tiolici. Ad esempio, allil isotiocianato (da wasabi) o allicina (da aglio) sono elettrofili permeabili alla membrana che attivano TRPA1 modificando covalentemente i residui di cisteina all'interno del dominio citoplasmatico ammino-terminale del canale (Hinman et al., 2006; Macpherson et al. 2007). Il modo in cui questo promuove il gating del canale è attualmente sconosciuto. Tuttavia, stabilire semplicemente l'importanza della reattività del tiolo in questo processo ha implicato il TRPA1 come obiettivo fisiologico chiave per un gruppo ampio e chimicamente diversificato di sostanze tossiche ambientali. Un esempio degno di nota è l'acroleina (2-propenale), un'aldeide insatura, altamente reattiva presente nei gas lacrimogeni, nei gas di scarico dei veicoli o nel fumo della vegetazione in fiamme (ad es. Incendi boschivi e sigarette). L'acroleina e altri irritanti volatili (come ipoclorito, perossido di idrogeno, formalina e isocianati) attivano i neuroni sensoriali che innervano gli occhi e le vie respiratorie, producendo dolore e infiammazione (Bautista et al., 2006; Bessac e Jordt, 2008; Caceres et al. , 2009). Questa azione può avere conseguenze particolarmente disastrose per chi soffre di asma, tosse cronica o altri disturbi polmonari. I topi privi di TRPA1 mostrano una sensibilità notevolmente ridotta a tali agenti, sottolineando la natura critica di questo canale come rilevatore sensoriale di sostanze irritanti ambientali reattive (Caceres et al., 2009). Oltre a queste tossine ambientali, TRPA1 è preso di mira da alcuni anestetici generali (come l'isofluorano) o sottoprodotti metabolici di agenti chemioterapici (come la ciclofosfamide), che probabilmente sono alla base di alcuni degli effetti collaterali negativi di questi farmaci, tra cui dolore acuto e forte neuroinfiammazione (Bautista et al., 2006; Matta et al., 2008).

 

Infine, gli agenti irritanti chimici e altri agenti pro-algesici sono prodotti anche in modo endogeno in risposta al danno tissutale o allo stress fisiologico, incluso lo stress ossidativo. Tali fattori possono agire da soli, o in combinazione, per sensibilizzare i nocicettori a stimoli termici e / o meccanici, riducendo così le soglie del dolore. Il risultato di questa azione è aumentare la protezione e i riflessi protettivi all'indomani della lesione. Pertanto, la chemio-nocicezione rappresenta un'importante interfaccia tra il dolore acuto e il dolore persistente, specialmente nel contesto della lesione e dell'infiammazione dei tessuti periferici, come discusso più dettagliatamente in seguito.

 

Dolore acuto: conduzione del segnale del dolore

 

Una volta che i segnali termici e meccanici sono trasdotti dal terminale afferente primario, il potenziale del recettore attiva una varietà di canali ionici voltaggio-dipendenti. I canali voltaggio-dipendenti di sodio e potassio sono fondamentali per la generazione di potenziali d'azione che trasmettono i segnali nocicettori alle sinapsi nel corno dorsale. I canali del calcio voltaggio-dipendenti svolgono un ruolo chiave nel rilascio di neurotrasmettitore dai terminali nocicettori centrali o periferici per generare rispettivamente dolore o infiammazione neurogena. Limitiamo la nostra discussione ai membri delle famiglie di canali del sodio e del calcio che fungono da bersagli dei farmaci analgesici attualmente usati o per i quali la genetica umana supporta un ruolo nella trasmissione del dolore. Una recente revisione ha discusso l'importante contributo dei canali del potassio KCNQ, incluso il beneficio terapeutico dell'aumento dell'attività del canale K + per il trattamento del dolore persistente (Brown e Passmore, 2009).

 

Canali di sodio voltaggio-dipendenti

 

Una varietà di canali del sodio sono espressi in neuroni somatosensoriali, inclusi i canali sensibili alla tetrodotossina (TTX) Nav1.1, 1.6 e 1.7, e i canali non sensibili al TTX, Nav1.8 e 1.9. Negli ultimi anni, il contributo di Nav1.7 ha ricevuto molta attenzione, poiché l'attività alterata di questo canale porta a una varietà di disturbi del dolore umano (Cox et al., 2006; Dib-Hajj et al., 2008). I pazienti con mutazioni con perdita di funzione all'interno di questo gene non sono in grado di rilevare stimoli nocivi e, di conseguenza, subiscono lesioni a causa della mancanza di riflessi protettivi. Al contrario, un numero di mutazioni gain-of-function in Nav1.7 porta ad ipereccitabilità del canale e sono associate a due distinti disturbi del dolore nell'uomo, eritromelalgia e disturbo parossistico estremo del dolore, che causano entrambe intense sensazioni di bruciore (Estacion et al. ., 2008; Fertleman et al., 2006; Yang et al., 2004). Studi su animali hanno dimostrato che Nav1.7 è altamente sovraregolato in una varietà di modelli di dolore infiammatorio. Infatti, l'analisi dei topi privi di Nav1.7 nei nocicettori C supporta un ruolo chiave per questo canale nell'ipersensibilità meccanica e termica dopo l'infiammazione e nelle risposte acute a stimoli meccanici nocivi (Nassar et al., 2004). Sorprendentemente, il dolore indotto dalle lesioni nervose è inalterato, suggerendo che i sottotipi del canale del sodio distinti, o un'altra popolazione di afferenti che esprimono Nav1.7, contribuiscono al dolore neuropatico (Nassar et al., 2005).

 

Il canale del sodio Nav1.8 è anche molto espresso dalla maggior parte dei nocicettori C. Come con gli animali knockout Nav1.7, quelli che mancano di Nav1.8 mostrano deficit modesti nella sensibilità al calore innocuo o nocivo o pressione innocua; tuttavia, mostrano risposte attenuate a stimoli meccanici nocivi (Akopian et al., 1999). Nav1.8 è anche richiesto per la trasmissione di stimoli freddi, in quanto i topi privi di questo canale sono insensibili al freddo in un ampio intervallo di temperature (Zimmermann et al., 2007). Questo perché Nav1.8 è unico tra i canali di sodio sensibili alla tensione in quanto non si disattiva a basse temperature, rendendolo il principale generatore di potenziali d'azione in condizioni di freddo.

 

È interessante notare che topi transgenici privi del sottoinsieme di neuroni sensoriali Nav1.8, che sono stati cancellati dall'espressione mirata della tossina difterica A (Abrahamsen et al., 2008), mostrano risposte attenuate sia agli stimoli meccanici sia al freddo a bassa e alta soglia. Inoltre, l'ipersensibilità meccanica e termica nei modelli di dolore infiammatorio è gravemente attenuata. I fenotipi differenziali di topi privi di canali Nav1.8 rispetto alla cancellazione dei neuroni che esprimono Nav1.8 presumibilmente riflettono il contributo di più sottotipi di canali di sodio voltaggio-dipendenti alla trasmissione di messaggi di dolore.

 

I canali del sodio voltaggio-dipendenti sono bersagli dei farmaci anestetici locali, evidenziando il potenziale per lo sviluppo di analgesici sottotipo-specifici. Nav1.7 è un obiettivo particolarmente interessante per il trattamento delle sindromi dolorose infiammatorie, in parte, perché gli studi genetici umani suggeriscono che gli inibitori Nav1.7 dovrebbero ridurre il dolore senza alterare altri processi fisiologici essenziali (vedi sopra). Un'altra potenziale applicazione di bloccanti del canale del sodio potrebbe essere quella di trattare l'estrema ipersensibilità al freddo, un effetto collaterale avverso particolarmente problematico dei chemioterapici a base di platino, come l'oxaliplatino (Attal et al., 2009). Gli antagonisti Nav1.8 (o TRPM8) possono alleviare questo o altre forme di allodinia fredda. Infine, la grande utilità degli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina per il trattamento del dolore neuropatico può, in effetti, risultare dalla loro capacità di bloccare i canali del sodio voltaggio-dipendenti (Dick et al., 2007).

 

Canali al calcio voltaggio-dipendenti

 

Una varietà di canali del calcio voltaggio-dipendenti sono espressi nei nocicettori. I canali del calcio di tipo N, P / Q e T hanno ricevuto la massima attenzione. I canali di tipo P / Q sono espressi ai terminali sinaptici nelle lamine II-IV del corno dorsale. Il loro ruolo esatto nella nocicezione non è completamente risolto. Tuttavia, le mutazioni in questi canali sono state collegate all'emicrania emiplegica familiare (de Vries et al., 2009). I canali del calcio di tipo N e T sono espressi anche dalle fibre C e sono sovraregolati in stati fisiopatologici, come nei modelli di neuropatia diabetica o dopo altre forme di lesione nervosa. Gli animali privi di Cav2.2 o 3.2 mostrano una ridotta sensibilizzazione agli stimoli meccanici o termici a seguito di infiammazione o lesione nervosa, rispettivamente (Cao, 2006; Swayne e Bourinet, 2008; Zamponi et al., 2009; Messinger et al., 2009). Inoltre, la? -Conotossina GVIA, che blocca i canali di tipo N, viene somministrata per via intratecale (come ziconotide) per fornire sollievo al dolore da cancro intrattabile (Rauck et al., 2009).

 

Tutti i canali del calcio sono proteine ​​eteromeriche composte da subunità formanti pori? 1 e subunità modulatorie? 2 ?,? 2? o? 2 ?. Il? 2? la subunità regola la densità di corrente e la cinetica di attivazione e inattivazione. Nei nocicettori C, il? 2? la subunità è drammaticamente sovraregolata a seguito di lesioni nervose e svolge un ruolo chiave nell'ipersensibilità e nell'allodinia provocate da lesioni (Luo et al., 2001). In effetti, questa subunità è il bersaglio della classe di anticonvulsivanti gabapentinoidi, che sono ora ampiamente utilizzati per trattare il dolore neuropatico (Davies et al., 2007).

 

Dolore persistente: meccanismi periferici

 

Il dolore persistente associato a lesioni o malattie (come diabete, artrite o crescita tumorale) può derivare da alterazioni delle proprietà dei nervi periferici. Ciò può verificarsi come conseguenza del danneggiamento delle fibre nervose, con conseguente aumento del fuoco spontaneo o alterazioni della loro conduzione o delle proprietà dei neurotrasmettitori. In effetti, l'utilità di anestetici locali topici e anche sistemici per il trattamento di diverse condizioni di dolore neuropatico (come la nevralgia posterpetica) probabilmente riflette la loro azione sui canali del sodio che si accumulano nelle fibre nervose ferite.

 

Il milieu chimico di infiammazione

 

La sensibilizzazione periferica più comunemente deriva da cambiamenti associati all'infiammazione nell'ambiente chimico della fibra nervosa (McMahon et al., 2008). Pertanto, il danno tissutale è spesso accompagnato dall'accumulo di fattori endogeni rilasciati da nocicettori attivati ​​o cellule non neurali che risiedono all'interno o si infiltrano nell'area danneggiata (inclusi mastociti, basofili, piastrine, macrofagi, neutrofili, cellule endoteliali, cheratinociti e fibroblasti). Collettivamente. questi fattori, denominati `` zuppa infiammatoria '', rappresentano una vasta gamma di molecole di segnalazione, inclusi neurotrasmettitori, peptidi (sostanza P, CGRP, bradichinina), eicosinoidi e lipidi correlati (prostaglandine, trombossani, leucotrieni, endocannabinoidi), neurotrofine, citochine e chemochine, così come proteasi e protoni extracellulari. Sorprendentemente, i nocicettori esprimono uno o più recettori della superficie cellulare in grado di riconoscere e rispondere a ciascuno di questi agenti pro-infiammatori o pro-algesici (Figura 4). Tali interazioni aumentano l'eccitabilità della fibra nervosa, aumentando così la sua sensibilità alla temperatura o al tatto.

 

Figura 4 Mediatori periferici di infiammazione

 

Indiscutibilmente l'approccio più comune per ridurre il dolore infiammatorio comporta l'inibizione della sintesi o dell'accumulo di componenti del brodo infiammatorio. Questo è meglio esemplificato da farmaci antinfiammatori non steroidei, come l'aspirina o l'ibuprofene, che riducono il dolore infiammatorio e l'iperalgesia inibendo le cicloossigenasi (Cox-1 e Cox-2) coinvolte nella sintesi delle prostaglandine. Un secondo approccio consiste nel bloccare le azioni degli agenti infiammatori al nocicettore. Qui, evidenziamo esempi che forniscono nuove informazioni sui meccanismi cellulari di sensibilizzazione periferica o che costituiscono la base di nuove strategie terapeutiche per il trattamento del dolore infiammatorio.

 

L'NGF è forse meglio conosciuto per il suo ruolo come fattore neurotrofico necessario per la sopravvivenza e lo sviluppo dei neuroni sensoriali durante l'embriogenesi, ma nell'adulto, NGF è anche prodotto nel contesto di danno tissutale e costituisce una componente importante del brodo infiammatorio (Ritner et al., 2009). Tra i suoi numerosi bersagli cellulari, NGF agisce direttamente sui nocicettori della fibra C peptidergici, che esprimono la tirosin-chinasi del recettore NGF ad alta affinità, TrkA, così come il recettore della neurotropina a bassa affinità, p75 (Chao, 2003; Snider and McMahon, 1998). NGF produce una profonda ipersensibilità al calore e agli stimoli meccanici attraverso due meccanismi distinti temporalmente. Inizialmente, un'interazione NGF-TrkA attiva le vie di segnalazione a valle, tra cui la fosfolipasi C (PLC), la chinasi proteica attivata dal mitogeno (MAPK) e il fosfoinositide 3-chinasi (PI3K). Ciò si traduce in un potenziamento funzionale delle proteine ​​bersaglio nel terminale periferico dei nocicettori, in particolare TRPV1, che porta a un rapido cambiamento della sensibilità al calore cellulare e comportamentale (Chuang et al., 2001). Oltre a queste azioni rapide, NGF viene anche trasportato retrogradamente nel nucleo del nocicettore, dove promuove l'aumentata espressione di proteine ​​pro-nocicettive, tra cui la sostanza P, TRPV1 e la subunità del canale del sodio voltaggio-dipendente Nav1.8 (Chao, 2003; Ji et al., 2002). Insieme, questi cambiamenti nell'espressione genica aumentano l'eccitabilità del nocicettore e amplificano la risposta infiammatoria neurogena.

 

Oltre alle neurotrofine, la lesione promuove il rilascio di numerose citochine, la principale tra cui l'interleuchina 1? (IL-1?) E IL-6 e fattore di necrosi tumorale? (TNF-?) (Ritner et al., 2009). Sebbene ci siano prove a sostegno di un'azione diretta di queste citochine sui nocicettori, il loro contributo primario all'ipersensibilità al dolore deriva dal potenziamento della risposta infiammatoria e dall'aumento della produzione di agenti pro-algesici (come prostaglandine, NGF, bradichinina e protoni extracellulari).

 

Indipendentemente dai loro meccanismi pro-nocicettivi, l'interferenza con la segnalazione di neurotrofine o citochine è diventata una strategia importante per il controllo della malattia infiammatoria o del dolore risultante. L'approccio principale prevede il blocco di NGF o TNF-? azione con un anticorpo neutralizzante. Nel caso del TNF-?, Questo è stato notevolmente efficace nel trattamento di numerose malattie autoimmuni, inclusa l'artrite reumatoide, portando a una drastica riduzione sia della distruzione dei tessuti che dell'iperalgesia di accompagnamento (Atzeni et al., 2005). Poiché le principali azioni dell'NGF sul nocicettore adulto si verificano nel contesto dell'infiammazione, il vantaggio di questo approccio è che l'iperalgesia diminuirà senza influenzare la normale percezione del dolore. Infatti, gli anticorpi anti-NGF sono attualmente in sperimentazione clinica per il trattamento delle sindromi dolorose infiammatorie (Hefti et al., 2006).

 

Obiettivi della zuppa infiammatoria

 

TRPV1. Una forte ipersensibilità al calore può svilupparsi con l'infiammazione o dopo l'iniezione di componenti specifici della zuppa infiammatoria (come la bradichinina o l'NGF). La mancanza di tale sensibilizzazione nei topi con deficit di TRPV1 fornisce supporto genetico all'idea che TRPV1 sia un componente chiave del meccanismo attraverso il quale l'infiammazione produce iperalgesia termica (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000). Infatti, studi in vitro hanno dimostrato che TRPV1 funziona come un integratore di segnali polimodali la cui sensibilità termica può essere profondamente modulata dai componenti del brodo infiammatorio (Tominaga et al., 1998). Alcuni di questi agenti infiammatori (ad esempio, protoni extracellulari e lipidi) funzionano come modulatori allosterici positivi diretti del canale, mentre altri (bradichinina, ATP e NGF) si legano ai propri recettori sulle afferenze primarie e modulano TRPV1 attraverso l'attivazione dell'intracellulare a valle vie di segnalazione. In entrambi i casi, queste interazioni determinano una profonda diminuzione della soglia di attivazione termica del canale, nonché un aumento dell'ampiezza delle risposte a temperature sopra la soglia, gli equivalenti biofisici di allodinia e iperalgesia, rispettivamente.

 

Tuttavia, permangono controversie riguardo ai meccanismi di segnalazione intracellulari più responsabili della modulazione TRPV1 (Lumpkin e Caterina, 2007). Ricordando i canali ancestrali TRP nell'occhio di mosca, molti canali TRP dei mammiferi sono attivati ​​o modulati positivamente dalla scissione della fosfolipasi mediata da C di fosfatidil fosfatidil inositolo 4,5 bisfosfato (PIP2). Naturalmente, ci sono molte conseguenze a valle di questa azione, inclusa una diminuzione della membrana PIP2, aumento dei livelli di diacilglicerolo e dei suoi metaboliti, aumento del calcio citoplasmatico e conseguente attivazione delle protein chinasi. Nel caso di TRPV1, la maggior parte, se non tutti, di questi percorsi sono stati implicati nel processo di sensibilizzazione e rimane da vedere quali sono i più rilevanti per l'ipersensibilità termica comportamentale. Tuttavia, vi è ampio consenso sul fatto che la modulazione TRPV1 sia rilevante per l'ipersensibilità al dolore evocato da lesioni tissutali, in particolare nel contesto dell'infiammazione. Ciò includerebbe condizioni quali scottature solari, infezioni, reumatoidi o artrosi e malattie infiammatorie delle ciotole. Un altro esempio interessante include il dolore da cancro alle ossa (Honore et al., 2009), dove la crescita del tumore e la distruzione ossea sono accompagnate da un'acidosi tissutale estremamente robusta, così come dalla produzione di citochine, neurotrofine e prostaglandine.

 

TRPA1. Come descritto sopra, TRPA1 è attivato da composti che formano addotti covalenti con residui di cisteina. Oltre alle tossine ambientali, questo include elettrofili reattivi ai tioli endogeni prodotti durante lesioni e infiammazioni dei tessuti o come conseguenza di stress ossidativo o nitrativo. I principali tra questi agenti sono il 4-idrossi-2-nonenale e il 15-deossi-? 12,14-prostaglandina J2, che sono entrambi?,? aldeidi insature generate attraverso perossidazione o disidratazione spontanea di secondi messaggeri lipidici (Andersson et al., 2008; Cruz-Orengo et al., 2008; Materazzi et al., 2008; Trevisani et al., 2007). Altri agonisti TRPA1 endogeni includono acido nitrooleico, perossido di idrogeno e idrogeno solforato. Oltre a questi agenti ad azione diretta, TRPA1 è anche modulato indirettamente da agenti pro-algesici, come la bradichinina, che agiscono tramite recettori accoppiati a PLC. Infatti, i topi carenti di TRPA1 mostrano risposte cellulari e comportamentali drasticamente ridotte a tutti questi agenti, così come una riduzione dell'ipersensibilità termica e meccanica provocata da lesioni tissutali (Bautista et al., 2006; Kwan et al., 2006). Infine, poiché TRPA1 svolge un ruolo chiave nelle risposte neurogeniche e di altre infiammazioni sia agli agenti endogeni che alle tossine ambientali volatili, il suo contributo all'infiammazione delle vie aeree, come avviene nell'asma, è di particolare interesse. Infatti, il blocco genetico o farmacologico di TRPA1 riduce l'infiammazione delle vie aeree in un modello di roditore di asma evocato da allergeni (Caceres et al., 2009).

 

ASIC. Come notato sopra, i canali ASIC sono membri della famiglia DEG / ENaC che vengono attivati ​​dall'acidificazione e rappresentano quindi un altro sito importante per l'azione dei protoni extracellulari prodotti come conseguenza di lesioni tissutali o stress metabolico. I sottotipi ASIC possono formare una varietà di canali omerici o eteromerici, ciascuno con una sensibilità al pH e un profilo di espressione distinti. I canali contenenti il ​​sottotipo ASIC3 sono specificamente espressi dai nocicettori e particolarmente ben rappresentati nelle fibre che innervano il muscolo scheletrico e cardiaco. In questi tessuti, il metabolismo anaerobico porta all'accumulo di acido lattico e protoni, che attivano i nocicettori per generare dolore muscolo-scheletrico o cardiaco (Immke e McCleskey, 2001). È interessante notare che i canali contenenti ASIC3 si aprono in risposta alla modesta diminuzione del pH (ad es. 7.4 a 7.0) che si verifica con ischemia cardiaca (Yagi et al., 2006). L'acido lattico potenzia inoltre significativamente il gating evocato dal protone attraverso un meccanismo che coinvolge la chelazione del calcio (Immke e McCleskey, 2003). Pertanto, i canali contenenti ASIC3 rilevano e integrano i segnali specificamente associati all'ischemia muscolare e, in questo modo, sono funzionalmente distinti dagli altri sensori acidi sul primario afferente, come TRPV1 o altri sottotipi di canali ASIC.

 

Dolore persistente: meccanismi centrali

 

La sensibilizzazione centrale si riferisce al processo attraverso il quale uno stato di ipereccitabilità è stabilito nel sistema nervoso centrale, portando a un miglioramento dell'elaborazione dei messaggi nocicettivi (dolore) (Woolf, 1983). Sebbene numerosi meccanismi siano stati implicati nella sensibilizzazione centrale, qui ci concentriamo su tre: alterazione della neurotrasmissione glutammatergica / ipersensibilità mediata dal recettore NMDA, perdita di controlli inibitori tonico (disinibizione) e interazioni gliali-neuronali (Figura 5).

 

Figura Sensibilizzazione centrale del midollo spinale 5

 

Sensibilizzazione mediata dal recettore glutammato / NMDA

 

Il dolore acuto è segnalato dal rilascio di glutammato dai terminali centrali dei nocicettori, generando correnti eccitatorie post-sinaptiche (EPSC) in neuroni del corno dorsale di secondo ordine. Ciò si verifica principalmente attraverso l'attivazione di AMPA postsinaptici e sottotipi di kainato di recettori del glutammato ionotropico. La sommatoria degli EPSC sub-soglia nel neurone postsinaptico finirà per provocare un potenziale di azione e la trasmissione del messaggio del dolore ai neuroni di ordine superiore. In queste condizioni, il sottotipo NMDA del canale glutammato è silenzioso, ma nel contesto della lesione, l'aumento del rilascio di neurotrasmettitori dai nocicettori depolarizzerà sufficientemente i neuroni postsinaptici per attivare i recettori NMDA quiescenti. Il conseguente aumento di afflusso di calcio può rafforzare le connessioni sinaptiche tra i nocicettori e i neuroni di trasmissione del dolore del corno dorsale, che a loro volta esacerbano le risposte agli stimoli nocivi (cioè generano iperalgesia).

 

In molti modi, questo processo è paragonabile a quello implicato nei cambiamenti plastici associati al potenziamento a lungo termine (LTP) dell'ippocampo (per una revisione sull'LTP nella via del dolore, vedere Drdla e Sandkuhler, 2008). Infatti, i farmaci che bloccano l'LTP spinale riducono l'iperalgesia indotta da lesioni tissutali. Come nel caso dell'LTP ippocampale, la sensibilizzazione centrale del midollo spinale dipende dagli aumenti mediati da NMDA del Ca2 + citosolico nel neurone postsinaptico. L'attivazione simultanea del glutammato metabotropico e dei recettori della sostanza P sul neurone postsinaptico può anche contribuire alla sensibilizzazione aumentando il calcio citosolico. L'attivazione a valle di una serie di vie di segnalazione e di sistemi di secondo messaggero, in particolare chinasi (come MAPK, PKA, PKC, PI3K, Src), aumenta ulteriormente l'eccitabilità di questi neuroni, in parte modulando la funzione del recettore NMDA (Latremoliere e Woolf, 2009) . Un esempio di questo modello è la dimostrazione che le iniezioni spinali di un frammento peptidico di nove aminoacidi di Src non solo interrompono l'interazione di un recettore NMDA Src, ma riducono anche notevolmente l'ipersensibilità prodotta dalla lesione periferica, senza modificare il dolore acuto. I topi mutanti nulli Src mostrano anche un'allodinia meccanica ridotta dopo la lesione nervosa (Liu et al., 2008).

 

Oltre a migliorare gli input dal sito della lesione (iperalgesia primaria), la sensibilizzazione centrale contribuisce alla condizione in cui la stimolazione innocua delle aree circostanti il ​​sito della lesione può produrre dolore. Questa iperalgesia secondaria coinvolge la facilitazione eterosinaptica, in cui gli input da A? le afferenze, che normalmente rispondono al tocco leggero, ora attivano i circuiti di trasmissione del dolore, con conseguente allodinia meccanica profonda. Il fatto che il blocco di compressione delle fibre nervose periferiche interrompa contemporaneamente la conduzione in A? afferisce ed elimina l'iperalgesia secondaria indica che questi circuiti anormali sono stabiliti in contesti clinici così come in modelli animali (Campbell et al., 1988).

 

Perdita di controlli GABAergici e glicinergici: disinibizione

 

Gli interneuroni inibitori gABergergici o glicinergici sono densamente distribuiti nel corno dorsale superficiale e sono alla base della teoria del dolore a lungo termine del controllo del gate, che postula che la perdita di funzione di questi interneuroni inibitori (disinibizione) provocherebbe un aumento del dolore (Melzack e Wall, 1965). Infatti, nei roditori, la somministrazione spinale di antagonisti del recettore GABA (bicucullina) o glicina (stricnina) (Malan et al., 2002; Sivilotti e Woolf, 1994; Yaksh, 1989) produce un'ipersensibilità comportamentale simile a quella osservata dopo un danno periferico. Coerentemente con queste osservazioni, la lesione periferica porta ad una diminuzione delle correnti postsinaptiche inibitori nei neuroni superficiali del dorso del corno. Sebbene Moore et al. (2002) ha suggerito che la disinibizione deriva dalla morte indotta da lesioni dei nervi periferici degli interneuroni GABAergici, questa affermazione è stata contestata (Polgar et al., 2005). Indipendentemente dall'eziologia, l'inibizione tonica ridotta diminuisce la depolarizzazione e l'eccitazione dei neuroni di proiezione. Per quanto riguarda la sensibilizzazione centrale mediata da NMDA, la disinibizione migliora l'uscita del midollo spinale in risposta alla stimolazione dolorosa e non dolorosa, contribuendo all'allodinia meccanica (Keller et al., 2007; Torsney e MacDermott, 2006).

 

A seguito di un precedente rapporto che la delezione del gene che codifica per PKC? nel topo porta ad una marcata diminuzione dell'ipersensibilità meccanica evocata da lesioni nervose (Malmberg et al., 1997), studi recenti affrontano il coinvolgimento di questi neuroni nel processo disinibitorio. Pertanto, dopo il blocco dell'inibizione glicinergica con la stricnina, lo spazzolamento innocuo della zampa posteriore attiva gli interneuroni PKC-positivi nella lamina II (Miraucourt et al., 2007), così come i neuroni di proiezione nella lamina I. il midollo spinale si trovano solo nella parte più interna della lamina II (Figura 1), ne consegue che questi neuroni sono essenziali per l'espressione del dolore persistente evocato da lesioni nervose e che i meccanismi disinibitori portano alla loro iperattivazione.

 

Altri studi indicano che i cambiamenti nel neurone di proiezione, di per sé, contribuiscono al processo dis-inibitorio. Ad esempio, la lesione del nervo periferico regola profondamente il co-trasportatore K + -Cl- KCC2, che è essenziale per mantenere i normali gradienti K + e Cl- attraverso la membrana plasmatica (Coull et al., 2003). La downregolazione di KCC2, che è espressa nei neuroni di proiezione della lamina I, si traduce in uno spostamento nel gradiente Cl, tale che l'attivazione dei recettori GABA-A depolarizza, piuttosto che iperpolarizzare i neuroni di proiezione della lamina I. Ciò, a sua volta, aumenterebbe l'eccitabilità e aumenterebbe la trasmissione del dolore. Infatti, il blocco farmacologico o la sottoregolazione mediata da siRNA di KCC2 nel ratto induce allodinia meccanica. Tuttavia, Zeilhofer e colleghi suggeriscono che, anche dopo un infortunio, rimane un tono inibitorio sufficiente tale che il potenziamento della neurotrasmissione GABAergica spinale potrebbe essere un valido approccio per ridurre l'ipersensibilità al dolore indotta dalla lesione dei nervi periferici (Knabl et al., 2008). Infatti, studi sui topi suggeriscono che i farmaci specificamente mirati ai complessi GABAA contenenti subunità? 2 e / o? 3 riducono il dolore infiammatorio e neuropatico senza produrre effetti collaterali sedativi-ipnotici tipicamente associati alle benzodiazepine, che aumentano l'attività dei canali contenenti? 1.

 

La disinibizione può anche avvenire attraverso la modulazione della segnalazione glicinergica. In questo caso il meccanismo coinvolge l'azione del midollo spinale delle prostaglandine (Harvey et al., 2004). In particolare, la lesione tissutale induce il rilascio spinale della prostaglandina, PGE2, che agisce sui recettori EP2 espressi dagli interneuroni eccitatori e dai neuroni di proiezione nel corno dorsale superficiale. Stimolazione risultante della via cAMP-PKA fosforila le subunità del recettore della glicina GlyRa3, rendendo i neuroni che non rispondono agli effetti inibitori della glicina. Di conseguenza, i topi privi del gene GlyRa3 hanno una ridotta ipersensibilità termica e meccanica nei modelli di danno tissutale.

 

Interazioni gliale-neuronale

 

Infine, anche le cellule gliali, in particolare la microglia e gli astrociti, contribuiscono al processo di sensibilizzazione centrale che si verifica nel contesto della lesione. In condizioni normali, le microglia funzionano come macrofagi residenti nel sistema nervoso centrale. Sono distribuiti in modo omogeneo all'interno della materia grigia del midollo spinale e si presume che funzionino come sentinelle di lesioni o infezioni. Entro poche ore dalla lesione del nervo periferico, tuttavia, la microglia si accumula nel corno dorsale superficiale all'interno della zona di terminazione delle fibre nervose periferiche danneggiate. Le microglia circondano anche i corpi cellulari dei motoneuroni del corno ventrale, i cui assoni periferici sono contemporaneamente danneggiati. La microglia attivata rilascia una panoplia di molecole di segnalazione, comprese le citochine (come TNF- ?, interleuchina-1? E 6), che aumentano la sensibilizzazione centrale neuronale e il dolore persistente indotto da lesioni nervose (DeLeo et al., 2007). In effetti, l'iniezione di microglia cerebrale attivata nel liquido spinale cerebrale a livello del midollo spinale può riprodurre i cambiamenti comportamentali osservati dopo una lesione nervosa (Coull et al., 2005). Pertanto, sembra che l'attivazione della microglia sia sufficiente per innescare la condizione di dolore persistente (Tsuda et al., 2003).

 

Poiché le microglia vengono attivate a seguito di lesioni del tessuto nervoso, ma non del tessuto infiammatorio, ne consegue che l'attivazione della fibra afferente, che si verifica in entrambe le condizioni di lesione, non è il fattore critico per l'attivazione della microglia. Piuttosto, il danno fisico della periferica afferente deve indurre il rilascio di segnali specifici che vengono rilevati dalla microglia. Il principale tra questi è l'ATP, che si rivolge ai recettori purinergici di tipo microgliale P2. Di particolare interesse sono i sottotipi di recettori P2X4 (Tsuda et al., 2003), P2X7 (Chessell et al., 2005) e P2Y12 (Haynes et al., 2006; Kobayashi et al., 2008). Infatti, l'ATP è stato utilizzato per attivare la microglia del cervello negli studi sul trapianto di midollo spinale di cui sopra (Tsuda et al., 2003). Inoltre, il blocco genetico o farmacologico della funzione del recettore purinergico (Chessell et al., 2005; Tozaki-Saitoh et al., 2008; Ulmann et al., 2008) previene o inverte l'allodinia meccanica indotta da danno nervoso (Honore et al., 2006 ; Kobayashi et al., 2008; Tozaki-Saitoh et al., 2008; Tsuda et al., 2003).

 

Coull e colleghi hanno proposto un modello in cui l'attivazione della microglia mediata da ATP / P2X4 innesca un meccanismo di disinibizione (Coull et al., 2005). In particolare, hanno dimostrato che l'attivazione evocata dall'ATP dei recettori P2X4 induce il rilascio del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) dalla microglia. Il BDNF, a sua volta, agisce sui recettori TrkB sui neuroni di proiezione della lamina I, per generare un cambiamento nel gradiente Cl, che come descritto sopra, sposterebbe l'azione del GABA dall'iperpolarizzazione alla depolarizzazione. Non è noto se l'effetto indotto da BDNF coinvolga l'espressione di KCC2, come accade dopo una lesione nervosa. Indipendentemente dal meccanismo, il risultato netto è che l'attivazione della microglia sensibilizzerà i neuroni della lamina I in modo tale che la loro risposta agli input monosinaptici dei nocicettori o agli input indiretti di A? afferenti, è migliorato.

 

Oltre al BDNF, le microglia attivate, come i macrofagi periferici, rilasciano e rispondono a numerose chemochine e citochine, e anche queste contribuiscono alla sensibilizzazione centrale. Ad esempio, nell'animale (normale) illeso, la chemochina fractalkine (CXCL1) è espressa sia da afferenti primari che da neuroni del midollo spinale (Lindia et al., 2005; Verge et al., 2004; Zhuang et al., 2007). Al contrario, il recettore di fractalkine (CX3CR1) è espresso su cellule microgliali e, soprattutto, è sovraregolato dopo lesione del nervo periferico (Lindia et al., 2005; Zhuang et al., 2007). Poiché la distribuzione spinale di fractalkine può attivare la microglia, sembra che il rilascio di fractalkine indotto da lesioni nervose fornisca ancora un'altra via attraverso la quale la microglia può essere impegnata nel processo di sensibilizzazione centrale. Infatti il ​​blocco di CX3CR1 con un anticorpo neutralizzante previene sia lo sviluppo che il mantenimento del dolore persistente indotto da lesioni (Milligan et al., 2004; Zhuang et al., 2007). Questo percorso può anche essere parte di un ciclo di feedback positivo attraverso il quale le fibre nervose danneggiate e le cellule microgliali interagiscono in modo reciproco e ricorrente per amplificare i segnali del dolore. Questo punto è sottolineato dal fatto che la fractalkine deve essere scissa dalla superficie neuronale prima della segnalazione, un'azione che viene svolta dalla proteasi derivata dalla microglia, la catepsina S, inibitori dei quali riducono l'allodinia e l'iperalgesia indotte da danno nervoso (Clark et al., 2007). È importante sottolineare che la somministrazione spinale di catepsina S genera ipersensibilità comportamentale in wild type, ma non in topi knockout CX3CX1, che collega la catepsina S alla segnalazione di fractalkine (Clark et al., 2007; Zhuang et al., 2007). Anche se il fattore (i) che avvia il rilascio di catepsina S dalla microglia rimane da determinare ,. L'ATP sembra una possibilità ragionevole.

 

Molto recentemente, diversi membri della famiglia dei recettori Toll-like (TLR) sono stati implicati nell'attivazione della microglia in seguito a lesione del nervo. I TLR sono proteine ​​di trasmissione transmembrana espresse in cellule immunitarie periferiche e glia. Come parte del sistema immunitario innato, riconoscono le molecole che sono ampiamente condivise dai patogeni. L'inibizione genetica o farmacologica della funzione TLR2, TLR3 o TLR4 nei topi non solo determina una diminuita attivazione microgliale, ma riduce anche l'ipersensibilità innescata dalla lesione del nervo periferico (Kim et al., 2007; Obata et al., 2008; Tanga et al. , 2005). Sconosciuti sono i ligandi endogeni che attivano TLR2-4 dopo lesione del nervo. Tra i candidati ci sono mRNA o proteine ​​da shock termico che potrebbero fuoriuscire dai neuroni afferenti primari danneggiati e diffondere nel milieu extracellulare del midollo spinale.

 

Il contributo degli astrociti alla sensibilizzazione centrale è meno chiaro. Gli astrociti sono indiscutibilmente indotti nel midollo spinale dopo una lesione al tessuto o al nervo (per una revisione, vedi Ren e Dubner, 2008). Ma, a differenza delle microglia, l'attivazione degli astrociti viene generalmente ritardata e persiste molto più a lungo, fino a diversi mesi. Una possibilità interessante è che gli astrociti sono più critici per il mantenimento, piuttosto che l'induzione della sensibilizzazione centrale e del dolore persistente.

 

Infine, vale la pena notare che la lesione periferica non attiva solo la glia nel midollo spinale, ma anche nel tronco cerebrale, dove le glia contribuiscono alle influenze facilitatorie sopraspinali sull'elaborazione dei messaggi di dolore nel midollo spinale (vedi Figura 2), un fenomeno chiamato facilitazione decrescente (per una recensione, vedi Ren e Dubner, 2008). Tale facilitazione è particolarmente importante nell'impostazione della lesione e sembra neutralizzare i controlli inibitori a feedback che derivano contemporaneamente da vari loci del tronco cerebrale (Porreca et al., 2002).

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

Come stabilito dall'Associazione internazionale per lo studio del dolore, o IASP, il dolore è "una spiacevole esperienza sensoriale ed emotiva associata a danno del tessuto acutale o potenziale, o descritta in termini di danno tissutale o di entrambi. Numerosi studi di ricerca sono stati proposti per dimostrare le basi fisiologiche del dolore, tuttavia, nessuno è stato in grado di includere tutti gli aspetti associati alla percezione del dolore. Comprendere i meccanismi del dolore del dolore acuto rispetto al dolore cronico è fondamentale durante le valutazioni cliniche poiché ciò può aiutare a determinare il miglior approccio terapeutico per i pazienti con problemi di salute di base.

 

Specificità nei messaggi di trasmissione e controllo del dolore

 

Capire come gli stimoli sono codificati dal sistema nervoso per suscitare comportamenti appropriati è di fondamentale importanza per lo studio di tutti i sistemi sensoriali. Nella forma più semplice, un sistema sensoriale utilizza linee etichettate per trasdurre stimoli e suscitare comportamenti attraverso circuiti strettamente separati. Questo è forse meglio esemplificato dal sistema del gusto, dove lo scambio di un recettore dolce con uno amaro in una popolazione di "afferenze di gusto dolce" non altera il comportamento provocato dall'attività in quella linea etichettata; in queste condizioni, un sapore amaro stimola queste afferenze a suscitare una percezione di dolcezza (Mueller et al., 2005).

 

Nel percorso del dolore, ci sono anche prove a supporto dell'esistenza di linee etichettate. Come accennato in precedenza, il calore e il freddo sono rilevati da sottoinsiemi in gran parte distinti di fibre afferenti primarie. Inoltre, l'eliminazione di sottoinsiemi di nocicettori può produrre deficit selettivi nella risposta comportamentale a una particolare modalità nociva. Ad esempio, la distruzione dei nocicettori che esprimono TRPV1 produce una profonda perdita di dolore da calore (compresa l'iperalgesia da calore), senza variazioni della sensibilità a stimoli meccanici o freddi dolorosi. Al contrario, la delezione del sottoinsieme MrgprD dei nocicettori si traduce in un deficit altamente selettivo nella reattività meccanica, senza cambiamenti nella sensibilità al calore (Cavanaugh et al., 2009). Ulteriori prove di segregazione funzionale a livello del nocicettore provengono dall'analisi di due diversi sottotipi di recettori oppioidi (Scherrer et al., 2009). In particolare, il recettore mu oppioide (MOR) predomina nella popolazione peptidergica, mentre il delta oppioide recettore (DOR) è espresso in nocicettori non peptidergici. Gli agonisti MOR-selettivi bloccano il dolore termico, mentre gli agonisti selettivi della DOR bloccano il dolore meccanico, dimostrando ancora una volta la separazione funzionale delle popolazioni nocicettive molecolarmente distinte.

 

Queste osservazioni sostengono la specificità comportamentale rilevante a livello del nocicettore. Tuttavia, questa è probabilmente una semplificazione eccessiva per almeno due motivi. Innanzitutto, molti nocicettori sono polimodali e possono quindi essere attivati ​​da stimoli termici, meccanici o chimici, lasciando a chiedersi come l'eliminazione di grandi coorti di nocicettori possa avere effetti specifici della modalità. Ciò sostiene un contributo sostanziale dei circuiti spinali al processo mediante il quale i segnali nocicettivi sono codificati in distinte modalità del dolore. Infatti, un importante obiettivo futuro è quello di delineare meglio i sottotipi neuronali all'interno del corno dorsale e caratterizzare le loro interazioni sinaptiche con sottopopolazioni funzionalmente o molecolarmente definite di nocicettori. In secondo luogo, il sistema del dolore mostra un'enorme capacità di cambiamento, in particolare nel contesto di un infortunio, sollevando domande su se e come un sistema di linee etichettate possa ospitare tale plasticità e su come le alterazioni di tali meccanismi siano alla base di cambiamenti disadattivi che producono dolore cronico. Infatti, sappiamo che la soppressione mediata da P-saporina di una discreta popolazione di neuroni del corno dorsale della lamina I, che esprimono il recettore P della sostanza, può ridurre sia l'ipersensibilità al dolore termico e meccanico che si verifica dopo un danno tissutale o nervoso (Nichols et al. ., 1999). Tali osservazioni suggeriscono che nell'impostazione della specificità del pregiudizio la linea etichettata non viene mantenuta rigorosamente in quanto le informazioni vengono trasmesse ai livelli più alti del neurossis.

 

Chiaramente, le risposte a queste domande richiederanno l'uso combinato di metodi anatomici, elettrofisiologici e comportamentali per mappare i circuiti fisici e funzionali che sono alla base della nocicezione e del dolore. L'identificazione in corso di molecole e geni che contrassegnano specifici tipi di cellule neuronali (sia periferiche che centrali) fornisce strumenti essenziali con cui manipolare geneticamente o farmacologicamente questi neuroni e collegare le loro attività a componenti specifici del comportamento del dolore in circostanze normali e patofisiologiche. Ciò dovrebbe portarci più vicino alla comprensione di come il dolore acuto lasci il posto ai cambiamenti disadattivi che producono dolore cronico e come questo interruttore possa essere prevenuto o invertito.

 

Canapa contro Marijuana - Qual è la differenza? | Chiropratico di El Paso, TX

 

Canapa contro Marijuana: qual è la differenza?

 

Con circa la metà degli Stati americani che ora autorizzano la vendita di marijuana medica, e alcuni addirittura consentendo la vendita di marijuana per uso ricreativo, sempre più persone si interessano ai possibili benefici per la salute di questa pianta controversa.

 

Mentre la scienza sul suo uso medico continua ad avanzare, molte persone in questi giorni stanno valutando come potrebbero accedere ai benefici per la salute della pianta senza sperimentare il suo noto effetto psicoattivo indesiderato. Questo è completamente possibile con il parente stretto della marijuana, la canapa ma è essenziale che tu sia consapevole della differenza in modo che tu possa essere un consumatore intelligente.

 

Una Cultivar della stessa pianta

 

Fondamentalmente, sia la canapa che la marijuana sono esattamente la stessa pianta: Cannabis sativa. Ci sono prove che la Cannabis sativa L sia stata coltivata in Asia migliaia di anni fa per la sua fibra e per l'approvvigionamento di cibo. Gli umani alla fine si resero conto che le cime fiorite della pianta avevano proprietà psicoattive. Con il tempo, come hanno fatto gli umani con molte altre piante, i coltivatori di cannabis hanno iniziato a coltivare piante specifiche per migliorare proprietà specifiche.

 

Oggigiorno, anche se alcuni potrebbero sostenere il vero numero di tipi di piante, ci sono davvero due semplici distinzioni,

 

Canapa - Una pianta coltivata principalmente al di fuori degli Stati Uniti, sebbene alcuni paesi statunitensi la facciano coltivare per scopi di studio) per l'uso in vestiti, carta, biocarburanti, bioplastiche, integratori alimentari, cosmetici e alimenti. La canapa è coltivata all'aperto come una grande coltura con piante sia maschili che femminili per aumentare l'impollinazione e migliorare la produzione di semi. La canapa industriale importata legalmente contiene meno del 0.3 percento del suo tetraidrocannabinolo chimico cancerogeno, o THC, contenuto. In realtà, la canapa importata legalmente di solito elimina in modo specifico tutti gli estratti nelle cime fiorite della pianta.

 

Marijuana (Marihuana) - Cannabis sativa coltivata appositamente per migliorare il suo contenuto di THC da utilizzare a scopo medicinale o ricreativo. Le piante di marijuana sono tipicamente coltivate al chiuso, in condizioni controllate, ei coltivatori eliminano tutte le piante maschili dalla raccolta per prevenire la fecondazione perché la fecondazione abbassa il grado di THC della pianta.

 

Legalità della marijuana medica

 

L'uso medico della marijuana è un'aumentata area di controversie per ricercatori e consumatori. Sebbene forse non metà degli Stati Uniti abbia legalizzato l'uso medico di questa pianta, rimane illegale secondo la legge federale, e di conseguenza il suo uso rimane controverso indipendentemente dal fatto che sembrino esserci reali benefici per la salute per vari gravi problemi di salute.

 

Coloro che stanno cercando di usare la marijuana per uso medico dovrebbero parlare dei suoi benefici rispetto ai suoi pericoli con un professionista sanitario qualificato prima di usarlo. Inoltre, molti consumatori che sono interessati ai suoi benefici per la salute non hanno bisogno degli effetti collaterali psicoattivi di THC o del pericolo di un test farmacologico positivo.

 

Canapa: benefici per la salute senza i rischi

 

La canapa importata, che ha un livello di THC molto basso, quasi assente, può essere una soluzione per i consumatori che cercano benefici per la salute della pianta meno gli effetti del THC.

 

Sebbene il THC abbia alcuni benefici per la salute, la canapa comprende più di composti bioattivi 80 che potrebbero fornire un supporto eccellente per una serie di problemi di salute, come risposta allo stress, umore positivo, disagio fisico o dolore. La canapa può anche portare benefici alla salute gastrointestinale, contribuire a mantenere una risposta infiammatoria sana in tutto il corpo e supportare la normale funzione immunitaria.

 

Se stai considerando l'uso di un prodotto integratore alimentare che include la canapa, allora è l'ideale per acquistare un prodotto da una fonte attendibile.

 

In conclusione,Sia il sistema nervoso periferico che quello centrale rilevano, interpretano e regolano un'ampia gamma di stimoli termici e meccanici, nonché irritanti chimici ambientali ed endogeni. Se gli stimoli sono troppo intensi, può generare dolore acuto dove, nel caso di dolore persistente o cronico, la trasmissione del dolore può essere tremendamente influenzata. L'articolo sopra descrive i meccanismi cellulari e molecolari del dolore come guida nelle valutazioni cliniche. Inoltre, l'uso della canapa può avere molti benefici per la salute rispetto agli effetti controversi della marijuana. Informazioni referenziate dal National Center for Biotechnology Information (NCBI) . L'ambito delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni della colonna vertebrale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

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Argomenti aggiuntivi: Dolore alla schiena

Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

 

 

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Referenze
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Cambiamenti del cervello associati al dolore cronico

Cambiamenti del cervello associati al dolore cronico

Il dolore è la naturale risposta del corpo umano a lesioni o malattie, ed è spesso un avvertimento che qualcosa non va. Una volta che il problema è guarito, generalmente smettiamo di sperimentare questi sintomi dolorosi, tuttavia, cosa succede quando il dolore persiste molto tempo dopo che la causa è sparita? Dolore cronico è definito medico come dolore persistente che dura da 3 a 6 mesi o più. Il dolore cronico è certamente una condizione difficile da vivere con, che interessano tutto, dai livelli di attività del soggetto e la loro capacità di lavorare così come le loro relazioni personali e le condizioni psicologiche. Ma sei consapevole che il dolore cronico può anche influenzare la struttura e la funzione del tuo cervello? Si scopre che questi cambiamenti cerebrali possono portare a problemi cognitivi e psicologici.

 

Il dolore cronico non influenza solo una singolare regione della mente, in quanto può portare a cambiamenti in numerose aree essenziali del cervello, molte delle quali sono coinvolte in molti processi e funzioni fondamentali. Vari studi di ricerca nel corso degli anni hanno trovato alterazioni dell'ippocampo, insieme alla riduzione della materia grigia dalla corteccia prefrontale dorsolaterale, dall'amigdala, dal tronco cerebrale e dalla corteccia insulare destra, solo per citarne alcuni, associati al dolore cronico. Una ripartizione di alcune delle strutture di queste regioni e delle loro relative funzioni potrebbe aiutare a mettere questi cambiamenti cerebrali nel contesto, per un sacco di individui con dolore cronico. Lo scopo del seguente articolo è quello di dimostrare e discutere i cambiamenti cerebrali strutturali e funzionali associati al dolore cronico, in particolare nel caso in cui quelli riflettono probabilmente né danno né atrofia.

 

I cambiamenti strutturali del cervello nel dolore cronico riflettono probabilmente né danno né atrofia

 

Astratto

 

Il dolore cronico sembra essere associato alla riduzione della materia grigia cerebrale in aree ascrivibili alla trasmissione del dolore. I processi morfologici alla base di questi cambiamenti strutturali, probabilmente in seguito alla riorganizzazione funzionale e alla plasticità centrale del cervello, rimangono poco chiari. Il dolore nell'osteoartrosi dell'anca è una delle poche sindromi dolorose croniche che sono principalmente curabili. Abbiamo studiato 20 pazienti con dolore cronico dovuto a coxartrosi unilaterale (età media 63.25-9.46 (DS) anni, 10 femmine) prima della chirurgia endoprotetica dell'articolazione dell'anca (stato doloroso) e monitorato i cambiamenti strutturali del cervello fino a 1 anno dopo l'intervento: 6-8 settimane , 12-18 settimane e 10-14 mesi quando è completamente indolore. I pazienti con dolore cronico dovuto a coxartrosi unilaterale avevano una sostanza grigia significativamente inferiore rispetto ai controlli nella corteccia cingolata anteriore (ACC), nella corteccia insulare e nell'opercolo, nella corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) e nella corteccia orbitofrontale. Queste regioni funzionano come strutture multi-integrative durante l'esperienza e l'anticipazione del dolore. Quando i pazienti erano indolori dopo il recupero dalla chirurgia endoprotetica, è stato riscontrato un aumento della sostanza grigia in quasi le stesse aree. Abbiamo anche riscontrato un progressivo aumento della materia grigia cerebrale nella corteccia premotoria e nell'area motoria supplementare (SMA). Concludiamo che le anomalie della materia grigia nel dolore cronico non sono la causa, ma sono secondarie alla malattia e sono almeno in parte dovute a cambiamenti nella funzione motoria e nell'integrazione corporea.

 

Introduzione

 

Le prove di riorganizzazione funzionale e strutturale nei pazienti con dolore cronico supportano l'idea che il dolore cronico non dovrebbe essere concettualizzato solo come uno stato funzionale alterato, ma anche come conseguenza della plasticità cerebrale funzionale e strutturale [1], [2], [3], [4], [5], [6]. Negli ultimi sei anni sono stati pubblicati più di 20 studi che dimostrano i cambiamenti strutturali del cervello in 14 sindromi da dolore cronico. Una caratteristica sorprendente di tutti questi studi è il fatto che i cambiamenti della materia grigia non sono stati distribuiti in modo casuale, ma si verificano in aree cerebrali definite e funzionalmente altamente specifiche, vale a dire, il coinvolgimento nell'elaborazione nocicettiva sopraspinale. I risultati più importanti erano diversi per ciascuna sindrome dolorosa, ma si sovrapponevano nella corteccia cingolata, nella corteccia orbitofrontale, nell'isola e nel ponte dorsale [4]. Ulteriori strutture comprendono il talamo, la corteccia prefrontale dorsolaterale, i gangli della base e l'area dell'ippocampo. Questi risultati sono spesso discussi come atrofia cellulare, rafforzando l'idea di danno o perdita di materia grigia cerebrale [7], [8], [9]. In effetti, i ricercatori hanno trovato una correlazione tra la diminuzione della materia grigia cerebrale e la durata del dolore [6], [10]. Ma la durata del dolore è anche collegata all'età del paziente e il declino globale della materia grigia dipendente dall'età, ma anche regionale specifico, è ben documentato [11]. D'altra parte, questi cambiamenti strutturali potrebbero anche essere una diminuzione delle dimensioni delle cellule, fluidi extracellulari, sinaptogenesi, angiogenesi o anche a causa di cambiamenti del volume sanguigno [4], [12], [13]. Qualunque sia la fonte, per la nostra interpretazione di tali risultati è importante vedere questi risultati morfometrici alla luce di una vasta gamma di studi morfometrici sulla plasticità dipendente dall'esercizio, dato che i cambiamenti cerebrali strutturali specifici a livello regionale sono stati ripetutamente mostrati a seguito di esercizio cognitivo e fisico [ 14].

 

Non si capisce perché solo una percentuale relativamente piccola di esseri umani sviluppa una sindrome del dolore cronico, considerando che il dolore è un'esperienza universale. Sorge la domanda se in alcuni esseri umani una differenza strutturale nei sistemi di trasmissione del dolore centrale possa agire come una diatesi per il dolore cronico. I cambiamenti della materia grigia nel dolore fantasma dovuto all'amputazione [15] e alla lesione del midollo spinale [3] indicano che i cambiamenti morfologici del cervello sono, almeno in parte, una conseguenza del dolore cronico. Tuttavia, il dolore nell'osteoartrosi dell'anca (OA) è una delle poche sindrome da dolore cronico che è principalmente curabile, poiché l'88% di questi pazienti è regolarmente libero dal dolore dopo un intervento di sostituzione totale dell'anca (THR) [16]. In uno studio pilota abbiamo analizzato dieci pazienti con OA dell'anca prima e subito dopo l'intervento chirurgico. Abbiamo riscontrato diminuzioni di materia grigia nella corteccia cingolata anteriore (ACC) e nell'insula durante il dolore cronico prima dell'intervento THR e abbiamo riscontrato aumenti di materia grigia nelle corrispondenti aree cerebrali nella condizione senza dolore dopo l'intervento chirurgico [17]. Concentrandoci su questo risultato, ora abbiamo ampliato i nostri studi indagando su più pazienti (n? =? 20) dopo THR di successo e monitorato i cambiamenti strutturali del cervello in quattro intervalli di tempo, fino a un anno dopo l'intervento chirurgico. Per controllare i cambiamenti della materia grigia dovuti al miglioramento motorio o alla depressione, abbiamo anche somministrato questionari mirati al miglioramento della funzione motoria e della salute mentale.

 

Materiali e Metodi

 

Volontari

 

I pazienti qui riportati sono un sottogruppo di 20 pazienti su 32 pazienti pubblicati di recente che sono stati confrontati con un gruppo di controllo sano di pari età e sesso [17] ma hanno partecipato a un'ulteriore indagine di follow-up di un anno. Dopo l'intervento chirurgico 12 pazienti hanno abbandonato la scuola a causa di un secondo intervento di chirurgia endoprotetica (n? =? 2), malattia grave (n? =? 2) e revoca del consenso (n? =? 8). Ciò ha lasciato un gruppo di venti pazienti con OA primaria unilaterale dell'anca (età media 63.25-9.46 (DS) anni, 10 femmine) che sono stati esaminati quattro volte: prima dell'intervento chirurgico (stato doloroso) e ancora 6 8 e 12 18 settimane e 10 14 mesi dopo la chirurgia endoprotetica, quando completamente indolore. Tutti i pazienti con OA primaria dell'anca avevano un'anamnesi dolorosa superiore a 12 mesi, compresa tra 1 e 33 anni (media 7.35 anni) e un punteggio medio del dolore di 65.5 (compreso tra 40 e 90) su una scala analogica visiva (VAS) compresa tra Da 0 (nessun dolore) a 100 (peggior dolore immaginabile). Abbiamo valutato qualsiasi evento di dolore minore, inclusi mal di denti, orecchie e cefalea fino a 4 settimane prima dello studio. Abbiamo anche selezionato casualmente i dati da 20 controlli sani abbinati per sesso ed età (età media 60,95 8,52 (SD) anni, 10 femmine) dei 32 dello studio pilota sopra menzionato [17]. Nessuno dei 20 pazienti o dei 20 volontari sani di pari età e sesso aveva una storia medica interna o neurologica. Lo studio ha ricevuto l'approvazione etica dal comitato etico locale e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti allo studio prima dell'esame.

 

Dati comportamentali

 

Abbiamo raccolto dati su depressione, somatizzazione, ansia, dolore e salute fisica e mentale in tutti i pazienti e in tutti e quattro i punti temporali utilizzando i seguenti questionari standardizzati: Beck Depression Inventory (BDI) [18], Brief Symptom Inventory (BSI) [19], Schmerzempfindungs-Skala (SES? =? Scala di spiacevolezza del dolore) [20] e Health Survey 36-Item Short Form (SF-36) [21] e Nottingham Health Profile (NHP). Abbiamo condotto misure ripetute ANOVA e test t a due code accoppiati per analizzare i dati comportamentali longitudinali utilizzando SPSS 13.0 per Windows (SPSS Inc., Chicago, IL) e abbiamo utilizzato la correzione Greenhouse Geisser se il presupposto per la sfericità è stato violato. Il livello di significatività è stato fissato a p <0.05.

 

VBM - Acquisizione dati

 

Acquisizione dell'immagine. La scansione RM ad alta risoluzione è stata eseguita su un sistema MRI 3T (Siemens Trio) con una bobina per la testa a 12 canali standard. Per ciascuno dei quattro punti temporali, scansione I (tra 1 giorno e 3 mesi prima della chirurgia endoprotetica), scansione II (da 6 a 8 settimane dopo l'intervento), scansione III (da 12 a 18 settimane dopo l'intervento) e scansione IV (10-14 mesi dopo l'intervento), è stata acquisita una risonanza magnetica strutturale T1 pesata per ciascun paziente utilizzando una sequenza 3D-FLASH (TR 15 ms, TE 4.9 ms, angolo di vibrazione 25 , fette di 1 mm, FOV 256, dimensione voxel 256 1 1 mm).

 

Elaborazione delle immagini e analisi statistica

 

La pre-elaborazione e l'analisi dei dati sono state eseguite con SPM2 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londra, Regno Unito) con Matlab (Mathworks, Sherborn, MA, USA) e contenente una morfometria basata su voxel (VBM) -toolbox per dati longitudinali, che è basato su immagini strutturali 3D MR ad alta risoluzione e consente di applicare statistiche voxel-sise per rilevare differenze regionali nella densità o nei volumi di materia grigia [22], [23]. In sintesi, la pre-elaborazione comportava la normalizzazione spaziale, la segmentazione della materia grigia e il livellamento spaziale 10 mm con un kernel gaussiano. Per le fasi di pre-elaborazione, abbiamo utilizzato un protocollo ottimizzato [22], [23] e un modello per la materia grigia specifico per scanner e studio [17]. Abbiamo usato SPM2 piuttosto che SPM5 o SPM8 per rendere questa analisi paragonabile al nostro studio pilota [17]. in quanto consente un'eccellente normalizzazione e segmentazione dei dati longitudinali. Tuttavia, poiché un aggiornamento più recente di VBM (VBM8) è diventato disponibile di recente (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/), abbiamo utilizzato anche VBM8.

 

Analisi cross-sectional

 

Abbiamo utilizzato un test t a due campioni per rilevare le differenze regionali nella materia grigia del cervello tra i gruppi (pazienti al punto temporale I (dolore cronico) e controlli sani). Abbiamo applicato una soglia di p <0.001 (non corretta) in tutto il cervello a causa della nostra forte ipotesi di priorità, che si basa su 9 studi indipendenti e coorti che mostrano una diminuzione della materia grigia nei pazienti con dolore cronico [7], [8], [ 9], [15], [24], [25], [26], [27], [28], che gli aumenti di materia grigia appariranno nelle stesse regioni (rilevanti per l'elaborazione del dolore) del nostro studio pilota (17 ). I gruppi sono stati abbinati per età e sesso senza differenze significative tra i gruppi. Per indagare se le differenze tra i gruppi sono cambiate dopo un anno, abbiamo anche confrontato i pazienti alla scansione del punto temporale IV (senza dolore, un anno di follow-up) con il nostro gruppo di controllo sano.

 

Analisi longitudinale

 

Per rilevare le differenze tra i punti temporali (Scan I IV) abbiamo confrontato le scansioni prima dell'intervento chirurgico (stato del dolore) e di nuovo 6 8 e 12 18 settimane e 10 14 mesi dopo la chirurgia endoprotetica (indolore) come misura ripetuta ANOVA. Poiché qualsiasi cambiamento cerebrale dovuto al dolore cronico può richiedere un po 'di tempo per regredire dopo l'operazione e la cessazione del dolore ea causa del dolore post-operatorio riportato dai pazienti, abbiamo confrontato la scansione longitudinale I e II con la scansione III e IV. Per rilevare i cambiamenti che non sono strettamente collegati al dolore, abbiamo anche cercato cambiamenti progressivi su tutti gli intervalli di tempo. Abbiamo capovolto il cervello dei pazienti con OA dell'anca sinistra (n? =? 7) al fine di normalizzare il lato del dolore per entrambi, il confronto di gruppo e l'analisi longitudinale, ma principalmente abbiamo analizzato i dati non ribaltati. Abbiamo utilizzato il punteggio BDI come covariata nel modello.

 

risultati

 

Dati comportamentali

 

Tutti i pazienti hanno riportato dolore cronico all'anca prima dell'intervento chirurgico ed erano indolori (per quanto riguarda questo dolore cronico) immediatamente dopo l'intervento, ma hanno riportato un dolore post-operatorio piuttosto acuto alla scansione II che era diverso dal dolore dovuto all'osteoartrosi. Il punteggio di salute mentale dell'SF-36 (F (1.925 / 17.322)? =? 0.352, p? =? 0.7) e il punteggio globale BSI GSI (F (1.706 / 27.302)? =? 3.189, p? =? 0.064 ) non hanno mostrato cambiamenti nel corso del tempo e nessuna comorbilità mentale. Nessuno dei controlli ha riportato alcun dolore acuto o cronico e nessuno ha mostrato sintomi di depressione o disabilità fisica / mentale.

 

Prima dell'intervento chirurgico, alcuni pazienti mostravano sintomi depressivi da lievi a moderati nei punteggi BDI che diminuivano significativamente alla scansione III (t (17)? =? 2.317, p? =? 0.033) e IV (t (16)? =? 2.132, p? =? 0.049). Inoltre, i punteggi SES (spiacevolezza del dolore) di tutti i pazienti sono migliorati significativamente dalla scansione I (prima dell'intervento) alla scansione II (t (16)? =? 4.676, p <0.001), scansione III (t (14)? =? 4.760, p <0.001) e scansione IV (t (14)? =? 4.981, p <0.001, 1 anno dopo l'intervento chirurgico) poiché la sgradevolezza del dolore diminuiva con l'intensità del dolore. La valutazione del dolore nelle scansioni 1 e 2 è stata positiva, la stessa valutazione nei giorni 3 e 4 negativa. Il tutor descrive solo la qualità del dolore percepito. È stato quindi positivo il giorno 1 e 2 (media 19.6 il giorno 1 e 13.5 il giorno 2) e negativo (na) il giorno 3 e 4. Tuttavia, alcuni pazienti non hanno compreso questa procedura e hanno utilizzato il SES come qualità globale della misura della vita. Questo è il motivo per cui a tutti i pazienti è stato chiesto lo stesso giorno individualmente e dalla stessa persona in merito alla comparsa del dolore.

 

Nel sondaggio sulla salute in forma abbreviata (SF-36), che consiste nelle misure di riepilogo di un punteggio di salute fisica e un punteggio di salute mentale [29], i pazienti sono migliorati significativamente nel punteggio di salute fisica dalla scansione I alla scansione II (t ( 17)? = ?? 4.266, p? =? 0.001), scansione III (t (16)? = ?? 8.584, p <0.001) e IV (t (12)? = ?? 7.148, p <0.001), ma non nel punteggio della salute mentale. I risultati del NHP erano simili, nella sottoscala `` dolore '' (polarità invertita) abbiamo osservato un cambiamento significativo dalla scansione I alla scansione II (t (14)? = ?? 5.674, p <0.001, scansione III (t (12 )? = ?? 7.040, p <0.001 e scansione IV (t (10)? = ?? 3.258, p? =? 0.009). Abbiamo anche riscontrato un aumento significativo della sottoscala `` mobilità fisica '' dalla scansione I alla scansione III (t (12)? = ?? 3.974, p? =? 0.002) e scansione IV (t (10)? = ?? 2.511, p? =? 0.031). Non c'è stato alcun cambiamento significativo tra la scansione I e la scansione II ( sei settimane dopo l'intervento).

 

Dati strutturali

 

Analisi trasversale. Abbiamo incluso l'età come covariata nel modello lineare generale e non abbiamo trovato fattori di confusione relativi all'età. Rispetto ai controlli di pari età e sesso, i pazienti con OA primaria dell'anca (n? =? 20) hanno mostrato preoperatoriamente (Scan I) una riduzione della materia grigia nella corteccia cingolata anteriore (ACC), nella corteccia insulare, nell'opercolo, nella corteccia prefrontale dorsolaterale ( DLPFC), polo temporale destro e cervelletto (Tabella 1 e Figura 1). Ad eccezione del putamen destro (x? =? 31, y? = ?? 14, z? = ?? 1; p <0.001, t? =? 3.32) non è stato riscontrato alcun aumento significativo della densità della sostanza grigia nei pazienti con OA rispetto a controlli sani. Confrontando i pazienti alla scansione del punto temporale IV con i controlli abbinati, sono stati trovati gli stessi risultati dell'analisi della sezione trasversale utilizzando la scansione I rispetto ai controlli.

 

Figura Mappe parametriche statistiche 1

Figura 1: mappe parametriche statistiche che dimostrano le differenze strutturali nella materia grigia nei pazienti con dolore cronico dovuto all'OA dell'anca primaria rispetto ai controlli e longitudinalmente rispetto a se stessi nel tempo. I cambiamenti significativi della materia grigia sono mostrati sovrapposti a colori, i dati della sezione trasversale sono rappresentati in rosso e i dati longitudinali in giallo. Piano assiale: il lato sinistro dell'immagine è il lato sinistro del cervello. in alto: aree di significativa diminuzione della materia grigia tra pazienti con dolore cronico dovuto a OA primaria dell'anca e soggetti di controllo non affetti. p <0.001 fondo non corretto: aumento della materia grigia in 20 pazienti senza dolore al terzo e quarto periodo di scansione dopo l'intervento di sostituzione totale dell'anca, rispetto alla prima (preoperatoria) e alla seconda (6-8 settimane dopo l'intervento). p <0.001 Grafici non corretti: stime del contrasto e intervallo di confidenza al 90%, effetti di interesse, unità arbitrarie. Asse x: contrasti per i 4 punti temporali, asse y: stima del contrasto a? 3, 50, 2 per ACC e stima del contrasto a 36, ​​39, 3 per insula.

 

Tabella 1 Dati a sezione trasversale

 

Capovolgere i dati dei pazienti con OA dell'anca sinistra (n? =? 7) e confrontarli con controlli sani non ha modificato i risultati in modo significativo, ma per una diminuzione del talamo (x? =? 10, y? = ?? 20, z? =? 3, p <0.001, t? =? 3.44) e un aumento del cervelletto destro (x? =? 25, y? = ?? 37, z? = ?? 50, p <0.001, t? =? 5.12) che non ha raggiunto la significatività nei dati non ribaltati dei pazienti rispetto ai controlli.

 

Analisi longitudinale Nell'analisi longitudinale, è stato rilevato un aumento significativo (p <001 non corretto) della materia grigia confrontando la prima e la seconda scansione (dolore cronico / dolore post-operatorio) con la terza e la quarta scansione (senza dolore) nell'ACC, corteccia insulare, cervelletto e pars orbitalis nei pazienti con OA (Tabella 2 e Figura 1). La materia grigia è diminuita nel tempo (p <001 analisi dell'intero cervello non corretta) nella corteccia somatosensoriale secondaria, nell'ippocampo, nella corteccia midcingulata, nel talamo e nel nucleo caudato nei pazienti con OA (Figura 2).

 

La figura 2 aumenta in Brain Gray Matter

Figura 2: a) Significativo aumento della materia grigia cerebrale a seguito di un'operazione riuscita Vista assiale di una significativa diminuzione della materia grigia nei pazienti con dolore cronico dovuto all'OA primaria dell'anca rispetto ai soggetti di controllo. p <0.001 non corretto (analisi della sezione trasversale), b) Aumento longitudinale della materia grigia nel tempo in giallo confrontando scansione I e II scansione III> scansione IV) in pazienti con OA. p <0.001 non corretto (analisi longitudinale). Il lato sinistro dell'immagine è il lato sinistro del cervello.

 

Tabella 2 Dati longitudinali

 

Il capovolgimento dei dati dei pazienti con OA dell'anca sinistra (n? =? 7) non ha modificato i risultati in modo significativo, ma per una diminuzione della materia grigia cerebrale nel giro di Heschl (x? = ?? 41, y? = ?? 21, z? =? 10, p <0.001, t? =? 3.69) e Precuneus (x? =? 15, y? = ?? 36, z? =? 3, p <0.001, t? =? 4.60) .

 

Confrontando la prima scansione (prechirurgia) con le scansioni 3 + 4 (postchirurgia), abbiamo riscontrato un aumento della materia grigia nella corteccia frontale e nella corteccia motoria (p <0.001 non corretto). Notiamo che questo contrasto è meno rigoroso poiché ora abbiamo meno scansioni per condizione (dolore vs non dolore). Quando abbassiamo la soglia ripetiamo ciò che abbiamo trovato usando il contrasto di 1 + 2 contro 3 + 4.

 

Cercando aree che aumentano in tutti gli intervalli di tempo, abbiamo trovato cambiamenti della materia grigia cerebrale nelle aree motorie (area 6) in pazienti con coxartrosi dopo la sostituzione totale dell'anca (scansione I

 

Abbiamo calcolato le dimensioni dell'effetto e l'analisi trasversale (pazienti vs. controlli) ha prodotto un Cohen sd di 1.78751 nel voxel di picco dell'ACC (x? = ?? 12, y? =? 25, z? = ?? 16). Abbiamo anche calcolato Cohen sd per l'analisi longitudinale (scansione di contrasto 1 + 2 vs. scansione 3 + 4). Ciò ha portato a un Cohen sd di 1.1158 nell'ACC (x? = ?? 3, y? =? 50, z? =? 2). Per quanto riguarda l'insula (x? = ?? 33, y? =? 21, z? =? 13) e relativa allo stesso contrasto, Cohen sd è 1.0949. Inoltre, abbiamo calcolato la media dei valori voxel diversi da zero della mappa di Cohen sd all'interno della ROI (composta dalla divisione anteriore del giro cingolato e dalla corteccia subcallosa, derivata dall'Atlante strutturale corticale di Harvard-Oxford): 1.251223.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

I pazienti con dolore cronico possono sperimentare una varietà di problemi di salute nel tempo, a parte i loro sintomi già debilitanti. Per esempio, molti individui sperimenteranno problemi di sonno a causa del loro dolore, ma soprattutto, il dolore cronico può portare a vari problemi di salute mentale, tra cui ansia e depressione. Gli effetti che il dolore può avere sul cervello possono sembrare fin troppo schiaccianti, ma prove crescenti suggeriscono che questi cambiamenti cerebrali non sono permanenti e possono essere invertiti quando i pazienti con dolore cronico ricevono il trattamento adeguato per i loro problemi di salute di base. Secondo l'articolo, le anomalie della sostanza grigia riscontrate nel dolore cronico non riflettono il danno cerebrale, ma piuttosto sono una conseguenza reversibile che si normalizza quando il dolore viene adeguatamente trattato. Fortunatamente, sono disponibili una varietà di approcci terapeutici per alleviare i sintomi del dolore cronico e ripristinare la struttura e la funzione del cervello.

 

Discussione

 

Monitorando l'intera struttura cerebrale nel tempo, confermiamo ed espandiamo i nostri dati pilota pubblicati di recente [17]. Abbiamo trovato cambiamenti nella materia grigia cerebrale in pazienti con artrosi primaria dell'anca nello stato di dolore cronico, che si invertono in parte quando questi pazienti sono liberi dal dolore, dopo un intervento chirurgico endoprotesico dell'articolazione dell'anca. L'aumento parziale della materia grigia dopo l'intervento chirurgico è quasi nelle stesse aree in cui è stata osservata una diminuzione della materia grigia prima dell'intervento chirurgico. Capovolgere i dati dei pazienti con OA dell'anca sinistra (e quindi normalizzarsi per il lato del dolore) ha avuto solo un impatto minimo sui risultati, ma ha anche mostrato una diminuzione della materia grigia nel giro di Heschl e nel Precuneus che non possiamo facilmente spiegare e poiché non esistono ipotesi a priori, guardatelo con grande cautela. Tuttavia, la differenza osservata tra pazienti e controlli sani alla scansione I era ancora osservabile nell'analisi della sezione trasversale alla scansione IV. L'aumento relativo della materia grigia nel tempo è quindi sottile, cioè non sufficientemente distinto da avere un effetto sull'analisi della sezione trasversale, una scoperta che è già stata dimostrata negli studi che indagano la plasticità dipendente dall'esperienza [30], [31]. Notiamo che il fatto che mostriamo come reversibili alcune parti dei cambiamenti cerebrali dovuti al dolore cronico non esclude che alcune altre parti di questi cambiamenti siano irreversibili.

 

È interessante notare che la diminuzione della sostanza grigia nell'ACC in pazienti con dolore cronico prima dell'intervento sembra continuare 6 settimane dopo l'intervento chirurgico (scansione II) e aumenta solo verso la scansione III e IV, probabilmente a causa di dolore post-operatorio o diminuzione del motore funzione. Questo è in linea con i dati comportamentali del punteggio di mobilità fisica incluso nel NHP, che dopo l'intervento non mostrava alcun cambiamento significativo al punto di tempo II, ma aumentava significativamente verso la scansione III e IV. Di nota, i nostri pazienti non hanno riportato dolore all'anca dopo l'intervento chirurgico, ma hanno sperimentato dolore post-operatorio nei muscoli circostanti e nella pelle che è stato percepito in modo molto diverso dai pazienti. Tuttavia, poiché i pazienti riportavano ancora dolore alla scansione II, abbiamo anche confrontato la prima scansione (pre-intervento) con le scansioni III + IV (post-chirurgia), rivelando un aumento della materia grigia nella corteccia frontale e nella corteccia motoria. Notiamo che questo contrasto è meno rigoroso a causa di meno scansioni per condizione (dolore vs. non dolore). Quando abbassiamo la soglia ripetiamo ciò che abbiamo trovato usando il contrasto di I + II vs. III + IV.

 

I nostri dati suggeriscono fortemente che le alterazioni della materia grigia nei pazienti con dolore cronico, che di solito si trovano nelle aree coinvolte nell'elaborazione nocicettiva sopraspinale [4], non sono né dovute ad atrofia neuronale né danno cerebrale. Il fatto che questi cambiamenti osservati nello stato di dolore cronico non si annullino completamente potrebbe essere spiegato con il periodo di osservazione relativamente breve (un anno dopo l'operazione contro una media di sette anni di dolore cronico prima dell'intervento). I cambiamenti cerebrali neuroplastici che possono essersi sviluppati nel corso di diversi anni (come conseguenza del costante input nocicettivo) richiedono probabilmente più tempo per invertirsi completamente. Un'altra possibilità per cui l'aumento della materia grigia può essere rilevato solo nei dati longitudinali ma non nei dati trasversali (cioè tra coorti al punto temporale IV) è che il numero di pazienti (n? =? 20) è troppo piccolo. Va sottolineato che la varianza tra i cervelli di più individui è piuttosto ampia e che i dati longitudinali hanno il vantaggio che la varianza è relativamente piccola poiché gli stessi cervelli vengono scansionati più volte. Di conseguenza, i cambiamenti sottili saranno rilevabili solo nei dati longitudinali [30], [31], [32]. Ovviamente non possiamo escludere che questi cambiamenti siano almeno in parte irreversibili sebbene ciò sia improbabile, dati i risultati della plasticità strutturale specifica dell'esercizio e della riorganizzazione [4], [12], [30], [33], [34]. Per rispondere a questa domanda, studi futuri devono indagare ripetutamente sui pazienti per periodi di tempo più lunghi, possibilmente anni.

 

Notiamo che possiamo solo trarre conclusioni limitate riguardo alla dinamica dei cambiamenti morfologici del cervello nel tempo. Il motivo è che quando abbiamo progettato questo studio in 2007 e scansionato in 2008 e 2009, non era noto se si sarebbero verificati cambiamenti strutturali e, per motivi di fattibilità, abbiamo scelto le date e gli intervalli di scansione come descritto qui. Si potrebbe obiettare che la materia grigia cambia nel tempo, che descriviamo per il gruppo di pazienti, potrebbe anche essersi verificata nel gruppo di controllo (effetto del tempo). Tuttavia, eventuali modifiche dovute all'invecchiamento dovrebbero essere una diminuzione del volume. Data la nostra ipotesi a priori, basata su studi indipendenti di 9 e coorti che mostrano diminuzioni della materia grigia nei pazienti con dolore cronico [7], [8], [9], [15], [24], [25], [26], [27], [28], ci siamo concentrati sugli aumenti regionali nel tempo e quindi riteniamo che non si tratti di un semplice effetto del tempo. Da notare, non possiamo escludere che la materia grigia diminuisca nel tempo che abbiamo riscontrato nel nostro gruppo di pazienti a causa di un effetto del tempo, poiché non abbiamo scansionato il nostro gruppo di controllo nello stesso intervallo di tempo. Alla luce dei risultati, gli studi futuri dovrebbero mirare a intervalli di tempo sempre più brevi, dato che i cambiamenti morfometrici dipendenti dall'esercizio possono verificarsi rapidamente come dopo 1 settimana [32], [33].

 

Oltre all'impatto dell'aspetto nocicettivo del dolore sulla materia grigia del cervello [17], [34] abbiamo osservato che i cambiamenti nella funzione motoria probabilmente contribuiscono anche ai cambiamenti strutturali. Abbiamo trovato aree motore e premotorie (area 6) per aumentare su tutti gli intervalli di tempo (Figura 3). Intuitivamente ciò potrebbe essere dovuto al miglioramento della funzione motoria nel tempo poiché i pazienti non erano più limitati nel vivere una vita normale. In particolare, non ci siamo concentrati sulla funzione motoria, ma su un miglioramento nell'esperienza del dolore, data la nostra ricerca originale per indagare se la ben nota riduzione della materia grigia cerebrale nei pazienti con dolore cronico è in linea di principio reversibile. Di conseguenza, non abbiamo utilizzato strumenti specifici per studiare la funzione motoria. Tuttavia, la riorganizzazione della corteccia motoria (funzionale) nei pazienti con sindromi dolorose è ben documentata [35], [36], [37], [38]. Inoltre, la corteccia motoria è un bersaglio negli approcci terapeutici in pazienti con dolore cronico clinicamente intrattabile mediante stimolazione cerebrale diretta [39], [40], stimolazione transcranica in corrente continua [41] e stimolazione magnetica transcranica ripetitiva [42], [43]. I meccanismi esatti di tale modulazione (facilitazione contro inibizione o semplicemente interferenza nelle reti correlate al dolore) non sono ancora stati chiariti [40]. Uno studio recente ha dimostrato che un'esperienza motoria specifica può alterare la struttura del cervello [13]. La sincatogenesi, la riorganizzazione delle rappresentazioni del movimento e l'angiogenesi nella corteccia motoria possono verificarsi con richieste speciali di un compito motorio. Tsao et al. ha mostrato riorganizzazione nella corteccia motoria di pazienti con lombalgia cronica che sembrano essere specifici per il dolore alla schiena [44] e Puri et al. osservato una riduzione della materia grigia della zona motoria supplementare sinistra in soggetti affetti da fibromialgia [45]. Il nostro studio non è stato progettato per districare i diversi fattori che possono cambiare il cervello nel dolore cronico, ma interpretiamo i nostri dati riguardanti i cambiamenti della materia grigia che non rispecchiano esclusivamente le conseguenze dell'input nocicettivo costante. Infatti, un recente studio in pazienti con dolore neuropatico ha evidenziato anomalie nelle regioni del cervello che comprendono la percezione emotiva, autonomica e del dolore, implicando che giocano un ruolo fondamentale nel quadro clinico globale del dolore cronico [28].

 

Figura Mappe parametriche statistiche 3

Figura 3: Mappe parametriche statistiche che dimostrano un aumento significativo della materia grigia cerebrale nelle aree motorie (area 6) in pazienti con coxartrosi prima rispetto a dopo THR (analisi longitudinale, scansione I Stime del contrasto in x? =? 19, y? = ?? 12, z? =? 70.

 

Due recenti studi pilota si sono concentrati sulla terapia di sostituzione dell'anca in pazienti con osteoartrite, l'unica sindrome da dolore cronico che è principalmente curabile con la sostituzione totale dell'anca [17], [46] e questi dati sono affiancati da uno studio molto recente in pazienti cronici di lombalgia [ 47]. Questi studi devono essere visti alla luce di diversi studi longitudinali che studiano la plasticità neuronale dipendente dall'esperienza a livello strutturale [30], [31] e un recente studio sui cambiamenti strutturali del cervello in volontari sani che sperimentano ripetute stimolazioni dolorose [34] . Il messaggio chiave di tutti questi studi è che la principale differenza nella struttura del cervello tra pazienti con dolore e controlli può diminuire quando il dolore è guarito. Tuttavia, si deve tener conto del fatto che semplicemente non è chiaro se i cambiamenti nei pazienti con dolore cronico siano dovuti unicamente a input nocicettivi oa causa delle conseguenze del dolore o di entrambi. È più che probabile che i cambiamenti comportamentali, come la privazione o l'aumento dei contatti sociali, l'agilità, l'allenamento fisico e le modifiche allo stile di vita siano sufficienti per modellare il cervello [6], [12], [28], [48]. Particolarmente la depressione come co-morbilità o conseguenza del dolore è un candidato chiave per spiegare le differenze tra pazienti e controlli. Un piccolo gruppo di nostri pazienti con OA ha mostrato sintomi depressivi lievi o moderati che sono cambiati nel tempo. Non abbiamo trovato le alterazioni strutturali di covary in modo significativo con il punteggio BDI, ma sorge la domanda su quanti altri cambiamenti comportamentali dovuti all'assenza di dolore e miglioramento motorio possono contribuire ai risultati e fino a che punto lo fanno. Questi cambiamenti comportamentali possono eventualmente influenzare una diminuzione della materia grigia nel dolore cronico e un aumento della sostanza grigia quando il dolore scompare.

 

Un altro fattore importante che può influenzare la nostra interpretazione dei risultati è il fatto che quasi tutti i pazienti con dolore cronico hanno assunto farmaci contro il dolore, che hanno interrotto quando erano senza dolore. Si potrebbe argomentare che i FANS come il diclofenac o l'ibuprofene hanno alcuni effetti sui sistemi neurali e lo stesso vale per gli oppioidi, gli antiepilettici e gli antidepressivi, farmaci che sono frequentemente usati nella terapia del dolore cronico. L'impatto di antidolorifici e altri farmaci sui risultati morfometrici potrebbe essere importante (48). Nessuno studio ha finora mostrato effetti del farmaco antidolorifico sulla morfologia del cervello, ma diversi articoli hanno scoperto che i cambiamenti nella struttura cerebrale nei pazienti con dolore cronico non sono spiegati solo dall'inattività associata al dolore [15], né dai farmaci antidolorifici [7], [9], [49]. Tuttavia, mancano studi specifici. Ulteriori ricerche dovrebbero focalizzare i cambiamenti dipendenti dall'esperienza nella plasticità corticale, che possono avere vaste implicazioni cliniche per il trattamento del dolore cronico.

 

Abbiamo anche riscontrato diminuzioni della materia grigia nell'analisi longitudinale, probabilmente dovute a processi di riorganizzazione che accompagnano i cambiamenti nella funzione motoria e nella percezione del dolore. Ci sono poche informazioni disponibili sui cambiamenti longitudinali nella materia grigia del cervello in condizioni di dolore, per questo motivo non abbiamo alcuna ipotesi per una diminuzione della sostanza grigia in queste aree dopo l'operazione. Teutsch et al. [25] ha riscontrato un aumento della materia grigia cerebrale nella corteccia somatosensoriale e midcingolata in volontari sani che hanno sperimentato una stimolazione dolorosa in un protocollo giornaliero per otto giorni consecutivi. Il reperto di sostanza grigia aumenta a seguito di input nocicettivo sperimentale sovrapposto anatomicamente in una certa misura alla diminuzione della materia grigia cerebrale in questo studio in pazienti che sono stati curati da un dolore cronico di lunga durata. Ciò implica che l'input nocicettivo in volontari sani porta all'esercizio di cambiamenti strutturali dipendenti, come nei pazienti con dolore cronico, e che questi cambiamenti si invertono in volontari sani quando l'input nocicettivo si arresta. Di conseguenza, la diminuzione della materia grigia in queste aree osservate in pazienti con OA potrebbe essere interpretata in modo da seguire lo stesso processo fondamentale: cambiamenti dipendenti dall'esercizio cambiamenti cerebrali [50]. Come procedura non invasiva, MR Morphometry è lo strumento ideale per la ricerca dei substrati morfologici delle malattie, approfondendo la nostra comprensione della relazione tra struttura e funzione del cervello e persino per monitorare gli interventi terapeutici. Una delle grandi sfide in futuro è quella di adattare questo potente strumento per le prove multicentriche e terapeutiche del dolore cronico.

 

Limitazioni di questo studio

 

Sebbene questo studio sia un'estensione del nostro precedente studio che estende i dati di follow-up a 12 mesi e indaga su più pazienti, il nostro principio che trova che i cambiamenti morfometrici del cervello nel dolore cronico sono reversibili è piuttosto sottile. Le dimensioni degli effetti sono piccole (vedi sopra) e gli effetti sono in parte guidati da un'ulteriore riduzione del volume di materia grigia cerebrale regionale al punto temporale della scansione 2. Quando escludiamo i dati dalla scansione 2 (subito dopo l'operazione) solo significativi gli aumenti della materia grigia cerebrale per la corteccia motoria e la corteccia frontale sopravvivono a una soglia di p <0.001 non corretta (Tabella 3).

 

Tabella 3 Dati longitudinali

 

Conclusione

 

Non è possibile distinguere fino a che punto le alterazioni strutturali che abbiamo osservato siano dovute a cambiamenti nell'input nocicettivo, cambiamenti nella funzione motoria o consumo di farmaci o cambiamenti nel benessere in quanto tali. Mascherare i contrasti di gruppo della prima e dell'ultima scansione mostrava differenze molto minori del previsto. Presumibilmente, le alterazioni cerebrali dovute a dolore cronico con tutte le conseguenze si stanno sviluppando in un periodo piuttosto lungo e potrebbe anche aver bisogno di tempo per tornare indietro. Tuttavia, questi risultati rivelano processi di riorganizzazione, suggerendo fortemente che l'input nocicettivo cronico e la compromissione motoria in questi pazienti portano ad un alterato processo nelle regioni corticali e conseguentemente a cambiamenti cerebrali strutturali che sono in linea di principio reversibili.

 

Ringraziamenti

 

Ringraziamo tutti i volontari per la partecipazione a questo studio e al gruppo di fisica e metodi presso NeuroImage Nord ad Amburgo. Lo studio ha ottenuto l'approvazione etica da parte del comitato etico locale e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti allo studio prima dell'esame.

 

Dichiarazione di finanziamento

 

Questo lavoro è stato supportato da sovvenzioni della DFG (Fondazione tedesca per la ricerca) (MA 1862 / 2-3) e BMBF (Ministero federale dell'Istruzione e della ricerca) (371 57 01 e NeuroImage Nord). I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta e analisi dei dati, nella decisione di pubblicare o nella preparazione del manoscritto.

 

Sistema endocannabinoide | Chiropratico di El Paso, TX

 

Il sistema endocannabinoide: il sistema essenziale di cui non hai mai sentito parlare

 

Nel caso in cui non hai sentito parlare del sistema endocannabinoide, o ECS, non c'è bisogno di sentirsi in imbarazzo. Di nuovo negli 1960, gli investigatori che si interessarono alla bioattività della Cannabis alla fine isolarono molte delle sue sostanze chimiche attive. Ci sono voluti altri anni 30, tuttavia, per i ricercatori che studiano modelli animali per trovare un recettore per questi prodotti chimici ECS nel cervello dei roditori, una scoperta che ha aperto un intero mondo di indagine sull'esistenza dei recettori ECS e qual è il loro scopo fisiologico.

 

Ora sappiamo che la maggior parte degli animali, dal pesce agli uccelli ai mammiferi, possiede un endocannabinoide e sappiamo che gli esseri umani non solo producono i loro cannabinoidi che interagiscono con questo particolare sistema, ma produciamo anche altri composti che interagiscono con gli ECS, quelli di che sono osservati in molte piante e cibi diversi, ben oltre le specie di Cannabis.

 

Come sistema del corpo umano, l'ECS non è una piattaforma strutturale isolata come il sistema nervoso o il sistema cardiovascolare. Invece, l'ECS è un insieme di recettori ampiamente distribuiti in tutto il corpo che sono attivati ​​attraverso una serie di ligandi che collettivamente conosciamo come endocannabinoidi o cannabinoidi endogeni. Entrambi i recettori verificati sono chiamati solo CB1 e CB2, sebbene ve ne siano altri proposti. Anche i canali PPAR e TRP mediano alcune funzioni. Allo stesso modo, troverete solo due endocannabinoidi ben documentati: anadamide e 2-arachidonoil glicerolo o 2-AG.

 

Inoltre, fondamentali per il sistema endocannabinoide sono gli enzimi che sintetizzano e abbattono gli endocannabinoidi. Si ritiene che gli endocannabinoidi siano sintetizzati in una base necessaria. Gli enzimi primari coinvolti sono diacilglicerolo-lipasi e N-acil-fosfatidiletanolammina-fosfolipasi D, che sintetizzano rispettivamente 2-AG e anandamide. I due principali enzimi degradanti sono l'acido grasso ammide idrolasi, o FAAH, che scompone l'anandamide e il monoacilglicerolo lipasi, o MAGL, che scompone 2-AG. La regolazione di questi due enzimi può aumentare o diminuire la modulazione dell'ECS.

 

Qual è la funzione di ECS?

 

L'ECS è il principale sistema di regolazione omeostatica del corpo. Può essere facilmente visto come il sistema adattogeno interno del corpo, lavorando sempre per mantenere l'equilibrio di una varietà di funzioni. Gli endocannabinoidi funzionano in generale come neuromodulatori e, come tali, regolano un'ampia gamma di processi corporei, dalla fertilità al dolore. Alcune delle funzioni più note di ECS sono le seguenti:

 

Sistema Nervoso

 

Dal sistema nervoso centrale o dal SNC, la stimolazione generale dei recettori CB1 inibisce il rilascio di glutammato e GABA. Nel sistema nervoso centrale, l'ECS svolge un ruolo nella formazione e apprendimento della memoria, promuove la neurogenesi nell'ippocampo, regola anche l'eccitabilità neuronale. L'ECS svolge anche un ruolo nel modo in cui il cervello reagisce a lesioni e infiammazioni. Dal midollo spinale, l'ECS modula la segnalazione del dolore e aumenta l'analgesia naturale. Nel sistema nervoso periferico, nel quale i recettori CB2 controllano, l'ECS agisce principalmente nel sistema nervoso simpatico per regolare le funzioni dei tratti intestinali, urinari e riproduttivi.

 

Stress e umore

 

L'ECS ha molteplici impatti sulle reazioni di stress e sulla regolazione emotiva, come l'inizio di questa risposta corporea allo stress acuto e l'adattamento nel tempo a più emozioni a lungo termine, come la paura e l'ansia. Un sano sistema endocannabinoide funzionante è fondamentale per il modo in cui gli umani modulano tra un soddisfacente grado di eccitazione rispetto a un livello eccessivo e sgradevole. L'ECS svolge anche un ruolo nella formazione della memoria e forse soprattutto nel modo in cui il cervello imprime i ricordi a stress o lesioni. Poiché l'ECS modula il rilascio di dopamina, noradrenalina, serotonina e cortisolo, può anche influenzare ampiamente la risposta emotiva e i comportamenti.

 

Apparato digerente

 

Il tubo digerente è popolato con i recettori CB1 e CB2 che regolano diversi aspetti importanti della salute GI. Si è pensato che l'ECS potrebbe essere il "collegamento mancante" nel descrivere il legame gastro-cervello-immuno che svolge un ruolo significativo nella salute funzionale del tratto digestivo. L'ECS è un regolatore dell'immunità intestinale, forse limitando il sistema immunitario a distruggere la flora sana e anche attraverso la modulazione della segnalazione delle citochine. L'ECS modula la risposta infiammatoria naturale nel tratto digestivo, che ha importanti implicazioni per una vasta gamma di problemi di salute. Anche la motilità gastrointestinale e generale sembra essere parzialmente governata dall'ECS.

 

Appetito e metabolismo

 

L'ECS, in particolare i recettori CB1, svolge un ruolo nell'appetito, nel metabolismo e nella regolazione del grasso corporeo. La stimolazione dei recettori CB1 aumenta il comportamento alla ricerca di cibo, migliora la consapevolezza dell'olfatto, regola anche il bilancio energetico. Sia gli animali che gli esseri umani che sono in sovrappeso hanno una disregolazione ECS che può portare questo sistema a diventare iperattivo, il che contribuisce sia alla sovralimentazione che alla riduzione del dispendio energetico. È stato dimostrato che i livelli circolanti di anandamide e 2-AG sono elevati nell'obesità, che potrebbe essere in parte dovuta alla diminuzione della produzione dell'enzima di degradazione FAAH.

 

Salute immunitaria e risposta infiammatoria

 

Le cellule e gli organi del sistema immunitario sono ricchi di recettori endocannabinoidi. I recettori dei cannabinoidi sono espressi nella ghiandola del timo, nella milza, nelle tonsille e nel midollo osseo, nonché nei linfociti T e B, nei macrofagi, nei mastociti, nei neutrofili e nelle cellule natural killer. L'ECS è considerato il principale motore dell'equilibrio e dell'omeostasi del sistema immunitario. Sebbene non tutte le funzioni dell'ECS del sistema immunitario siano comprese, l'ECS sembra regolare la produzione di citochine e anche avere un ruolo nel prevenire l'iperattività nel sistema immunitario. L'infiammazione è una parte naturale della risposta immunitaria e svolge un ruolo molto normale negli insulti acuti all'organismo, tra cui lesioni e malattie; tuttavia, quando non viene tenuto sotto controllo può diventare cronico e contribuire a una cascata di problemi di salute avversi, come il dolore cronico. Mantenendo sotto controllo la risposta immunitaria, l'ECS aiuta a mantenere una risposta infiammatoria più equilibrata attraverso il corpo.

 

Altre aree di salute regolate dalla ECS:

 

  • La salute delle ossa
  • Fertilità
  • Salute della pelle
  • Salute arteriosa e respiratoria
  • Sonno e ritmo circadiano

 

Come sostenere al meglio un ECS in buona salute è una domanda a cui molti ricercatori stanno ora cercando di rispondere. Restate sintonizzati per ulteriori informazioni su questo argomento emergente.

 

In conclusione,Il dolore cronico è stato associato a cambiamenti cerebrali, inclusa la riduzione della materia grigia. Tuttavia, l'articolo sopra ha dimostrato che il dolore cronico può alterare la struttura e la funzione complessiva del cervello. Sebbene il dolore cronico possa portare a questi, tra gli altri problemi di salute, il trattamento adeguato dei sintomi sottostanti del paziente può invertire i cambiamenti cerebrali e regolare la materia grigia. Inoltre, sono emersi sempre più studi di ricerca sull'importanza del sistema endocannabinoide e sulla sua funzione nel controllo e nella gestione del dolore cronico e di altri problemi di salute. Informazioni referenziate dal National Center for Biotechnology Information (NCBI) . L'ambito delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni della colonna vertebrale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

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Argomenti aggiuntivi: Dolore alla schiena

Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

 

 

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La connessione tra ansia e infiammazione

La connessione tra ansia e infiammazione

L'ansia è il più comune disturbo di salute mentale negli Stati Uniti, con un impatto superiore a 40 milioni di adulti. Sebbene alcuni casi possano essere moderati e di breve durata, altri possono essere dolorosamente debilitanti, durare per anni o diventare un problema cronico. Mentre quasi chiunque può provare ansia temporanea prima di una serie di eventi, l'ansia è considerata problematica quando inizia a interferire in un modo o nell'altro con la normale funzione quotidiana, compresi i disturbi del sonno, lo stress sociale o l'auto-cura. L'ansia è legata a un certo numero di aspetti legati allo stile di vita, alla salute e alla nutrizione, ma comprendere i fattori scatenanti e le cause alla radice può portare a un approccio terapeutico più efficace.

 

Il pensiero dell'esistenza di un'interazione tra il sistema immunitario e il sistema nervoso centrale, o CNS, ha stimolato l'attenzione della ricerca sul tema della "psiconeuroimmunologia", portando l'area ad un livello intrigante in cui nuove ipotesi sono sempre più testate. Finora, la presenza di reazioni infiammatorie e gli effetti cruciali della depressione hanno ricevuto maggiore attenzione. Ma considerando un grande impatto socioeconomico dovuto ad un allarmante aumento dei pazienti con disturbo d'ansia, c'è un'urgente necessità di ricerca per una migliore comprensione del ruolo dell'infiammazione nell'ansia e di come questa relazione possa influenzarsi a vicenda. Lo scopo di questo articolo è quello di dimostrare i risultati e discutere le misure di esito di un ampio studio di coorte condotto per determinare la possibile connessione tra i disturbi d'ansia e l'infiammazione del cervello.

 

Disturbi d'ansia e infiammazione in una grande coorte di adulti

 

Astratto

 

Sebbene i disturbi d'ansia, come la depressione, siano sempre più associati al carico metabolico e cardiovascolare, in contrasto con la depressione, il ruolo dell'infiammazione nell'ansia è stato scarsamente esaminato. Questo ampio studio di coorte esamina l'associazione tra disturbi d'ansia e caratteristiche di ansia con diversi marker infiammatori. A tal fine, persone (18-65 anni) con un disturbo d'ansia in corso (N = 1273) o in remissione (N = 459) (disturbo d'ansia generalizzato, fobia sociale, disturbo di panico, agorafobia) secondo il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali I criteri della quarta edizione e i controlli sani (N = 556) sono stati selezionati dallo studio olandese sulla depressione e l'ansia. Inoltre, sono state valutate la gravità, la durata, l'età di insorgenza, il sottotipo di ansia e la depressione co-morbosa. I marker infiammatori includevano la proteina C-reattiva (CRP), l'interleuchina (IL) -6 e il fattore di necrosi tumorale (TNF) - ?. I risultati mostrano che dopo aggiustamento per sociodemografia, stile di vita e malattia, sono stati trovati livelli elevati di PCR negli uomini, ma non nelle donne, con un disturbo d'ansia attuale rispetto ai controlli (1.18 (se = 1.05) contro 0.98 (se = 1.07) mg? l? 1, P = 0.04, d di Cohen = 0.18). Nessuna associazione è stata trovata con IL-6 o TNF- ?. Tra le persone con un disturbo d'ansia attuale, quelle con fobia sociale, in particolare le donne, avevano livelli più bassi di CRP e IL-6, mentre i livelli più alti di CRP sono stati trovati in quelli con un'età più avanzata di insorgenza del disturbo d'ansia. Soprattutto nelle persone con un'età di esordio dopo 50 anni, i livelli di PCR erano aumentati rispetto ai controlli (1.95 (se = 1.18) contro 1.27 (se = 1.05) mg? L? 1, P = 0.01, Cohen d = 0.37). In conclusione, un'infiammazione elevata è presente negli uomini con disturbi d'ansia attuali. La disregolazione immunitaria si trova soprattutto nelle persone con un disturbo d'ansia ad insorgenza tardiva, suggerendo l'esistenza di uno specifico sottotipo di ansia ad insorgenza tardiva con un'eziologia distinta, che potrebbe trarre beneficio da trattamenti alternativi.

 

parole chiave: disturbo d'ansia, caratteristiche di ansia, studio di coorte, infiammazione

 

Introduzione

 

I disturbi d'ansia sono tra i disturbi mentali più diffusi e disabilitanti.1, 2 Prove crescenti collegano l'ansia a fattori di rischio cardiovascolare e malattie come l'aterosclerosi, 3 sindrome metabolica, 4 e malattia coronarica.5, 6 Poiché l'infiammazione sistemica di basso grado è chiaramente coinvolto nell'eziologia di queste condizioni somatiche, 7, 8, 9 è stato ipotizzato che l'infiammazione abbia un ruolo nei disturbi d'ansia e possa costituire il legame tra disturbi d'ansia e carico cardiovascolare.10 I disturbi d'ansia sono anche altamente co-morbosi con la depressione, 11 che è stata ripetutamente associata a disregolazione immunitaria.12, 13 Tuttavia, a differenza della depressione, pochissimi studi hanno indagato la relazione tra disturbi d'ansia e infiammazione. Due studi recenti hanno correlato i sintomi dell'ansia con l'aumento dei livelli di citochine, in particolare la proteina C-reattiva (PCR) .14 Per quanto riguarda i disturbi d'ansia, la ricerca si è concentrata principalmente sul disturbo da stress post-traumatico, in cui sono stati trovati alti livelli di marcatori infiammatori .15, 16 Evidenze scarse da studi clinici relativamente piccoli (n? 17) suggeriscono una maggiore attivazione infiammatoria in pazienti con disturbo di panico100 e disturbo d'ansia generalizzato18, che sembra essere indipendente dalla co-morbilità della depressione.

 

Poiché esiste ancora una ricerca limitata sulla disregolazione immunitaria e sull'ansia, si può solo speculare sui meccanismi che collegano queste due condizioni. È stato dimostrato che lo stress indotto sperimentalmente produce una reazione infiammatoria20, il che ha portato i ricercatori a suggerire che è in particolare l'esperienza di stress acuto, come presente nei disturbi di panico, a causare gli alti livelli di infiammazione nell'ansia.18 Dall'altro mano, lo stress cronico può innescare cambiamenti nell'asse ipotalamo-ipofisario-surrenale (HPA) e nel sistema immunitario, che a loro volta possono innescare depressione e ansia.21 Questi percorsi non sono indipendenti come l'asse HPA e il sistema immunitario lo sono. strettamente legato. Sebbene l'asse HPA in situazioni normali dovrebbe temperare le reazioni infiammatorie, l'iperattività prolungata dell'asse HPA potrebbe provocare risposte antinfiammatorie smorzate ai glucocorticoidi con conseguente aumento dell'infiammazione.22, 23 Allo stesso modo, si può ipotizzare che i cambiamenti immunitari associati a malattie croniche e l'invecchiamento, 24 potrebbe indurre simili effetti di aumento dell'ansia. Sebbene diversi meccanismi possano spiegare un'associazione tra infiammazione e disturbi d'ansia, ci si può aspettare che la disregolazione immunitaria non sia un fenomeno generale nei disturbi d'ansia, ma potrebbe essere limitata a sottogruppi specifici. Se questo sottogruppo di ansia è definito dal tipo di disturbo, dalla gravità o dalla durata del disturbo, dalla comorbilità con la depressione o dalla sua età di insorgenza, deve ancora essere esaminato.

 

Il presente studio indaga l'associazione tra diversi disturbi d'ansia comuni (disturbo d'ansia generalizzato, fobia sociale, disturbo di panico, agorafobia) e infiammazione intensificata (CRP, interleuchina (IL) -6, fattore di necrosi tumorale (TNF) -?) In un ampio campione di persone con disturbi d'ansia attuali e remessi e controlli sani. Inoltre, verrà esaminato se specifiche caratteristiche di ansia (gravità, durata, età di insorgenza, sottotipo, comorbilità depressiva) discriminano ulteriormente quei pazienti ansiosi con infiammazione elevata.

 

Materie e metodi

 

Campione

 

Lo studio olandese sulla depressione e l'ansia (NESDA) comprende 2981 persone con e senza disturbi depressivi e d'ansia, di età compresa tra 18 e 65 anni alla valutazione di base nel 2004-2007. I partecipanti sono stati reclutati dalla comunità (19%), dalla medicina generale (54%) e dall'assistenza sanitaria mentale secondaria (27%) al fine di riflettere l'ampia gamma e la traiettoria evolutiva della psicopatologia. Sono state escluse le persone con una padronanza insufficiente della lingua olandese o una diagnosi clinica primaria di disturbo bipolare, disturbo ossessivo compulsivo, disturbo grave da uso di sostanze, disturbo psicotico o disturbo psichiatrico organico, come riportato da loro stessi o dal loro medico di salute mentale. Una descrizione dettagliata del disegno dello studio NESDA e delle procedure di campionamento può essere trovata altrove.25 Il protocollo di ricerca è stato approvato dal comitato etico delle università partecipanti e dopo la descrizione completa dello studio tutti gli intervistati hanno fornito il consenso informato scritto.

 

Durante l'intervista di riferimento, la presenza di disturbo d'ansia (disturbo d'ansia generalizzato, fobia sociale, disturbo di panico, agorafobia) e disturbo depressivo (disturbo depressivo maggiore, distimia) è stata stabilita utilizzando lo strumento diagnostico per colloqui composito (CIDI) secondo il Manuale diagnostico e statistico di disturbi mentali, criteri di quarta edizione.26 Il CIDI è uno strumento altamente affidabile e valido per la valutazione dei disturbi depressivi e d'ansia27 ed è stato somministrato da personale di ricerca appositamente formato. Inoltre, la gravità dell'ansia è stata misurata in tutti i partecipanti utilizzando il self-report di 21 item item Beck Anxiety Inventory.28 Per le analisi attuali, abbiamo selezionato persone con una corrente (ovvero 6 passati oltre) o rimesse (lifetime, ma non attuale) disturbo d'ansia e controlli sani. I controlli sani non hanno avuto ansia per tutta la vita o disturbo depressivo e un punteggio di Beck Anxiety Inventory inferiore a 10, poiché un punteggio di 10 o superiore indica lieve ansia.29 Alle persone con disturbi d'ansia è stata concessa una depressione co-morbosa. Di queste persone 2342, 54 sono stati esclusi a causa della mancanza di informazioni sui marcatori infiammatori, lasciando un campione di persone 2288 per il presente studio. Le persone con dati mancanti sull'infiammazione erano meno spesso di sesso femminile (55.6 rispetto a 66.9%, P = 0.08), ma non differivano dalle persone incluse in termini di età, anni di istruzione e presenza di disturbo d'ansia.

 

Caratteristiche di ansia

 

Accanto al sottotipo di diagnosi di disturbo d'ansia CIDI (disturbo d'ansia generalizzato, fobia sociale, disturbo di panico, agorafobia), le caratteristiche dell'ansia includevano la gravità dei sintomi dell'ansia misurata dal Beck Anxiety Inventory e la durata dei sintomi dell'ansia, utilizzando la Life Chart Interview (LCI). 30 Il LCI utilizza un metodo del calendario per determinare gli eventi della vita negli ultimi 4 anni per rinfrescare la memoria, dopodiché viene valutata la presenza di sintomi di ansia e di evitamento durante quel periodo. Da questo, è stata calcolata la percentuale di tempo in cui i pazienti hanno riferito sintomi di ansia. L'LCI è stato utilizzato da altri ampi studi di coorte31 e i calendari della cronologia degli eventi come l'LCI sono stati suggeriti come metodo naturale di scelta per la raccolta retrospettiva dei dati.32 Per essere in grado di verificare se l'infiammazione fosse associata in particolare a disturbi d'ansia con un esordio successivo. , come abbiamo scoperto per la depressione, 33 anni di insorgenza dell'ansia derivavano dall'intervista CIDI. Infine, la presenza di un disturbo depressivo co-morboso in corso (disturbo depressivo maggiore, distimia) è stata rilevata dal CIDI per verificare se una possibile associazione infiammazione-ansia fosse indipendente dalla depressione co-morbosa.

 

Marcatori infiammatori

 

I marker di infiammazione sono stati valutati alla misurazione NESDA di base e includevano CRP, IL-6 e TNF- ?. Campioni di sangue a digiuno dei partecipanti NESDA sono stati prelevati al mattino tra le 0800:0900 e le 80:6 e mantenuti congelati a? 5? C. CRP e IL-10 sono stati analizzati presso il Dipartimento di Chimica Clinica del VU University Medical Center. I livelli plasmatici di CRP ad alta sensibilità sono stati misurati in duplicato da un ELISA interno basato su proteine ​​purificate e anticorpi policlonali anti-CRP (Dako, Glostrup, Danimarca). I coefficienti di variazione intra e inter-dosaggio erano rispettivamente del 6% e del 8%. I livelli plasmatici di IL-12 sono stati misurati in duplicato con un ELISA ad alta sensibilità (PeliKine CompactTM ELISA, Sanquin, Amsterdam, Paesi Bassi). I coefficienti di variazione intra e inter-dosaggio erano rispettivamente dell'10% e del 15%. TNF al plasma-? i livelli sono stati analizzati in doppio presso Good Biomarker Science, Leiden, Paesi Bassi, utilizzando un ELISA in fase solida ad alta sensibilità (Quantikine HS Human TNF-? Immunoassay, R&D systems, Minneapolis, MN, USA). I coefficienti di variazione intra e inter-dosaggio erano rispettivamente del XNUMX% e del XNUMX%.

 

covariate

 

Le caratteristiche sociodemografiche includevano sesso, età e anni di istruzione. Poiché le caratteristiche dello stile di vita possono essere associate sia all'ansia che all'infiammazione, allo stato di fumo (mai, precedente, attuale), all'assunzione di alcol (<1, 1 14 (donne) / 1 21 (uomini),> 14 (donne) /> 21 (uomini) bevande a settimana), attività fisica (misurata con l'International Physical Activity Questionnaire34 in minuti MET (rapporto tra dispendio energetico durante l'attività rispetto ai tempi di riposo e numero di minuti di esecuzione dell'attività) a settimana) e indice di massa corporea (peso in chilogrammi diviso l'altezza in metri quadrati). Inoltre, sono state prese in considerazione diverse covariate correlate alla malattia, inclusa la presenza di malattia cardiovascolare (valutata mediante auto-relazione supportata dall'uso appropriato di farmaci (vedere Vogelzangs et al.6 per una descrizione dettagliata)), la presenza di diabete (glicemia a digiuno livello? 7.0? mmol? l? 1 o uso di farmaci antidiabetici (codice ATC A10)) e il numero di altre malattie croniche auto-segnalate per le quali le persone hanno ricevuto cure (incluse malattie polmonari, artrosi o malattie reumatiche, cancro, ulcera , problemi intestinali, malattie del fegato, epilessia e malattie della tiroide). L'uso del farmaco è stato valutato sulla base dell'ispezione del contenitore del farmaco di tutti i farmaci utilizzati nell'ultimo mese e classificato secondo la classificazione chimica terapeutica anatomica dell'Organizzazione mondiale della sanità.35 Uso di statine (C10AA, C10B) e uso di farmaci antinfiammatori sistemici (M01A, M01B , A07EB, A07EC) sono stati valutati. I farmaci antidepressivi includevano l'uso regolare (> 50% delle volte) di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI; N06AB), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI; N06AX16, N06AX21), antidepressivi triciclici (TCA; N06AA) e antidepressivi tetraciclici (antidepressivi teetraciclici) N06AX03, N06AX05, N06AX11).

 

Analisi statistiche

 

Le caratteristiche di base sono state confrontate tra uomini e donne utilizzando il test? 2 per variabili dicotomiche e categoriali, il test t di campioni indipendenti per le variabili continue e il test U di Mann Whitney per i marcatori infiammatori. Per analisi successive, CRP, IL-6 e TNF-? sono stati trasformati in modo da normalizzare le distribuzioni, ma i valori trasformati a ritroso sono presentati per migliorare l'interpretazione. Le associazioni tra disturbi d'ansia e marker infiammatori sono state esaminate utilizzando analisi di (co) varianza e sono presentate le medie (aggiustate) tra i gruppi di ansia (no, remesso, attuale). Per prendere in considerazione gli effetti di potenziali fattori di confusione, sono stati testati tre diversi modelli: non aggiustato, aggiustato per sociodemografici (sesso, età, istruzione) e inoltre aggiustato per stile di vita e malattia (abitudine al fumo, assunzione di alcol, attività fisica, indice di massa corporea, malattie cardiovascolari, diabete, numero di altre malattie croniche, statine, farmaci antinfiammatori). Poiché è stato segnalato che la depressione influisce in modo differenziato sull'infiammazione negli uomini e nelle donne 33, è plausibile un'interazione sessuale per i disturbi d'ansia. Pertanto, abbiamo testato le interazioni sessuali includendo un termine di interazione stato disturbo d'ansia sessuale. Quando presenti, le analisi sono state ripetute stratificate per sesso.

 

Per verificare se specifiche caratteristiche di ansia fossero correlate a livelli elevati di infiammazione, abbiamo eseguito analisi di regressione lineare con marcatori infiammatori come risultato per ogni caratteristica di ansia (gravità, durata, età di insorgenza, sottotipo, comorbidità da depressione) nel campione di persone con un disturbo d'ansia attuale.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

L'ansia è un termine comune che è spesso usato per riferirsi allo stress situazionale o per descrivere la tensione momentanea, tuttavia, per le persone che vivono con un disturbo d'ansia, i sintomi associati a questo problema di salute mentale possono essere debilitanti. L'ansia può essere causata da un'ampia varietà di fattori, tra cui depressione e dolore cronico, tuttavia studi di ricerca hanno iniziato a ipotizzare che un altro fattore comune possa essere la vera fonte del perché alcune persone sviluppino ansia mentre altre no: infiammazione. La connessione tra ansia e infiammazione, così come depressione e infiammazione, sta diventando sempre più comprensibile. L'ansia non è probabilmente causata dall'infiammazione da sola, ma, misurando i livelli infiammatori nel corpo potrebbe aiutare a determinare il miglior approccio di trattamento per una varietà di disturbi d'ansia e per problemi di salute di base più comunemente associati a infiammazione, come il dolore cronico.

 

risultati

 

L'età media del campione in studio era di 41.8 (sd = 13.1) anni e il 66.9% erano donne. Le caratteristiche di base del campione totale e per uomini e donne separatamente sono mostrate nella Tabella 1. Le donne erano più giovani, più spesso non bevevano, avevano un indice di massa corporea più basso, malattie cardiovascolari o diabete meno frequenti e statine meno usate rispetto agli uomini. Inoltre, le donne avevano livelli più elevati di PCR rispetto agli uomini. Tutte le covariate erano associate ad almeno uno dei marker di infiammazione, che è stato presentato altrove.33 Le correlazioni di Pearson tra i marker infiammatori erano modeste (CRP IL-6: r = 0.31; CRP TNF- ?: r = 0.13; IL- 6 TNF- ?: r = 0.12; tutti P <0.001).

 

Tabella 1 Caratteristiche di base

 

La tabella 2 mostra i livelli medi di infiammazione (aggiustati) nei gruppi di ansia (controlli, remesso, corrente) in base all'analisi della (co) varianza. Nel campione totale, livelli di PCR più elevati sono stati trovati in persone con un disturbo d'ansia attuale rispetto ai controlli in analisi non aggiustate (1.36 (se = 1.04) contro 1.11 (se = 1.05) mg? L? 1, P = 0.001), ma dopo aggiustamento, non c'erano associazioni tra disturbi d'ansia e nessuno dei marker di infiammazione. Tuttavia, è stata trovata una significativa interazione tra disturbo d'ansia sessuale e disturbo d'ansia per PCR (remesso: P = 0.57; corrente: P = 0.002). Le analisi stratificate per la CRP hanno mostrato che anche dopo un completo adattamento per lo stile di vita e la malattia, gli uomini con disturbi d'ansia attuali avevano livelli più elevati di PCR rispetto ai controlli (1.18 (se = 1.05) contro 0.98 (se = 1.07) mg? L? 1, P = 0.04, d di Cohen = 0.18). Nelle donne, i disturbi d'ansia non erano significativamente associati alla PCR. Non sono state trovate interazioni sessuali per IL-6 (rimessa: P = 0.47; corrente: P = 0.40) o TNF-? (rimesso: P = 0.92; corrente: P = 0.87). Poiché in precedenza abbiamo riportato associazioni tra livelli infiammatori e uso di antidepressivi in ​​soggetti attualmente depressi33, abbiamo verificato l'influenza dell'uso di antidepressivi sui nostri risultati attuali. Livelli più elevati di PCR sono stati trovati negli utenti di TCA / TeCA nel nostro campione attuale di persone con disturbi d'ansia attuali (N = 1273; P = 0.001). Per esaminare se il riscontro di una PCR elevata negli uomini attualmente ansiosi fosse indipendente dall'uso di TCA / TeCA, abbiamo escluso tutti gli uomini che usavano TCA / TeCA (N = 36). I risultati sono rimasti simili, sebbene non più significativi (uomini con disturbi d'ansia attuali rispetto ai controlli: 1.13 (se = 1.05) contro 0.97 (se = 1.07) mg? L? 1, P = 0.08, Cohen's d = 0.15). Inoltre, per ridurre i possibili effetti confondenti della malattia acuta sui livelli infiammatori al momento del prelievo di sangue, sono state escluse tutte le persone che hanno riferito di aver avuto raffreddore o febbre nella settimana prima del prelievo di sangue (N = 645), ma i risultati sono rimasti uguali. (uomini con disturbi d'ansia attuali rispetto ai controlli: 1.09 (se = 1.06) contro 0.91 (se = 1.07) mg? l? 1, P = 0.06, Cohen d = 0.19).

 

Tabella 2 Livelli medi del marker regolati

 

Per indagare se le caratteristiche specifiche dell'ansia (gravità, durata, età di insorgenza, sottotipo, comorbilità della depressione) fossero associate all'infiammazione, sono state eseguite analisi di regressione lineare all'interno del sottogruppo di persone con disturbi d'ansia attuali (N = 1273; Tabella 3). La gravità e la durata dell'ansia non erano correlate all'infiammazione. La tarda età di insorgenza del disturbo d'ansia era associata a livelli elevati di PCR (? = 0.053, P = 0.05), anche dopo aggiustamenti aggiuntivi per l'uso di TCA / TeCA (? = 0.053, P = 0.05). Le persone con fobia sociale avevano livelli più bassi di PCR (? =? 0.053, P = 0.04) e IL-6 (? =? 0.052, P = 0.05) rispetto alle persone con altri tipi di disturbi d'ansia. L'associazione tra fobia sociale e IL-6 sembrava essere specifica per le donne (? =? 0.089, P = 0.007), ma non per gli uomini (? = 0.025, P = 0.61; P interazione sessuale = 0.05). Il disturbo depressivo co-morboso non ha ulteriormente differenziato le persone ansiose con infiammazione elevata.

 

Tabella 3 Associazione delle caratteristiche

 

Per illustrare ulteriormente i risultati relativi all'età di insorgenza, abbiamo costruito cinque gruppi di insorgenza del disturbo d'ansia per età (<20, 20-30, 30-40, 40-50,? 50). La Figura 1 presenta le medie corrette dei livelli di PCR trasformati all'indietro tra i controlli e l'età dei gruppi di esordio in base all'analisi della covarianza. I livelli di PCR erano aumentati solo nelle persone con un'età di insorgenza dopo 50 anni (1.95 (se = 1.18) contro 1.27 (se = 1.05) mg? L? 1 nei controlli, P = 0.01, Cohen d = 0.37). Per confronto, i livelli medi aggiustati di PCR per le persone con malattie cardiovascolari erano 1.62 (se = 1.11), a dimostrazione della rilevanza clinica di questo risultato. Escludendo le persone che hanno riferito di aver avuto raffreddore o febbre nella settimana prima del prelievo di sangue (N = 513), hanno prodotto risultati simili (età di insorgenza dopo 50 anni rispetto ai controlli: 1.73 (se = 1.20) contro 1.18 (se = 1.05) mg? L ? 1, P = 0.04, d di Cohen = 0.35). I risultati erano simili anche quando l'analisi della Figura 1 era limitata al campione di persone di età pari o superiore a 50 anni (N = 589; età di esordio dopo 50 anni rispetto ai controlli: 2.05 (se = 1.16) contro 1.35 (se = 1.08) mg ? l? 1, P = 0.01, Cohen's d = 0.40), sottolineando che una PCR più alta in quelli con un'età di esordio di 50 anni o superiore non era dovuta all'età stessa in queste persone. Infine, in un'analisi post-hoc, abbiamo confrontato direttamente i livelli di PCR tra persone con un disturbo d'ansia a insorgenza tardiva rispetto a quello precoce con un cutoff di 50 anni, e abbiamo trovato livelli di PCR significativamente più alti nel gruppo con insorgenza tardiva (1.91 (se = 1.19) contro 1.35 (se = 1.03) mg? l? 1, P = 0.05, d di Cohen = 0.30).

 

Figura Livelli CRP medi aggiustati 1

 

Discussione

 

Lo studio attuale è uno dei primi e più grandi finora ad esaminare l'associazione tra disturbi d'ansia e infiammazione. I risultati mostrano che gli uomini con un disturbo d'ansia in atto hanno in qualche modo aumentato i livelli di CRP, anche dopo aver preso in considerazione un ampio insieme di fattori di stile di vita e di malattia. Livelli elevati di CRP sono stati riscontrati in particolare in quelle persone con un insorgenza tardiva del disturbo d'ansia.

 

I nostri risultati sono in linea con i pochi studi precedenti che esaminano la relazione tra sintomi di ansia o disturbi con infiammazione. Le prove disponibili fino ad ora erano limitate alla valutazione dei sintomi di ansia nella popolazione generale, 14, 15 limitati a disturbi d'ansia specifici in piccoli campioni clinici16, 17, 18 o in una popolazione di malattie cardiache.19 Il nostro studio si aggiunge alla letteratura dimostrando che una PCR elevata livelli possono essere trovati tra diversi disturbi d'ansia comuni in una coorte relativamente ampia di persone ansiose e controlli, in particolare in quelli con un esordio successivo del disturbo d'ansia. I livelli di PCR erano particolarmente elevati tra gli uomini con disturbi d'ansia, il che è in linea con lo studio su larga scala di Liukkonen et al., 15 che ha mostrato un'associazione tra sintomi di ansia e PCR solo negli uomini. Al contrario, Pitsavos et al.14 hanno trovato associazioni tra un punteggio dei sintomi di ansia e livelli di PCR sia negli uomini che nelle donne. Persone incluse nello studio di Pitsavos et al. erano molto più vecchi (18-89 anni; età media 45 anni) rispetto a quelli dello studio di Liukkonen et al. (tutti i 31 anni) e leggermente più vecchi di quelli del presente studio (18-65 anni; età media 42 anni). Forse le differenze di sesso diventano meno chiare con l'aumentare dell'età, a causa dei cambiamenti ormonali durante la vita delle donne, che influenzano i livelli di infiammazione.36 Ciò potrebbe essere in linea con la nostra scoperta che i livelli di PCR erano elevati sia negli uomini che nelle donne con un esordio tardivo. dei disturbi d'ansia.

 

Le nostre scoperte riguardo ai disturbi d'ansia sono anche molto paragonabili alle nostre precedenti scoperte riguardanti i disturbi depressivi e l'infiammazione.33 In questo studio, abbiamo riscontrato un'infiammazione elevata, in particolare CRP, negli uomini depressi, specialmente tra quelli con un insorgenza di depressione successiva. Le dimensioni dell'effetto per la CRP negli uomini con un disturbo attuale sono paragonabili anche per i disturbi di ansia (Cohen's d = 0.18) e depressivi (Cohen's d = 0.21). Una tendenza per associazione con IL-6, che è stata trovata per gli attuali disturbi depressivi negli uomini, non è stata trovata per gli attuali disturbi d'ansia. Da notare che nelle persone con un disturbo d'ansia, un disturbo depressivo concomitante non era associato a livelli più alti di infiammazione, suggerendo che gli effetti trovati per i disturbi d'ansia sono indipendenti dalla depressione.

 

In linea con i nostri risultati precedenti per gli attuali disturbi depressivi, 33 livelli di PCR erano particolarmente elevati tra le persone con una successiva insorgenza di disturbi d'ansia. Al contrario, le caratteristiche che sono più spesso associate a un'età precoce di esordio, come una maggiore gravità e una maggiore durata, non sono state associate a un aumento dell'infiammazione. Inoltre, nel nostro campione, le donne avevano un'età più precoce di insorgenza del disturbo d'ansia rispetto agli uomini, forse contribuendo alla mancanza di un'associazione generale tra disturbi d'ansia e infiammazione nelle donne. Inoltre, abbiamo scoperto che i livelli di PCR erano più bassi tra le persone con fobia sociale rispetto ad altri disturbi d'ansia, in particolare nelle donne. È stato riportato che la fobia sociale ha un'età di esordio molto più precoce rispetto al disturbo d'ansia generalizzato o al disturbo di panico, 37 che è stato confermato nel nostro campione (16.6 contro 25.9 anni, P <0.001). A nostra conoscenza, nessun altro studio ha ancora esaminato l'associazione tra fobia sociale e infiammazione. Nel nostro studio, solo nove persone con fobia sociale hanno manifestato un disturbo a 50 anni o dopo. Pertanto, bassi livelli di infiammazione nelle persone con fobia sociale non possono spiegare i nostri risultati per livelli elevati di PCR in persone con un'età di insorgenza del disturbo d'ansia dopo 50 anni. Un recente studio di Copeland et al.38 ha mostrato che, dopo aver preso in considerazione i comportamenti legati alla salute, il disturbo d'ansia generalizzato non era associato a livelli elevati di PCR tra bambini e adolescenti. Questi risultati contrastano l'idea che l'associazione infiammazione-ansia sia semplicemente il risultato di uno stress acuto sperimentato nei disturbi d'ansia. Sebbene non possiamo fare inferenze sull'eziologia sulla base delle nostre analisi trasversali, i nostri risultati attuali sono in linea con le prove crescenti che suggeriscono un'eziologia distinta che coinvolge fattori vascolari / metabolici / infiammatori nella depressione o nei disturbi d'ansia con un esordio più tardi nella vita.39, 40, 41, 42 È possibile che l'accumulo di stress psicologico e fisico nel corso della vita possa indurre cambiamenti immunologici24 che alla fine si traducono in depressione e ansia.

 

Nel nostro precedente rapporto, 33 avevamo riscontrato differenze nei livelli di infiammazione tra le diverse classi di uso di farmaci antidepressivi, che è stato confermato per una maggiore CRP negli utilizzatori di TCA / TeCA nel nostro attuale campione di persone con disturbi d'ansia attuali. Escludendo le persone che usano TCA o TeCA, il risultato è stato un effetto leggermente più debole per l'associazione tra disturbo d'ansia attuale e CRP negli uomini. Ciò potrebbe suggerire che i livelli elevati di CRP negli uomini con disturbi d'ansia attuali sono dovuti in parte all'uso di TCA / TeCA. D'altro canto, le persone che usano TCA / TeCA potrebbero rappresentare i casi più gravi di disturbi d'ansia, nel qual caso l'esclusione di queste persone porta a una sottostima dell'associazione. L'aggiustamento per l'uso di TCA / TeCA non ha avuto alcun effetto sulle nostre scoperte per l'esordio dell'età dell'ansia, suggerendo che i disturbi d'ansia a insorgenza tardiva sono indipendentemente associati a livelli più elevati di CRP.

 

Quali sono le implicazioni cliniche delle nostre scoperte? In primo luogo, la nostra scoperta di un aumento dei livelli di CRP in particolare in quelli con un insorgenza tardiva del disturbo d'ansia potrebbe implicare l'esistenza di uno specifico sottotipo di ansia a insorgenza tardiva con un'eziologia distinta. Come abbiamo trovato risultati simili per la depressione33 e poiché la depressione e l'ansia sono disturbi altamente co-morbosi, 11 potrebbe suggerire che la depressione e l'ansia con un esordio tardivo condividono un'eziologia simile e rappresentano un particolare gruppo di disturbi, che potrebbe essere più distinto dal altri disturbi depressivi o d'ansia, che si presentano prima nella vita. Poiché possiamo solo speculare sull'eziologia basata sulla nostra ricerca trasversale, è necessaria una ricerca longitudinale per convalidare l'esistenza di un sottotipo tardivo etiologicamente distinto. In secondo luogo, se confermata, un'eziologia distinta per i disordini a insorgenza tardiva implica strategie di trattamento diverse per questo sottogruppo. Forse i farmaci antinfiammatori o gli interventi sullo stile di vita, come l'esercizio fisico, per i quali esiste (alcuni) evidenza che normalizzano la disregolazione immunitaria e metabolica, 43 e migliorano i sintomi depressivi in ​​una certa misura, 44, 45 potrebbero essere utili nelle persone con insorgenza tardiva disturbi d'ansia pure.

 

Il nostro studio ha alcuni punti di forza importanti come una grande dimensione del campione, la valutazione di più marcatori infiammatori, diagnosi cliniche di diversi disturbi d'ansia, un adeguato adeguamento per i potenziali fattori confondenti e la capacità di esaminare il ruolo delle caratteristiche di ansia. Tuttavia, alcune limitazioni devono essere riconosciute. Dato che i nostri dati sono trasversali, non possiamo fare alcuna inferenza sulla direzione dell'associazione. Inoltre, anche se ci siamo adattati a un ampio insieme di possibili fattori confondenti, comportamenti di stile di vita non misurati o fattori di salute possono essere il collegamento esplicativo tra infiammazione e disturbi d'ansia. Ad esempio, la malattia cardiovascolare subclinica potrebbe precedere sia l'infiammazione che l'ansia. D'altra parte, la malattia subclinica può essere una via di come l'infiammazione porta all'ansia in età avanzata. Sono necessari studi longitudinali per indagare se la disregolazione immunitaria è un precursore o il risultato di ansia, o se questa relazione è bidirezionale. Inoltre, come la maggior parte degli altri studi, abbiamo valutato i livelli circolanti di marcatori infiammatori, che mostrano un alto grado di variazione intraindividuale che potrebbe spiegare le associazioni complessive piuttosto modeste tra i disturbi d'ansia e l'infiammazione nel nostro studio.

 

In conclusione, i nostri risultati mostrano che l'infiammazione sistemica di basso grado è presente negli uomini con disturbi d'ansia. L'infiammazione elevata si trova in particolare negli uomini e nelle donne con l'insorgenza di disturbi d'ansia in età avanzata. Sono necessari studi longitudinali per confermare l'infiammazione come fattore eziologico nei disturbi d'ansia con esordio tardivo, seguiti da studi di intervento che studiano nuove strategie di trattamento (ad esempio farmaci antinfiammatori, interventi sullo stile di vita) per questo sottogruppo di persone con insorgenza tardiva ansia.

 

Ringraziamenti

 

L'infrastruttura per lo studio NESDA (http://www.nesda.nl) è finanziata attraverso il programma Geestkracht dell'Organizzazione dei Paesi Bassi per la ricerca e lo sviluppo della salute (Zon-Mw, numero di concessione 10-000-1002) ed è sostenuta dalla partecipazione università e organizzazioni per la cura della salute mentale (VU University Medical Center, GGZ inGeest, Arkin, Leiden University Medical Center, GGZ Rivierduinen, Centro medico universitario Groningen, Lentis, GGZ Friesland, GGZ Drenthe, Istituto per la qualità dell'assistenza sanitaria (IQ Healthcare), Istituto olandese per la ricerca sui servizi sanitari (NIVEL) e l'Istituto olandese di salute mentale e dipendenza (Trimbos)). NV è stata supportata da una borsa di studio dell'EMGO Institute for Health and Care Research e BP attraverso una borsa di studio VICI (concessione NWO g1811602). L'analisi dei marcatori infiammatori è stata supportata dal Neuroscience Campus Amsterdam.

 

Note

 

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.

 

Supporto del sistema endocannabinoide | Chiropratico di El Paso, TX

 

Oltre il CBD: supporto dell'intero sistema endocannabinoide

 

Ogni giorno, sempre più consumatori attenti alla salute stanno iniziando a nutrire un grande interesse per gli integratori alimentari che incoraggiano il corretto funzionamento del sistema endocannabinoide o ECS. Sebbene si ritenesse che la marijuana e le sostanze derivate o correlate alla marijuana siano le uniche opzioni per ottenere questo effetto, l'attenzione nel mercato dei consumatori si è spostata in gran parte su una singola sostanza chimica: il cannabidiolo.

 

Cos'è il CBD?

 

Il cannabidiolo, comunemente noto come CBD, è una sostanza chimica presente nella marijuana e nella canapa che interagisce con l'ECS. Il CBD è solo uno di un ampio gruppo di sostanze chimiche conosciute come fitocannabinoidi. Il cannabidiolo si è trasformato in un fitocannabinoide ben noto perché è stato studiato per trasformarsi in un nuovo farmaco e anche i benefici dimostrati dal CBD hanno creato molta attenzione in questo composto.

 

Cosa può fare CBD?

 

Sebbene il CBD svolga molteplici azioni all'in