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Cannabinoidi

Back Clinic Cannabinoidi. Le piante sono una medicina e mentre la ricerca continua con queste medicine alternative, sono disponibili maggiori informazioni quando si tratta di opzioni mediche per vari disturbi, condizioni, malattie, disturbi, ecc. Il chiropratico Dr. Alex Jimenez indaga e approfondisce questi farmaci in via di sviluppo, come possono aiutare i pazienti, cosa possono fare e cosa non possono fare.

La pianta di marijuana è il modo in cui la maggior parte conosce i cannabinoidi. È il cannabinoide più riconosciuto tetraidrocannabinolo (THC), che è il composto che provoca sentimenti di euforia.

Gli scienziati hanno identificato i cannabinoidi solo nella cannabis. Tuttavia, una nuova ricerca ha trovato queste stesse qualità medicinali in molte piante, tra cui pepe nero, broccoli, carote, chiodi di garofano, echinacea e ginseng.

Queste verdure o spezie non ti faranno sballare, ma capire come queste diverse piante influenzano il corpo umano può portare a scoperte vitali sulla salute.


Uno sguardo più approfondito sulla sindrome metabolica | El Paso, Texas (2021)

Uno sguardo più approfondito sulla sindrome metabolica | El Paso, Texas (2021)

Nel podcast di oggi, il dottor Alex Jimenez, l'allenatore della salute Kenna Vaughn, il caporedattore Astrid Ornelas discutono della sindrome metabolica da un punto di vista diverso e di diversi nutraceutici per combattere l'infiammazione.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Benvenuti, ragazzi, benvenuti nel podcast del Dr. Jimenez e l'equipaggio. Stiamo discutendo della sindrome metabolica di oggi, e la discuteremo da un punto di vista diverso. Ti daremo ottimi consigli utili che possono avere un senso e sono facilmente realizzabili a casa. La sindrome metabolica è un concetto molto vasto. Contiene cinque problemi principali. Ha glicemia alta, ha misurazioni del grasso della pancia, ha trigliceridi, ha problemi di HDL e ha praticamente un intero conglomerato di dinamiche che devono essere misurate nell'intero motivo per cui discutiamo della sindrome metabolica perché colpisce molto la nostra comunità tanto. Quindi, discuteremo di questi problemi particolari e di come possiamo risolverli. E darti la possibilità di adattare il tuo stile di vita in modo da non avere. È uno dei disturbi più importanti che affliggono la medicina moderna oggi, figuriamoci una volta che l'abbiamo capito. Ovunque tu vada, vedrai molte persone con la sindrome metabolica. Ed è parte di una società, ed è qualcosa che si vede tanto in Europa. Ma in America, poiché abbiamo molti cibi e i nostri piatti sono generalmente più grandi, abbiamo la capacità di adattare il nostro corpo in modo diverso solo per ciò che mangiamo. Nessun disturbo cambierà così rapidamente e velocemente come un buon meccanismo e un buon protocollo per aiutarti con i disordini metabolici e la sindrome metabolica. Detto questo, oggi abbiamo un gruppo di individui. Abbiamo Astrid Ornelas e Kenna Vaughn, che discuteranno e aggiungeranno informazioni per aiutarci durante il processo. Ora, Kenna Vaughn è il nostro allenatore della salute. È lei che lavora nel nostro ufficio; quando sono un medico che pratica la medicina fisica e quando lavoro con le persone uno contro uno, abbiamo altre persone che lavorano con problemi dietetici e bisogni dietetici. La mia squadra qui è molto, molto brava. Abbiamo anche il nostro miglior ricercatore clinico e l'individuo che cura gran parte della nostra tecnologia ed è all'avanguardia in ciò che facciamo e nelle nostre scienze. È la sig. Ornella. Sig.ra. Ornelas o Astrid, come la chiamiamo noi, è un ghetto con la conoscenza. Diventa cattiva con la scienza. Ed è davvero, davvero dove siamo. Oggi viviamo in un mondo in cui la ricerca sta arrivando e sputando fuori dall'NCBI, che è il repository o PubMed, che le persone possono vedere che usiamo queste informazioni e usiamo ciò che funziona e cosa lo fa. Non tutte le informazioni sono accurate in PubMed perché hai diversi punti di vista, ma è quasi come un dito sul polso quando abbiamo il dito dentro. Possiamo vedere le cose che lo influenzano. Con determinate parole chiave e determinati avvisi, riceviamo notifiche di modifiche per, ad esempio, problemi di zucchero nella dieta o problemi di trigliceridi con problemi di grasso, qualsiasi cosa riguardante i disturbi metabolici. Possiamo creare un protocollo di trattamento che è adattato dal vivo da medici, ricercatori e dottori di ricerca di tutto il mondo quasi istantaneamente, letteralmente anche prima che vengano pubblicati. Ad esempio, oggi è il primo febbraio. Non lo è, ma otterremo risultati e studi presentati dal National Journal of Cardiology che usciranno a marzo se ciò avrà senso. Quindi quell'informazione è appena uscita dalla stampa, e Astrid ci aiuta a capire queste cose e vede: "Ehi, sai, abbiamo trovato qualcosa di veramente interessante e qualcosa per aiutare i nostri pazienti" e porta N uguale a uno, che è paziente- dottore uguale a uno. Un paziente e un terapeuta sono uguali a quello che non facciamo protocolli specifici per tutti in generale. Facciamo protocolli specifici per ogni persona durante il processo. Quindi, mentre lo facciamo, il viaggio per comprendere la sindrome metabolica è molto dinamico e molto profondo. Possiamo iniziare dal guardare qualcuno alle analisi del sangue, fino ai cambiamenti nella dieta, ai cambiamenti metabolici, fino all'attività cellulare che sta lavorando attivamente. Misuriamo i problemi con BIA e BMI, cosa che abbiamo fatto con i podcast precedenti. Ma possiamo anche entrare nel livello, nella genomica e nel cambiamento dei cromosomi e dei telomeri nei cromosomi, che possiamo influenzare con la nostra dieta. OK. Tutte le strade portano alle diete. E quello che dico in un modo strano, tutte le strade portano a frullati, ok, frullati. Perché quando guardiamo ai frullati, osserviamo i componenti dei frullati e troviamo dinamiche che sono capacità di cambiare ora. Quello che cerco è quando cerco trattamenti, guardo cose che migliorano la vita delle persone, e come possiamo farlo? E per tutte quelle madri, capiscono che potrebbero non rendersi conto che lo fanno, ma una mamma non si sveglia dicendo, darò da mangiare a mio figlio. No, sta facendo un lavaggio mentale per portare l'intera cucina perché vuole infondere la migliore nutrizione per il loro bambino e offrire il loro miglior tipo di opzioni per il loro bambino per andare attraverso il mondo o l'asilo o la scuola elementare, attraverso la scuola media, attraverso il liceo in modo che il bambino possa svilupparsi bene. Nessuno esce pensando che darò a mio figlio solo cianfrusaglie e. E se è così, beh, probabilmente non è una buona genitorialità. Ma non ne parleremo bene; parleremo di una buona alimentazione e dell'adattamento di queste cose. Quindi vorrei presentarvi Kenna adesso. E parlerà un po' di quello che facciamo quando vediamo qualcuno con disordini metabolici e il nostro approccio ad esso. Quindi, mentre lo farà, sarà in grado di capire come valutiamo e valutiamo un paziente e lo introduciamo in modo che possiamo iniziare a ottenere un po' di controllo per quell'individuo.

 

Kenna Vaughn: Va bene. Quindi, per prima cosa, voglio solo parlare un po' di più dei frullati. Sono una mamma, quindi al mattino le cose si fanno pazze. Non hai mai tutto il tempo che pensi di avere, ma hai bisogno di quei nutrienti nutrienti e anche i tuoi figli. Quindi adoro i frullati. Sono super veloci. Ottieni tutto ciò di cui hai bisogno. E la maggior parte delle persone pensa che quando mangi, mangi per riempire lo stomaco, ma mangi per riempire le cellule. Le tue cellule sono ciò che ha bisogno di quei nutrienti. Questo è ciò che ti porta avanti con l'energia, il metabolismo, tutto questo. Quindi quei frullati sono un'ottima opzione che diamo ai nostri pazienti. Abbiamo persino un libro con 150 ricette di frullati che sono ottime per l'anti-invecchiamento, per aiutare il diabete, per abbassare il colesterolo, per controllare l'infiammazione e cose del genere. Quindi è una risorsa che diamo ai nostri pazienti. Ma abbiamo molte altre opzioni per i pazienti che arrivano con malattie metaboliche.

 

Dott. Alex Jimenez DC*:  Prima di entrare, Kenna. Vorrei solo aggiungere che quello che ho imparato è che dobbiamo renderlo semplice. Dobbiamo portare a casa o da asporto. E quello che stiamo cercando di fare è darti gli strumenti che possono aiutarti in questo processo. E ti porteremo in cucina. Ti prenderemo per l'orecchio, per così dire, e ti mostreremo le aree in cui dobbiamo guardare. Quindi Kenna sta per darci le informazioni in termini di frullati che ci aiuteranno con i cambiamenti dietetici che possiamo fornire alle nostre famiglie e cambiare il suo disastro metabolico che colpisce così tante persone chiamate sindrome metabolica. Andare avanti.

 

Kenna Vaughn: OK, quindi come stava dicendo con quei frullati. Una cosa che dovresti aggiungere al tuo frullato è che quello che amo aggiungere nel mio sono gli spinaci. Gli spinaci sono una scelta eccellente perché danno al tuo corpo più nutrienti. Stai ricevendo una porzione extra di verdura, ma non puoi assaggiarla, soprattutto quando viene coperta dalla dolcezza naturale che trovi nella frutta. Quindi questa è un'ottima opzione quando si tratta di frullati. Ma un'altra cosa di cui parlava il dottor Jiménez sono altre cose in cucina. Quindi ci sono altri sostituti che vogliamo che i nostri pazienti utilizzino e implementino. Puoi iniziare in piccolo e farà un'enorme differenza semplicemente sostituendo gli oli con cui stai cucinando. E inizierai a vedere un miglioramento nelle tue articolazioni, nei tuoi figli e tutti miglioreranno immensamente. Quindi una cosa che vogliamo far usare ai nostri pazienti sono quegli oli, come l'olio di avocado, l'olio di cocco e... l'olio d'oliva? Olio d'oliva. Sì, grazie, Astrid.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Quello era olio d'oliva. Quella era Astrid in sottofondo. Stiamo tirando fuori i fatti in modo eccellente e continuiamo.

 

Kenna Vaughn: Quando li sostituisci, il tuo corpo scompone le cose in modo diverso con quei grassi insaturi. Quindi questa è solo un'altra opzione che hai in quella cucina oltre a fare quei frullati. Ma come ho detto prima, sono tutto veloce, facile, semplice. È molto più facile cambiare il tuo stile di vita quando hai un'intera squadra intorno a te. E quando è facile, non lo fai. Non vuoi uscire e rendere tutto super difficile perché le possibilità che tu ti attenga non sono molto alte. Quindi una cosa che vogliamo fare è assicurarci che tutto ciò che diamo ai nostri pazienti sia facile da fare e raggiungibile per la vita di tutti i giorni.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Sono molto visivo. Quindi, quando vado in cucina, mi piace far sembrare la mia cucina come la cocina o come la chiamano in Italia, la cucina e ho tre bottiglie lì, e ho una di olio di avocado. Ho quello all'olio di cocco e ho l'olio d'oliva proprio lì. Ci sono grandi bottiglie lì. Li fanno belli e sembrano toscani. E, sai, non mi interessa se è un uovo, non mi interessa. A volte, anche quando sto bevendo il caffè, prendo quello all'olio di cocco, lo verso dentro e mi preparo una java con dentro l'olio di cocco. Quindi, sì, vai avanti.

 

Kenna Vaughn: Stavo per dire che anche questa è un'ottima opzione. Quindi bevo tè verde e aggiungo anche olio di cocco in quel tè verde per aiutare a potenziare tutto e dare al mio corpo un'altra dose di quegli acidi grassi che vogliamo.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Ho una domanda per te quando prendi il caffè così; quando hai l'olio dentro, ti lubrifica le labbra.

 

Kenna Vaughn: Fa un po'. Quindi è anche come il burro cacao.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Sì, lo fa. È come, oh, lo adoro. Ok, vai avanti.

 

Kenna Vaughn: Sì, devo anche mescolare un po' di più solo per assicurarmi che tutto vada bene. Sì. E poi un'altra cosa parlando di qualcosa che i nostri pazienti possono fare quando si tratta di casa, ci sono tonnellate di opzioni diverse con mangiare pesce. Anche aumentare la tua buona assunzione di pesce durante la settimana ti aiuterà. E proprio perché il pesce fornisce così tante cose fantastiche come gli omega, so che Astrid ha anche qualche informazione in più sugli omega.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Ho una domanda prima che arrivi Astrid. Sapete, ascoltate, quando parliamo di carboidrati, gente, è cos'è un carboidrato? Oh, la gente dice che una mela, una banana, barrette di cioccolato e tutti i tipi di cose le persone possono snocciolare carboidrati o proteine. Pollo, manzo, qualunque cosa possano infastidire. Ma una delle cose con cui ho scoperto che le persone hanno difficoltà è cosa sono i grassi buoni? ne voglio cinque. Dammi dieci grassi buoni per un milione di dollari. Dammi dieci grassi buoni come lo strutto, come la carne. No, è di questo che stiamo parlando. Perché il semplice fatto che usiamo e ne aggiungeremo altro relativamente cattivo sarà l'olio di avocado. Olio d'oliva. È olio di cocco? Possiamo usare cose come oli di burro, diversi tipi di margini e non margini, ma tipi di burro che provengono, sai, da mucche nutrite con erba. Fondamentalmente possiamo finire le creme, sai, creme non non casearie, creme molto specifiche, quelle le finiamo, giusto? Veramente veloce. Quindi è tipo, cos'altro è grasso, giusto? E poi lo cerchiamo. Quindi uno dei modi migliori per farlo è che non metteremo sempre sopra la panna o il nostro burro, che tra l'altro, alcuni caffè che hanno, ci mettono il burro e lo frullano, e fanno un fantastico piccolo successo java. E tutti vengono con il loro piccolo zenzero e oli e il loro caffè e fanno l'espresso dal paradiso, giusto? Quindi cos'altro possiamo fare?

 

Kenna Vaughn: Possiamo, come ho detto, aggiungere quei pesci, il che aiuterà a dare ai nostri corpi più di quegli omega. E poi possiamo anche fare più verdure viola, e quelle forniranno al tuo corpo più antiossidanti. Quindi questa è una buona opzione quando si tratta di fare la spesa. Una regola empirica che amo e che ho sentito molto tempo fa è quella di non fare acquisti nei corridoi è provare a fare acquisti sui bordi perché i bordi sono dove troverai tutti quei prodotti freschi e tutte quelle carni magre. È quando inizi a entrare in quei corridoi, ed è lì che inizierai a trovare, sai, i cereali, quei carboidrati cattivi, quei carboidrati semplici che la dieta americana ha imparato ad amare ma non necessariamente ha bisogno. Gli Oreo?

 

Kenna Vaughn: Sì.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Il reparto delle caramelle che ogni bambino conosce. Ok si. 

 

Kenna Vaughn: Quindi questo è solo un altro grande punto lì. Quindi quando entri nel nostro studio, se soffri di sindrome metabolica o qualsiasi cosa in generale, realizziamo i tuoi piani super personalizzati e ti diamo tanti consigli. Ascoltiamo il tuo stile di vita perché ciò che funziona per una persona potrebbe non funzionare per un'altra. Quindi ci assicuriamo di fornirti informazioni con le quali sappiamo che avrai successo e di fornire istruzione perché questa è un'altra parte importante.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Tutte le strade portano alla cucina, eh? Destra? Si lo fanno. OK, allora ingrandiamo precisamente per il grasso e i nutraceutici. Voglio darvi un'idea di quale tipo di nutraceutici è appropriato per noi perché vogliamo abbattere questi cinque problemi che riguardano la sindrome metabolica di cui abbiamo discusso. Quali sono i cinque ragazzi? Andiamo avanti e avviarli. È glicemia alta, giusto?

 

Kenna Vaughn: Glicemia alta, HDL bassi, che sarà quel buon colesterolo di cui tutti hanno bisogno. Sì. E sarà l'alta pressione sanguigna, che non è considerata alta dallo standard di un medico, ma è considerata elevata. Quindi questa è un'altra cosa; vogliamo assicurarci che questa sia una sindrome metabolica, non una malattia metabolica. Quindi se vai dal dottore e la tua pressione sanguigna è 130 su ottantacinque, questo è un indicatore. Tuttavia, il tuo fornitore potrebbe non necessariamente dire che la tua pressione sanguigna è molto alta. 

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Nessuno di questi disturbi qui da soli sono stati clinici e, individualmente, sono praticamente solo cose. Ma se combini tutti questi cinque, hai la sindrome metabolica e non ti senti troppo bene, giusto?

 

Astrid Ornella: Si si.

 

Kenna Vaughn: Un altro sarà il peso in eccesso intorno alla pancia e i trigliceridi più alti.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Facile da vedere. Puoi vedere quando qualcuno ha una pancia che pende come una fontana, giusto? Quindi possiamo vedere che a volte puoi andare in ristoranti italiani e vedere il grande cuoco. E a volte te lo devo dire, a volte è solo, sai, abbiamo parlato con lo chef Boyardee non era un ragazzo magro. Penso che lo chef Boyardee, sai una cosa? E il tipo Pillsbury, giusto? Beh, non era molto salutare, giusto? Entrambi soffrono di sindrome metabolica fin dall'inizio. Quindi è facile da vedere. Quindi queste sono le cose su cui rifletteremo. Astrid esaminerà alcuni nutraceutici, vitamine e alcuni alimenti che possiamo migliorare le cose. Quindi ecco Astrid, ed ecco il nostro curatore scientifico. Ma ecco Astrid, vai avanti.

 

Astrid Ornella: Sì, immagino che prima di entrare nei nutraceutici, voglio chiarire una cosa. Come se stessimo parlando di sindrome metabolica. La sindrome metabolica non è una, e immagino di per sé, una malattia o un problema di salute in sé. La sindrome metabolica è un insieme di condizioni che possono aumentare il rischio di sviluppare altri problemi di salute come diabete, ictus e malattie cardiache. Perché la sindrome metabolica non è, sai, un vero problema di salute in sé, lo è più questo gruppo, questa raccolta di altre condizioni, di altri problemi che possono trasformarsi in problemi di salute molto peggiori. Proprio per questo motivo, la sindrome metabolica non ha sintomi apparenti. Ma ovviamente, come stavamo parlando, cinque fattori di rischio sono più o meno quelli di cui abbiamo discusso: eccesso di grasso in vita, pressione alta, glicemia alta, trigliceridi alti, HDL basso e secondo gli operatori sanitari. Per medici e ricercatori, sai di avere la sindrome metabolica se hai tre di questi cinque fattori di rischio.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Sì. Tre. Ora, questo non significa che se ce l'hai, hai dei sintomi. Come vedo era evidente su. Ma devo dirti nella mia esperienza quando qualcuno ne ha più di tre o tre. Cominciano a sentirsi scadenti. Non si sentono bene. Sentono solo che, sai, la vita non è bella. Hanno solo una tuta. Non sembrano a posto. Quindi e io non li conosco, forse. Ma la loro famiglia sa che non hanno un bell'aspetto. Come se la mamma non avesse un bell'aspetto. Papà ha un bell'aspetto.

 

Astrid Ornella: Yeah Yeah. E la sindrome metabolica, come ho detto, non ha sintomi apparenti. Ma sai, stavo pensando a uno dei fattori di rischio con il grasso in vita, ed è qui che vedrai persone con quello che chiami corpo a forma di mela o pera, quindi hanno grasso in eccesso intorno all'addome. E sebbene questo non sia tecnicamente considerato un sintomo, è un fattore che può; Immagino che possa dare un'idea ai medici o ad altri operatori sanitari che questa persona che è, sai, ha il prediabete o il diabete. E, sai, hanno peso in eccesso e obesità. Potrebbero avere un aumentato rischio di sindrome metabolica e quindi di sviluppare, sai, se non viene trattato, sviluppando altri problemi di salute come malattie cardiache e ictus. Immagino che detto questo; poi entriamo nel nutraceutico.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Amo questo, amo questo. Stiamo ricevendo alcune cose buone e stiamo ottenendo alcune informazioni.

 

Astrid Ornella: E immagino che detto questo, entreremo nei nutraceutici. Un po' come Kenna parlava di cosa c'è da asporto? Sai, stiamo parlando di questi problemi di salute, e stiamo parlando di sindrome metabolica oggi. Ma qual è l'asporto? Cosa possiamo dire alle persone? Cosa possono portare a casa del nostro discorso? Cosa possono fare a casa? Quindi qui abbiamo diversi nutraceutici, che ho scritto diversi articoli nel nostro blog e ho guardato. 

 

Dott. Alex Jimenez DC*:  Pensi, Astrid? Se guardi 100 articoli scritti a El Paso, almeno nella nostra zona, sono stati tutti curati da qualcuno. Sì. Va bene.

 

Astrid Ornella: Sì. Quindi abbiamo diversi nutraceutici qui che sono stati studiati. I ricercatori hanno letto tutti questi studi di ricerca e hanno scoperto che possono aiutare in qualche modo e in qualche forma a migliorare, sai, la sindrome metabolica e queste malattie associate. Quindi il primo di cui voglio discutere sono le vitamine del gruppo B. Quindi quali sono le vitamine del gruppo B? Questi sono quelli che di solito li trovi insieme. Li trovi in ​​negozio. Li vedrai come vitamine del complesso B. Vedrai come un vasetto, e poi arriva con molte delle vitamine del gruppo B. Ora, perché parlo di vitamine del gruppo B per la sindrome metabolica? Quindi uno dei motivi per cui i ricercatori hanno scoperto che una di queste, immagino, una delle cause della sindrome metabolica potrebbe essere lo stress. Detto questo, abbiamo bisogno di vitamine del gruppo B perché quando siamo stressati quando abbiamo una dura giornata di lavoro quando abbiamo, immagino che molti di voi sappiano, molte cose stressanti a casa o con la famiglia, il nostro nervosismo sistema utilizzerà queste vitamine del gruppo B per supportare la nostra funzione nervosa. Quindi, quando siamo molto stressati, utilizzeremo queste vitamine, il che aumenta lo stress; sai, il nostro corpo produrrà cortisolo. Sai, che ha una funzione. Ma sappiamo tutti che troppo cortisolo, troppo stress possono effettivamente. Può essere dannoso per noi. Può aumentare il nostro rischio di malattie cardiache.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Sai, come ricordo quando l'abbiamo fatto, tutte le strade portano alla cucina in termini di recupero del cibo nel tuo corpo. Tutte le strade portano ai mitocondri quando si tratta dell'area della rottura. Il mondo della produzione di energia di ATP è circondato e avvolto da nicotinamide, NADH, HDP, ATPS, ADP. Tutte queste cose hanno una connessione con la vitamina B di tutti i tipi. Quindi la vitamina B è nel motore della turbina delle cose che ci aiutano. Quindi ha senso che questa fosse la parte superiore della vitamina e la più importante. E poi ha altri punti finali qui sulla niacina. Che cos'è la niacina? Cosa hai notato lì?

 

Astrid Ornella: Bene, la niacina è un'altra vitamina del gruppo B, sai, ci sono diverse vitamine del gruppo B. Ecco perché ce l'ho lì sotto il suo plurale e niacina o vitamina B3, come è più noto. Molti sono così intelligenti. Molti studi di ricerca hanno scoperto che l'assunzione di vitamina B3 può aiutare a ridurre il colesterolo LDL o cattivo, aiutare a ridurre i trigliceridi e aumentare l'HDL. E diversi studi di ricerca hanno scoperto che la niacina, in particolare la vitamina B3, può aiutare ad aumentare l'HDL del 30 percento.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Incredibile. Quando guardi NADP e NADH, questi sono N è la niacina, la nicotinamide. Quindi nel composto biochimico, la niacina è quella che la gente ha saputo che quando la prendi quella buona o quella che dovrebbe essere, hai questa sensazione di rossore e ti fa grattare tutta la tua parte del corpo, e si sente bene quando ti gratti perché ti fa sentire così. Giusto, così adorabile. E questo enorme.

 

Astrid Ornella: Sì. Sì, e inoltre, voglio solo evidenziare un punto sulle vitamine del gruppo B. Le vitamine del gruppo B sono essenziali perché possono aiutare a sostenere il nostro metabolismo quando mangiamo, sai, carboidrati e grassi, naturalmente grassi buoni e proteine. Quando il corpo passa attraverso il processo di metabolismo, converte questi carboidrati, grassi e proteine. Le proteine ​​si trasformano in energia e le vitamine del gruppo B sono i componenti principali incaricati di farlo.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: I latinos, nella nostra popolazione generale, sanno che abbiamo sempre sentito parlare dell'infermiera o della persona che fa l'iniezione di vitamina B. Quindi hai sentito di queste cose. Destra. Perché sei depresso, sei triste, cosa farebbero? Bene, sai cosa li inietterebbe con B12, giusto? Quali sono le vitamine del gruppo B, giusto? E la persona direbbe, sì, e sarebbero eccitati, giusto? Quindi lo sapevamo, e questo è l'elisir del passato. Quei venditori ambulanti, che avevano le pozioni e le lozioni, si guadagnavano da vivere somministrando il complesso vitaminico B. Le prime bevande energetiche sono state progettate per la prima volta con un complesso B, sai, impacchettandole. Ora ecco l'affare. Ora che abbiamo imparato che le bevande energetiche causano così tanti problemi, stiamo tornando ai complessi B per aiutare le persone a stare meglio. Quindi la seguente vitamina che abbiamo è quella che abbiamo la D, abbiamo la vitamina D.

 

Astrid Ornella: Sì, il prossimo di cui volevo parlare è la vitamina D. Quindi ci sono diversi studi di ricerca sulla vitamina D e sui benefici, i benefici della vitamina D per la sindrome metabolica, e proprio come ho discusso di come le vitamine del gruppo B siano benefiche per il nostro metabolismo. La vitamina D è anche utile per il nostro metabolismo e può aiutare a regolare il nostro zucchero nel sangue, essenzialmente il nostro glucosio. E questo di per sé è molto importante perché, come uno dei fattori predisponenti della sindrome metabolica, la glicemia alta. E sai, se hai la glicemia alta incontrollata, può portare a, sai, può portare a prediabete. E se non viene trattato, può portare al diabete. Quindi gli studi di ricerca hanno anche scoperto che la stessa vitamina D può anche migliorare la resistenza all'insulina, che è praticamente una che può portare al diabete.

 

Dott. Alex Jimenez DC*:  Sai, volevo solo far notare che la vitamina D non è nemmeno una vitamina; è un ormone. È stato scoperto dopo C da Linus Pauling. Quando l'hanno trovata, hanno continuato a nominare la seguente lettera. Ok, dato che è un ormone, devi solo guardarlo. Questa particolare vitamina D o questo ormone tocoferolo. Fondamentalmente può cambiare così tanti problemi di metabolismo nel tuo corpo. Sto parlando letteralmente di quattro o cinquecento processi diversi che stiamo trovando. L'anno scorso erano 400. Ora siamo quasi 500 altri processi biochimici che sono direttamente interessati. Beh, ha senso. Ascolta, il nostro organo più importante nel corpo è la nostra pelle, e la maggior parte del tempo, correvamo in giro con una specie di vestiti succinti, ed eravamo molto al sole. Beh, non avevamo ragione che quel particolare organo potesse produrre un'enorme quantità di energie curative, e la vitamina D lo fa. È prodotto dalla luce del sole e attivato. Ma nel mondo di oggi, che siamo armeni, iraniani, culture diverse nel nord, come Chicago, le persone non ricevono molta luce. Quindi, a seconda dei cambiamenti culturali e delle persone chiuse che vivono e lavorano in queste luci fluorescenti, perdiamo l'essenza della vitamina D e ci ammaliamo molto. La persona che prende la vitamina D è molto più sana e il nostro obiettivo è aumentare la vitamina D è una vitamina liposolubile e una che si incorpora da essa e viene salvata nel fegato insieme al grasso nel corpo. Quindi puoi aumentarlo lentamente mentre lo prendi, ed è difficile ottenere livelli tossici, ma quelli sono a circa centoventicinque nanogrammi per decilitro che sono troppo alti. Ma la maggior parte di noi va in giro con 10-20, che è basso. Quindi, in sostanza, aumentandolo, vedrai che avverranno i cambiamenti di zucchero nel sangue di cui parla Astrid. Quali sono alcune delle cose che notiamo, in particolare la vitamina D? Nulla?

 

Astrid Ornella: Voglio dire, tornerò alla vitamina D tra un po'; Voglio discutere prima di alcuni degli altri nutraceutici. OK. Ma praticamente la vitamina D è benefica perché aiuta a migliorare il metabolismo e aiuta a migliorare la resistenza all'insulina, almeno verso la sindrome metabolica.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Che ne dici di calcio?

 

Astrid Ornella: Quindi il calcio va di pari passo con la vitamina D, e la cosa di cui volevo parlare con la vitamina D e il calcio insieme. Pensiamo spesso a questi cinque fattori che abbiamo menzionato prima che potrebbero causare una sindrome metabolica. Tuttavia, sai, se vuoi pensarci, quali sono le cause alla base di molti di questi fattori di rischio? E come, sai, l'obesità, uno stile di vita sedentario, le persone che non si impegnano in un esercizio o un'attività fisica. Una delle cose che possono predisporre una persona o aumentare il rischio di sindrome metabolica. Fammi mettere lo scenario. Cosa succede se una persona ha una malattia da dolore cronico? E se hanno qualcosa come la fibromialgia? Soffrono costantemente. Non vogliono muoversi, quindi non vogliono fare esercizio. Non vogliono aggravare questi sintomi. A volte, alcune persone hanno dolore cronico o cose come la fibromialgia. Andiamo un po' più di base. Alcune persone hanno solo mal di schiena cronico e non vuoi allenarti. Quindi non stai scegliendo come alcune di queste persone non scelgono di essere inattive perché lo vogliono. Alcune di queste persone soffrono legittimamente, e ci sono diversi studi di ricerca, e questo è ciò che stavo per collegare alla vitamina D e al calcio con quella vitamina D e calcio. Sai, possiamo prenderli insieme. Possono aiutare a migliorare il dolore cronico in alcune persone.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Incredibile. E sappiamo tutti che il calcio è una delle cause di spasmi muscolari e rilassanti. Tonnellate di ragioni. Andremo ad approfondire ognuno di questi. Faremo un podcast solo sulla vitamina D e sui problemi del calcio perché possiamo andare in profondità. Andremo in profondità, e andremo fino al genoma. Il genoma è la genomica, che è la scienza per capire come la nutrizione ei geni danzano insieme. Quindi andremo lì, ma siamo come se stessimo penetrando lentamente in questo processo perché dobbiamo prendere la storia lentamente. Cosa c'è dopo?

 

Astrid Ornella: Quindi, abbiamo gli omega 3, e voglio sottolineare in modo specifico che stiamo parlando di omega 3 con EPA, non DHA. Quindi questi sono EPA, che è quello elencato lassù, e DHA. Sono due tipi essenziali di omega 3. Essenzialmente, sono entrambi molto importanti, ma diversi studi di ricerca e ho anche fatto articoli su questo hanno scoperto che immagino che assumere omega 3 specificamente con EPA, sia solo più superiore nei suoi benefici rispetto al DHA. E quando si parla di omega 3, questi si trovano nel pesce. La maggior parte delle volte, vuoi assumere omega 3; li vedi sotto forma di oli di pesce. E questo sta tornando a ciò che Kenna ha discusso prima, come seguire una dieta mediterranea, che si concentra principalmente sul mangiare molto pesce. È qui che ottieni l'assunzione di omega 3 e studi di ricerca hanno scoperto che gli stessi omega 3 possono aiutare a promuovere la salute del cuore e possono aiutare a ridurre il colesterolo cattivo al tuo LDL. E questi possono anche migliorare il nostro metabolismo, proprio come la vitamina D.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Voglio andare avanti e coprire tutte queste cose con il fatto che stiamo anche cercando, e quando abbiamo a che fare con la sindrome metabolica, abbiamo a che fare con l'infiammazione. L'infiammazione e gli omega sono noti. Quindi quello che dobbiamo fare è far emergere il fatto che gli omega sono stati nella dieta americana, anche nella dieta della nonna. E poi, come di nuovo, sentiamo dire ai tempi in cui la nonna o la bisnonna ti davano olio di fegato di merluzzo. Bene, il pesce che trasporta più omega è l'aringa, che è di circa 800 milligrammi per porzione. Il merluzzo è il prossimo quando è intorno ai 600. Ma a causa della disponibilità, la carta è molto più disponibile in alcune culture. Quindi tutti avrebbero avuto olio di fegato di merluzzo, e ti avrebbero fatto chiudere il naso e berlo, e sapevano che era correlato. Penserebbero che è un buon lubrificante. Tuttavia, era un antinfiammatorio specifico per le persone e, di solito, le nonne che sapevano di questo diritto aiutano l'intestino, aiutano l'infiammazione, aiutano le articolazioni. Conoscevano tutta la storia dietro a quello. Quindi approfondiremo gli Omega nel nostro podcast successivo. Ne abbiamo un altro che è qui. Si chiama berberina, vero? Qual è la storia della berberina?

 

Astrid Ornella: Bene, praticamente la prossima serie di nutraceutici che sono elencati qui, berberina, glucosamina, condroitina, acetil L-carnitina, acido alfa-lipoico, ashwagandha, praticamente tutti questi sono stati collegati a ciò che ho detto prima sul dolore cronico e tutto il resto di questi problemi di salute. Li ho elencati qui perché ho fatto diversi articoli. Ho letto vari studi di ricerca che li hanno trattati in diversi studi e in più studi di ricerca con numerosi partecipanti. E questi hanno praticamente trovato, sai, questo gruppo di nutraceutici qui elencati; questi sono stati anche legati per aiutare a ridurre il dolore cronico. Sai, e come ho discusso prima, come il dolore cronico, sai, le persone che hanno la fibromialgia o anche come, sai, andiamo un po' più semplici persone che hanno mal di schiena, sai, queste persone inattive che hanno stili di vita sedentari semplicemente a causa del loro dolore e possono essere a rischio di sindrome metabolica. Molti di questi studi di ricerca hanno scoperto che questi stessi nutraceutici possono anche aiutare a ridurre il dolore cronico.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Penso che quello nuovo si chiami acido alfa-lipoico. Vedo acetil L-carnitina. Avremo il nostro biochimico residente nel seguente podcast per approfondire questi aspetti. Ashwagandha è un nome affascinante. Ashwagandha. Dillo. Ripetilo. Kenna, puoi dirmi qualcosa sull'ashwagandha e su cosa siamo stati in grado di scoprire sull'ashwagandha? Poiché è un nome univoco e un componente che esaminiamo, ne parleremo di più. Torneremo da Astrid tra un secondo, ma le darò una piccola pausa e tipo, lascia che Kenna mi dica un po' di ashwagandha.

 

Kenna Vaughn: Stavo per aggiungere qualcosa su quella berberina.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Oh, beh, torniamo alla berberina. Questi sono berberina e ashwagandha.

 

Kenna Vaughn: OK, quindi è stato anche dimostrato che la berberina aiuta a ridurre l'HB A1C nei pazienti con disregolazione della glicemia, che tornerà a tutte le situazioni di prediabete e diabete di tipo due che possono verificarsi nel corpo. Quindi è stato anche dimostrato che uno è in grado di ridurre quel numero per stabilizzare lo zucchero nel sangue.

 

Dott. Alex Jimenez DC*:  C'è tutta una cosa che avremo sulla berberina. Ma una delle cose che abbiamo fatto in termini di sindrome metabolica è sicuramente entrata nella top list qui per il processo. Quindi ci sono l'ashwagandha e la berberina. Quindi raccontaci tutto di ashwagandha. Inoltre, ashwagandha è l'unico. Quindi, in termini di zucchero nel sangue, l'A1C è il calcolo della glicemia che ti dice esattamente cosa fa la glicemia in circa tre mesi. La glicosilazione dell'emoglobina può essere misurata dai cambiamenti molecolari che avvengono all'interno dell'emoglobina. Ecco perché l'emoglobina A1C è il nostro marker da determinare. Quindi, quando ashwagandha e berberina si uniscono e usano queste cose, possiamo alterare l'A1C, che è il tipo di tre mesi come lo sfondo storico di ciò che sta accadendo. Abbiamo visto cambiamenti su questo. E questa è una delle cose che facciamo ora in termini di dosaggi e cosa facciamo. Ne parleremo, ma non oggi perché è un po' più complesso. Anche le fibre solubili sono state un componente delle cose. Quindi ora, quando ci occupiamo di fibre solubili, perché parliamo di fibre solubili? Prima di tutto, è cibo per i nostri insetti, quindi dobbiamo ricordare che il mondo dei probiotici è qualcosa che non possiamo dimenticare. Le persone devono capire che, tuttavia, che i probiotici, che si tratti dei ceppi Lactobacillus o Bifidobacterium, che si tratti di un intestino tenue, intestino crasso, all'inizio dell'intestino tenue, ci sono diversi batteri fino alla fine da vedere arrivare alla fine. Quindi chiamiamolo il luogo in cui escono le cose. Ci sono batteri ovunque a diversi livelli, e ognuno ha lo scopo di scoprirlo. C'è vitamina E e tè verde. Allora parlami, Astrid, di queste dinamiche in termini di tè verde. Cosa notiamo per quanto riguarda la sindrome metabolica?

 

Astrid Ornella: OK. Quindi il tè verde ha molti benefici, sai? Ma, sai, ad alcune persone non piace il tè, e ad alcune piace di più il caffè, sai? Ma se vuoi iniziare a bere il tè, sai, sicuramente per i suoi benefici per la salute. Il tè verde è un ottimo punto di partenza e in termini di sindrome metabolica. È stato dimostrato che il tè verde aiuta a migliorare la salute del cuore e può aiutare a ridurre questi fattori di rischio che riguardano la sindrome metabolica. Può aiutare, sai, diversi studi di ricerca che hanno scoperto che il tè verde può aiutare a ridurre il colesterolo, il colesterolo cattivo, le LDL.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Il tè verde ci aiuta con il nostro grasso della pancia?

 

Astrid Ornella: Sì. C'è uno dei benefici del tè verde di cui ho letto. Praticamente uno di quelli per cui è probabilmente più noto è che il tè verde può aiutare con la perdita di peso.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Oh mio Dio. Quindi fondamentalmente acqua e tè verde. Ecco, ragazzi. È tutto. Limitiamo le nostre vite che sono anche, voglio dire, abbiamo dimenticato anche la cosa più potente. Si prende cura di quei ROS, che sono specie reattive dell'ossigeno, i nostri antiossidanti o ossidanti nel nostro sangue. Quindi in pratica li schiaccia e li tira fuori e li raffredda e previene anche il normale deterioramento che si verifica o l'eccessivo deterioramento che si verifica nella rottura del normale metabolismo, che è un sottoprodotto che è ROS, le specie reattive dell'ossigeno sono selvagge, pazze ossidanti, che abbiamo un nome preciso per le cose che li schiacciano e li calmano e li mette nell'ordine che chiamano antiossidanti. Quindi le vitamine che sono antiossidanti sono A, E e C sono anche antiossidanti. Quindi questi sono potenti strumenti con cui ci occupiamo quando abbassiamo il peso corporeo. Liberiamo molte tossine. E mentre il tè verde schizza, schiacciali, li raffredda e li sgancia. Indovina dov'è l'altro organo che aiuta con l'intera produzione di insulina, ovvero i reni. I reni vengono lavati con il tè verde e quindi aiuta anche. Ho notato che una cosa che non hai fatto, Astrid, sono articoli sulla curcuma, giusto?

 

Astrid Ornella: Oh, ho scritto molti articoli sulla curcuma. Lo so perché, dalla lista che c'è lassù, la curcuma e la curcumina sono probabilmente uno dei miei nutraceutici preferiti di cui parlare.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Sì, è come rosicchiare una radice e un paio di volte.

 

Astrid Ornella: Sì, ne ho un po' in frigo adesso.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Sì, tocchi quella curcuma e puoi perdere un dito. Cos'è successo al mio dito? Ti sei avvicinato alla mia curcuma? La radice, giusto? Così. Quindi parlaci un po' delle proprietà della curcuma e della curcumina in termini di sindrome metabolica.

 

Astrid Ornella: OK. Ho fatto diversi, sai, molti articoli sulla curcuma e la curcumina. E ne abbiamo anche discusso prima, e molti dei nostri podcast passati e la curcuma è che è quel giallo giallastro che potrebbe sembrare arancione per alcune persone, ma di solito viene indicato come una radice gialla. Ed è molto popolare nella cucina indiana. È quello che è uno degli ingredienti principali che troverai nel curry. E la curcumina, sono abbastanza sicuro che alcuni di voi abbiano sentito parlare della curcumina o della curcuma, sai? Qual è la differenza? Bene, la curcuma è la pianta da fiore, ed è la radice. Mangiamo la radice della curcuma e la curcumina è solo l'ingrediente attivo della curcuma che le conferisce un colore giallo.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Ragazzi, non permetterò che nient'altro che il miglior tipo di curcumina e prodotti a base di curcuma siano disponibili per i loro pazienti perché c'è una differenza. Alcuni sono prodotti letteralmente, voglio dire, abbiamo dei solventi, e con il modo in cui tiriamo fuori le cose e la curcumina e la curcuma o anche cose come la cocaina, devi usare un distillato. OK? E che si tratti di acqua, acetone, benzene, OK o una sorta di sottoprodotto, oggi sappiamo che il benzene viene utilizzato per elaborare molti tipi di integratori e alcune aziende usano il benzene per ottenere il meglio dalla curcuma. Il problema è che il benzene è cancerogeno. Quindi dobbiamo stare molto attenti a quali aziende utilizziamo. Acetone, immaginalo. Quindi ci sono processi in atto per estrarre correttamente la curcuma e che sono utili. Quindi, trovando la curcuma adatta, tutte le curcume non sono uguali. E questa è una delle cose che dobbiamo valutare dal momento che ha così tanti prodotti nel mondo che sta impazzendo per cercare di elaborare la curcuma e precisamente, anche se è l'ultima cosa di cui discutiamo oggi sul nostro argomento. Ma è una delle cose più importanti oggi. Non capiamo nemmeno l'aspirina. Sappiamo che funziona, ma l'entità totale deve ancora essere detta. Tuttavia, la curcuma è nella stessa barca. Stiamo imparando così tanto al riguardo che ogni giorno, ogni mese, vengono prodotti studi sul valore della curcuma nella dieta naturale, quindi Astris è in sintonia con l'obiettivo. Quindi sono sicuro che ce ne darà di più, giusto?

 

Astrid Ornella: Sì certamente. 

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Quindi penso che quello che possiamo fare oggi è quando osserviamo questo, vorrei chiedere a Kenna, quando osserviamo una sindrome metabolica dalle presentazioni dei sintomi o anche dagli studi di laboratorio. La sicurezza di sapere che N è uguale a uno è uno dei componenti essenziali che abbiamo ora nella medicina funzionale e nelle pratiche di benessere funzionale che molti medici di medicina fisica stanno facendo nel loro ambito di pratica. Perché nei problemi metabolici, non puoi eliminare il metabolismo dal corpo. Il metabolismo avviene in un problema alla schiena? Notiamo una correlazione con lesioni alla schiena, mal di schiena, problemi alla schiena, disturbi cronici al ginocchio, disturbi muscoloscheletrici articolari cronici e sindrome metabolica. Quindi non possiamo prenderlo in giro. Quindi dicci un po', Kenna, mentre chiudiamo oggi un po' di quello che un paziente può aspettarsi quando viene nel nostro studio, e viene messo in una sorta di "Oops, hai la sindrome metabolica". Quindi boom, come lo gestiamo?

 

Kenna Vaughn: Vogliamo conoscere il loro background perché, come hai detto, tutto è connesso; tutto è approfondito. Ci sono dettagli che vogliamo conoscere tutti in modo da poter fare quel piano personalizzato. Quindi una delle prime cose che facciamo è un lungo questionario di Living Matrix, ed è un ottimo strumento. Ci vuole un po' di tempo, ma ci dà così tante informazioni sul paziente, il che è fantastico perché ci permette, come ho detto, di scavare in profondità e capire, sai, i traumi che potrebbero essere accaduti che stanno portando all'infiammazione , che, come stava dicendo Astrid, conduce a quello stile di vita sedentario, che poi porta a questa sindrome metabolica o semplicemente a quella strada. Quindi una delle prime cose che facciamo è fare quel lungo questionario, e poi ci sediamo e parliamo con te uno contro uno. Costruiamo una squadra e ti rendiamo parte della nostra famiglia perché queste cose non sono facili da affrontare da soli, quindi il maggior successo è quando hai quella famiglia affiatata, e hai quel supporto, e noi cerchiamo di esserlo per tu.

 

Dott. Alex Jimenez DC*: Abbiamo preso queste informazioni e ci siamo resi conto che erano molto complesse cinque anni fa. È stato impegnativo. 300 Questionario di 300 pagine. Oggi abbiamo un software che possiamo capire. È sostenuto dall'IFM, l'Istituto di Medicina Funzionale. L'Istituto di Medicina Funzionale ha avuto origine nell'ultimo decennio ed è diventato molto popolare, comprendendo l'intera persona come individuo. Non puoi separare un bulbo oculare dal tipo di corpo come non puoi separare il metabolismo da tutti gli effetti che ha. Una volta che quel corpo e quel cibo, quel nutraceutico quel nutriente entra nel nostro corpo. Dall'altra parte della nostra bocca ci sono queste piccole cose chiamate cromosomi. Girano e si agitano e creano enzimi e proteine ​​in base a ciò che gli diamo da mangiare. Per scoprire cosa sta succedendo, dobbiamo fare un elaborato questionario sulla spiritualità del corpo mentale. Introduce i meccanismi della normale digestione, come funziona l'entanglement e come l'esperienza di vita complessiva avviene nell'individuo. Quindi, quando prendiamo in considerazione Astrid e Kenna insieme, troviamo l'approccio migliore e abbiamo un processo su misura per ogni persona. Lo chiamiamo IFM uno, due e tre, che sono domande complesse che ci consentono di darti una valutazione dettagliata e una ripartizione accurata di dove può essere la causa e dei nutraceutici i nutrienti nutritivi su cui ci concentriamo. Ti spingiamo nella giusta direzione verso il luogo in cui conta in cucina. Finiamo per insegnare a te e ai tuoi familiari come nutrirti in modo che tu possa essere buono con quei genomi genetici, che sei, come dico sempre, ontogenesi, ricapitola la filogenesi. Siamo quello che siamo dal passato alle persone, e quelle persone hanno un filo tra noi e il mio passato, e tutti qui sono passati. E questa è la nostra genetica, e la nostra genetica risponde all'ambiente. Quindi, che vada nel sud veloce o esposto o predisposto, ne discuteremo, e presto entreremo nel mondo della genomica in questo processo mentre andiamo più in profondità nel processo della sindrome metabolica. Quindi vi ringrazio tutti per averci ascoltato e so che possiamo essere contattati qui e vi lasceranno il numero. Ma abbiamo Astrid qui che sta facendo ricerche. Abbiamo un team formato da molte persone che possono darti le migliori informazioni che si applicano a te; N è uguale a uno. Abbiamo Kenna qui che è sempre disponibile e siamo qui a prenderci cura delle persone nella nostra bellissima cittadina di El Paso. Quindi grazie ancora e attendo con ansia il seguente podcast, che sarà probabilmente entro le prossime due ore. Stavo solo scherzando. Va bene, ciao, ragazzi. 

Endocrinologia funzionale: il sistema endocrino e il CBD

Endocrinologia funzionale: il sistema endocrino e il CBD

Ti senti:

  • Gonfiore addominale imprevedibile?
  • Infiammazione?
  • Acne e pelle malsana?
  • Squilibrio ormonale?
  • Traballante, nervoso o tremore?

Se stai riscontrando una di queste situazioni, potresti avere problemi con il tuo sistema endocrino. Che ne dici di provare alcuni oli di CBD per aiutare a calmare il tuo sistema.

Facendo notizia dal 2018, l'uso di cannabis o persino di olio di CBD per curare i disturbi ha guadagnato popolarità. Anche se alcuni stati non legalizzano ancora questa pianta, ha attraversato gli Stati Uniti con distributori pop-up, negozi di fumo e persino vendendo il prodotto da solo o con altri prodotti che lo contengono. Quando si tratta del corpo, tuttavia, gli effetti dei cannabinoidi, dell'olio di CBD e della cannabis stessa possono aiutare a smorzare gli effetti cronici di infiammazione, dolore, disturbi d'ansia, sintomi neurologici e disturbi endocrini che il corpo potrebbe incontrare. Comprendendo come questa pianta e il suo olio influenzano il sistema endocrino, daranno alle persone una migliore comprensione degli effetti benefici che fornisce.

Il sistema endocrino

Diamo prima un'occhiata al sistema endocrino e al suo funzionamento. Il sistema endocrino è una rete di ghiandole e organi che si trovano in tutto il corpo. Questo sistema aiuta con la produzione di ormoni che vengono inviati agli organi e ai tessuti specificamente mirati di cui il corpo non ha solo bisogno ma che funziona correttamente. La ricerca mostra che quando i livelli ormonali sono troppo alti o addirittura troppo bassi, può indicare un problema con il sistema endocrino e l'intero corpo. Quando il corpo non risponde agli ormoni nel modo appropriato, la disfunzione nel corpo tende a venire.

Molti fattori possono causare cambiamenti ormonali e alcuni dei più noti sono quelli che accadono quotidianamente a chiunque. Lo stress, le infezioni, i cambiamenti nel flusso sanguigno e persino il diabete possono influenzare i livelli ormonali e portare a molte malattie croniche. Quindi assicurarsi che i livelli ormonali funzionino correttamente è la chiave per assicurarsi che anche il sistema endocrino sia sano.

Cannabis e suoi prodotti

Tutti durante la loro infanzia hanno sentito che la cannabis (marijuana) è una droga illecita e dovrebbe starne alla larga. La pianta stessa proviene dal cannabis sativa pianta ed è stata raccolta dall'uomo per centinaia di anni ed è stata utilizzata in varie culture. Alcune prove mostrano che la pianta stessa o alcuni dei suoi componenti come il CBD possono essere utili per alleviare forti dolori, infiammazioni, nausea e altre condizioni croniche.

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Con la aumento dell'olio di CBD negli ultimi anni, c'è ancora un po 'di confusione e polemiche su ciò che è e come influenza il corpo umano, colpendo principalmente il sistema endocrino. Il CBD è uno dei composti della marijuana che ha un effetto diverso dal delta-9 THC (tetraidrocannabinolo), che è il componente più attivo della marijuana. Il THC crea un "high" che altera la mente per la persona, mentre il CBD non cambia affatto lo stato mentale della persona quando viene utilizzato. Ciò che è interessante è che il corpo umano stesso produce determinati cannabinoidi da solo. I due recettori per i cannabinoidi sono recettori CB1 e recettori CB2 che sono nel corpo per funzionare.

I recettori CB1 sono principalmente nel cervello, fornendo coordinazione neurologica, movimento e altre funzioni che fanno rispondere il corpo. Mentre con i recettori CB2 sono più comuni nel sistema immunitario e questi recettori influenzano l'infiammazione e il dolore. Quando si tratta di olio di CBD o del composto stesso di CBD, non si attacca ai recettori CB ma può indirizzare il corpo a utilizzare più dei suoi cannabinoidi e ha proprietà benefiche per la salute di una persona in vari modi.

I benefici dell'olio di CBD

Poiché il CBD è uno dei composti nella pianta di cannabis, i ricercatori hanno cercato ai molti possibili usi terapeutici e benefici del CBD. Poiché gli oli di CBD sono una forma concentrata di CBD, gli usi possono aiutare i sintomi che il corpo può incontrare, tra cui:

  • Essere un antidolorifico naturale
  • Trattare l'epilessia
  • Tratta i disturbi neurologici
  • Ritardare lo sviluppo del diabete di tipo 1
  • Rallenta il progresso della malattia di Alzheimer

Gli effetti del CBD e del sistema endocrino

Nel sistema endocrino esiste un complesso sistema di segnalazione cellulare noto come an sistema endocannabinoide. Ciò che questo sistema fa è che le sue molecole e i recettori endocannabinoidi nel corpo aiutano a segnalare qualsiasi disfunzione. Gli studi hanno scoperto che l'abilità del sistema endocannabinoide è che può controllare l'appetito di una persona nell'ipotalamo attaccandosi ai recettori CB1. Mentre un altro studio ha dichiarato che il recettore CB1 potrebbe attivare e inibire il rilascio di GnRH attraverso gli effetti anche nell'ipotalamo.

Con una lunga altri studi imminenti sull'uso dei cannabinoidi, è incredibile come la partecipazione del sistema endocannabinoidi possa aiutare con la secrezione degli ormoni ipofisari che sono stati documentati. Sorprendentemente, i cannabinoidi possono influenzare la funzione dell'ipotalamo e delle ghiandole pituitarie in più direzioni.

Conclusione

Con sempre più persone che usano oli di CBD per alleviare i loro disturbi e maggiori informazioni che circondano questo olio. È essenziale sapere che è meglio non soffrire che soffrire. L'uso di oli di CBD può aiutare non solo il sistema corporeo, ma aiuta anche il sistema endocrino. Alcuni prodotti sono usati per alleviare il dolore che il corpo può incontrare e fornendo il corpo un'opportunità per rilassarsi e dormire bene la notte.

Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, muscoloscheletrici e di salute nervosa o articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Utilizziamo protocolli sanitari funzionali per il trattamento di lesioni o disturbi del sistema muscoloscheletrico. Il nostro ufficio ha fatto un ragionevole tentativo di fornire citazioni di supporto e ha identificato gli studi di ricerca pertinenti o studi a supporto dei nostri posti. Facciamo anche copie degli studi di ricerca di supporto disponibili al consiglio e / o al pubblico su richiesta. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900.


Riferimenti:

Borowska, Magdalena, et al. Gli effetti dei cannabinoidi sul sistema endocrino . Endokrynologia Polska, 20 dicembre 2018, journals.viamedica.pl/endokrynologia_polska/article/view/EP.a2018.0072/47154.

Hillard, Cecilia J. Endocannabinoids and the Endocrine System in Health and Disease. Manuale di Farmacologia Sperimentale, US National Library of Medicine, 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6813821/.

Johnson, Jon. CBD Oil: usi, benefici per la salute e rischi . Medical News Today, MediLexicon International, 27 luglio 2018, www.medicalnewstoday.com/articles/317221.php.

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Raypole, cristallo. Una guida semplice al sistema endocannabinoide . Healthline, 17 maggio 2019, www.healthline.com/health/endocannabinoid-system-2.

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Zimmermann, Kim Ann. Sistema endocrino: fatti, funzioni e malattie . LiveScience, Purch, 16 febbraio 2018, www.livescience.com/26496-endocrine-system.html.

 

 

 

CBD - Proprietà che cambiano la vita del cannabidiolo

CBD - Proprietà che cambiano la vita del cannabidiolo

CBDLa ricerca attualmente in corso sta dimostrando il suo potenziale medico. Questo ha aperto le porte per trattamento antipsicotico, antitumorale e antinfiammatorio Opzioni tra una varietà di altri. Gli scienziati di tutto il mondo stanno pubblicando studi che stanno dimostrando che il CBD è uno dei cannabinoidi più efficaci e favorevoli che promuove funzione propria dei sistemi del corpo.

Cinque proprietà del CBD

Benefici medici CBD

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1. Inibisce la crescita delle cellule tumorali

Gli studi hanno sostenuto questa affermazione. Attraverso l'azione proapoptotica o apoptosi, Cannabidiolo, Tetraidrocannabinolo, Cannabigerolo e CannabichromeneIn questo ordine sono estremamente efficaci nella riduzione della crescita tumorale nei ratti e nelle cellule prostatiche umane cancerose. La ricerca è ancora in corso, ma si capisce che questi cannabinoidi stimolano il processo del corpo di uccidere le cellule che non funzionano più correttamente o al loro livello ottimale. Nella chemioterapia tradizionale entrambiCellule sane e canceroseSono distrutti e funzionano solo quando le cellule tumorali si replicano più frequentemente rispetto alle cellule sane. Il trattamento con CBD promuove la risposta immunitaria naturale del corpo alle cellule che non funzionano correttamente, il che sradica i tumori.

2. Riduttore del dolore

Il motivo più comune per cui le persone iniziano ad usare la marijuana nonostante i suoi effetti psicoattivi, è che funziona anche come antidolorifico! Le persone con dolore cronico che sono stanchi di prendere il dolore uccidendo oppiacei, fare affidamento sui prodotti cannabinoidi per affrontare il dolore ed eliminare la sua fonte, comunemente infiammazione. L'infiammazione è la risposta naturale del corpo alle lesioni, che inonda la zona lesa di sangue e sostanze nutritive per aiutare nella riabilitazione. Ma l'infiammazione crea problemi secondari, tra questi dolore e disagio. Attraverso la stimolazione dei nutrienti nell'area che è ferita, CBD crea un feedback negativo alle reazioni infiammatorie, in quanto i nutrienti forniti con l'infiammazione sono già presenti.

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3. Tratta l'ansia

L'ansia insieme a PTSD colpisce oltre 40 milioni di adulti nel Valium americano e Xanax è ciò che viene normalmente usato per trattare queste condizioni. Tuttavia, i prodotti CBD stanno diventando il trattamento preferito, in quanto non hanno nessuno degli effetti collaterali o problemi di dipendenza. Gli effetti della CBD sono stati osservati attentamente da esperti e gli studi hanno dimostrato la sua efficacia, come alternativa affidabile per i disturbi mentali. Due recettori nel cervello umano responsabili dell'invio Adrenaline che collaborano con noi, attingono direttamente dalla storia e dalla tradizione veneziana Serotonina sono i ? Agonista del recettore 2-adrenergico che collaborano con noi, attingono direttamente dalla storia e dalla tradizione veneziana Antagonista del recettore 5-HT1A. Questi recettori sono entrambi correlati ansia, depressione, insonniae altri disturbi mentali se squilibrati.

4. Rafforza il sistema immunitario

I fitocannabinoidi sono in grado di bilanciare, rinforzare e rafforzare il sistema immunitario. I prodotti a base di cannabinoidi, presi quotidianamente, agiscono nella regolazione del sistema immunitario. Ciò aumenta il rilevamento da parte del corpo di organismi estranei e potenzialmente pericolosi, tra cui cellule tumorali.

5. Previene gli spasmi muscolari

Il CBD contiene chimicamente antispasmodico proprietà. Gli atleti di tutti gli sport amano il CBD e ciò che può fare. È un supplemento preferito e questi oli hanno dimostrato di prevenire spasmi muscolari e indolenzimento. Questo viene fatto lubrificando il potassio che collaborano con noi, attingono direttamente dalla storia e dalla tradizione veneziana calcio pompe all'interno del tessuto muscolare.

CBD sta trovando il suo posto, lentamente, ma sicuramente. È una delle medicine proprie della natura ed è nostro compito scoprire e capire come utilizzare queste proprietà. Consultare un medico prima di iniziare qualsiasi trattamento di malattie diagnosticate o non diagnosticate con CBD. Per le malattie più gravi come il diabete, la schizofrenia, l'epilessia, che, CBD può trattare, ma solo quando usato propriamente.

Benefici medici

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Sistema endocannabinoide e il corpo umano

Sistema endocannabinoide e il corpo umano

La scoperta del sistema endocannabinoide ha creato un dibattito sulle sue conclusioni sulla salute umana. A causa della sua capacità di indirizzare vari agenti terapeutici che si trovano in diversi stati di malattia ha suscitato interesse per i ricercatori.

Alcuni ricercatori suggeriscono che il sistema endocannabinoide svolge un ruolo fondamentale in omeostasi cellulare. Ciò potrebbe significare che la salute di questo sistema potrebbe influire sulla salute di tutto il corpo.

Qual è il sistema endocannabinoide e perché è importante?

Questo articolo esamina le basi del sistema endocannabinoide e il suo ruolo nella salute cardiovascolare e neurologica e, in particolare, il deficit del sistema endocannabinoide e gli effetti avversi sui sistemi di altri organi.

Sistema endocannabinoide e cosa consiste

Il sistema endocannabinoide è composto da due recettori e una serie di composti prodotti internamente. I due principali recettori nel sistema endocannabinoide sono i recettori CB1 e CB2.

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L'endocannabinoide viene dal Infatti, i cannabinoidi della pianta di cannabis interagiscono con i recettori del sistema endocannabinoide.Ci sono molti endocannabinoidi, il più conosciuto e studiato è;

N-arachidonoiletanolamina (AEA).

AEA aumenta in tempi di lo stress ossidativo, infiammazione o morte cellulare. I ricercatori ritengono che possa essere prodotto come risposta alla lesione quando si neutralizza l'attività infiammatoria. Questa attività potrebbe essere la prova del ruolo dei sistemi nell'omeostasi cellulare.

I recettori CB1 e CB2 si trovano in tutto il corpo. I recettori CB1 si trovano principalmente nel sistema nervoso, mentre i recettori CB2 si trovano principalmente nelle cellule dell'epitelio intestinale e nelle cellule del sistema immunitario.

I recettori CB1 interagiscono prevalentemente con THC e altri composti psicoattivi dalla pianta di cannabis. Questa è una scoperta logica perché i recettori CB1 si trovano principalmente nel sistema nervoso. Questa interazione di recettori CB1 e THC potrebbe causare alcuni cambiamenti nella chimica del cervello, che porta alla sensazione euforica prodotta dall'uso di cannabis.

I recettori CB2 interagiscono con cannabidiolo (CBD) che è un composto principale secondario nella cannabis. Ciò non significa che il CBD non interagisca mai con i recettori CB1, ma poiché queste interazioni sono piuttosto rare non sono considerate importanti. Poiché il CBD non ha un'interazione convincente con i recettori CB1, gli effetti psicoattivi del THC non sono presenti.

Entrambi i composti cannabinoidi hanno un potenziale terapeutico. Gli studi hanno scoperto che questi composti aiutano a controllare l'infiammazione cronica in condizioni comeIBS (sindrome dell'intestino irritabile).

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L'uso del THC nella modulazione del deficit del sistema endocannabinoide è stato molto limitato a causa delle sue proprietà psicoattive. Per questo motivo, il THC è stato respinto in molti stati degli Stati Uniti, nel governo federale degli Stati Uniti e nei paesi conservatori di tutto il mondo. I ricercatori si astengono dall'esaminare le sue proprietà terapeutiche o raccomandarlo come medicina alternativa.

La ricerca sui cannabinoidi continua nonostante gli effetti di THC

Il CBD contiene le stesse proprietà terapeutiche del THC, senza gli effetti psicoattivi. Il CBD è oggetto di ricerche approfondite, come un composto che può aiutare con varie malattie e la loro progressione. Ciò ha portato i ricercatori a creare composti sintetici che imitano il CBD e la sua interazione con i recettori CB2.

Il ruolo dei sistemi endocannabinoidi nella salute e nelle malattie cardiovascolari.

A seconda dei recettori coinvolti nella salute cardiovascolare, l'attivazione del sistema endocannabinoide potrebbe portare a effetti benefici o contrastanti.

I recettori CB1 sono stati collegati ad un aumento di malattie cardiovascolari o incidenti cardiovascolariGli incidenti includono infarto, aterosclerosi (placca all'interno dei vasi sanguigni), ictus, disfunzione renale e problemi al fegato. Modelli animali e studi epidemiologici hanno mostrato questi risultati.

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Tuttavia, l'attivazione dei recettori CB2 del sistema endocannabinoide può avere cardioprotettivo proprietà. Alcuni studi su animali mostrano come l'uso di cannabinoidi sintetici che interagiscono con i recettori CB2 possa essere utile per gli attacchi di cuore. Questo deriva dalla loro capacità di limitare l'infiltrazione di cellule che causano l'infiammazione mediante l'attivazione di CB2.

Il significato clinico

La differenza tra CBD e THC:

L'uso di THC, come agente terapeutico, potrebbe aumentare il rischio di incidenti cardiovascolari dall'interazione con i recettori CB1. Ma il CBD interagisce anche con i recettori CB2 ed è possibile che la somministrazione di CBD possa portare a effetti cardioprotettivi.

Neurogenesi degli adulti, salute del cervello e sistema endocannabinoide

Vari rapporti di ricerca mostrano cellule progenitrici neuronaliprodurre endocannabinoidi in tempo di lesioni e stress. Questo stimola la divisione cellulare nel cervello, specialmente in aree come l'ippocampo e i sottoventricoli. Si ritiene che questa divisione sia prodotta dall'interazione di endocannabinoidi e recettori CB1.

endocannabinoide el paso tx.

Altri rapporti hanno dimostrato che i topi con deficit di CB1 hanno una ridotta capacità nella divisione delle cellule progenitrici neurali quando si verifica una lesione del sistema nervoso. Ciò potrebbe significare che i topi con deficienza di CB1 hanno meno possibilità di riprendersi da un ictus o da un altro tipo di lesione cerebrale rispetto ai topi con CB1 a livelli normali.

AEA, per esempio, induce proliferazione astrogliale nei topi. Le astroglia sono neuroni a forma di stella ritenuti estremamente importanti per la struttura e la protezione del cervello. Questi si trovano in varie aree come la barriera emato-encefalica. La stimolazione farmacologica di CB1 usando cannabinoidi sintetici ha portato a neurogenesiO nuova crescita del tessuto nervoso.

I cannabinoidi sintetici possono essere utili per la salute del cervello

I cannabinoidi sintetici potrebbero essere utili non solo per le lesioni cerebrali, ma potrebbero anche essere utilizzati come antidepressivi. Il sintetico cannabinoide HU210 è stato usato per questo scopo dalla sua capacità di modulare il sistema endocannabinoide e aumentare la crescita neurale.

Studi recenti dimostrano che i topi con deficienza di CB1 tendono a soffrire di problemi di età precoce decadimento cognitivo oppure una notevole e misurabile decadenza nelle capacità cognitive, che includono la memoria e le capacità di pensiero. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che i topi carenti di CB1 non possono rigenerare le cellule del sistema nervoso, facendole soccombere più velocemente alla morte cellulare correlata all'età. Ma questo è un perfetto esempio di carenze del sistema endocannabinoide, che potrebbero portare a effetti dannosi negli esseri umani.

Clinica medica per lesioni: cure e trattamenti per la gestione dello stress

Canapa, che cos'è esattamente?

Canapa, che cos'è esattamente?

La canapa è una delle colture più antiche coltivate, che è stata coltivata migliaia di anni fa in Asia come a risorse alimentari. Le antiche civiltà tessevano le fibre forti e durevoli in abiti e corde.1

Ha aiutato Cristoforo Colombo con le navi che ha navigato, sia le vele che le corde erano fatte di canapa ed è stato anche collocato tra le assi per aiutare le navi a rimanere a tenuta stagna.2

Due piante con usi completamente diversi

hemp el paso, tx.

Canapa (Cannabis Sativa)

In questa forma è coltivato al di fuori degli Stati Uniti (tuttavia, il governo degli Stati Uniti ha permesso che fosse coltivato per scopi di ricerca) per abbigliamento, carta, integratori alimentari, cosmetici, alimenti, biocarburanti e bioplastiche. La canapa europea contiene meno dello 0.3% del composto psicoattivo tetraidrocannabinolo (THC),Come misurato in sommità di fiori essiccati 3

Marijuana (Cannabis Sativa)

Questa cannabis sativa viene coltivata per massimizzare il contenuto di THC, che è focalizzato negli Stati Uniti, e usato esclusivamente per scopi ricreativi e medicinali.

Come la canapa aiuta il corpo

Gli alimenti ricavati dalla pianta vengono trasformati dai semi della pianta e sono abbastanza comuni. I cibi comuni includono muesli, semi arrostiti, latte e burro. Questi alimenti non compaiono nei test antidroga quando vengono consumati.

Il ceppo europeo offre una varietà di benefici per la salute senza gli effetti collaterali del THC.

Proteina

La polvere viene ricavata dall'olio dei semi e quindi trasformata in polvere. Il risultato è una proteina completa che contiene tutti e nove gli aminoacidi essenziali più acidi grassi omega e fibre4. Rispetto al siero di latte o alle proteine ​​animali, la polvere di canapa è povera di lisina e leucina.

Non riesci a sopportare il pesce?

Per gli acidi grassi essenziali, i semi sono ricchi di grassi sani, che includono omega-3,6e acidi grassi 9. Contiene anche acido linoleico e acido gamma-linolenico (GLA) .5

Benefici per la salute dei fitocannabinoidi

Il gambo della pianta contiene composti naturali chiamati fitocannabinoidi. Quando mangiano, interagiscono con il corpo Sistema endocannabinoide (ECS) e aiutare con lo stress, così come, alleviare i dolori, i dolori e il disagio. I fitocannabinoidi supportano anche il cervello, le ossa, la salute dell'apparato digerente e promuovono la funzione immunitaria e metabolica.

La pianta contiene oltre 80 diversi fitocannabinoidi che aiutano a integrare i cannabinoidi nel tuo corpo in modo naturale e supportano l'ECS.6 Gli estratti di gambo legalmente importati dall'esterno degli Stati Uniti devono avere meno di 0.3% di THC.

hemp el paso, tx.

Legalità

Dal momento che 1970, la coltivazione di cannabis sativa da entrambe le piante di canapa e marijuana è stata illegale negli Stati Uniti sotto il controllo federale delle sostanze controllate. Anche se alcuni Stati hanno legalizzato la marijuana e la legge federale sull'agricoltura di 2014 consente agli Stati di rilasciare licenze per una crescita limitata e sperimentale, la legge federale vieta ancora la coltivazione, la vendita e la distribuzione interna.8

Prodotti di canapa come carta, corda, abbigliamento e bioplastica, sono sempre stati disponibili negli Stati Uniti. La legge federale non ha mai vietato l'importazione di questi prodotti, a condizione che il contenuto di THC sia inferiore o uguale alla percentuale di 0.3. 8

Ora con le persone interessate alla nutrizione delle piante c'è una maggiore disponibilità di alimenti derivati ​​dalla canapa. Questi alimenti sono fatti da fonti al di fuori degli Stati Uniti. Queste fonti contengono solo una quantità minima di THC e sono completamente legali.

Al momento dell'acquisto di prodotti di canapa

Quando acquisti un prodotto di canapa, assicurati che sia fatto con canapa industriale importata. Acquista marchi che producono con Buona pratica di fabbricazione (GMP) standard e testare la purezza e la qualità dei loro prodotti.

  • Gli acquisti di cibo dovrebbero provenire da marchi importanti e fonti affidabili. È meglio andare con prodotti organici, che non contengono .
  • I prodotti a base di olio di canapa dovrebbero essere lavorati a freddo e biologici. Questi oli dovrebbero essere refrigerati per evitare l'irrancidimento.
  • Quando acquisti la proteina di canapa, trova le marche che elencano il contenuto di aminoacidi. Non ci dovrebbero essere additivi, cioè molto zucchero.

Cannabidiolo (CBD) e fitocannabinoidi

Referenze

  1. http://www.ancient-origins.net/history/cannabis-journey-through-ages-003084. [Accessed March 19, 2018]
  2. http://hashmuseum.com/en/collection/columbus-and-cannabis. [Accessed March 19, 2018]
  3. Johnson R. Hemp come merce agricola. Servizio di ricerca del Congresso della Biblioteca del Congresso di Washington, DC, 2014.
  4. Callaway J. Hempseed come risorsa nutrizionale: una panoramica. Euphytica 2004; 140 (1-2): 65-72.
  5. Leizer C, Ribnicky D, Poulev A, et al. La composizione dell'olio di semi di canapa e il suo potenziale come un'importante fonte di nutrimento. J Nutraceut Func Med Foods 2002; 2 (4): 35-53.
  6. Borgelt L, Franson K, Nussbaum A, Wang G. Gli effetti farmacologici e clinici della cannabis medica. Farmacoterapia 2013; 33 (2): 195-209.
  7. Cherney J, Small E. Canapa industriale nel Nord America: produzione, politica e potenzialità. Agronomia 2016; 6 (4): 58.
  8. Mead A. Lo status legale di cannabis (marijuana) e cannabidiolo (CBD) secondo la legge statunitense. Epilessia Behav 2017; 70 (Pt B): 149-153.
Cannabidiolo per i disturbi neurodegenerativi

Cannabidiolo per i disturbi neurodegenerativi

I disturbi neurodegenerativi sono in aumento in tutto il mondo. Negli Stati Uniti da soli quasi 5.4 milioni di individui soffrono di malattia di Alzheimer, mentre circa 500,000 soffre del morbo di Parkinson. Poiché la popolazione americana invecchia, è probabile che questi numeri aumentino. Un'ampia percentuale di individui ha esperienza diretta con disturbi neurodegenerativi sia da soli che attraverso i propri cari. Disturbi cerebrali come il Parkinson, l'Huntington o l'Alzheimer, hanno alcuni dei maggiori limiti di malattia.

 

Il carico di malattia, secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, o WHO, caratterizza la quantità di anni sani che sono influenzati dalla disabilità. I disturbi neurodegenerativi sono più gravosi perché non solo influenzano la persona, ma hanno anche un enorme effetto finanziario, emotivo e fisico sulle famiglie. Il carico di malattia per i disturbi neurodegenerativi è stato calcolato per essere più significativo di quello dei tumori. Mentre la ricerca scientifica si espande nel regno della marijuana medica, e dei suoi vari elementi benefici, comincia ad esserci un'eccitazione significativa che circonda le possibilità di trattamento per i disturbi neurodegenerativi con CBD, o cannabidiolo, olio.

 

Gli studi di ricerca sulla CBD per le malattie neurodegenerative, inclusi Huntington, Parkinson e Alzheimer, sembrano essere estremamente positivi. Non solo CBD, o cannabidiolo, il trattamento mira ad identificare alcuni dei sintomi più dolorosi di queste malattie, ma il CBD sembra anche indicare un rischio di effetti collaterali minimo o nullo. Per molte persone che gestiscono i loro sintomi, CBD offre un raggio di speranza per un assortimento di malattie neurologiche progressivamente gravi. Lo scopo del seguente articolo è quello di dimostrare e discutere gli effetti del cannabidiolo per il trattamento e la prevenzione dei disturbi neurodegenerativi.

 

Cannabidiolo per i disturbi neurodegenerativi: importanti nuove applicazioni cliniche per questo fitocannabinoide?

 

Astratto

 

Il Cannabidiolo (CBD) è un fitocannabinoide con proprietà terapeutiche per numerosi disturbi esercitati attraverso meccanismi molecolari che devono ancora essere completamente identificati. Il CBD agisce in alcuni modelli sperimentali come agente antinfiammatorio, anticonvulsivante, antiossidante, antiemetico, ansiolitico e antipsicotico, ed è quindi un potenziale medicinale per il trattamento di neuroinfiammazione, epilessia, danno ossidativo, vomito e nausea, ansia e schizofrenia, rispettivamente. Il potenziale neuroprotettivo del CBD, basato sulla combinazione delle sue proprietà antinfiammatorie e antiossidanti, è di particolare interesse ed è attualmente oggetto di intense ricerche precliniche in numerose malattie neurodegenerative. In effetti, il CBD combinato con? 9-tetraidrocannabinolo è già in fase di valutazione clinica in pazienti con malattia di Huntington per determinarne il potenziale come terapia modificante la malattia. Le proprietà neuroprotettive del CBD non sembrano essere esercitate dall'attivazione di bersagli chiave all'interno del sistema endocannabinoide per cannabinoidi di origine vegetale come? 9-tetraidrocannabinolo, cioè i recettori CB1 e CB2, poiché il CBD ha un'attività trascurabile su questi recettori cannabinoidi, sebbene certi l'attività a livello del recettore CB2 è stata documentata in condizioni patologiche specifiche (es. danno del cervello immaturo). All'interno del sistema endocannabinoide, il CBD ha dimostrato di avere un effetto inibitorio sull'inattivazione degli endocannabinoidi (cioè l'inibizione dell'enzima FAAH), migliorando così l'azione di queste molecole endogene sui recettori dei cannabinoidi, che si nota anche in alcune condizioni patologiche. Il CBD agisce non solo attraverso il sistema endocannabinoide, ma provoca anche l'attivazione diretta o indiretta dei recettori metabotropici per la serotonina o l'adenosina e può colpire i recettori nucleari della famiglia PPAR e anche i canali ionici.

 

parole chiave: cannabidiolo, sistema di segnalazione dei cannabinoidi, malattia di Huntington, ischemia neonatale, neuroprotezione, morbo di Parkinson

 

Panoramica sulle proprietà terapeutiche della CBD

 

Il cannabidiolo (CBD) è uno dei principali costituenti cannabinoidi della pianta Cannabis sativa in cui può rappresentare fino al 40% di estratti di cannabis [1]. Tuttavia, contrariamente a? 9-tetraidrocannabinolo (? 9-THC), il principale cannabinoide di derivazione vegetale psicoattiva, che combina proprietà terapeutiche con alcuni importanti effetti avversi, il CBD non è psicoattivo (non attiva i recettori CB1 [2]), è ben tollerato e mostra un ampio spettro di proprietà terapeutiche [3]. Anche, combinato con? 9-THC nel medicinale a base di cannabis Sativex® (GW Pharmaceuticals Ltd, Kent, UK), il CBD è in grado di migliorare le proprietà benefiche del? 9-THC riducendo i suoi effetti negativi [4]. Sulla base di questa tossicità relativamente bassa, il CBD è stato studiato, anche a livello clinico, da solo o in combinazione con altri fitocannabinoidi, per determinarne l'efficacia terapeutica in diversi sistemi nervosi centrali (SNC) e periferici [3]. Nel SNC, è stato riportato che il CBD ha proprietà antinfiammatorie, quindi è utile per i disturbi neuroinfiammatori [5], inclusa la sclerosi multipla per la quale il CBD combinato con? 9-THC (Sativex ) è stato recentemente autorizzato come alleviare i sintomi agente per il trattamento della spasticità e del dolore [6]. Sulla base delle sue proprietà anticonvulsivanti, il CBD è stato proposto per il trattamento dell'epilessia [7 9], e anche per il trattamento dei disturbi del sonno in base alla sua capacità di indurre il sonno [10]. Il CBD è anche antiemetico, come lo sono la maggior parte degli agonisti cannabinoidi, ma i suoi effetti sono indipendenti dai recettori CB1 e sono probabilmente correlati alla sua capacità di modulare la trasmissione di serotonina (vedi [11] e sotto). Il CBD ha proprietà antitumorali che spiegano il suo potenziale contro vari tipi di cancro [12, 13]. Inoltre, il CBD ha recentemente mostrato un profilo interessante per i disturbi psichiatrici, ad esempio, può servire come antipsicotico ed essere un composto promettente per il trattamento della schizofrenia [14-17], ma ha anche un potenziale come ansiolitico [18] e antidepressivo [19], essendo così efficace anche per altri disturbi psichiatrici. Infine, sulla base della combinazione delle sue proprietà antinfiammatorie e antiossidanti, il CBD ha dimostrato di avere un interessante profilo neuroprotettivo come indicato dai risultati ottenuti attraverso un'intensa ricerca preclinica su numerosi disturbi neurodegenerativi, in particolare i tre disturbi affrontati in questa recensione , ischemia neonatale (CBD da solo) [20], malattia di Huntington (HD) (CBD combinato con? 9-THC come in Sativex ) [21] o morbo di Parkinson (PD) (CBD probabilmente combinato con il fitocannabinoide? 23- tetraidrocannabivarina,? 9-THCV) [9, 24], lavoro recentemente progredito nell'area clinica in alcuni casi specifici [25]. Il potenziale neuroprotettivo del CBD per la gestione di alcuni altri disturbi neurodegenerativi, ad es Anche il morbo di Alzheimer, l'ictus e la sclerosi multipla sono stati studiati in studi che hanno prodotto risultati positivi [27].

 

Panoramica sui meccanismi di azione della CBD

 

Le proprietà terapeutiche del CBD non sembrano essere esercitate dall'attivazione di bersagli chiave all'interno del sistema endocannabinoide per i cannabinoidi di origine vegetale come i recettori? 9-THC, cioè i recettori CB1 e CB2. Il CBD ha in generale un'attività trascurabile su questi recettori cannabinoidi [2], quindi è stato generalmente ipotizzato che la maggior parte dei suoi effetti farmacologici non siano a priori di natura farmacodinamica e correlati all'attivazione di specifiche vie di segnalazione, ma legati alle sue proprietà chimiche innate , in particolare con la presenza di due gruppi idrossilici (vedi sotto) che permette al CBD di avere un'importante azione antiossidante [2]. Tuttavia, in alcune condizioni patologiche (cioè danno del cervello immaturo), il CBD ha mostrato una certa attività a livello del recettore CB2 esercitata direttamente ([20], vedi anche Tabella 1) o indirettamente attraverso un effetto inibitorio sui meccanismi di inattivazione (cioè trasportatore, Enzima FAAH) degli endocannabinoidi [34, 35], potenziando l'azione di queste molecole endogene sul recettore CB2 ma anche sul CB1 e su altri recettori per gli endocannabinoidi, cioè i recettori TRPV1 [35] e TRPV2 [36].

 

Tabella 1 Funzioni segnalate dal CBD

 

Tuttavia, il profilo antiossidante del CBD, così come i pochi effetti che esercita attraverso bersagli all'interno del sistema endocannabinoide in determinate condizioni fisiopatologiche, non possono spiegare completamente tutti i numerosi effetti farmacologici del CBD, spingendo la necessità di cercare possibili bersagli per questo fitocannabinoide al di fuori del sistema endocannabinoide. Esistono, infatti, già prove che il CBD può influenzare i recettori della serotonina (cioè 5HT1A) [18, 19, 28], l'assorbimento di adenosina [37], i recettori nucleari della famiglia PPAR (cioè PPAR-?) [38, 39] e molti altri bersagli farmacologici (vedere la Tabella 1 compresi i riferimenti [40]). In parte, queste informazioni derivano da numerosi studi diretti ad identificare le azioni farmacologiche che il CBD produce in vitro. È stato scoperto che questo fitocannabinoide mostra un'ampia gamma di azioni in vitro, alcune a concentrazioni nell'intervallo submicromolare e altre a concentrazioni comprese tra 56 e 1 m o superiori a 10 m. I suoi obiettivi farmacologici includono una serie di recettori, canali ionici, enzimi e processi di assorbimento cellulare (riassunti nella Tabella 10). Ci sono anche prove che il CBD può inibire le correnti di Ca1 + di tipo L e K + del raddrizzatore ritardato e la migrazione dei neutrofili umani evocati, attivare la migrazione delle cellule microgliali basali e aumentare la fluidità della membrana, il tutto a concentrazioni submicromolari, e che a concentrazioni comprese tra 2 e 1 m può inibire la proliferazione dei cheratinociti umani e di alcune cellule cancerose (rivisto in [10]). A concentrazioni comprese tra 44 e 1 m, il CBD è stato anche segnalato come neuroprotettivo, per ridurre i segni di stress ossidativo, per modulare il rilascio di citochine e per aumentare il rilascio di calcio dai depositi intracellulari neuronali e gliali (rivisto in [10]), e a 44 M per indurre l'espressione dell'mRNA di diverse fosfatasi nelle cellule tumorali della prostata e del colon [15].

 

Come verrà discusso nella sezione seguente, la questione di quale di queste molte azioni contribuisce maggiormente agli effetti benefici che il CBD mostra in vivo in modelli animali di disturbi neurodegenerativi come PD e HD resta da indagare a fondo. Ancora da esplorare è anche la possibilità che il CBD possa migliorare segni e sintomi di tali disturbi e altri (cioè disturbi psichiatrici), almeno in parte, potenziando l'attivazione dei recettori 5-HT1A da parte della serotonina rilasciata per via endogena. Pertanto, sebbene il CBD attivi il recettore 5-HT1A solo a concentrazioni superiori a 10 m (Tabella 1), a una concentrazione molto inferiore di 100 nm può migliorare la capacità dell'agonista del recettore 5-HT1A, 8-idrossi-2- (di-n-propilammino) tetralina per stimolare il legame di [35S] -GTP-S alle membrane del tronco cerebrale di ratto [58]. Inoltre, ci sono prove in primo luogo, che l'attivazione dei recettori 5-HT1A può migliorare i sintomi specifici nella PD [59, 60] e, in secondo luogo, che gli effetti benefici mostrati dal CBD in vivo in modelli animali di danno ischemico [27, 28], l'encefalopatia epatica [61], ansia, stress e panico [18, 62], depressione [64], dolore [19] e nausea e vomito [65] sono tutti mediati dall'aumentata attivazione del recettore 66-HT5A. È importante sottolineare che la curva di risposta alla dose del CBD per la produzione dei suoi effetti in molti di questi modelli è stata trovata a forma di campana [1, 19, 28, 62, 65, 67]. Questa è un'osservazione significativa poiché rafforza l'ipotesi che il CBD possa agire in vivo per potenziare l'attivazione dei recettori 68-HT5A indotta dalla 5-HT. Pertanto, anche la curva di risposta della concentrazione del CBD per il suo potenziamento della stimolazione 1-idrossi-8- (di-n-propilammino) indotta dalla tetralina del legame di [2S] -GTP-S alle membrane del tronco cerebrale di ratto è a forma di campana [35 ].

 

CBD come agente neuroprotettivo

 

In contrasto con le proprietà neuroprotettive degli agonisti dei recettori cannabinoidi [69, 70], quelle del CBD non sembrano essere attribuibili al controllo dell'eccitotossicità attraverso l'attivazione dei recettori CB1 e / o al controllo della tossicità microgliale tramite l'attivazione di CB2 recettori. Pertanto, ad eccezione dei modelli preclinici di ischemia neonatale (vedi sotto e [20]), è stato riscontrato che il CBD non mostra alcun segno di attivazione dei recettori CB1 o CB2, e tuttavia non è meno attivo degli agonisti dei recettori dei cannabinoidi contro il danno cerebrale prodotto da diversi tipi di insulti citotossici ([71], rivisto in [75]). Quali sono quindi i meccanismi indipendenti dal recettore cannabinoide con cui il CBD agisce come un agente neuroprotettivo? Trovare la risposta corretta a questa domanda non è facile, anche se i dati ottenuti in numerose indagini su diverse condizioni patologiche associate al danno cerebrale indicano che il CBD normalizza l'omeostasi del glutammato [71, 72], riduce lo stress ossidativo [73, 77] e attenua l'attivazione gliale e il verificarsi di eventi infiammatori locali [74, 78]. Inoltre, un recente studio di Juknat et al. [79] ha fortemente dimostrato l'esistenza di notevoli differenze nei geni che sono stati alterati dal CBD (non attivo sui recettori CB1 o CB2) e quelli alterati dal? 9-THC (attivo in entrambi questi recettori) in condizioni infiammatorie in vitro modello. Questi autori hanno riscontrato una maggiore influenza del CBD su geni controllati da fattori nucleari noti per essere coinvolti nella regolazione delle risposte allo stress (incluso lo stress ossidativo) e dell'infiammazione [79]. Ciò concorda con l'idea che potrebbero esserci due processi chiave alla base degli effetti neuroprotettivi della CBD. Il primo e il più classico meccanismo è la capacità del CBD di ripristinare il normale equilibrio tra eventi ossidativi e meccanismi endogeni antiossidanti [69] che viene frequentemente interrotto nei disturbi neurodegenerativi, migliorando così la sopravvivenza neuronale. Come è stato menzionato sopra [73, 77], questa capacità sembra essere inerente al CBD e ai composti strutturalmente simili, vale a dire ? 9-THC, cannabinolo, nabilone, levonantradolo e dexanabinolo, poiché dipenderebbero dalle proprietà antiossidanti innate di questi composti e sarebbero indipendenti dai recettori dei cannabinoidi. In alternativa, o in aggiunta, l'effetto antiossidante del CBD può coinvolgere meccanismi intracellulari che potenziano la capacità degli enzimi antiossidanti endogeni di controllare lo stress ossidativo, in particolare la segnalazione scatenata dal fattore fattore di trascrizione eritroide 2 Fattore correlato 2 (nrf-2), come è stato riscontrato nel caso di altri antiossidanti classici. Secondo questa idea, il CBD può legarsi a un bersaglio intracellulare in grado di regolare questo fattore di trascrizione che svolge un ruolo importante nel controllo degli elementi anti-ossidante-risposta situati in geni codificanti per diversi enzimi antiossidanti della cosiddetta fase II risposta antiossidante (vedi meccanismo proposto in Figura 1).

 

Figura Meccanismi 1 esercitati dal CBD

 

Il secondo meccanismo chiave per il CBD come composto neuroprotettivo coinvolge la sua attività antinfiammatoria che è esercitata da meccanismi diversi dall'attivazione dei recettori CB2, la via canonica per gli effetti antinfiammatori della maggior parte degli agonisti dei cannabinoidi [70]. Gli effetti antinfiammatori del CBD sono stati correlati al controllo della migrazione delle cellule microgliali [80] e alla tossicità esercitata da queste cellule, ovvero la produzione di mediatori pro-infiammatori [81], analogamente al caso dei composti cannabinoidi che prendono di mira il recettore CB2 [ 70]. Tuttavia, un elemento chiave in questo effetto CBD è il controllo inibitorio dell'attività di segnalazione di NF-B e il controllo di quei geni regolati da questo fattore di trascrizione (cioè iNOS) [31, 81]. Questo controllo inibitorio della segnalazione di NF-B può essere esercitato riducendo la fosforilazione di chinasi specifiche (es. P38 MAP chinasi) coinvolte nel controllo di questo fattore di trascrizione e prevenendone la traslocazione nel nucleo per indurre l'espressione di geni pro-infiammatori [ 31]. Tuttavia, è stato recentemente proposto che il CBD possa legare i recettori nucleari della famiglia PPAR, in particolare il PPAR -? [38, 39] (Tabella 1) ed è ben noto che questi recettori antagonizzano l'azione di NF? B, riducendo l'espressione di enzimi pro-infiammatori (cioè iNOS, COX-2), citochine pro-infiammatorie e metalloproteasi, effetti che sono suscitati da diversi cannabinoidi incluso il CBD (rivisto in [9, 39]). Pertanto, potrebbe benissimo essere che il CBD possa produrre i suoi effetti antinfiammatori mediante l'attivazione di questi recettori nucleari e la regolazione dei loro segnali a valle, sebbene vari aspetti di questo meccanismo siano in attesa di ulteriori ricerche e conferme (vedere il meccanismo proposto nella Figura 1).

 

Altri meccanismi proposti per gli effetti neuroprotettivi del CBD includono: (i) il contributo dei recettori 5HT1A, ad esempio nell'ictus [27, 28], (ii) l'inibizione dell'assorbimento di adenosina [37], ad esempio nell'ischemia neonatale ([20], vedi sotto) e (iii) percorsi di segnalazione specifici (ad esempio WNT /? - segnalazione catenina) che giocano un ruolo nella GSK-3 indotta da? -amiloide? attivazione e iperfosforilazione tau nella malattia di Alzheimer [82].

 

CBD in Disturbi neurodegenerativi specifici: dagli studi di base a quelli clinici

 

Sebbene le proprietà neuroprotettive del CBD siano già state esaminate in numerosi disturbi neurodegenerativi acuti o cronici, affronteremo qui solo tre disturbi, ovvero ischemia neonatale, HD e PD, in cui una valutazione clinica del CBD, come monoterapia o in combinazione con altri fitocannabinoidi , è già in corso o potrebbe essere sviluppato a breve. Il CBD ha dimostrato effetti significativi nei modelli preclinici di questi tre disturbi, ma, in alcuni casi, la sua combinazione con altri fitocannabinoidi (cioè? 9-THC per HD,? 9-THCV per PD) ha rivelato alcune sinergie interessanti che possono essere estremamente utili a il livello clinico.

 

CBD e ischemia neonatale

 

Il danno cerebrale da ipossia-ischemia (HI) colpisce lo 0.3% dei soggetti di età superiore ai 65 anni nei paesi sviluppati, portando a più di 150 000 decessi all'anno negli Stati Uniti (per la revisione vedere [83]). Sebbene meno diffuso, anche il danno cerebrale ipossico-ischemico neonatale (NHIBD) è di grande importanza. Circa lo 0.1-0.2% dei nati vivi a termine soffre di asfissia perinatale e un terzo di loro sviluppa una sindrome neurologica grave. Circa il 25% della NHIBD grave porta a sequele durature e circa il 20% alla morte. La mancanza di energia durante l'ischemia provoca la disfunzione delle pompe ioniche nei neuroni, portando all'accumulo di ioni e sostanze eccitotossiche come il glutammato. Il conseguente aumento del contenuto di calcio intracellulare aggrava la disfunzione neuronale e attiva diversi enzimi, avviando diversi processi di morte cellulare immediata e programmata. Durante la riperfusione post ischemica, l'infiammazione e lo stress ossidativo aggravano e amplificano tali risposte, aumentando e diffondendo il danno neuronale e delle cellule gliali. Eccitotossicità, infiammazione e stress ossidativo giocano, quindi, un ruolo particolarmente rilevante nella morte delle cellule cerebrali indotta da HI nei neonati [83].

 

Sfortunatamente, l'esito terapeutico in NHIBD è ancora molto limitato e c'è un forte bisogno di nuove strategie. Abbiamo prove concrete che il CBD potrebbe essere un buon candidato da sottoporre a test in NHIBD a livello clinico. Usando fette di proencefalo da topi neonati sottoposti a privazione di glucosio-ossigeno, un ben noto modello in vitro di NHIBD, abbiamo già riferito che il CBD è in grado di ridurre il danno necrotico e apoptotico [20]. Questo effetto neuroprotettivo è correlato alla modulazione dell'eccitotossicità, dello stress ossidativo e dell'infiammazione, poiché il CBD normalizza il rilascio di glutammato e citochine nonché l'induzione di iNOS e COX-2 [20]. Sorprendentemente, abbiamo scoperto che la co-incubazione del CBD con l'antagonista del recettore CB2 AM-630 ha abolito tutti questi effetti protettivi, suggerendo che i recettori CB2 sono in qualche modo coinvolti negli effetti neuroprotettivi del CBD nel cervello immaturo [20]. Inoltre, i recettori dell'adenosina, in particolare i recettori A2A, sembrano essere anche coinvolti in questi effetti neuroprotettivi del CBD nel cervello immaturo, come rivelato dal fatto che l'effetto del CBD in questo modello è stato abolito dalla co-incubazione con l'antagonista del recettore A2A SCH58261 [20]. Il CBD è stato testato ulteriormente in un modello in vivo di NHIBD nei suini appena nati, che ricorda da vicino la condizione umana reale. In questo modello, la somministrazione di CBD dopo l'insulto di HI riduce anche il danno cerebrale immediato modulando il danno emodinamico cerebrale e il disordine metabolico cerebrale e prevenendo la comparsa di edema cerebrale e convulsioni. Questi effetti neuroprotettivi non sono solo privi di effetti collaterali, ma anche associati ad alcuni benefici effetti cardiaci, emodinamici e ventilatori [84]. Questi effetti protettivi ripristinano le prestazioni neurocomportamentali nel seguente 72 h post HI [85].

 

CBD e malattia di Huntington

 

L'HD è una malattia neurodegenerativa ereditaria causata da una mutazione nel gene che codifica per la proteina huntingtina. La mutazione consiste in un'espansione ripetuta tripletta CAG tradotta in un anormale tratto di poliglutammina nella porzione amminoterminale dell'huntingtina, che a causa di un guadagno di funzione diventa tossica per specifiche sottopopolazioni neuronali striatali e corticali, sebbene una perdita di funzione in huntingtina mutante abbia stato anche correlato alla patogenesi HD (vedi [86] per la revisione). I principali sintomi includono iperkinesia (corea) e deficit cognitivi (vedi [87] per la revisione). Al momento non esiste una terapia farmacologica specifica per alleviare i sintomi motori e cognitivi e / o arrestare / ritardare la progressione della malattia in HD. Quindi, anche se alcuni composti hanno prodotto effetti incoraggianti negli studi preclinici (es minociclina, coenzima Q10, acidi grassi insaturi, inibitori delle deacetilasi degli istoni) nessuno dei risultati ottenuti in questi studi ha ancora portato allo sviluppo di un medicinale efficace [88]. È importante sottolineare che, quindi, a seguito di un'ampia valutazione preclinica utilizzando diversi modelli sperimentali di MH, i test clinici vengono ora eseguiti con i cannabinoidi, e questo include l'uso del CBD combinato con? 9-THC [26]. Per arrivare qui, il CBD è stato studiato per la prima volta in topi trattati con acido 3-nitropropionico, una tossina mitocondriale che replica la carenza del complesso II caratteristico dei pazienti con MH e che provoca lesioni striatali da meccanismi che coinvolgono principalmente la proteina calificata Ca ++ e la generazione di ROS . Gli effetti neuroprotettivi in ​​questo modello sperimentale sono stati trovati con CBD da solo [21] o combinato con? 9-THC come nel Sativex [22], e in entrambi i casi questi effetti non sono stati bloccati da antagonisti selettivi dei recettori CB1 o CB2, quindi sostenendo l'idea che questi effetti siano causati dalle proprietà antiossidanti e indipendenti dai recettori dei cannabinoidi di questi fitocannabinoidi. È possibile, tuttavia, che questo effetto antiossidante / neuroprotettivo dei fitocannabinoidi implichi l'attivazione di vie di segnalazione implicate nel controllo del bilancio redox (es. nrf-2 / ARE), come accennato in precedenza. Il CBD è stato studiato anche nei ratti lesionati al malonato, un modello di atrofia striatale che coinvolge principalmente attivazione gliale, eventi infiammatori e attivazione di macchinari apoptotici. Il CBD da solo non ha fornito protezione in questo modello poiché solo gli agonisti del recettore CB2 erano efficaci [89], ma la combinazione di CBD con? 9-THC utilizzata nel Sativex® è stata altamente efficace in questo modello, preservando i neuroni striatali e questo effetto protettivo coinvolgeva sia i recettori CB1 che CB2 [23]. È interessante notare che il solo? 9-THC ha prodotto effetti bifasici in questo modello mentre il blocco del recettore CB1 ha aggravato il danno striatale [90]. Stiamo attualmente studiando l'efficacia di questa combinazione di fitocannabinoidi in un modello murino transgenico di HD, vale a dire Topi R6 / 2, in cui è già stato scoperto che l'attivazione di entrambi i recettori CB1 e CB2 induce effetti benefici [91, 92]. Questa solida evidenza preclinica ha fornito un supporto sostanziale per la valutazione del Sativex®, o farmaci equivalenti a base di cannabinoidi, come nuova terapia modificante la malattia nei pazienti con MH. Precedenti studi clinici avevano già usato la CBD, ma si sono concentrati sul sollievo dai sintomi (es corea) piuttosto che sulla progressione della malattia e non hanno mostrato alcun miglioramento significativo [93, 94].

 

CBD e malattia di Parkinson

 

La PD è anche una malattia neurodegenerativa progressiva la cui eziologia è stata, tuttavia, associata a insulti ambientali, suscettibilità genetica o interazioni tra entrambe le cause [95]. I principali sintomi clinici nella PD sono tremore, bradicinesia, instabilità posturale e rigidità, sintomi che derivano dalla grave denervazione dopaminergica dello striato causata dalla progressiva morte dei neuroni dopaminergici della substantia nigra pars compacta [96]. Il CBD è stato anche trovato altamente efficace come composto neuroprotettivo in modelli sperimentali di parkinsonismo, cioè ratti con lesioni alla 6-idrossidopamina, agendo attraverso meccanismi antiossidanti che sembrano essere indipendenti dai recettori CB1 o CB2 [24, 25, 97 ]. Questa osservazione è particolarmente importante nel caso del PD a causa della rilevanza del danno ossidativo per questa malattia e perché il profilo ipocinetico dei cannabinoidi che attivano i recettori CB1 rappresenta uno svantaggio per questa malattia perché tali composti possono migliorare acutamente piuttosto che ridurre la disabilità motoria, come alcuni dati clinici hanno già rivelato (rivisto in [98]). Pertanto, grandi sforzi sono diretti alla ricerca di molecole cannabinoidi che possono fornire neuroprotezione attraverso le loro proprietà antiossidanti e che possono anche attivare i recettori CB2, ma non i recettori CB1, o che possono persino bloccare i recettori CB1, azioni che possono fornire ulteriori benefici, per esempio alleviando sintomi come la bradicinesia. Un esempio interessante di un composto con questo profilo è il fitocannabinoide? 9-THCV, attualmente in fase di studio in modelli preclinici di PD [25]. Pertanto, potrebbero esserci vantaggi clinici nella somministrazione di? 9-THCV insieme al CBD in quanto ciò potrebbe indurre sollievo sintomatico (a causa del blocco di CB1 da parte di? 9-THCV) e neuroprotezione (a causa delle proprietà antiossidanti e antinfiammatorie sia di CBD che? 9-THCV). La combinazione di CBD con? 9-THCV (piuttosto che con? 9-THC) meriterebbe di essere indagata nei pazienti parkinsoniani (rivisti in [9, 99]), poiché i dati precedenti ottenuti negli studi clinici hanno indicato che il CBD era efficace nel sollievo di alcuni sintomi correlati al PD come la distonia, sebbene non in altri come il tremore [100], ma la sua combinazione con? 9-THC, che può attivare i recettori CB1, non è riuscita a migliorare i sintomi del parkinsonismo o ad attenuare le discinesie indotte dalla levodopa [101] .

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

Poiché è probabile che il numero di malattie neurodegenerative continui a crescere col passare del tempo, la gara sta per scoprire opzioni di trattamento efficaci per queste condizioni debilitanti. Le opzioni disponibili oggi sono limitate nell'ambito e pertanto sono in genere costose. Hanno anche effetti collaterali che dovrebbero essere attentamente considerati. Molti dei più comuni farmaci e / o farmaci usati per il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer causano nausea, vomito, problemi digestivi e diminuzione dell'appetito, solo per menzionare una coppia. Tuttavia, è dimostrato che l'uso di cannabidiolo, o CBD, fornisce molti benefici per la salute senza gli effetti collaterali dannosi di molti di questi farmaci e / o farmaci. È essenziale per gli operatori sanitari e i ricercatori continuare nella ricerca di prove riguardanti l'uso della CBD per le malattie neurodegenerative.

 

Considerazioni conclusive e Prospettive future

 

Le prove sperimentali presentate in questa recensione supportano l'idea che, da un punto di vista farmaceutico, il CBD sia una molecola insolitamente interessante. Come presentato sopra, le sue azioni sono canalizzate attraverso diversi meccanismi biochimici e tuttavia non causa essenzialmente effetti collaterali indesiderati e la sua tossicità è trascurabile [2]. Ha dimostrato attività preziose in numerose aree farmaceuticamente importanti: (i) è un potente antiossidante [73], che può in parte spiegare i suoi effetti neuroprotettivi nella PD [24, 25], e forse nell'ischemia-riperfusione cerebrale (rivisto in [83]), (ii) è stato valutato in pazienti epilettici umani con risultati molto positivi [7], (iii) ha mostrato attività in topi con diverse malattie autoimmuni, cioè diabete di tipo 9 [1] e reumatoide artrite [102], (iv) riduce gli effetti del danno da riperfusione ischemica del miocardio nei topi [103], (v) riduce l'attivazione della microglia nei topi e quindi può rallentare la progressione della malattia di Alzheimer [104], (vi) protegge dall'ischemia epatica / danno da riperfusione negli animali [78] e ha mostrato una notevole attività in un modello animale di encefalopatia epatica [105], (vii) abbassa anche l'ansia (negli esseri umani) [106] e (viii) è già in utilizzare, insieme a? 107-THC, in uno spray orale (Sativex®) per ridurre i sintomi della sclerosi multipla[9]. La presenza di CBD nel Sativex® aumenta gli effetti positivi del? 6-THC riducendo i suoi effetti negativi, in accordo con i dati precedenti che indicavano che il CBD altera alcuni degli effetti del? 9-THC, cioè abbassa i disturbi acuti della memoria effetti e ansia prodotti da? 9-THC [9]. Inoltre, la cannabis con un alto contenuto di CBD presumibilmente porta a un minor numero di esperienze psicotiche rispetto alla cannabis con una percentuale più alta di? 108-THC [9].

 

È possibile che il CBD non sia diventato un medicinale autorizzato (eccetto in Sativex ) a causa di problemi di brevettazione. Tuttavia, a parte le questioni commerciali, il CBD ha un enorme potenziale come nuovo medicinale. Pertanto, poiché i meccanismi che sono alla base dei suoi effetti antinfiammatori sono diversi da quelli dei farmaci prescritti, potrebbe benissimo rivelarsi di notevole beneficio per un gran numero di pazienti, che per vari motivi non sono sufficientemente aiutati dai farmaci esistenti. Nel diabete di tipo 1, abbiamo dimostrato che nei topi il CBD riduce in modo molto significativo il numero di cellule produttrici di insulina che sono colpite anche dopo che la malattia è avanzata [102]. I suoi effetti neuroprotettivi sono estremamente preziosi in quanto non esistono farmaci con proprietà simili. Sorprendentemente, pochissimi derivati ​​del CBD sono stati valutati e confrontati con il CBD. Almeno uno di loro, l'acido CBD-dimetilesil-7-oico, è più potente del CBD come agente antinfiammatorio [109]. Non stiamo perdendo un nuovo e prezioso percorso verso una famiglia di nuovi agenti terapeutici molto promettenti?

 

Ringraziamenti

 

Il lavoro sperimentale svolto dal nostro gruppo e che è stato menzionato in questo articolo di recensione, è stato sostenuto negli ultimi anni da finanziamenti da CIBERNED (CB06 / 05/0089), MICINN (SAF2009-11847), CAM (S2011 / BMD- 2308) e GW Pharmaceuticals Ltd. Gli autori sono in debito con tutti i colleghi che hanno contribuito a questo lavoro sperimentale e con Yolanda Garcá-Movellé per il supporto amministrativo.

 

Interessi conflittuali

 

JFR, OS e CG sono supportati da GW Pharma per la ricerca sui fitocannabinoidi e sui disturbi motori. JMO e MRP hanno ricevuto fondi per la ricerca da GW Pharma, Ltd. La ricerca di RP è supportata in parte dai finanziamenti di GW Pharmaceuticals. RM è un consulente di GW Pharma.

 

Cannabis, il sistema endocannabinoide e buona salute

 

Mentre i professionisti sanitari continuano a selezionare gli studi di ricerca emergenti su cannabis e cannabinoidi, una cosa rimane chiara: un sistema endocannabinoide più funzionale è fondamentale per la salute e il benessere generale. Dall'impianto embrionale sulle pareti dell'utero di nostra madre, all'assistenza e alla crescita, alla reazione alle ferite, gli endocannabinoidi ci aiutano a sopravvivere in un'atmosfera in rapido cambiamento e sempre più ostile. Di conseguenza, molti ricercatori hanno iniziato a chiedersi: un individuo può arricchire il proprio sistema endocannabinoide assumendo cannabis supplementare? Oltre a trattare i sintomi, oltre a curare anche le malattie, la cannabis può aiutarci a prevenire le malattie e promuovere la salute innescando un sistema che è protetto dalla maggior parte delle persone?

 

Studi di ricerca hanno dimostrato che piccole dosi di cannabinoidi dalla cannabis possono indicare al corpo di creare più endocannabinoidi e costruire più recettori cannabinoidi. Questo è il motivo per cui molti consumatori di cannabis per la prima volta non sentono alcuna conseguenza, ma lavorando per la seconda o terza volta con l'erba hanno raccolto più recettori cannabinoidi e sono pronti a rispondere. Più recettori aumentano la sensibilità di una persona ai cannabinoidi; dosi più piccole hanno impatti maggiori e il paziente ha una linea di base potenziata dell'attività degli endocannabinoidi. Gli operatori sanitari ritengono che piccole dosi regolari di cannabis possano funzionare come tonico per il nostro sistema terapeutico fisiologico più centrale.

 

A differenza dei derivati ​​artificiali, la cannabis a base di erbe può contenere oltre cento cannabinoidi distinti, incluso il THC, che funzionano tutti in sinergia per produrre effetti medici migliori e meno effetti collaterali del solo THC. Mentre la cannabis è sicura e funziona bene quando viene fumata, la maggior parte dei pazienti preferisce evitare l'irritazione respiratoria e utilizzare invece un vaporizzatore, una tintura di cannabis o un pomata topico. La ricerca scientifica e le testimonianze dei pazienti indicano che la cannabis a base di erbe ha qualità mediche superiori ai cannabinoidi sintetici. Certo, vogliamo una ricerca più basata sull'uomo che analizzi l'efficacia della cannabis, ma la base delle prove è attualmente ampia e in continua crescita, nonostante i migliori sforzi della DEA per dissuadere la ricerca correlata alla cannabis.

 

Le persone oggi hanno bisogno di rimedi sicuri, naturali e poco costosi che stimolino la capacità del nostro corpo di autoguarirsi e aiutino la nostra popolazione a migliorare la qualità della vita. La cannabis medica è solo una di queste opzioni. Lo scopo di questo articolo è stato quello di diffondere la conoscenza e assistere per educare i pazienti e gli operatori sanitari sulle prove dietro l'uso medico di cannabis e cannabinoidi e sui suoi benefici per la salute, inclusi i suoi effetti sui disturbi neurodegenerativi. Informazioni sulla biotecnologia (NCBI) . L'ambito delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni della colonna vertebrale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

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Argomenti aggiuntivi: Dolore alla schiena

Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

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Cannabidiolo per il trattamento e la prevenzione dei disturbi del movimento

Cannabidiolo per il trattamento e la prevenzione dei disturbi del movimento

Uno stupefacente milione di americani ha il morbo di Parkinson, che lo rende il secondo disturbo neurodegenerativo più comune dopo l'Alzheimer. Questo influenza più persone di quelle influenzate da altri disordini del movimento come la SLA, la distrofia muscolare o la sclerosi multipla, combinate. Caratterizzato da tremori involontari e debilitante il dolore cronico, i disordini del movimento sono incredibilmente dolorosi. Influenzano il benessere di un individuo, il che rende difficile interagire socialmente, e i costosi farmaci e / o farmaci possono spesso abbattere le circostanze del paziente.

 

Il problema è che non esiste una cura nota per i disturbi del movimento. Peggio ancora, nessuno sa ancora come prevenirli. Non solo le persone ne soffrono, ma devono fare affidamento su approcci terapeutici con duri effetti collaterali per il resto della loro vita. Tuttavia, c'è un nuovo trattamento in prima linea nella ricerca sul disturbo del movimento, l'olio di CBD. I risultati sono a dir poco miracolosi, riducono i tremori e riducono il dolore. CBD è l'abbreviazione di olio di cannabidiolo. Creato con un processo di estrazione che utilizza la marijuana o la pianta di canapa. L'estrazione del CBD offre al consumatore gli straordinari benefici medici senza gli effetti del THC. Poiché non ci sono proprietà psichedeliche nella CBD, gli studi hanno dimostrato che è completamente sicuro per il consumo. Lo scopo dell'articolo qui sotto è quello di dimostrare e discutere cannabidiolo come una strategia promettente per trattare e prevenire i disturbi del movimento.

 

Il cannabidiolo come strategia promettente per trattare e prevenire i disturbi del movimento?

 

Astratto

 

Disturbi del movimento come il morbo di Parkinson e la discinesia sono condizioni altamente debilitanti legate allo stress ossidativo e alla neurodegenerazione. Quando disponibili, le terapie farmacologiche per questi disturbi sono ancora prevalentemente sintomatiche, non beneficiano tutti i pazienti e inducono gravi effetti collaterali. Il cannabidiolo è un composto non psicotomimetico della Cannabis sativa che presenta effetti antipsicotici, ansiolitici, antinfiammatori e neuroprotettivi. Sebbene gli studi che indagano gli effetti di questo composto sui disordini del movimento sono sorprendentemente pochi, il cannabidiolo emerge come un composto promettente da trattare e / o prevenirli. Qui, esaminiamo questi studi clinici e pre-clinici e attiriamo l'attenzione sul potenziale del cannabidiolo in questo campo.

 

parole chiave: cannabidiolo, disordini del movimento, morbo di Parkinson, malattia di Huntington, disturbi distonici, cannabinoidi

 

cannabidiolo (CBD)

 

Il cannabidiolo (CBD) è uno degli oltre 100 fitocannabinoidi identificati nella Cannabis sativa (ElSohly e Gul, 2014) e costituisce fino al 40% dell'estratto della pianta, essendo il secondo componente più abbondante (Grlic, 1976). Il CBD è stato isolato per la prima volta dalla marijuana nel 1940 da Adams et al. (1940) e la sua struttura è stata chiarita nel 1963 da Mechoulam e Shvo (1963). Dieci anni dopo, Perez-Reyes et al. (1973) hanno riferito che, a differenza del principale costituente della cannabis? 9-tetraidrocannabinolo (? 9-THC), il CBD non induce effetti psicologici, suggerendo che il CBD fosse una droga inattiva. Tuttavia, studi successivi hanno dimostrato che il CBD modula gli effetti del? 9-THC e mostra molteplici azioni nel sistema nervoso centrale, inclusi effetti antiepilettici, ansiolitici e antipsicotici (Zuardi, 2008).

 

È interessante notare che il CBD non induce la tetrade dei cannabinoidi, vale a dire l'ipomotilità, la catalessi, l'ipotermia e l'antinocicezione. In effetti, il CBD mitiga l'effetto catalettico di? 9-THC (El-Alfy et al., 2010). Studi clinici e preclinici hanno indicato gli effetti benefici del CBD sul trattamento dei disturbi del movimento. I primi studi hanno studiato le azioni del CBD sulla distonia, con risultati incoraggianti. Più recentemente, gli studi si sono concentrati sulle malattie di Parkinson (PD) e di Huntington (HD). I meccanismi con cui il CBD esercita i suoi effetti non sono ancora completamente compresi, principalmente perché sono stati identificati diversi bersagli. Da notare, il CBD mostra azioni antinfiammatorie e antiossidanti (Campos et al., 2016), e sia l'infiammazione che lo stress ossidativo sono collegati alla patogenesi di vari disturbi del movimento, come il PD (Farooqui e Farooqui, 2011; Niranjan, 2014) , HD (Sénchez-Lépez et al., 2012) e discinesia tardiva (Zhang et al., 2007).

 

È interessante notare che, quando disponibili, i trattamenti farmacologici per questi disturbi del movimento sono principalmente sintomatici e inducono effetti collaterali significativi (Connolly e Lang, 2014; Lerner et al., 2015; Dickey e La Spada, 2017). Tuttavia, nonostante la sua grande rilevanza clinica, gli studi che valutano il ruolo del CBD sulla farmacoterapia dei disturbi del movimento sono sorprendentemente pochi. Qui, esamineremo le prove cliniche e pre-cliniche e attireremo l'attenzione sul potenziale del CBD in questo campo.

 

Meccanismi d'azione del CBD

 

Il CBD ha diversi bersagli molecolari e attualmente se ne stanno scoprendo di nuovi. Il CBD antagonizza l'azione degli agonisti dei recettori CB1 e CB2 e si suggerisce di agire come un agonista inverso di questi recettori (Pertwee, 2008). Inoltre, prove recenti indicano che il CBD è un modulatore allosterico negativo non competitivo di CB1 e CB2 (Laprairie et al., 2015; Mart nez-Pinilla et al., 2017). Il CBD è anche un agonista del recettore vanilloide TRPV1 (Bisogno et al., 2001) e la precedente somministrazione di un antagonista del TRPV1 blocca alcuni degli effetti del CBD (Long et al., 2006; Hassan et al., 2014). Parallelamente, il CBD inibisce l'idrolisi enzimatica e l'assorbimento del principale endocannabinoide anandamide (Bisogno et al., 2001), un agonista dei recettori CB1, CB2 e TRPV1 (Pertwee e Ross, 2002; Ross, 2003). L'aumento dei livelli di anandamide indotto dal CBD sembra mediare alcuni dei suoi effetti (Leweke et al., 2012). Inoltre, in alcuni paradigmi comportamentali la somministrazione di un inibitore del metabolismo dell'anandamide promuove effetti simili al CBD (Pedrazzi et al., 2015; Stern et al., 2017).

 

Il CBD ha anche dimostrato di facilitare la neurotrasmissione mediata dal recettore della serotonina 5-HT1A. Inizialmente è stato suggerito che il CBD agisse come un agonista di 5-HT1A (Russo et al., 2005), ma i rapporti più recenti suggeriscono che questa interazione potrebbe essere allosterica o attraverso un meccanismo indiretto (Rock et al., 2012). Sebbene questa interazione non sia stata completamente chiarita, è stato segnalato che gli effetti multipli di CBD dipendono dall'attivazione di 5-HT1A (Espejo-Porras et al., 2013; Gomes et al., 2013; Pazos et al., 2013; Hind et al., 2016 ; Sartim et al., 2016; Lee et al., 2017).

 

Il recettore attivato dal proliferatore del perossisoma? (PPAR?) È un recettore nucleare coinvolto nel metabolismo del glucosio e nella conservazione dei lipidi e PPAR? È stato segnalato che i ligandi mostrano azioni antinfiammatorie (O'Sullivan et al., 2009). I dati mostrano che il CBD può attivare questo recettore (O'Sullivan et al., 2009) e alcuni degli effetti del CBD sono bloccati da PPAR? antagonisti (Esposito et al., 2011; Dos-Santos-Pereira et al., 2016; Hind et al., 2016). Il CBD regola anche il PPAR? in un modello di topo di sclerosi multipla, un effetto suggerito per mediare le azioni antinfiammatorie del CBD (Giacoppo et al., 2017b). In un modello di ratto della malattia di Alzheimer, il CBD, attraverso l'interazione con PPAR ?, stimola la neurogenesi dell'ippocampo, inibisce la gliosi reattiva, induce un declino delle molecole pro-infiammatorie e di conseguenza inibisce la neurodegenerazione (Esposito et al., 2011). Inoltre, in un modello in vitro della barriera emato-encefalica, il CBD riduce l'aumento della permeabilità indotto dall'ischemia e i livelli di VCAM-1 entrambi gli effetti sono attenuati dal PPAR antagonismo (Hind et al., 2016).

 

Il CBD antagonizza anche il recettore GPR55 accoppiato alla proteina G (Ryberg et al., 2007). GPR55 è stato suggerito come un nuovo recettore dei cannabinoidi (Ryberg et al., 2007), ma questa classificazione è controversa (Ross, 2009). Attualmente, il fosfolipide lisofosfatidilinositolo (LPI) è considerato il ligando endogeno GPR55 (Morales e Reggio, 2017). Sebbene solo pochi studi colleghino l'effetto del CBD alla sua azione su GPR55 (Kaplan et al., 2017), è degno di nota che GPR55 sia stato associato a PD in un modello animale (Celorrio et al., 2017) e con crescita di assoni in vitro (Cherif et al., 2015).

 

Più recentemente, è stato riportato che il CBD agisce come un agonista inverso dei recettori orfani accoppiati a proteine ​​G GPR3, GPR6 e GPR12 (Brown et al., 2017; Laun and Song, 2017). GPR6 è stato implicato sia in HD che in PD. Per quanto riguarda i modelli animali di PD, il deficit di GPR6 era correlato sia alla discinesia diminuita dopo lesione 6-OHDA (Oeckl et al., 2014), sia a una maggiore sensibilità alla neurotossicità MPTP (Oeckl e Ferger, 2016). Inoltre, Hodges et al. (2006) ha descritto una diminuita espressione di GPR6 nel cervello di pazienti HD, rispetto al controllo. GPR3 è suggerito come biomarker per la prognosi della sclerosi multipla (Hecker et al., 2011). Inoltre, GPR3, GPR6 e GPR12 sono stati implicati nella sopravvivenza della cellula e nel sovradimensionamento dei neuriti (Morales et al., 2018).

 

È stato anche segnalato che il CBD agisce sui mitocondri. La somministrazione cronica e acuta di CBD aumenta l'attività dei complessi mitocondriali (I, II, II-III e IV) e della creatina chinasi nel cervello dei ratti (Valvassori et al., 2013). In un modello di roditore di sovraccarico di ferro che induce cambiamenti patologici che assomigliano a disturbi neurodegenerativi, il CBD inverte la modificazione epigenetica indotta dal ferro del DNA mitocondriale e la riduzione dell'attività della succinato deidrogenasi (da Silva et al., 2018). Da notare, molteplici studi associano le disfunzioni mitocondriali alla fisiopatologia del PD (Ammal Kaidery e Thomas, 2018).

 

Parallelamente, diversi studi mostrano azioni antinfiammatorie e antiossidanti del CBD (Campos et al., 2016). Il trattamento con CBD riduce i livelli delle citochine pro-infiammatorie IL-1 ?, TNF-?, IFN- ?, IFN-?, IL-17 e IL-6 (Watzl et al., 1991; Weiss et al., 2006 ; Esposito et al., 2007, 2011; Kozela et al., 2010; Chen et al., 2016; Rajan et al., 2016; Giacoppo et al., 2017b) e aumenta i livelli delle citochine antinfiammatorie IL -4 e IL-10 (Weiss et al., 2006; Rajan et al., 2016). Inoltre, inibisce l'espressione di iNOS (Esposito et al., 2007; Pan et al., 2009; Chen et al., 2016; Rajan et al., 2016) e COX-2 (Chen et al., 2016) indotto da meccanismi distinti. Il CBD mostra anche proprietà antiossidanti, essendo in grado di donare elettroni sotto un potenziale di tensione variabile e di prevenire il danno ossidativo indotto dall'idroperossido (Hampson et al., 1998). Nei modelli di roditori di PD e HD, il CBD regola i livelli di mRNA dell'enzima antiossidante superossido dismutasi (Garcia-Arencibia et al., 2007; Sagredo et al., 2007). Di conseguenza, il CBD riduce i parametri ossidativi nei modelli in vitro di neurotossicità (Hampson et al., 1998; Iuvone et al., 2004; Mecha et al., 2012). Da notare, gli effetti antinfiammatori e antiossidanti del CBD sui macrofagi murini stimolati dai lipopolisaccaridi sono soppressi da un antagonista TRPV1 (Rajan et al., 2016). È stato anche dimostrato che il CBD può influenzare l'espressione di diversi geni coinvolti nell'omeostasi dello zinco, che si suggerisce essere collegata alle sue azioni antinfiammatorie e antiossidanti (Juknat et al., 2012).

 

I meccanismi d'azione del CBD sono riassunti nella Figura? 1.

 

Figura del meccanismo di azione di 1 CBD

 

Morbo di Parkinson (PD)

 

La PD è una delle patologie neurodegenerative più comuni, con una prevalenza che aumenta con l'età, interessando il 1% della popolazione su 60 di anni (Tysnes e Storstein, 2017). La malattia è caratterizzata da compromissione motoria (ipocinesia, tremori, rigidità muscolare) e sintomi non motori (ad es. Disturbi del sonno, deficit cognitivi, ansia, depressione, sintomi psicotici) (Klockgether, 2004).

 

La fisiopatologia della PD è principalmente associata alla perdita di neuroni dopaminergici del mesencefalo nella substantia nigra pars compacta (SNpc), con conseguente riduzione dei livelli di dopamina nello striato (Dauer e Przedborski, 2003). Quando compaiono i sintomi motori, circa il 60% dei neuroni dopaminergici è già perso (Dauer e Przedborski, 2003), ostacolando una possibile diagnosi precoce. Il trattamento più efficace e usato per la PD è L-DOPA, un precursore della dopamina che promuove un aumento del livello di dopamina nello striato, migliorando i sintomi motori (Connolly and Lang, 2014). Tuttavia, dopo un trattamento a lungo termine l'effetto di L-DOPA può essere instabile, presentando fluttuazioni nel miglioramento dei sintomi (effetto on / off) (Jankovic, 2005; Connolly and Lang, 2014). Inoltre, i movimenti involontari (cioè discinesia indotta da L-DOPA) compaiono in circa il 50% dei pazienti (Jankovic, 2005).

 

Il primo studio con CBD su pazienti con PD mirava a verificare gli effetti del CBD sui sintomi psicotici. Il trattamento con CBD per le settimane 4 ha diminuito i sintomi psicotici, valutati dalla Brief Psychiatric Rating Scale e dal Parkinson Psychosis Questionnaire, senza peggiorare la funzione motoria o indurre effetti avversi (Zuardi et al., 2009). Successivamente, in una serie di casi con quattro pazienti PD, è stato verificato che il CBD è in grado di ridurre la frequenza degli eventi correlati al disturbo del comportamento del sonno REM (Chagas et al., 2014a). Inoltre, sebbene non migliori la funzione motoria dei pazienti PD o il loro punteggio generale dei sintomi, il trattamento con CBD per le settimane 6 migliora la qualità della vita dei pazienti PD (Chagas et al., 2014b). Gli autori suggeriscono che questo effetto potrebbe essere correlato alle proprietà ansiolitiche, antidepressive e antipsicotiche del CBD (Chagas et al., 2014b).

 

Sebbene gli studi con pazienti con PD riportino effetti benefici del CBD solo sui sintomi non motori, il CBD ha dimostrato di prevenire e / o invertire un maggiore comportamento di catalessi nei roditori. Quando somministrato prima degli agenti catalettici aloperidolo (farmaco antipsicotico), L-nitro-N-arginina (inibitore non selettivo di ossido nitrico sintasi) o WIN 55-212,2 (agonista dei recettori dei cannabinoidi), il CBD ostacola il comportamento catalettico in una dose- modo dipendente (Gomes et al., 2013). Un possibile ruolo dell'attivazione dei recettori della serotonina 5-HT1A in questa azione è stato proposto, poiché questo effetto della CBD è bloccato dal pre-trattamento con l'antagonista 5-HT1A WAY100635 (Gomes et al., 2013). In accordo, Sonego et al. (2016) ha dimostrato che il CBD riduce la catalessia indotta da aloperidolo e l'espressione della proteina c-Fos nello striato dorsale, anche da un meccanismo dipendente dall'attivazione di 5-HT1A. Inoltre, il CBD previene l'aumentato comportamento di catalessi indotto dalla somministrazione ripetuta di reserpina (Peres et al., 2016).

 

Inoltre, studi preclinici su modelli animali di PD hanno mostrato effetti neuroprotettivi del CBD. L'iniezione unilaterale della tossina 6-idrossidopamina (6-OHDA) nel fascio mediale del proencefalo promuove la neurodegenerazione dei neuroni dopaminergici nigrostriatali, utilizzata per modellare il PD (Bové et al., 2005). Quando all'interno della cellula, la neurotossina 6-OHDA si ossida in perossido di idrogeno e parachinone, causando la morte principalmente dei neuroni catecolaminergici (Breese e Traylor, 1971; Bové et al., 2005). Questa neurodegenerazione porta all'esaurimento della dopamina e alla diminuzione dell'attività della tirosina idrossilasi nel caudato-putamen (Bové et al., 2005; Lastres-Becker et al., 2005). Il trattamento con CBD durante le 2 settimane successive alla somministrazione di 6-OHDA previene questi effetti (Lastres-Becker et al., 2005). In un altro studio, è stato osservato che gli effetti protettivi del CBD dopo la lesione del 6-OHDA sono accompagnati dall'aumento dei livelli di mRNA dell'enzima antiossidante Cu, Zn-superossido dismutasi nella substantia nigra (Garcia-Arencibia et al., 2007). Gli effetti protettivi del CBD in questo modello non sembrano dipendere dall'attivazione dei recettori CB1 (Garcia-Arencibia et al., 2007). Oltre a prevenire la perdita di neuroni dopaminergici (valutati dall'immunocolorazione della tirosina idrossilasi), la somministrazione di CBD dopo una lesione da 6-OHDA attenua l'attivazione della microglia nella substantia nigra (Garcia et al., 2011).

 

In uno studio in vitro, il CBD ha aumentato la vitalità delle cellule trattate con la neurotossina N-metil-4-fenilpirimidina (MPP +) e ha impedito l'aumento indotto da MPP + dell'attivazione della caspasi-3 e la diminuzione dei livelli del fattore di crescita nervoso (NGF) (Santos et al., 2015). Il trattamento con CBD è stato anche in grado di indurre il differenziamento cellulare anche in presenza di MPP +, un effetto che dipende dai recettori trkA (Santos et al., 2015). L'MPP + è un prodotto dell'ossidazione di MPTP che inibisce il complesso I della catena respiratoria nei neuroni dopaminergici, causando una rapida morte neuronale (Schapira et al., 1990; Meredith et al., 2008).

 

I dati provenienti da studi clinici e pre-clinici sono riassunti nelle Tabelle? 1,? 2, rispettivamente.

 

Tabella 1 Effetti del CBD sui Disturbi del movimento

 

Tabella 2 Studi pre-clinici di CBD

 

La malattia di Huntington (HD)

 

La MH è una malattia neurodegenerativa progressiva fatale caratterizzata da disfunzioni motorie, perdita cognitiva e manifestazioni psichiatriche (McColgan e Tabrizi, 2018). La MH è causata dall'inclusione dei trinucleotidi (CAG) negli esoni del gene huntingtina, sul cromosoma 4 (MacDonald et al., 1993; McColgan e Tabrizi, 2018) e la sua prevalenza è di 1 10,000 (McColgan e Tabrizi, 2018) ). La neurodegenerazione nella MH colpisce principalmente la regione striatale (caudato e putamen) e questa perdita neuronale è responsabile dei sintomi motori (McColgan e Tabrizi, 2018). La degenerazione corticale è osservata nelle fasi successive e le inclusioni di huntingtina sono presenti in poche cellule, ma in tutti i pazienti con MH (Crook e Housman, 2011). La diagnosi di MH si basa su segni motori accompagnati da prove genetiche, che è un test genetico positivo per l'espansione del gene dell'huntingtina o della storia familiare (Mason e Barker, 2016; McColgan e Tabrizi, 2018).

 

La farmacoterapia della MH è ancora diretta verso il sollievo sintomatico della malattia, cioè i disturbi motori ritenuti dovuti all'iperattività dopaminergica. Questo trattamento è spesso condotto con antipsicotici tipici e atipici, ma in alcuni casi è necessario l'uso di agonisti dopaminergici (Mason e Barker, 2016, McColgan e Tabrizi, 2018). In effetti, il ruolo della dopamina in HD non è ancora del tutto chiarito. Per quanto riguarda i deficit cognitivi, nessuno dei farmaci studiati è stato in grado di promuovere miglioramenti (Mason e Barker, 2016, McColgan e Tabrizi, 2018).

 

Recentemente, c'è stato un numero crescente di studi volti a verificare il potenziale terapeutico dei composti cannabinoidi nel trattamento della MH, principalmente perché alcuni cannabinoidi presentano caratteristiche ipocinetiche (Lastres-Becker et al., 2002). In uno studio clinico controllato, i pazienti con MH sono stati trattati con CBD per 6 settimane. Non è stata osservata una significativa riduzione degli indicatori di corea, ma non è stata osservata alcuna tossicità (Consroe et al., 1991).

 

Gli effetti protettivi del CBD e di altri cannabinoidi sono stati valutati anche in un modello di coltura cellulare di MH, con cellule che esprimono huntingtina mutata. In questo modello, l'induzione dell'huntingtina promuove una morte cellulare rapida ed estesa (Aiken et al., 2004). Il CBD e gli altri tre composti cannabinoidi testati ? 8-THC,? 9-THC e cannabinolo mostrano una protezione del 51% contro la morte cellulare indotta dall'huntingtina (Aiken et al., 84). Questi effetti sembrano essere indipendenti dall'attivazione di CB2004, poiché l'assenza di recettori CB1 è stata riportata in PC1, la linea cellulare utilizzata (Molderings et al., 12). Gli autori suggeriscono che i cannabinoidi esercitino questo effetto protettivo mediante meccanismi antiossidanti (Aiken et al., 2002).

 

Per quanto riguarda gli studi con modelli animali, il trattamento con acido 3-nitropropionico (3-NP), un inibitore del complesso II della catena respiratoria, induce danno striatale, principalmente per attivazione della calpaina e danno ossidativo, essendo suggerito come rilevante per lo studio della MH (Brouillet et al., 2005). La somministrazione subcronica di 3-NP nei ratti riduce il contenuto di GABA ei livelli di mRNA per diversi marcatori di proiezioni di neuroni GABAergici striatali (Sagredo et al., 2007). Inoltre, 3-NP diminuisce i livelli di mRNA per gli enzimi antiossidanti superossido dismutasi-1 (SOD-1) e -2 (SOD-2) (Sagredo et al., 2007). La somministrazione di CBD inverte o attenua queste alterazioni indotte da 3-NP (Sagredo et al., 2007). Gli effetti neuroprotettivi del CBD non sono bloccati dalla somministrazione di antagonisti dei recettori CB1, TRPV1 o A2A (Sagredo et al., 2007).

 

Più recentemente, sono iniziati studi clinici e pre-clinici sulla MH per indagare gli effetti del Sativex® (CBD in combinazione con? 9-THC in un rapporto di circa 1: 1). In accordo con quanto visto in precedenza con il solo CBD, la somministrazione di Sativex attenua tutte le alterazioni neurochimiche, istologiche e molecolari indotte da 3-NP (Sagredo et al., 2011). Questi effetti non sembrano essere collegati all'attivazione dei recettori CB1 o CB2 (Sagredo et al., 2011). Gli autori hanno anche osservato un effetto protettivo del Sativex nel ridurre l'aumento dell'espressione del gene iNOS indotto dal malonato (Sagredo et al., 2011). La somministrazione di malonato porta a danni striatali da apoptosi ed eventi infiammatori legati all'attivazione gliali, essendo usati come modello acuto per la MH (Sagredo et al., 2011; Valdeolivas et al., 2012).

 

In uno studio successivo, è stato osservato che la somministrazione di una combinazione simile a Sativex attenua tutte le alterazioni indotte dal malonato, vale a dire: aumento dell'edema, diminuzione del numero di cellule sopravvissute, aumento del numero di cellule degeneranti, forte attivazione gliale e maggiore espressione di marcatori infiammatori (iNOS e IGF-1) (Valdeolivas et al., 2012). Sebbene gli effetti benefici del Sativex sulla sopravvivenza cellulare siano bloccati da entrambi gli antagonisti CB1 o CB2, i recettori CB2 sembrano avere un ruolo maggiore nell'effetto protettivo osservato (Valdeolivas et al., 2012).

 

Gli effetti benefici di Sativex sono stati descritti anche nei topi R6 / 2, un modello transgenico di HD. Il trattamento con una combinazione simile a Sativex, pur non invertendo il deterioramento dell'animale nelle prestazioni rotarod, attenua l'elevato comportamento di aggrappamento, che riflette la distonia (Valdeolivas et al., 2017). Inoltre, il trattamento mitiga i topi R6 / 2 riducendo l'attività metabolica nei gangli della base e alcune alterazioni nei marker dell'integrità del cervello (Valdeolivas et al., 2017).

 

Nonostante i risultati incoraggianti pre-clinici con Sativex, uno studio pilota con 25 pazienti MH trattati con Sativex per 12 settimane non è riuscito a rilevare miglioramenti nei sintomi o cambiamenti molecolari sui biomarcatori (Lépez-Sendn Moreno et al., 2016 ). Tuttavia, il Sativex non ha indotto gravi effetti avversi o peggioramento clinico (Lépez-Sendn Moreno et al., 2016). Gli autori suggeriscono che sono necessari studi futuri, con dosi più elevate e / o periodi di trattamento più lunghi. Più di recente, uno studio ha descritto i risultati della somministrazione di farmaci cannabinoidi a 7 pazienti (2 di loro sono stati trattati con Sativex; gli altri hanno ricevuto dronabinol o nabilone, agonisti dei recettori dei cannabinoidi): i pazienti hanno mostrato un miglioramento del punteggio motorio UHDRS e della distonia subordinata (Saft et al., 2018).

 

Le tabelle? 1,? 2 riassumono i dati degli studi clinici e pre-clinici, rispettivamente.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

Spasmi muscolari involontari, tremori e strappi sono tutti movimenti incontrollabili noti come discinesia, che sono i sintomi più comuni di una varietà di disturbi del movimento. I disordini del movimento spesso non hanno cause note e questi non sono considerati curabili. Di conseguenza, gli individui con queste condizioni debilitanti devono rivolgersi a farmaci e / o farmaci per tenere sotto controllo i loro sintomi per il resto della loro vita. Tuttavia, sono stati condotti diversi studi di ricerca per determinare l'efficacia del CBD, o cannabidiolo, per il trattamento e la prevenzione dei disturbi del movimento. In uno studio, il CBD è stato trovato per ridurre il dolore e ridurre l'infiammazione nei pazienti con malattia di Parkinson senza gli effetti psicoattivi del THC. Inoltre, gli operatori sanitari e i ricercatori stanno cercando di dimostrare ulteriori benefici per la salute della CBD sui disturbi del movimento.

 

Altri disturbi del movimento

 

Le distonie sono il risultato di un tono anormale dei muscoli, che causa una contrazione muscolare involontaria, con conseguenti movimenti ripetitivi o postura anormale (Breakefield et al., 2008). Le distonie possono essere primarie, ad esempio discinesia parossistica o secondaria ad altre condizioni o uso di droghe, come la discinesia tardiva dopo trattamento prolungato con farmaci antipsicotici (Breakefield et al., 2008).

 

Consroe et al. (1986) sono stati i primi a valutare gli effetti del solo CBD nei disturbi del movimento. In questo studio in aperto, i cinque pazienti con disturbi del movimento distonico hanno mostrato un miglioramento del 20-50% dei sintomi distonici quando trattati con CBD per 6 settimane. Da notare, due pazienti con segni di PD simultanei hanno mostrato un peggioramento della loro ipocinesia e / o tremore a riposo quando ricevevano le dosi più elevate di CBD. Tuttavia, va notato che in due studi più recenti con pazienti con PD non è stato osservato alcun peggioramento della funzione motoria (Zuardi et al., 2009; Chagas et al., 2014b). In accordo, Sandyk et al. (1986) hanno riportato un miglioramento dei sintomi distonici in due pazienti, uno con torcicollo spasmodico idiopatico e uno con distonia torsionale generalizzata dopo il trattamento acuto con CBD.

 

Gli effetti del CBD sui movimenti distonici sono stati valutati anche in studi preclinici. In un modello di criceto di distonia parossistica idiopatica, la dose più alta di CBD ha mostrato una tendenza a ritardare la progressione della distonia (Richter e Loscher, 2002). Inoltre, il CBD previene l'aumento dei movimenti masticatori vacui, ovvero la discinesia, promosso dalla somministrazione ripetuta di reserpina (Peres et al., 2016). Gli effetti benefici del CBD si osservano anche nella discinesia indotta da L-DOPA nei roditori, ma solo quando il CBD viene somministrato con capsazepina, un antagonista dei recettori TRPV1 (Dos-Santos-Pereira et al., 2016). Questi effetti sembrano dipendere da CB1 e PPAR? recettori (Dos-Santos-Pereira et al., 2016). Inoltre, il trattamento con capsazepina e CBD riduce l'espressione dei marker infiammatori, rafforzando il suggerimento che le azioni antinfiammatorie del CBD possano essere benefiche per il trattamento della discinesia (Dos-Santos-Pereira et al., 2016).

 

Inoltre, Sativex è stato utilizzato nel trattamento della spasticità nella sclerosi multipla. La spasticità è un sintomo che colpisce fino al 80% di pazienti con sclerosi multipla ed è associata a una qualità della vita peggiore (Flachenecker et al., 2014). Una parte significativa dei pazienti non risponde alle terapie anti-spasmodiche convenzionali, e alcune strategie sono invasive, comportando rischi di complicanze (Flachenecker et al., 2014; Crabtree-Hartman, 2018). Dati recenti indicano che Sativex è un'opzione terapeutica valida e ben tollerata. Sativex è in grado di trattare gli spasmi, migliorando la qualità della vita e mostra una bassa incidenza di effetti avversi (Giacoppo et al., 2017a).

 

I dati provenienti da studi clinici e pre-clinici sono riassunti nelle Tabelle? 1, 2, rispettivamente.

 

Effetti di sicurezza e laterale

 

Una preoccupazione importante è se la CBD sia una strategia terapeutica sicura. Diversi rapporti preclinici e clinici mostrano che il CBD non altera i parametri metabolici e fisiologici, come la glicemia, i livelli di prolattina, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca. Inoltre, il CBD non modifica i conteggi di ematocrito, leucociti ed eritrociti e i livelli ematici di bilirubina e creatinina nell'uomo. La CBD inoltre non influisce sull'osmolarità dell'urina, sul pH, sui livelli di albumina e sulla conta dei leucociti e degli eritrociti. Inoltre, studi in vitro dimostrano che il CBD non altera lo sviluppo embrionale né la vitalità delle linee cellulari non tumorali. Gli effetti collaterali più segnalati del CBD sono la stanchezza, la diarrea e le alterazioni dell'appetito. La CBD non sembra indurre tolleranza. Per una revisione generale degli effetti collaterali del CBD, vedi Bergamaschi et al. (2011) e Iffland e Grotenhermen (2017).

 

Nel contesto dei disturbi del movimento con sintomi cognitivi concomitanti, come quelli discussi qui, è fondamentale valutare i potenziali effetti collaterali motori e cognitivi del CBD. Il CBD non induce comportamenti di catalessi nei roditori, essendo persino in grado di attenuare gli effetti di diversi agenti catalettici, come discusso sopra (El-Alfy et al., 2010; Gomes et al., 2013; Peres et al., 2016; Sonego et al. al., 2016). Di conseguenza, il CBD non induce effetti extrapiramidali negli esseri umani (Leweke et al., 2012).

 

Per quanto riguarda gli effetti cognitivi, gli studi riportano che il CBD non altera la cognizione, potendo addirittura migliorarla in alcune condizioni. I dati preclinici mostrano che il CBD ripristina il deficit nel nuovo compito di riconoscimento degli oggetti nei topi trattati con MK-801 (un protocollo utilizzato per modellare la schizofrenia) (Gomes et al., 2015), nei ratti sottoposti a sovraccarico di ferro neonatale (Fagherazzi et al. al., 2012), in un modello di topo transgenico per la malattia di Alzheimer (Cheng et al., 2014) e in un modello di topo per la malaria cerebrale (Campos et al., 2015). Il CBD inverte anche il riconoscimento sociale compromesso in un modello murino per il morbo di Alzheimer (Cheng et al., 2014) e ripristina i deficit nel labirinto dell'acqua di Morris, un compito che valuta l'apprendimento spaziale nei modelli di roditori per il morbo di Alzheimer (Martn-Moreno et al., 2011), ischemia cerebrale (Schiavon et al., 2014) e malaria cerebrale (Campos et al., 2015). Inoltre, gli studi dimostrano che il CBD di per sé non modifica le prestazioni degli animali nei compiti cognitivi (Osborne et al., 2017; Myers et al., 2018) e non induce l'astinenza dopo un trattamento prolungato (Myers et al., 2018). Secondo, in un recente studio clinico che utilizzava il CBD come terapia aggiuntiva per la schizofrenia, il gruppo CBD ha mostrato un miglioramento cognitivo maggiore (valutato da BACS Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia), sebbene non fosse significativo (McGuire et al., 2018) . Il CBD migliora anche il riconoscimento delle emozioni facciali nei consumatori di cannabis (Hindocha et al., 2015).

 

È interessante notare che in alcuni casi, in particolare per quanto riguarda la sclerosi multipla e gli studi clinici sulla MH, il CBD di per sé non sembra essere benefico. Tuttavia, quando il CBD viene somministrato con? 9-THC in un rapporto 1: 1, si osservano effetti terapeutici. Pertanto, è anche importante valutare le interazioni tra CBD e? 9-THC nonché gli effetti negativi di questa miscela. Rapporti multipli indicano effetti deleteri del? 9-THC sulla cognizione umana, principalmente sulla memoria e sull'elaborazione emotiva (Colizzi e Bhattacharyya, 2017). D'altra parte, gli studi rivelano che il CBD può contrastare gli effetti cognitivi dannosi del? 9-THC nei roditori e nelle scimmie (Wright et al., 2013; Jacobs et al., 2016; Murphy et al., 2017). Tuttavia, questo effetto protettivo dipende dalle dosi, dall'intervallo tra la somministrazione di CBD e? 9-THC, nonché dal paradigma comportamentale utilizzato. In effetti, alcuni studi preclinici non osservano l'effetto protettivo del CBD contro gli effetti cognitivi del? 9-THC (Wright et al., 2013; Jacobs et al., 2016) o addirittura mostrano che il CBD può potenziarli (Hayakawa et al. al., 2008). Evidenze cliniche limitate indicano che il CBD non peggiora gli effetti cognitivi del? 9-THC e, a seconda della dose, può proteggerli (Colizzi e Bhattacharyya, 2017; Englund et al., 2017; Osborne et al., 2017). Diversi studi clinici con Sativex non hanno osservato effetti avversi motori o cognitivi (Aragona et al., 2009; Rekand, 2014; Lépez-Sendn Moreno et al., 2016; Russo et al., 2016). Tuttavia, un recente studio in aperto ha confrontato i pazienti con sclerosi multipla che hanno continuato il trattamento con Sativex a quelli che hanno smesso e hanno riportato un peggior equilibrio e una diminuzione delle prestazioni cognitive nei pazienti continuatori (Castelli et al., 2018). In linea con questi risultati, in uno studio osservazionale con un'ampia popolazione di pazienti italiani con sclerosi multipla, sono stati osservati disturbi cognitivi / psichiatrici nel 3.9% dei casi (Patti et al., 2016).

 

Conclusioni

 

I dati qui esaminati indicano un ruolo protettivo del CBD nel trattamento e / o nella prevenzione di alcuni disturbi del movimento. Sebbene gli studi siano scarsi, il CBD sembra essere efficace nel trattamento dei movimenti distonici, sia primari che secondari. È interessante notare che in alcuni casi, in particolare per quanto riguarda la sclerosi multipla e la MH, gli effetti benefici clinici si osservano solo quando il CBD è combinato con? 9-THC in un rapporto 1: 1 (Sativex). In effetti, questi effetti terapeutici sono probabilmente dovuti al? 9-THC, poiché si osservano anche con altri agonisti dei cannabinoidi (Curtis et al., 2009; Nielsen et al., 2018; Saft et al., 2018). Tuttavia, è stato dimostrato che il CBD riduce gli effetti indesiderati del? 9-THC, come sedazione, disturbi della memoria e psicosi (Russo e Guy, 2006). I dati riguardanti la MH sono scarsi, ma i risultati dell'uso del Sativex nella sclerosi multipla sono incoraggianti. Le recensioni sull'uso clinico di questo composto nell'ultimo decennio indicano l'efficacia nel trattamento della spasticità nonché il miglioramento della qualità della vita, con bassa incidenza di effetti avversi (Giacoppo et al., 2017a).

 

Per quanto riguarda il PD, sebbene gli studi preclinici siano promettenti, i pochi studi con pazienti non sono riusciti a rilevare un miglioramento dei sintomi motori dopo il trattamento con CBD. C'è una differenza significativa tra gli studi clinici e pre-clinici sulla PD. Negli animali, gli effetti benefici si vedono quando il CBD viene somministrato prima o immediatamente dopo la manipolazione che induce i sintomi simili al PD. Da notare, quando il trattamento con CBD inizia 1 settimana dopo la lesione con 6-OHDA, gli effetti protettivi non si vedono (Garcia-Arencibia et al., 2007). Questi dati suggeriscono che il CBD potrebbe avere un ruolo preventivo piuttosto che terapeutico nel PD. Nella pratica clinica, la malattia di Parkinson viene diagnosticata successivamente alla comparsa di sintomi motori che compaiono fino a 10 anni dopo l'inizio della neurodegenerazione e l'insorgenza di sintomi non motori (Schrag et al., 2015). Quando si verifica la diagnosi, circa il 60% dei neuroni dopaminergici è già andato perso (Dauer e Przedborski, 2003). Il fatto che negli studi clinici il CBD venga somministrato solo dopo questa sostanziale progressione della malattia potrebbe spiegare i risultati contrastanti. Sfortunatamente, la diagnosi precoce di PD rimane una sfida, che pone difficoltà nell'attuazione di strategie preventive. Lo sviluppo di criteri diagnostici in grado di rilevare la malattia di Parkinson nelle fasi iniziali probabilmente amplierebbe le applicazioni del CBD in questa malattia.

 

I meccanismi molecolari associati al miglioramento dei disturbi motori da parte del CBD sono probabilmente sfaccettati. I dati mostrano che potrebbe dipendere dalle azioni del CBD su 5-HT1A, CB1, CB2 e / o PPAR? recettori. Inoltre, tutti i disturbi del movimento sono in qualche misura legati allo stress ossidativo e all'infiammazione, e il CBD è stato segnalato per mostrare un profilo antiossidante e antinfiammatorio, in vitro e in modelli animali per le anomalie del movimento.

 

Gli studi che indagano il ruolo del CBD nel trattamento dei disturbi del movimento sono pochi. Inoltre, differenze nella dose e nella durata del trattamento nonché nello stadio della malattia (ad esempio, i pazienti con PD sono trattati solo in uno stadio avanzato della malattia) tra questi studi (mostrati in dettaglio nella Tabella? Tabella1) 1) limitare la generalizzazione dell'effetto positivo del CBD e potrebbe spiegare i risultati contrastanti. Tuttavia, il profilo neuroprotettivo benefico del CBD aggiunto ai risultati preliminari qui descritti è incoraggiante. Indubbiamente, sono necessarie indagini future per avallare questi dati iniziali e per chiarire i meccanismi coinvolti nel potenziale preventivo e / o terapeutico del CBD sui disturbi del movimento.

 

Introduzione al sistema endocannabinoide

 

Da quando leggi l'articolo sugli effetti del cannabidiolo sui disordini del movimento, una cosa diventerà presto evidente: la cannabis ha una profonda influenza sul corpo umano. Questa erba e la sua varietà di sostanze chimiche terapeutiche sembrano avere un impatto su ogni aspetto del cervello e del corpo. Tuttavia, com'è possibile? C'è un sistema nel corpo umano di cui molti individui non sono a conoscenza, né sanno quanto siano importanti le sue funzioni: il sistema endocannabinoide.

 

Cos'è il sistema endocannabinoide?

 

Il sistema endogeno di cannabinoidi, o il sistema di cannabinoidi, che prende il nome dalla pianta che ha portato alla sua scoperta, è probabilmente il più importante sistema fisiologico coinvolto nello stabilire e mantenere la salute umana. Gli endocannabinoidi e i loro recettori si trovano in tutto il corpo: nel cervello, negli organi, nei tessuti connettivi, nelle ghiandole e nelle cellule immunitarie. In ogni tessuto, il sistema endocannabinoide svolge vari compiti, ma l'obiettivo è sempre lo stesso: omeostasi, il mantenimento di un ambiente interno stabile nonostante i cambiamenti nell'ambiente esterno.

 

I cannabinoidi promuovono l'omeostasi ad ogni livello della vita biologica, dal subcellulare, nell'organismo e possibilmente nella comunità e altro ancora. Ecco un esempio: l'autofagia, un processo in cui una cellula sequestra parte del suo contenuto per essere auto-digerito e riciclato, è mediato dal sistema endocannabinoide. Mentre questa procedura mantiene vivi le cellule normali, permettendo loro di mantenere un equilibrio tra sintesi, degradazione e successivo riciclaggio di prodotti cellulari, ha un effetto fatale sulle cellule tumorali cancerose, inducendole a consumarsi a un suicidio cellulare programmato. La morte delle cellule tumorali, ovviamente, promuove l'omeostasi e la sopravvivenza a livello dell'intero organismo.

 

Endocannabinoidi e cannabinoidi si trovano anche all'intersezione dei vari sistemi del corpo, consentendo la comunicazione e il coordinamento tra diversi tipi di cellule. Nel caso di un infortunio, ad esempio, i cannabinoidi sono disponibili diminuendo lo scarico di attivatori e sensibilizzanti nel tessuto ferito, stabilizzando la cellula nervosa per interrompere il licenziamento eccessivo e calmando le cellule immunitarie vicine per impedire lo scarico di sostanze proinfiammatorie. Tre diversi meccanismi di azione su tre diversi tipi di cellule per uno scopo: ridurre al minimo il dolore e il danno causato dalla lesione.

 

Il sistema endocannabinoide, usando le sue complicate attività nel nostro sistema immunitario, nel sistema nervoso e in tutti gli organi del corpo, è letteralmente un ponte tra il cervello e il corpo. Comprendendo questo sistema, iniziamo ad osservare un meccanismo che spiega il modo in cui gli stati di consapevolezza possono promuovere la malattia o la salute.

 

Oltre a regolare l'omeostasi interna e cellulare del corpo umano, i cannabinoidi influenzano la connessione di un individuo con l'ambiente esterno. Socialmente, la gestione dei cannabinoidi cambia chiaramente il comportamento umano, promuovendo spesso condivisione, commedia e immaginazione. Mediando la neurogenesi, la plasticità neuronale e l'apprendimento, i cannabinoidi possono influenzare direttamente l'apertura mentale e la capacità di una persona di andare oltre i modelli limitanti di pensiero e comportamento degli scenari passati. La riformattazione di questi vecchi modelli è una parte essenziale della salute nel nostro ambiente in rapida evoluzione. Inoltre, l'articolo sopra ha rilevato che il CBD sembra essere un'opzione di trattamento efficace per i movimenti distonici, sia primari che secondari, sebbene siano necessari ulteriori studi di ricerca. La ricerca sul CBD è stata controversa, tuttavia, sempre più studi stanno iniziando a dimostrare i benefici per la salute del cannabidiolo. Informazioni referenziate dal National Center for Biotechnology Information (NCBI) . L'ambito delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni della colonna vertebrale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

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Argomenti aggiuntivi: Dolore alla schiena

Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

 

 

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Sicurezza ed effetti collaterali di cannabidiolo

Sicurezza ed effetti collaterali di cannabidiolo

cannabidiolo è un composto della pianta di Cannabis sativa, noto anche come marijuana. Più di 80 prodotti chimici, chiamati cannabinoidi, sono stati identificati nella pianta di Cannabis sativa. Anche se il delta-9-tetraidrocannabinolo, o THC, è il principale ingrediente attivo, il cannabidiolo costituisce circa il 40 per cento degli estratti di cannabis ed è stato analizzato per molti usi distinti. Secondo la Food and Drug Administration degli Stati Uniti o la FDA, poiché il cannabidiolo è stato analizzato come nuovo farmaco, i prodotti contenenti cannabidiolo non sono definiti come integratori alimentari. Ma ci sono ancora prodotti etichettati come integratori alimentari disponibili sul mercato che contengono cannabidiolo.

 

Il cannabidiolo ha risultati antipsicotici. La causa esatta di questi effetti non è chiara. Tuttavia, il cannabidiolo sembra proteggere contro la rottura di una sostanza chimica nel cervello che colpisce il dolore, l'umore e la funzione mentale. Prevenire la rottura di questo composto e aumentarne i livelli nel sangue sembra diminuire i sintomi psicotici legati a condizioni come la schizofrenia. Il cannabidiolo può anche bloccare alcuni degli effetti indesiderati del delta-9-tetraidrocannabinolo o THC. Inoltre, il cannabidiolo sembra diminuire il dolore e l'ansia. Lo scopo del seguente articolo è di dimostrare un aggiornamento sulla sicurezza e gli effetti collaterali del cannabidiolo che coinvolgono dati clinici e studi sugli animali pertinenti.

 

Un aggiornamento sulla sicurezza e sugli effetti collaterali del cannabidiolo: una revisione dei dati clinici e degli studi sugli animali rilevanti

 

Astratto

 

  • Introduzione: Questo studio di letteratura si propone di estendere l'indagine completa condotta da Bergamaschi et al. in 2011 sulla sicurezza del cannabidiolo (CBD) e gli effetti collaterali. Oltre ad aggiornare la letteratura, questo articolo si concentra su studi clinici e interazioni potenziali CBD con altri farmaci.
  • risultati: In generale, il profilo di sicurezza favorevole descritto spesso della CBD negli esseri umani è stato confermato ed esteso dalla ricerca esaminata. La maggior parte degli studi sono stati eseguiti per il trattamento dell'epilessia e dei disturbi psicotici. Qui, gli effetti collaterali più comunemente riportati erano stanchezza, diarrea e cambiamenti di appetito / peso. In confronto con altri farmaci, usati per il trattamento di queste condizioni mediche, il CBD ha un profilo di effetti collaterali migliore. Ciò potrebbe migliorare la compliance dei pazienti e l'aderenza al trattamento. Il CBD è spesso usato come terapia aggiuntiva. Pertanto, una maggiore ricerca clinica è giustificata sull'azione del CBD su enzimi epatici, trasportatori di farmaci e interazioni con altri farmaci e per vedere se ciò porta principalmente a effetti positivi o negativi, ad esempio riducendo le dosi di clobazam necessarie nell'epilessia e quindi gli effetti collaterali di clobazam .
  • Conclusione: Questa recensione mostra anche che alcuni importanti parametri tossicologici devono ancora essere studiati, per esempio, se il CBD ha un effetto sugli ormoni. Inoltre, mancano ancora più studi clinici con un numero maggiore di partecipanti e una più lunga somministrazione cronica di CBD.
  • parole chiave: cannabidiolo, cannabinoidi, uso medico, sicurezza, effetti collaterali, tossicità

 

Introduzione

 

Da diversi anni, altri costituenti farmacologicamente rilevanti della pianta di cannabis, oltre a? 9-THC, sono diventati al centro della ricerca e della legislazione. Il più importante di questi è il cannabidiolo (CBD). A differenza del? 9-THC, non è inebriante, ma esercita una serie di effetti farmacologici benefici. Ad esempio, è ansiolitico, antinfiammatorio, antiemetico e antipsicotico. Inoltre, sono state dimostrate proprietà neuroprotettive.1,2 Di conseguenza, potrebbe essere utilizzato a dosi elevate per il trattamento di una varietà di condizioni che vanno dai disturbi psichiatrici come la schizofrenia e la demenza, così come il diabete e la nausea.1,2

 

A dosi più basse, ha effetti fisiologici che promuovono e mantengono la salute, compresi gli effetti antiossidanti, antinfiammatori e neuroprotettivi. Ad esempio, il CBD è più efficace della vitamina C ed E come antiossidante neuroprotettivo e può migliorare le condizioni della pelle come l'acne.3,4

 

La revisione completa di 132 studi originali di Bergamaschi et al. descrive il profilo di sicurezza del CBD, citando diverse proprietà: la catalessi non è indotta e i parametri fisiologici non vengono alterati (frequenza cardiaca, pressione sanguigna e temperatura corporea). Inoltre, le funzioni psicologiche e psicomotorie non sono influenzate negativamente. Lo stesso vale per il transito gastrointestinale, l'assunzione di cibo e l'assenza di tossicità per le cellule non trasformate. È stato ripetutamente dimostrato che l'uso cronico e dosi elevate fino a 1500 mg al giorno sono ben tollerati dall'uomo

 

Tuttavia, alcuni effetti collaterali sono stati segnalati per la CBD, ma principalmente in vitro o in studi sugli animali. Includono alterazioni della vitalità cellulare, ridotta capacità di fertilizzazione e inibizione del metabolismo epatico del farmaco e trasportatori di farmaci (ad es. Glicoproteina p) .1 Di conseguenza, devono essere condotti più studi sull'uomo per vedere se questi effetti si verificano anche negli esseri umani. In questi studi, è necessario arruolare un numero sufficiente di soggetti per analizzare gli aspetti di sicurezza a lungo termine e le possibili interazioni CBD con altre sostanze.

 

Questa recensione si baserà sugli studi clinici menzionati da Bergamaschi et al. e aggiornerà il loro sondaggio con nuovi studi pubblicati fino a settembre 2016.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

Il cannabidiolo, o CBD, è un composto di cannabis che si ritiene abbia notevoli benefici per la salute e possa contrastare la psicoattività del THC. Poiché il CBD è non psicoattivo o meno psicoattivo rispetto ai ceppi dominanti il ​​THC, è diventato un'opzione di trattamento attraente per i pazienti che hanno sofferto di dolore cronico, infiammazione, ansia, convulsioni, psicosi e altre condizioni senza effetti collaterali comuni. associato a THC. Numerosi studi di ricerca sono stati condotti per dimostrare le prove sui benefici per la salute del cannabidiolo, o CBD, sul corpo umano.

 

Rilevanti studi preclinici

 

Prima di discutere la ricerca animale pertinente sui possibili effetti della CBD su vari parametri, devono essere menzionate diverse importanti differenze tra la via di somministrazione e la farmacocinetica tra studi umani e animali. Innanzitutto, il CBD è stato studiato negli esseri umani utilizzando la somministrazione orale o l'inalazione. La somministrazione nei roditori avviene spesso per iniezione intraperitoneale o per via orale. In secondo luogo, i livelli plasmatici raggiunti tramite somministrazione orale nei roditori e gli esseri umani possono differire. Entrambe queste osservazioni possono portare a diverse concentrazioni ematiche attive di CBD.1,5,6

 

Inoltre, è possibile che gli obiettivi della CBD differiscano tra uomo e animale. Pertanto, la stessa concentrazione ematica potrebbe comunque portare a effetti diversi. Anche se gli obiettivi, a cui si lega il CBD, sono gli stessi sia negli animali studiati che nell'uomo, ad esempio, l'affinità o la durata del legame del CBD con i suoi obiettivi potrebbe differire e di conseguenza alterarne gli effetti.

 

Il seguente studio, che ha mostrato un effetto positivo della CBD sul comportamento ossessivo-compulsivo nei topi e non ha riportato effetti collaterali, esemplifica le differenze farmacocinetiche esistenti. 5 Quando i topi e gli umani ricevono la stessa dose di CBD, più del composto diventa disponibile nel topo organismo. Questa maggiore biodisponibilità, a sua volta, può causare maggiori effetti CBD.

 

Deiana et al. somministrato 120 mg / kg di CBD per via orale o intraperitoneale e misurato i livelli plasmatici di picco.5 Il gruppo di topi, che hanno ricevuto CBD per via orale, aveva livelli plasmatici di 2.2 g / ml di CBD. Al contrario, le iniezioni ip hanno portato a livelli plasmatici di picco di 14.3 μg / ml. La somministrazione di 10 mg / kg di CBD per via orale all'uomo porta a livelli ematici di 0.01 g / ml.6 Ciò corrisponde a livelli ematici umani di 0.12 g / ml, quando 120 mg / kg di CBD sono stati somministrati agli esseri umani. Questo calcolo è stato eseguito assumendo la farmacocinetica di un composto idrofilo, per semplicità. Siamo consapevoli che i livelli effettivi del CBD lipofilo varieranno.

 

Un secondo avvertimento di studi preclinici è che spesso vengono utilizzate le concentrazioni soprafisologiche di composti. Ciò significa che gli effetti osservati, ad esempio, non sono causati da un legame specifico del CBD a uno dei suoi recettori ma sono dovuti a un legame non specifico a seguito dell'elevata concentrazione di composti, che può inattivare il recettore o il trasportatore.

 

L'esempio ei calcoli seguenti lo dimostreranno. Studi in vitro hanno dimostrato che il CBD inibisce i trasportatori ABC P-gp (glicoproteina P indicata anche come sottofamiglia di cassette di legame ATP membro B 1 = ABCB1; 3 100 ?? M CBD) e Bcrp (Breast Cancer Resistance Protein; anche indicato a come ABCG2 = ATP-binding cassette sottofamiglia G membro 2) .7 Dopo 3 giorni, l'espressione della proteina P-gp è stata alterata nelle cellule leucemiche. Ciò può avere diverse implicazioni perché vari farmaci antitumorali si legano anche a questi trasportatori di efflusso dipendenti dall'energia legati alla membrana.1 Le concentrazioni di CBD utilizzate sono sovrafisiologiche, tuttavia 3 ?? M CBD corrisponde approssimativamente a concentrazioni plasmatiche di 1 ?? g / ml . Al contrario, una dose orale di 700 mg di CBD ha raggiunto un livello plasmatico di 10 μg / ml.6 Ciò significa che per raggiungere una concentrazione plasmatica di 1 μg / ml sarebbe necessario somministrare dosi notevolmente più elevate di CBD orale. La dose di CBD più alta mai applicata è stata di 1500 mg.1 Di conseguenza, sono necessarie ulteriori ricerche, in cui l'effetto del CBD sui trasportatori ABC viene analizzato utilizzando concentrazioni di CBD di, ad esempio, 0.03 μM. La logica alla base del suggerimento di queste concentrazioni è che gli studi riassunti da Bih et al. sull'effetto del CBD su ABCC0.06 e ABCG1 nelle cellule umane SF2 ha mostrato che una concentrazione di CBD di 9 ?? M ha suscitato il primo effetto.0.08

 

Utilizzando le relazioni farmacocinetiche sopra menzionate, sarebbe necessario somministrare una dose orale di CBD di 2100 mg di CBD per influenzare ABCC1 e ABCG2. Abbiamo usato 10? Ng / ml per questi calcoli e quelli nella Tabella 1,6,8 sulla base di uno studio di 6 settimane utilizzando una somministrazione orale giornaliera di 700? Mg di CBD, portando a livelli plasmatici medi di 6-11? Ng / ml, che riflette lo scenario più realistico della somministrazione di CBD nei pazienti.6 Che questi livelli sembrano essere riproducibili e che la somministrazione cronica di CBD non porta a concentrazioni ematiche medie elevate, è stato dimostrato da un altro studio. Una singola dose di 600 mg ha portato a una riduzione dell'ansia e alle concentrazioni ematiche medie di CBD di 4.7-17 μg / ml

 

Tabella 1 Inibizione degli enzimi metabolici umani

 

Sembra anche giustificato presumere che la concentrazione plasmatica media eserciti il ​​totale degli effetti del CBD osservati, rispetto all'utilizzo dei livelli plasmatici di picco, che prevalgono solo per un breve periodo di tempo. Ciò nonostante, un recente studio ha misurato valori di Cmax per CBD di 221 μg / ml, 3 ore dopo la somministrazione di 1 μg / kg di fentanil in concomitanza con una singola dose orale di 800 mg CBD.10

 

Interazioni tra farmaci e CBD

 

Enzimi complessi del citocromo P450. Questo paragrafo descrive l'interazione del CBD con enzimi di metabolizzazione generale (farmaco), come quelli appartenenti alla famiglia del citocromo P450. Ciò potrebbe avere un effetto per la somministrazione concomitante di CBD con altri farmaci. 7 Ad esempio, il CBD viene metabolizzato, tra gli altri, attraverso l'enzima CYP3A4. Vari farmaci come ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir e claritromicina inibiscono questo enzima.11 Questo porta a una degradazione più lenta del CBD e può quindi portare a dosi più alte di CBD che sono più attive dal punto di vista farmaceutico. Al contrario, fenobarbital, rifampicina, carbamazepina e fenitoina inducono CYP3A4, causando una ridotta biodisponibilità del CBD. 11 Circa il 60% dei farmaci prescritti clinicamente sono metabolizzati tramite CYP3A4.1 Tabella 1 mostra una panoramica del potenziale inibitore del citocromo del CBD. Va tuttavia sottolineato che gli studi in vitro hanno utilizzato le concentrazioni di CBD soprafisiche.

 

Studi su topi hanno dimostrato che il CBD inattiva gli isoenzimi del citocromo P450 a breve termine, ma può indurli dopo somministrazione ripetuta. Questo è simile alla loro induzione da fenobarbital, implicando in tal modo la sottofamiglia 2b di isoenzimi.1 Un altro studio ha dimostrato che questo effetto è mediato dalla sovraregolazione di mRNA per CYP3A, 2C e 2B10, dopo somministrazione ripetuta di CBD.1

 

Hexobarbital è un substrato di CYP2C19, che è un enzima che può essere inibito dal CBD e può quindi aumentare la disponibilità di esobarbital nell'organismo.12,13 Gli studi propongono anche che questo effetto possa essere causato in vivo da uno dei metaboliti della CBD. 14,15a Generalmente, il metabolita 6a -OH-CBD era già dimostrato essere un induttore di CYP2B10. Recorcinolo è stato anche trovato coinvolto nell'induzione di CYP450. Gli enzimi CYP3A e CYP2B10 sono stati indotti dopo somministrazione prolungata di CBD nei fegati dei topi e in CYP1A1 umano in vitro.14,15 Al contrario, il CBD induce CYP1A1, responsabile della degradazione di sostanze cancerogene come il benzopirene. CYP1A1 può essere trovato nell'intestino e l'attività superiore indotta da CBD potrebbe quindi impedire l'assorbimento di sostanze cancerogene nel sangue e quindi contribuire a proteggere il DNA. 2

 

Effetti sull'attività della glicoproteina P e altri trasportatori di farmaci. Un recente studio con topi knockout P-gp, Bcrp e P-gp / Bcrp, in cui sono stati iniettati 10 μg / kg per via sottocutanea, ha dimostrato che il CBD non è un substrato di questi trasportatori stessi. Ciò significa che non riducono il trasporto di CBD al cervello.16 Questo fenomeno si verifica anche con paracetamolo e aloperidolo, che inibiscono entrambi la P-gp, ma non sono substrati trasportati attivamente. Lo stesso vale per l'inibizione di gefitinib di Bcrp.

 

Queste proteine ​​sono anche espresse a livello della barriera ematoencefalica, dove possono pompare farmaci come il risperidone. Si ipotizza che questo sia una causa di resistenza al trattamento.16 Inoltre, i polimorfismi in questi geni, rendendo il trasporto più efficiente, sono stati implicati nelle differenze interindividuali nella farmacoresistenza.10 Inoltre, il metabolita CBD 7-COOH CBD potrebbe essere esso stesso un potente anticonvulsivante .14 ​​Sarà interessante vedere se è un substrato della P-gp e altera la farmacocinetica dei farmaci substrato della P-gp co-somministrati.

 

Uno studio in vitro su tre tipi di linee cellulari di trofoblasto e placenta ex vivo, perfusa con 15 M di CBD, ha rilevato l'inibizione della BCRP che porta all'accumulo di xenobiotici nel compartimento fetale.17 La BCRP è espressa sul lato apicale del sinciziotrofoblasto e rimuove un'ampia varietà di composti che fanno parte della barriera placentare. Settantadue ore di incubazione cronica con 25 ° M di CBD hanno portato anche a cambiamenti morfologici nelle linee cellulari, ma non a un effetto citotossico diretto. Al contrario, 1 ?? M CBD non ha influenzato la vitalità delle cellule e della placenta.17 Gli autori considerano questo effetto citostatico. La nicardipina è stata utilizzata come substrato BCRP negli studi in vitro, in cui la linea cellulare Jar ha mostrato il maggiore aumento nell'espressione di BCRP correlato al più alto livello di trasporto.17 e riferimenti ivi contenuti

 

Lo studio ex vivo ha utilizzato il farmaco antidiabetico e il substrato BCRP gliburide.17 Dopo 2? H di perfusione di CBD, è stata osservata la più grande differenza tra il CBD e il placebo (n = 8 ciascuno). L'inibizione del CBD della funzione di efflusso della BCRP nel cotiledone placentare garantisce ulteriori ricerche sulla co-somministrazione di CBD con substrati BCRP noti come nitrofurantoina, cimetidina e sulfasalazina. In questo studio, dovrebbe essere stabilita una curva di risposta alla dose in soggetti di sesso maschile e femminile (l'assorbimento di CBD è stato dimostrato essere più alto nelle donne) perché le concentrazioni qui utilizzate di solito non vengono raggiunte dalla somministrazione orale o per via inalatoria di CBD. Tuttavia, il CBD potrebbe accumularsi in organi fisiologicamente limitati tramite una barriera sanguigna

 

Effetti fisiologici

 

Il trattamento con CBD fino a 14 giorni (3 30 mg / kg bwip) non ha influenzato la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca, la temperatura corporea, i livelli di glucosio, il pH, la pCO2, la pO2, l'ematocrito, i livelli di K + o Na +, il transito gastrointestinale, l'emesi, o temperatura rettale in uno studio con roditori

 

I topi trattati con 60 mg / kg di peso corporeo CBD ip per 12 settimane (tre volte a settimana) non hanno mostrato atassia, cifosi, tremore generalizzato, andatura ondeggiante, rigidità della coda, cambiamenti nel comportamento di vocalizzazione o attività fisiologica in campo aperto (minzione, defecazione ) .1

 

Effetti neurologici e neurofiltrici

 

Ansia e depressione Alcuni studi indicano che in determinate circostanze, gli effetti ansiolitici acuti del CBD nei ratti sono stati annullati dopo la somministrazione ripetuta di CBD per 14 giorni.2 Tuttavia, questo risultato potrebbe dipendere dal modello animale di ansia o depressione utilizzato. Ciò è supportato da uno studio, in cui il CBD è stato somministrato in un regime acuto e `` cronico '' (2 settimane), che ha misurato gli effetti ansiolitici / antidepressivi, utilizzando modelli comportamentali e operativi (OBX = bulbectomia olfattiva come modello per la depressione) .18 L'unico gli effetti collaterali osservati sono stati una ridotta preferenza di saccarosio, ridotto consumo di cibo e peso corporeo negli animali non operati trattati con CBD (50 mg / kg). Tuttavia, i test comportamentali (per l'iperattività indotta da OBX e l'anedonia correlata alla depressione e il test in campo aperto per l'ansia) negli animali OBX trattati con CBD hanno mostrato una risposta emotiva migliorata. Utilizzando la microdialisi, i ricercatori potrebbero anche mostrare livelli elevati di 5-HT e glutammato nella corteccia prefrontale solo degli animali OBX. Questa area è stata precedentemente descritta come coinvolta nella regolazione comportamentale disadattiva nei pazienti depressi ed è una caratteristica del modello animale di depressione OBX. Il fatto che i livelli di serotonina fossero elevati solo nei topi OBX è simile all'azione differenziale del CBD in condizioni fisiologiche e patologiche.

 

Un effetto simile è stato precedentemente descritto negli esperimenti di ansia, in cui il CBD si è dimostrato solo ansiolitico nei soggetti in cui lo stress era stato indotto prima della somministrazione di CBD. Sono stati proposti elevati livelli di glutammato responsabili della rapida funzione antidepressiva della ketamina e la sua disregolazione è stata descritta nei topi OBX e nei pazienti depressi. Il trattamento con CBD cronico non ha suscitato cambiamenti comportamentali nei topi non operati. Al contrario, CBD è stato in grado di alleviare la funzionalità dei recettori 5HT1A nelle aree del cervello limbico dei topi OBX.18 e riferimenti in esso.

 

Schiavon et al. citare tre studi che hanno utilizzato la somministrazione cronica di CBD per dimostrare i suoi effetti ansiolitici nei ratti cronicamente stressati, che erano per lo più mediati dalla neurogenesi ippocampale.19 e riferimenti ivi Ad esempio, gli animali hanno ricevuto iniezioni ip giornaliere di 5 mg / kg di CBD. Applicando un antagonista del recettore 5HT1A nella DPAG (area grigia periacqueduttale dorsale), è stato implicito che il CBD esercita i suoi effetti antipanici attraverso questi recettori della serotonina. In questo studio non sono stati riportati effetti avversi.

 

Psicosi e disturbo bipolare. Sono stati condotti vari studi su CBD e psicosi.20 Ad esempio, un modello animale di psicosi può essere creato nei topi utilizzando l'antagonista NMDAR MK-801. I cambiamenti comportamentali (testati con il test di inibizione prepulse [PPI]) erano concomitanti con una diminuita espressione di mRNA del gene della subunità NMDAR GluN1 (GRN1) nell'ippocampo, diminuita espressione di parvalbumina (= una proteina legante il calcio espressa in una sottoclasse di interneuroni GABAergici ) e una maggiore espressione di FosB /? FosB (= marcatori per l'attività neuronale). Dopo 6 giorni di trattamento con MK-801, varie dosi di CBD sono state iniettate per via intraperitoneale (15, 30, 60 mg / kg) per 22 giorni. Le due dosi più elevate di CBD hanno avuto effetti benefici paragonabili al farmaco antipsicotico atipico clozapina e hanno anche attenuato gli effetti dell'MK-801 sui tre marcatori sopra menzionati. La pubblicazione non ha registrato alcun effetto collaterale

 

Una delle teorie che cercano di spiegare l'eziologia del disturbo bipolare (BD) è che lo stress ossidativo è cruciale nel suo sviluppo. Valvassori et al. ha quindi utilizzato un modello animale di iperattività indotta da anfetamine per modellare uno dei sintomi della mania. I ratti sono stati trattati per 14 giorni con varie concentrazioni di CBD (15, 30, 60 mg / kg ip al giorno). Mentre il CBD non ha avuto un effetto sulla locomozione, ha aumentato i livelli di fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e potrebbe proteggere dal danno ossidativo indotto dall'anfetamina nelle proteine ​​dell'ippocampo e dello striato. In questo studio non sono stati registrati effetti avversi. 22

 

Un altro modello per BD e schizofrenia è il PPI del riflesso di trasalimento sia negli esseri umani che negli animali, che viene interrotto in queste malattie. Peres et al., Elencano cinque studi sugli animali, in cui sono stati somministrati per lo più 30 mg / kg di CBD e hanno avuto un effetto positivo sul PPI.20 Tuttavia, esistono alcune incongruenze nello spiegare gli effetti del CBD sul PPI come modello per BD. Ad esempio, il CBD a volte non ha alterato l'interruzione del PPI indotto dall'MK-801, ma ha interrotto il PPI da solo.20 Se questo effetto può essere osservato in esperimenti futuri, potrebbe essere considerato un possibile effetto collaterale.

 

Dipendenza. Il CBD, che non è edonico, può ridurre il comportamento di ricerca di eroina dopo, ad esempio, la reintegrazione indotta da stimoli. Ciò è stato dimostrato in uno studio sull'autosomministrazione di eroina animale, in cui i topi hanno ricevuto iniezioni ip di CBD da 5 mg / kg. L'effetto osservato è durato per 2 settimane dopo la somministrazione di CBD e potrebbe normalizzare i cambiamenti osservati dopo la ricerca di eroina indotta dallo stimolo (espressione di AMPA, GluR1 e CB1R). Inoltre, lo studio descritto è stato in grado di replicare risultati precedenti che non mostravano effetti collaterali del CBD sul comportamento locomotore

 

Neuroprotezione e neurogenesi. Esistono vari meccanismi alla base della neuroprotezione, ad esempio il metabolismo energetico (la cui alterazione è stata implicata in diversi disturbi psichiatrici) e il corretto funzionamento mitocondriale.24 Uno studio iniziale del 1976 non ha rilevato effetti collaterali e nessun effetto di 0.3 g / mg. proteina CBD dopo 300? h di incubazione sull'attività della monoamino ossidasi mitocondriale nel cervello dei suini.1 Nei suini neonati ipoischemici, il CBD ha provocato un effetto neuroprotettivo, non ha causato effetti collaterali e ha persino portato a effetti benefici sulle funzioni ventilatorie, cardiache ed emodinamiche.25

 

Uno studio che confronta la somministrazione acuta e cronica di CBD nei ratti suggerisce un meccanismo aggiuntivo di neuroprotezione del CBD: gli animali hanno ricevuto CBD ip (15, 30, 60 mg / kg di peso corporeo) o veicolo al giorno per 14 giorni. L'attività mitocondriale è stata misurata nello striato, nell'ippocampo e nella corteccia prefrontale.27 Le iniezioni acute e croniche di CBD hanno portato ad un aumento dell'attività mitocondriale (complessi IV) e della creatina chinasi, mentre non sono stati documentati effetti collaterali. Il trattamento cronico con CBD e le dosi più elevate di CBD tendevano a influenzare più regioni del cervello. Gli autori hanno ipotizzato che il CBD abbia modificato il flusso intracellulare di Ca2 + per causare questi effetti. Poiché i complessi mitocondriali I e II sono stati implicati in varie malattie neurodegenerative e anche livelli alterati di ROS (specie reattive dell'ossigeno), che hanno anche dimostrato di essere alterati dal CBD, questo potrebbe essere un meccanismo aggiuntivo di neuroprotezione mediata dal CBD.1,27, XNUMX

 

È interessante notare che è stato recentemente dimostrato che i livelli più alti di ROS osservati dopo il trattamento con CBD erano concomitanti con livelli più alti di mRNA e proteine ​​di proteine ​​da shock termico (HSP). Nelle cellule sane, questo può essere interpretato come un modo per proteggersi dai livelli più elevati di ROS derivanti da una maggiore attività mitocondriale. Inoltre, è stato dimostrato che gli inibitori di HSP aumentano l'effetto antitumorale del CBD in vitro.28 Questo è in linea con gli studi descritti da Bergamaschi et al., Che implicano anche ROS nell'effetto CBD sulla vitalità cellulare (tumorale) in aggiunta a, per esempio, percorsi proapoptotici come via caspase-8 / 9 e inibizione della via procancerogenica della lipossigenasi.1

 

Un'altra pubblicazione ha studiato la differenza tra la somministrazione acuta e cronica di due dosi di CBD in topi non stressati in ansia. Già una somministrazione ip acuta di 3 mg / kg era ansiolitica a un livello paragonabile a 20 mg / kg di imipramina (un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina [SSRI] comunemente prescritto per l'ansia e la depressione). Quindici giorni di somministrazione ip ripetuta di 3? Mg / kg di CBD hanno anche aumentato la proliferazione cellulare e la neurogenesi (utilizzando tre diversi marcatori) nella zona subventricolare e nel giro dentato dell'ippocampo. È interessante notare che la somministrazione ripetuta di 30 mg / kg ha portato anche a effetti ansiolitici. Tuttavia, la dose più alta ha causato una diminuzione della neurogenesi e della proliferazione cellulare, indicando la dissociazione degli effetti comportamentali e proliferativi del trattamento cronico con CBD. Lo studio non menziona gli effetti negativi

 

Sistema Immunitario

 

Numerosi studi dimostrano il ruolo immunomodulatore del CBD in varie malattie come la sclerosi multipla, l'artrite e il diabete. Questi studi ex vivo su animali ed esseri umani sono stati ampiamente esaminati altrove, ma mancano ancora studi con CBD puro. Spesso sono state utilizzate combinazioni di THC e CBD. Sarebbe particolarmente interessante studiare quando il CBD è proinfiammatorio e in quali circostanze è antinfiammatorio e se questo porta ad effetti collaterali (Burstein, 2015: Tabella 1 mostra un riassunto delle sue azioni anti-infiammatorie; McAllister e altri danno un ampia panoramica in Tabella 1 dell'interazione tra effetti anticancro della CBD e segnalazione di infiammazione) .29,30

 

In caso di malattia di Alzheimer (AD), studi su topi e ratti hanno mostrato una ridotta neuroinfiammazione beta amiloide (legata a una ridotta interleuchina [IL] -6 e attivazione microgliali) dopo il trattamento con CBD. Ciò ha portato a un miglioramento degli effetti dell'apprendimento in un modello farmacologico di AD. Lo studio cronico che vogliamo descrivere più dettagliatamente qui ha utilizzato un modello murino transgenico di AD, in cui topi di 2.5 mesi sono stati trattati con placebo o con dosi orali giornaliere di CBD di 20 mg / kg per 8 mesi (i topi sono relativamente vecchi a questo punto). Il CBD è stato in grado di prevenire lo sviluppo di un deficit di riconoscimento sociale nei topi transgenici AD.

 

Inoltre, i livelli elevati di IL-1 beta e TNF alfa osservati nei topi transgenici potrebbero essere ridotti a livelli di WT (wild-type) con trattamento CBD. Usando l'analisi statistica per analisi della varianza, ciò si è dimostrato essere solo una tendenza. Questo potrebbe essere stato causato dall'alta variazione nel gruppo del mouse transgenico, però. Inoltre, il CBD ha aumentato i livelli di colesterolo nei topi WT ma non nei topi transgenici trattati con CBD. Ciò era probabilmente dovuto al colesterolo già elevato nei topi transgenici. Lo studio non ha osservato effetti collaterali.31 e riferimenti all'interno

 

In topi femmine non obesi a rischio di diabete (NOD), il CBD è stato somministrato ip per 4 settimane (5 giorni a settimana) alla dose di 5 mg / kg al giorno. Dopo che il trattamento con CBD è stato interrotto, l'osservazione è continuata fino a quando i topi non avevano 24 settimane. Il trattamento con CBD ha portato a una notevole riduzione dello sviluppo del diabete (il 32% ha sviluppato glucosuria nel gruppo CBD rispetto al 100% nei controlli non trattati) e a un'isola più intatta delle cellule di Langerhans. Il CBD ha aumentato i livelli di IL-10, che si pensa agisca come una citochina antinfiammatoria in questo contesto. La produzione di IL-12 di splenociti è stata ridotta nel gruppo CBD e non sono stati registrati effetti collaterali

 

Dopo aver indotto l'artrite nei ratti usando l'adiuvante di Freund, varie dosi di CBD (0.6, 3.1, 6.2 o 62.3 mg / giorno) sono state applicate quotidianamente in un gel per la somministrazione transdermica per 4 giorni. Il CBD riduce il gonfiore articolare, l'infiltrazione delle cellule immunitarie. ispessimento della membrana sinoviale e sensibilizzazione nocicettiva / dolore spontaneo in modo dose-dipendente, dopo quattro giorni consecutivi di trattamento con CBD. I biomarcatori proinfiammatori sono stati ridotti in maniera dose-dipendente anche nei gangli della radice dorsale (TNF alfa) e nel midollo spinale (CGRP, OX42). Non erano evidenti effetti collaterali e il comportamento esplorativo non era alterato (in contrasto con? 9-THC, che causava ipolocomozione) .33

 

Migrazione cellulare

 

Embriogenesi. È stato dimostrato che il CBD è in grado di influenzare il comportamento migratorio nel cancro, che è anche un aspetto importante dell'embriogenesi. 1 Ad esempio, è stato recentemente dimostrato che il CBD inibisce Id-1. Le proteine ​​Id elica-loop-elica svolgono un ruolo nell'embriogenesi e nello sviluppo normale attraverso la regolazione della differenziazione cellulare. Livelli alti di Id1 sono stati trovati anche nelle cellule di tumore al seno, alla prostata, al cervello e alla testa e al collo, che erano altamente aggressive. Al contrario, l'espressione di Id1 era bassa nelle cellule tumorali non invasive. Id1 sembra influenzare il fenotipo delle cellule tumorali mediante la regolazione dell'invasione, la transizione da epiteliale a mesenchimale, l'angiogenesi e la proliferazione cellulare.34

 

Sembra che esista solo uno studio che non è stato in grado di mostrare un effetto negativo del CBD sull'embriogenesi. Uno studio in vitro potrebbe dimostrare che lo sviluppo di embrioni a due cellule non è stato arrestato a concentrazioni di CBD di 6.4, 32 e 160 nM.35

 

Cancro. Sono stati condotti vari studi per studiare gli effetti antitumorali del CBD. Le azioni anti-invasive del CBD sembrano essere mediate dalla sua stimolazione TRPV1 e dalla sua azione sui recettori CB. L'applicazione intraperitoneale di 5 mg / kg di peso corporeo CBD ogni 3 giorni per un totale di 28 settimane, ha ridotto quasi completamente lo sviluppo di noduli metastatici causati dall'iniezione di cellule di carcinoma polmonare umano (A549) in topi nudi.36 Questo effetto è stato mediato dalla sovraregolazione. di ICAM1 e TIMP1. Questo, a sua volta, è stato causato dalla regolazione a monte dei percorsi MAPK p38 e p42 / 44. Gli effetti collaterali tipici dei farmaci antitumorali tradizionali, il vomito e la tossicità collaterale non sono stati descritti in questi studi. Di conseguenza, il CBD potrebbe essere un'alternativa ad altri inibitori della MMP1 come marimastat e prinomastat, che hanno mostrato risultati clinici deludenti a causa degli effetti avversi muscolo-scheletrici di questi farmaci.37,38

 

Due studi hanno dimostrato in varie linee cellulari e in topi portatori di tumore che il CBD era in grado di ridurre le metastasi tumorali.34,39 Sfortunatamente, lo studio in vivo è stato descritto solo in un abstract della conferenza e non sono state menzionate vie di somministrazione o dosi di CBD.36 Tuttavia, uno studio precedente ha utilizzato 0.1, 1.0 o 1.5 ?? mol / L CBD per 3 giorni nelle cellule di cancro al seno aggressivo MDA-MB231. Il CBD ha sottoregolato Id1 a livello del promotore e ha ridotto l'aggressività del tumore

 

Un altro studio ha utilizzato xenotrapianti per studiare l'effetto proapoptotico del CBD, questa volta nelle cellule di carcinoma prostatico LNCaP.36 In questo studio di 5 settimane, 100 mg / kg di CBD sono stati somministrati giornalmente ip Il volume del tumore è stato ridotto del 60% e nessun effetto avverso di trattamento sono stati descritti nello studio. Gli autori presumevano che gli effetti antitumorali osservati fossero mediati tramite TRPM8 insieme al rilascio di ROS e all'attivazione di p53 Va tuttavia sottolineato che gli studi sullo xenotrapianto hanno solo una validità predittiva limitata ai risultati con gli esseri umani. Inoltre, per condurre questi esperimenti, gli animali sono spesso immunologicamente compromessi, per evitare reazioni immunogeniche conseguenti all'impianto di cellule umane negli animali, che a loro volta possono anche influenzare i risultati.41

 

Un altro approccio è stato scelto da Aviello et al.43 Hanno utilizzato il cancerogeno azoxymethane per indurre il cancro al colon nei topi. Il trattamento è avvenuto utilizzando iniezioni IP di 1 o 5 mg / kg di CBD, tre volte a settimana per 3 settimane (inclusa 1 settimana prima della somministrazione di cancerogeno). Dopo 3 mesi, è stato analizzato il numero di focolai di cripta, polipi e tumori aberranti. L'elevata concentrazione di CBD ha portato a una diminuzione significativa dei polipi e al ritorno a livelli quasi normali di Akt fosforilato (aumento causato dall'agente cancerogeno) .42 Nello studio descritto non sono stati menzionati effetti avversi.43

 

Assunzione di cibo e effetti glicemici

 

Studi sugli animali riassunti da Bergamaschi et al. hanno mostrato effetti inconcludenti del CBD sull'assunzione di cibo1: la somministrazione ip di 3 100 mg / kg di peso corporeo non ha avuto alcun effetto sull'assunzione di cibo nei topi e nei ratti. Al contrario, l'induzione dell'iperfagia da parte degli agonisti CB1 e 5HT1A nei ratti potrebbe essere ridotta con il CBD (20 mg / kg di peso corporeo). La somministrazione cronica (14 giorni, 2.5 o 5 mg / kg ip) ha ridotto l'aumento di peso nei ratti. Questo effetto potrebbe essere inibito dalla somministrazione concomitante di un antagonista CB2R

 

Gli effetti positivi del CBD sull'iperglicemia sembrano essere mediati principalmente dagli effetti antinfiammatori e antiossidanti del CBD. Ad esempio, nei topi ob / ob (un modello animale di obesità), il trattamento di 4 settimane con 3 mg / kg (la via di somministrazione non è stata menzionata) ha aumentato la concentrazione di HDL-C del 55% e ridotto i livelli di colesterolo totale di più del 25%. Inoltre, il trattamento ha aumentato le concentrazioni di adiponectina e glicogeno epatico.44 e riferimenti ivi contenuti.

 

Effetti endocrini

 

Elevate concentrazioni di CBD (1 μmM) hanno inibito il progesterone 17-idrossilasi, che crea precursori per la sintesi di steroidi sessuali e glucocorticoidi, mentre 100 μM CBD non lo ha fatto in un esperimento in vitro con microsomi primari del testicolo.45 Ratti trattati con 10 μg / kg ipbw CBD ha mostrato inibizione dell'ossidazione del testosterone nel fegato

 

Genotossicità e mutagenicità

 

Jones et al. menzionare che 120 mg / kg di CBD somministrati per via intraperetoniale ai ratti Wistar Kyoto non hanno mostrato mutagenicità e genotossicità sulla base della comunicazione personale con GW Pharmaceuticals47,48 Questi dati devono ancora essere pubblicati. Lo studio del 2012 con un modello murino di epilessia potrebbe anche dimostrare che il CBD non ha influenzato la forza di presa, che lo studio descrive come un test di `` neurotossicità funzionale ''. 48

 

Anche la funzione motoria è stata testata su un rotarod, che non è stato influenzato dalla somministrazione del CBD. Le prestazioni del fascio statico, come indicatore della coordinazione sensorimotoria, hanno mostrato più fasce nel gruppo CBD, ma il trattamento con CBD non ha interferito con la velocità e la capacità degli animali di completare il test. Rispetto ad altri farmaci anticonvulsivanti, questo effetto era minimo. 48 Sfortunatamente, non siamo riusciti a trovare più studi incentrati esclusivamente sulla genotossicità da parte di altri gruppi di ricerca né negli animali né negli esseri umani.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

La ricerca clinica e scientifica ha tentato di mostrare gli effetti del cannabidiolo, o CBD, per il trattamento di una vasta gamma di condizioni, tra cui artrite, diabete, sclerosi multipla, dolore cronico, schizofrenia, PTSD, depressione, ansia, infezioni, epilessia e molti altri disturbi neurologici. Le prove hanno anche scoperto che il cannabidiolo ha effetti neuroprotettivi e neurogenici e le sue proprietà anti-cancro sono attualmente oggetto di studi in numerosi studi di ricerca. Ulteriori prove hanno suggerito che il CBD può anche essere sicuro ed efficace anche a dosi più elevate, come raccomandato da un operatore sanitario.

 

Dati clinici acuti

 

Bergamaschi et al. Elenca un numero impressionante di studi acuti e cronici sugli esseri umani, che mostrano la sicurezza del CBD per una vasta gamma di effetti collaterali.1 Inoltre, dal loro sondaggio concludono che nessuno degli studi ha riportato tolleranza al CBD. Già negli anni '1970, era stato dimostrato che il CBD orale (15-160 mg), l'iniezione endovenosa (5-30 mg) e l'inalazione di 0.15 mg / kg di CBD non portavano a effetti negativi. Inoltre, la funzione psicomotoria e le funzioni psicologiche non sono state disturbate. Il trattamento con un massimo di 600 mg di CBD non ha influenzato i parametri fisiologici (pressione sanguigna, frequenza cardiaca) né le prestazioni in un test di apprendimento verbale di coppia associata.1

 

Fasinu et al. creato una tabella con una panoramica degli studi clinici attualmente in corso, registrati in Clinical Trials. gov.49 Nel seguente capitolo, evidenziamo recenti studi clinici acuti con CBD.

 

Interazioni tra farmaci e CBD

 

Il CBD può inibire CYP2D6, che è anche preso di mira da omeprazolo e risperidone.2,14 Ci sono anche indicazioni che il CBD inibisce l'enzima epatico CYP2C9, riducendo la metabolizzazione di warfarin e diclofenac.2,14 Sono necessari ulteriori studi clinici per verificare se questa interazione garantisce un adattamento delle dosi utilizzate dei farmaci co-somministrati.

 

L'antibiotico rifampicina induce CYP3A4, portando a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di picco del CBD.14 Al contrario, l'inibitore del CYP3A4 ketoconazolo, un farmaco antimicotico, quasi raddoppia la concentrazione plasmatica di picco del CBD. È interessante notare che l'omeprazolo, inibitore del CYP2C19, usato per trattare il reflusso gastroesofageo, non ha potuto influenzare significativamente la farmacocinetica di CBD.14

 

Uno studio, in cui un regime di 6 100 mg di CBD al giorno è stato somministrato in concomitanza con esobarbital in 10 soggetti, ha scoperto che il CBD ha aumentato la biodisponibilità e l'emivita di eliminazione di quest'ultimo. Sfortunatamente, non è stato menzionato se questo effetto fosse mediato dal complesso del citocromo P450

 

Un altro aspetto, che non è stato studiato a fondo, a nostra conoscenza, è che diversi isoenzimi del citocromo non sono espressi solo nel fegato ma anche nel cervello. Potrebbe essere interessante ricercare le differenze organo-specifiche nel livello di inibizione della CBD di vari isoenzimi. Oltre ad alterare la biodisponibilità nel plasma generale del paziente, questa interazione potrebbe alterare i risultati terapeutici ad un altro livello. La dopamina e la tiramina sono metabolizzate dal CYP2D6 e il metabolismo dei neurosteroidi avviene anche attraverso gli isoenzimi del sottogruppo CYP3A.50,51 Studiare l'interazione della CBD con gli enzimi del citocromo neurovascolare P450 potrebbe anche offrire nuovi meccanismi di azione. Potrebbe essere possibile che l'inibizione CYP2D6 mediata dal CBD aumenti i livelli di dopamina nel cervello, il che potrebbe aiutare a spiegare gli effetti positivi del CBD negli scenari dipendenza / astinenza e potrebbe sostenere il suo effetto elevante 5HT (= serotonina) nella depressione.

 

Inoltre, il CBD può essere un substrato della glucuronosiltransferasi UDP. 14 Se questo enzima è effettivamente coinvolto nella glucuronidazione del CBD e causa anche interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti nell'uomo, non è ancora stato determinato negli studi clinici. In generale, sono necessari più studi sull'uomo, che monitorano le interazioni tra farmaci e CBD.

 

Effetti fisiologici

 

In uno studio crossover in doppio cieco, controllato con placebo, il CBD è stato somministrato in concomitanza con fentanil per via endovenosa a un totale di 17 soggetti.10 Sono stati prelevati campioni di sangue prima e dopo 400 mg di CBD (precedentemente dimostrato di ridurre il flusso sanguigno alle aree (para) limbiche relativi al desiderio di droga) o 800 mg di CBD pretrattamento. Questa è stata seguita da una singola dose di fentanil endovenosa di 0.5 (Sessione 1) o 1.0 μg / kg (Sessione 2, dopo 1 settimana dalla prima somministrazione per consentire un washout sufficiente del farmaco). Gli effetti avversi e la sicurezza sono stati valutati con entrambe le forme della valutazione sistematica per eventi emergenti dal trattamento (SAFTEE). Questo ampio strumento verifica, ad esempio, 78 effetti avversi suddivisi in 23 categorie corrispondenti a sistemi di organi o parti del corpo. I risultati di SAFTEE erano simili tra i gruppi. Nessuna depressione respiratoria o complicazioni cardiovascolari sono state registrate durante nessuna sessione di test.

 

I risultati della valutazione della farmacocinetica, per vedere se si è verificata l'interazione tra i farmaci, sono stati i seguenti. Le concentrazioni plasmatiche di picco di CBD del gruppo 400 e 800 mg sono state misurate dopo 4 ore nella prima sessione (somministrazione di CBD 2 ore dopo colazione leggera). Il picco di CBD urinario e le sue concentrazioni di metaboliti si sono verificati dopo 6? H nel gruppo CBD basso e dopo 4? H nel gruppo CBD alto. Nessun effetto era evidente per il CBD urinario e l'escrezione dei metaboliti tranne che alla dose più alta di fentanil, in cui la clearance del CBD era ridotta. È importante sottolineare che la somministrazione concomitante di fentanil non ha prodotto depressione respiratoria o complicazioni cardiovascolari durante le sessioni di test e il CBD non ha potenziato gli effetti del fentanil. Non è stata trovata alcuna correlazione tra la dose di CBD e i livelli plasmatici di cortisolo.

 

Sono stati anche misurati vari segni vitali (pressione arteriosa, frequenza respiratoria / cardiaca, saturazione di ossigeno, ECG, funzione respiratoria): il CBD non ha peggiorato gli effetti avversi (ad es. Compromessi cardiovascolari, depressione respiratoria) di fentanil ev. La somministrazione concomitante è stata sicura e ben tollerata, aprendo la strada per utilizzare la CBD come potenziale trattamento per la dipendenza da oppioidi. Le misure soggettive convalidate ridimensionano l'ansia (scala analogica visiva [VAS]), PANAS (sottoscrienti positivi e negativi) e OVAS (VAS oppiacei specifici) sono stati somministrati su otto punti temporali per ciascuna sessione senza significativi effetti principali per CBD per nessuno dei effetti soggettivi sull'umore.10

 

Uno studio olandese ha confrontato gli effetti negativi soggettivi di tre diversi ceppi di cannabis medicinale, distribuiti tramite farmacie, utilizzando VAS. La scala visiva analogica è uno degli strumenti psicometrici più utilizzati per misurare l'entità e la natura degli effetti soggettivi e degli effetti negativi. I 12 aggettivi usati per questo studio erano i seguenti: prontezza, tranquillità, fiducia, abbattimento, vertigini, confusione / disorientamento, affaticamento, ansia, irritabilità, appetito, stimolazione creativa e socievolezza.Il ceppo ad alto contenuto di CBD conteneva le seguenti concentrazioni: 6 %? 9-THC / 7.5% CBD (n = 25). Questo ceppo ha mostrato livelli significativamente più bassi di ansia e abbattimento. Inoltre, l'appetito è aumentato meno nella varietà ad alto contenuto di CBD. Il più grande effetto avverso osservato è stato la `` stanchezza '' con un punteggio di 7 (su 10), che non differiva tra i tre ceppi.52

 

Effetti neurologici e neurofiltrici

 

Ansia. Quarantotto partecipanti hanno ricevuto livelli subansiolitici (32 mg) di CBD, prima o dopo la fase di estinzione in un disegno in doppio cieco controllato con placebo di un esperimento pavloviano di condizionamento della paura (richiamo con stimolo condizionato e contesto dopo 48 ore e l'esposizione a stimoli incondizionati dopo il ripristino). Sono state registrate misure di conduttanza cutanea (= risposta autonomica al condizionamento) e aspettativa di shock (= aspetti espliciti) della risposta condizionata. Tra le altre scale, sono state utilizzate la Mood Rating Scale (MRS) e la Bond and Bodily Symptoms Scale per valutare l'ansia, l'umore attuale e i sintomi fisici. CBD dato postextinction (attivo dopo la fase di consolidamento) ha migliorato il consolidamento dell'apprendimento dell'estinzione come valutato dall'aspettativa di shock . Oltre agli effetti di potenziamento dell'estinzione del CBD nella memoria condizionata avversiva umana, il CBD ha mostrato una tendenza verso una certa protezione contro il ripristino della memoria contestuale. Non sono stati segnalati effetti collaterali / avversi.53

 

Psicosi. La recensione di Bergamaschi et al. menziona tre studi umani acuti che hanno dimostrato l'effetto antipsicotico della CBD senza che si osservino effetti avversi. Ciò vale soprattutto per gli effetti collaterali extrapiramidali del motore provocati dai farmaci antipsicotici classici. 1

 

Quindici soggetti maschi e sani con un'esposizione precedente minima a? 9-THC (<15 volte) sono stati testati per CBD che influisce sugli effetti propsicotici di? 9-THC utilizzando la risonanza magnetica funzionale (fMRI) e vari questionari in tre occasioni, a intervalli di 1 mese, dopo la somministrazione di 10 mg delta-9- 9-THC, 600 mg di CBD o placebo. L'ordine di somministrazione del farmaco è stato pseudorandomizzato tra i soggetti, in modo che un numero uguale di soggetti ricevesse uno qualsiasi dei farmaci durante la prima, la seconda o la terza sessione in un disegno in doppio cieco, a misure ripetute, all'interno del soggetto.54 Nessun effetto CBD su sintomi psicotici misurati con la sottoscala dei sintomi positivi PANSS, l'ansia come indicizzata dallo stato STAI (State Trait Anxiety Inventory) e la tranquillizzazione o sottoscala calmante della Visual Analogue Mood Scale (VAMS), rispetto al gruppo placebo, sono state osservate. Lo stesso vale per un compito di apprendimento verbale (= prestazione comportamentale della memoria verbale).

 

Inoltre, il pretrattamento con CBD e la successiva somministrazione di? 9-THC potrebbero ridurre i sintomi psicotici e ansiosi di quest'ultimo, misurati utilizzando una scala standardizzata. Questo effetto è stato causato dall'attivazione neurale opposta di aree cerebrali rilevanti. Inoltre, non sono stati misurati effetti sulle misure cardiovascolari periferiche come la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna

 

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, crossover, controllato con placebo è stato condotto in 16 soggetti sani non ansiosi utilizzando un disegno all'interno del soggetto. Per via orale 9-THC = 10 mg, CBD = 600 mg o placebo sono stati somministrati in tre sessioni consecutive a intervalli di 1 mese. Le dosi sono state selezionate per evocare solo effetti neurocognitivi senza causare gravi reazioni tossiche, fisiche o psichiatriche. I 600 mg di CBD corrispondevano ai livelli ematici medi (deviazione standard) di 0.36 (0.64), 1.62 (2.98) e 3.4 (6.42) ng / ml, 1, 2 e 3 h dopo la somministrazione, rispettivamente.

 

Le misure fisiologiche e gli effetti sintomatici sono stati valutati prima e a 1, 2 e 3 ore dopo la somministrazione del farmaco utilizzando PANSS (uno strumento di valutazione di 30 elementi utilizzato per valutare i sintomi psicotici, con valutazioni basate su un colloquio clinico semistrutturato che ha prodotto punteggi parziali per positivi, negativi , e domini di psicopatologia generale), il VAMS auto-somministrato con 16 elementi (ad esempio, sedazione mentale o menomazione intellettuale, sedazione fisica o menomazioni corporee, effetti di ansia e altri tipi di sentimenti o atteggiamenti), l'ARCI (Addiction Research Center Inventory; contenente euforia indotta da farmaci di derivazione empirica; effetti simil-stimolanti; efficienza intellettuale ed energia; sedazione; disforia; ed effetti somatici) per valutare gli effetti dei farmaci e lo STAI-T / S, dove i soggetti sono stati valutati sul loro stato d'animo attuale e sui loro sentimenti in generale .

 

Non c'erano differenze significative tra gli effetti del CBD e del placebo sui sintomi psicotici positivi e negativi, sulla psicopatologia generale (PANSS), sull'ansia (STAI-S), sulla disforia (ARCI), sulla sedazione (VAMS, ARCI) e sul livello di intossicazione soggettiva (ASI, ARCI), dove il? 9-THC ha avuto un effetto pronunciato. Anche i parametri fisiologici, frequenza cardiaca e pressione sanguigna, sono stati monitorati e non è stata osservata alcuna differenza significativa tra il gruppo placebo e il gruppo CBD.55

 

Dipendenza. Un caso di studio descrive un paziente trattato per astinenza da cannabis secondo il seguente regime CBD: trattato con 300 mg per via orale il giorno 1; CBD 600 mg nei giorni 2 10 (diviso in due dosi da 300 mg) e CBD 300 mg il giorno 11. Il trattamento con CBD ha portato a una riduzione rapida e progressiva dei sintomi di astinenza, dissociatività e ansia, misurati con il Withdrawal Discomfort Score, la Marijuana Withdrawal Symptom Checklist, Beck Anxiety Inventory e Beck Depression Inventory (BDI). Anche gli enzimi epatici sono stati misurati giornalmente, ma non è stato segnalato alcun effetto

 

Studi naturalistici su fumatori che inalavano cannabis con quantità variabili di CBD hanno dimostrato che i livelli di CBD non alteravano i sintomi psicomimetici.1 È interessante notare che il CBD è stato in grado di ridurre il `` desiderio / simpatia '' = pregiudizio attentivo implicito causato dall'esposizione alla cannabis e da stimoli legati al cibo. . Il CBD potrebbe funzionare per alleviare i disturbi della dipendenza, alterando l'attenta salienza dei segnali di droga. Lo studio non ha misurato ulteriormente gli effetti collaterali.57

 

Il CBD può anche ridurre i comportamenti di ricerca di eroina (p. Es., Indotti da un segnale condizionato). Ciò è stato dimostrato nei dati preclinici menzionati in precedenza ed è stato anche replicato in un piccolo studio pilota in doppio cieco con individui dipendenti da oppioidi, che sono stati astinenti per 7 giorni.52,53 Hanno ricevuto placebo o 400 o 800 mg di CBD per via orale per tre giorni consecutivi. Il desiderio è stato indotto con un paradigma di reintegrazione indotto da segnali (1? H dopo la somministrazione di CBD). Un'ora dopo la sessione video, il desiderio soggettivo era già ridotto dopo una singola somministrazione di CBD. L'effetto è persistito per 7 giorni dopo l'ultimo trattamento con CBD. È interessante notare che anche le misure di ansia sono state ridotte dopo il trattamento, mentre non sono stati descritti effetti avversi. 23,58

 

Uno studio pilota con soggetti 24 è stato condotto in un progetto randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l'impatto dell'uso ad hoc della CBD nei fumatori, che desideravano smettere di fumare. È stato eseguito il pre e post test per l'umore e il desiderio dei partecipanti. Questi test includevano la Behavior Impulsivity Scale, BDI, STAI e la Severity of Dependence Scale. Durante la settimana di uso dell'inalatore del CBD, i soggetti usavano un diario per registrare la loro brama (su una scala da 1 a 100 = VAS che misurava la brama soggettiva momentanea), le sigarette fumavano e il numero di volte in cui usavano l'inalatore. Il craving è stato valutato usando il Tiffany Craving Questionnaire (11). Il giorno 1 e 7, la CO esalata è stata misurata per testare lo stato di fumare. Sedazione, depressione e ansia sono stati valutati con la MRS.

 

Nel corso di 1 settimana, i partecipanti hanno utilizzato l'inalatore quando hanno sentito il bisogno di fumare e hanno ricevuto una dose di 400 g di CBD tramite l'inalatore (che porta a una biodisponibilità> 65%); ciò ha ridotto significativamente il numero di sigarette fumate di ca. 40%, mentre il craving non era significativamente diverso nei gruppi dopo il test. Al giorno 7, i livelli di ansia per il gruppo placebo e CBD non differivano. Il CBD non ha aumentato la depressione (in relazione all'antagonista selettivo CB1 rimonabant). Il CBD potrebbe indebolire il pregiudizio attentivo ai segnali di fumo o potrebbe aver interrotto il riconsolidamento, destabilizzando così i ricordi legati alla droga.59

 

Migrazione cellulare

 

Secondo il nostro studio di letteratura, attualmente non ci sono studi sul ruolo della CBD nell'embriogenesi / migrazione cellulare negli esseri umani, anche se la migrazione delle cellule gioca un ruolo nell'embriogenesi e il CBD ha dimostrato di essere in grado di influenzare almeno il comportamento migratorio nel cancro.1

 

Effetti endocrini e effetti glicemici (incluso l'appetito)

 

Per quanto a nostra conoscenza, non sono stati condotti studi acuti concentrati esclusivamente sugli effetti glicemici del CBD. Inoltre, l'unico studio acuto che ha anche misurato l'effetto del CBD sull'appetito è stato lo studio che abbiamo descritto sopra, confrontando diversi ceppi di cannabis. In questo studio, il ceppo ad alto contenuto di CBD ha suscitato un minore aumento dell'appetito rispetto al ceppo THC-only.52

 

Undici volontari sani sono stati trattati con 300 mg (sette pazienti) e 600 mg (quattro pazienti) di CBD orale in uno studio in doppio cieco controllato con placebo. I livelli di ormone della crescita e prolattina sono rimasti invariati. Al contrario, la normale diminuzione dei livelli di cortisolo al mattino (misurazione basale = 11.0-3.7 ?? g / dl; 120? Min dopo il placebo = 7.1-3.9 ?? g / dl) è stata inibita dal trattamento con CBD (misurazione basale = 10.5 4.9 ?? g / dl; 120? Min dopo 300? Mg CBD = 9.9 6.2 ?? g / dl; 120? Min dopo 600? Mg CBD = 11.6-11.6 ?? g / dl) .60

 

Uno studio più recente ha anche utilizzato 600 mg di CBD per via orale per una settimana e ha confrontato 24 soggetti sani con persone a rischio di psicosi (n = 32; 16 hanno ricevuto placebo e 16 CBD). I livelli sierici di cortisolo sono stati misurati prima del TSST (Trier Social Stress Test), subito dopo, nonché 10 e 20 minuti dopo il test. Rispetto agli individui sani, i livelli di cortisolo sono aumentati meno dopo TSST nei 32 individui a rischio. Il gruppo CBD ha mostrato livelli di cortisolo meno ridotti ma le differenze non erano significative.61 Va detto che questi dati sono stati presentati a una conferenza e non sono ancora stati pubblicati (a nostra conoscenza) in una rivista peer-reviewed.

 

Studi di CBD cronici negli esseri umani

 

Gli studi veramente cronici con il CBD sono ancora scarsi. Si può spesso sostenere che ciò che gli studi chiamano somministrazione `` cronica '' di CBD differisce solo dal trattamento acuto, a causa della somministrazione ripetuta di CBD. Tuttavia, abbiamo incluso anche questi studi con trattamenti CBD ripetuti, perché riteniamo che rispetto a una dose unica di CBD, i regimi CBD ripetuti aggiungano valore e conoscenza al campo e quindi dovrebbero essere menzionati qui.

 

Interazioni tra farmaci e CBD

 

Uno studio clinico di 8 settimane, comprendente 13 bambini che sono stati trattati per l'epilessia con clobazam (dose media iniziale di 1 mg / kg di peso corporeo) e CBD (orale; dose iniziale di 5 mg / kg di peso corporeo aumentata a un massimo di 25 ? mg / kg pc), ha mostrato quanto segue. L'interazione del CBD con gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2C19 ha causato un aumento della biodisponibilità del clobazam, rendendo possibile ridurre la dose del farmaco antiepilettico, che a sua volta ha ridotto i suoi effetti collaterali.62

 

Questi risultati sono supportati da un altro studio descritto nella revisione di Grotenhermen et al.63 In questo studio, 33 bambini sono stati trattati con una dose giornaliera di 5 mg / kg di CBD, che è stata aumentata ogni settimana con incrementi di 5 mg / kg, fino a un livello massimo di 25 mg / kg. Il CBD è stato somministrato in media con altri tre farmaci, tra cui clobazam (54.5%), acido valproico (36.4%), levetiracetam (30.3%), felbamato (21.2%), lamotrigina (18.2%) e zonisamide (18.2%). La somministrazione concomitante ha portato ad un'alterazione dei livelli ematici di diversi farmaci antiepilettici. Nel caso del clobazam ciò ha portato alla sedazione, i cui livelli sono stati successivamente abbassati nel corso dello studio.

 

Effetti fisiologici

 

Un primo studio pilota su volontari sani nel 1973 da Mincis et al. la somministrazione di 10 mg di CBD per via orale per 21 giorni non ha riscontrato alcun cambiamento neurologico e clinico (EEG; EKG) .64 Lo stesso vale per la psichiatria e gli esami del sangue e delle urine. Una batteria di test simile è stata eseguita nel 1980, a intervalli settimanali per 30 giorni con somministrazione orale giornaliera di CBD di 3 mg / kg di peso corporeo, che ha avuto lo stesso risultato.65

 

Effetti neurologici e neuropsichiatrici

 

Ansia. Gli studi clinici cronici (che durano più di un paio di settimane) negli esseri umani sono fondamentali qui, ma per lo più erano ancora carenti al momento di scrivere questa recensione. Si spera che faranno luce sulle incongruenze osservate negli studi sugli animali. Gli studi cronici sull'uomo possono, ad esempio, aiutare a verificare se, per esempio, un effetto ansiolitico prevale sempre dopo il trattamento cronico con CBD o se si tratti di un artefatto dell'uso di diversi modelli animali di ansia o depressione.2,18

 

Psicosi e disturbo bipolare. In uno studio aperto di 4 settimane, il CBD è stato testato su pazienti di Parkinson con sintomi psicotici. Sono state somministrate dosi orali di 150-400 mg / die di CBD (nell'ultima settimana). Ciò ha portato a una riduzione dei loro sintomi psicotici. Inoltre, non sono stati segnalati effetti collaterali gravi o sintomi cognitivi e motori.66

 

Bergamaschi et al. descrivere uno studio cronico, in cui un adolescente con gravi effetti collaterali degli antipsicotici tradizionali è stato trattato con fino a 1500 mg / giorno di CBD per 4 settimane. Non sono stati osservati effetti avversi e i suoi sintomi sono migliorati. Lo stesso risultato positivo è stato registrato in un altro studio descritto da Bergamaschi et al., In cui tre pazienti sono stati trattati con una dose iniziale di CBD di 40 mg, che è stata aumentata fino a 1280 mg / die per 4 settimane. uno studio clinico randomizzato e cieco sul CBD contro amisulpride, un potente antipsicotico nella schizofrenia acuta, è stato condotto su un totale di 1 soggetti, che sono stati trattati per 42 giorni iniziando con 28 mg di CBD al giorno ciascuno.200 La dose è stata aumentata gradualmente di 67 ? mg al giorno a 200? mg CBD al giorno (totale 4? mg al giorno) entro la prima settimana. Il rispettivo trattamento è stato mantenuto per altre tre settimane. È stata consentita una riduzione di ciascun trattamento a 200 mg al giorno per motivi clinici, come effetti collaterali indesiderati dopo la settimana 800. Questo è stato il caso di tre pazienti nel gruppo CBD e cinque pazienti nel gruppo amisulpride. Sebbene entrambi i trattamenti fossero efficaci (nessuna differenza significativa nel punteggio totale PANSS), il CBD ha mostrato il miglior profilo di effetti collaterali. L'amisulpride, che agisce come antagonista dei recettori dopaminergici D600 / D2, è una delle opzioni di trattamento più efficaci per la schizofrenia. Il trattamento con CBD è stato accompagnato da un sostanziale aumento dei livelli sierici di anandamide, che è stato significativamente associato a un miglioramento clinico, suggerendo l'inibizione della disattivazione dell'anandamide tramite una ridotta attività FAAH.

 

Inoltre, i substrati FAAH palmitoiletanolamide e linoleoil-etanolamide (entrambi mediatori lipidici) erano anche elevati nel gruppo CBD. Il CBD ha mostrato un minore aumento della prolattina nel siero (predittore di galattorrea e disfunzione sessuale), meno sintomi extrapiramidali misurati con la scala del sintomo extrapiramidale e un minore aumento di peso. Inoltre, gli elettrocardiogrammi e parametri di routine del sangue erano altri parametri i cui effetti sono stati misurati ma non riportati nello studio. Il profilo di sicurezza della CBD potrebbe migliorare la compliance acuta e l'aderenza al trattamento a lungo termine. 67,68

 

Un comunicato stampa di GW Pharmaceuticals di settembre 15th, 2015, ha descritto i pazienti 88 con psicosi schizofrenica resistente al trattamento, trattati con CBD (in aggiunta ai loro farmaci regolari) o placebo. Importanti parametri clinici migliorati nel gruppo CBD e il numero di effetti collaterali lievi era paragonabile al gruppo placebo. Tabella 2 2 mostra una panoramica degli studi con CBD per il trattamento dei sintomi psicotici e il suo effetto positivo sulla sintomatologia e l'assenza di effetti collaterali .69

 

Tabella 2 Studi con CBD

 

Il trattamento di due pazienti per 24 giorni con 600-1200 mg / die di CBD, che soffrivano di BD, non ha portato ad effetti collaterali.70 A parte lo studio con due pazienti sopra menzionati, il CBD non è stato testato sistematicamente in acuto o scenari di somministrazione cronica nell'uomo per BD secondo la nostra ricerca in letteratura

 

Epilessia. I pazienti epilettici sono stati trattati per 135 giorni con 200-300 mg di CBD per via orale al giorno e valutati ogni settimana per i cambiamenti nelle urine e nel sangue. Inoltre, sono stati eseguiti esami neurologici e fisiologici, che non hanno mostrato segni di tossicità da CBD né gravi effetti collaterali. Lo studio ha anche dimostrato che il CBD era ben tollerato.65

 

Una revisione di Grotenhermen e M ller-Vahl descrive diversi studi clinici con CBD2: 23 pazienti con epilessia resistente alla terapia (p. Es., Sindrome di Dravet) sono stati trattati per 3 mesi con dosi crescenti fino a 25 mg / kg di peso corporeo CBD in aggiunta ai loro regolari farmaci per l'epilessia. Oltre a ridurre la frequenza delle crisi nel 39% dei pazienti, gli effetti collaterali erano solo da lievi a moderati e includevano appetito ridotto / aumentato, aumento / perdita di peso e stanchezza.

 

Un altro studio clinico della durata di almeno 3 mesi con 137 bambini e giovani adulti con varie forme di epilessia, trattati con il farmaco CBD Epidiolex, è stato presentato all'American Academy for Neurology nel 2015. I pazienti erano affetti da sindrome di Dravet (16% ), La sindrome di Lennox Gastaut (16%) e 10 altre forme di epilessia (alcune di queste erano condizioni molto rare). In questo studio, quasi il 50% dei pazienti ha sperimentato una riduzione della frequenza delle crisi. Gli effetti collaterali riportati sono stati il ​​21% di stanchezza, il 17% di diarrea e il 16% di riduzione dell'appetito. In alcuni casi si sono verificati effetti collaterali gravi, ma non è chiaro se questi siano stati causati da Epidiolex. In un caso si trattava di stato epilettico (n = 10), diarrea (n = 3), perdita di peso (n = 2) e danno epatico.

 

Il più grande studio di CBD condotto finora è stato uno studio in aperto con Epidiolex in pazienti 261 (principalmente bambini, l'età media dei partecipanti era 11) affetti da epilessia grave, che non poteva essere trattata sufficientemente con i farmaci standard. Dopo 3 mesi di trattamento, in cui i pazienti hanno ricevuto CBD insieme ai loro farmaci regolari, è stata osservata una riduzione mediana della frequenza delle crisi di 45%. Il dieci per cento dei pazienti ha riferito di effetti indesiderati (stanchezza, diarrea e esaurimento) .2

 

Dopo un ampio studio della letteratura sugli studi disponibili condotti fino a settembre 2016, gli effetti collaterali del CBD sono stati generalmente lievi e poco frequenti. L'unica eccezione sembra essere uno studio multicentrico in aperto con un totale di 162 pazienti di età compresa tra 1 e 30 anni, con epilessia resistente al trattamento. I soggetti sono stati trattati per 1 anno con un massimo di 25 mg / kg (in alcune cliniche 50 mg / kg) di CBD per via orale, in aggiunta ai farmaci standard.

 

Ciò ha portato ad una riduzione della frequenza delle crisi. In questo studio, 79% della coorte ha avuto effetti collaterali. I tre effetti avversi più comuni erano sonnolenza (n = 41 [25%]), diminuzione dell'appetito (n = 31 [19%]) e diarrea (n = 31 [19%]). 72 Va sottolineato che nessun gruppo di controllo esisteva in questo studio (ad esempio, placebo o un altro farmaco). È quindi difficile mettere in prospettiva la frequenza degli effetti collaterali. Attribuire gli effetti collaterali al CBD non è nemmeno semplice nei pazienti gravemente malati. Pertanto, in questo studio non è possibile trarre conclusioni affidabili sulla causa degli effetti collaterali osservati.

 

Morbo di Parkinson. In uno studio con un totale di 21 pazienti affetti da Parkinson (senza condizioni psichiatriche concomitanti o demenza) che sono stati trattati con placebo, 75 mg / die di CBD o 300 mg / die di CBD in uno studio esplorativo in doppio cieco per 6 settimane, il una dose più alta di CBD ha mostrato un miglioramento significativo della qualità della vita, misurata con PDQ-39. Questo strumento di valutazione comprendeva i seguenti fattori: mobilità, attività della vita quotidiana, benessere emotivo, stigma, supporto sociale, cognizione, comunicazione e disagio fisico. Per il fattore, `` attività della vita quotidiana '', potrebbe esistere una possibile relazione dose-dipendente tra il gruppo CBD basso e alto i due gruppi CBD hanno ottenuto punteggi significativamente diversi qui. Gli effetti collaterali sono stati valutati con l'UKU (Udvalg for Kliniske Unders gelser). Questo strumento di valutazione analizza gli effetti avversi dei farmaci, comprese le manifestazioni psichiche, neurologiche, autonome e di altro tipo. Utilizzando l'UKU e i rapporti verbali, non sono stati rilevati effetti collaterali significativi in ​​nessuno dei gruppi CBD

 

Malattia di Huntington. Quindici pazienti senza neurolettici con malattia di Huntington sono stati trattati con placebo o CBD orale (10 mg / kg di peso corporeo al giorno) per 6 settimane in un disegno di studio crossover in doppio cieco, randomizzato. Utilizzando varie variabili di risultato di sicurezza, test clinici e inventario degli effetti collaterali della cannabis, è stato dimostrato che non c'erano differenze tra il gruppo placebo e il gruppo CBD negli effetti collaterali osservati.6

 

Sistema Immunitario

 

Quarantotto pazienti sono stati trattati con 300 mg / kg di CBD orale, 7 giorni prima e fino a 30 giorni dopo il trapianto di cellule ematopoietiche allogeniche da un donatore non imparentato per trattare la leucemia acuta o la sindrome mielodisplastica in combinazione con misure standard per evitare GVHD (graft vs. malattia dell'ospite; ciclosporina e breve corso di MTX). La presenza di vari gradi di GVHD è stata confrontata con i dati storici di 108 pazienti, che avevano ricevuto solo il trattamento standard. I pazienti trattati con CBD non hanno sviluppato GVHD acuta. Nei 16 mesi successivi al trapianto, l'incidenza di GHVD è stata significativamente ridotta nel gruppo CBD. Gli effetti collaterali sono stati classificati utilizzando la classificazione Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0), che non ha rilevato effetti avversi gravi.74

 

Effetti endocrini e glicemici (incluso l'appetito, aumento di peso)

 

In uno studio controllato con placebo, randomizzato, in doppio cieco con 62 soggetti con diabete di tipo 2 non trattato con insulina, 13 pazienti sono stati trattati con dosi orali di 100 mg di CBD due volte al giorno per 13 settimane. Ciò ha portato a livelli di resistina inferiori rispetto al basale. L'ormone resistina è associato all'obesità e alla resistenza all'insulina. Rispetto al basale, i livelli di peptidi insulinotropici glucosio-dipendenti erano aumentati dopo il trattamento con CBD. Questo ormone incretina è prodotto nel duodeno prossimale dalle cellule K e ha effetti di conservazione delle cellule B insulinotropiche e pancreatiche. Il CBD è stato ben tollerato nei pazienti. Tuttavia, con le concentrazioni di CBD relativamente basse utilizzate in questo studio di fase 2, non è stato osservato alcun miglioramento complessivo del controllo glicemico.40

 

Quando il peso e l'appetito sono stati misurati come parte di una batteria di misurazione per gli effetti collaterali, i risultati sono stati inconcludenti. Ad esempio, lo studio sopra menzionato, in cui sono stati trattati i bambini 23 con sindrome di Dravet, aumenti e diminuzioni dell'appetito e del peso sono stati osservati come effetti collaterali.2 Uno studio in aperto con 214 pazienti affetti da epilessia resistente al trattamento ha mostrato diminuzione dell'appetito nei casi 32. Tuttavia, nel gruppo di analisi di sicurezza, costituito da soggetti 162, 10 ha mostrato una riduzione di peso e 12 aveva guadagnato peso. 52 Questo potrebbe essere dovuto al fatto che il CBD ha solo un piccolo effetto su questi fattori, o l'appetito e il peso sono endpoint complessi influenzato da molteplici fattori come la dieta e la predisposizione genetica. Entrambi questi fattori non sono stati controllati negli studi esaminati.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

Una delle qualità più importanti del cannabidiolo, o CBD, è la sua mancanza di psicoattività. Se presi autonomamente, i consumatori possono sperimentare i numerosi benefici per la salute della CBD senza sperimentare le sensazioni euforiche comunemente note come causate dal THC. Il cannabidiolo agisce direttamente con il sistema endocannabinoide, un sistema essenziale nel corpo umano a cui molte persone potrebbero non essere particolarmente familiari. Quando il CBD si lega ai recettori del sistema endocannabinoide, può stimolare tutti i tipi di cambiamenti nel corpo umano. La maggior parte di questi cambiamenti è vantaggiosa e gli studi di ricerca continuano a scoprire per loro veri e propri usi medici.

 

Conclusione

 

Questa recensione potrebbe confermare ed espandere le scoperte di Bergamaschi et al. circa CBD profilo di sicurezza favorevole.1 Ciononostante, le varie aree della ricerca sulla CBD dovrebbero essere estese. In primo luogo, devono essere condotti più studi per la ricerca degli effetti collaterali del CBD dopo una vera e propria somministrazione cronica. Molti studi di amministrazione cronica cosiddetti, citati qui erano lunghi solo un paio di settimane. In secondo luogo, molti studi sono stati condotti solo con un numero limitato di individui. Per eseguire una valutazione generale sulla sicurezza generale, è necessario reclutare più persone nelle sperimentazioni cliniche future. Terzo, molti aspetti di una valutazione tossicologica di un composto come studi di genotossicità e ricerche che valutano l'effetto del CBD sugli ormoni sono ancora scarsi. In particolare, mancano ancora studi cronici sull'effetto CBD su, ad esempio, genotossicità e sistema immunitario. Infine, studi che valutano se le interazioni tra farmaci CBD si verificano negli studi clinici devono essere eseguite.

 

In conclusione, il profilo di sicurezza di CBD è già stato stabilito in una moltitudine di modi. Tuttavia, alcune lacune di conoscenza sopra dettagliate dovrebbero essere chiuse da ulteriori studi clinici per avere un composto farmaceutico completamente testato.

 

Abbreviazioni utilizzate

 

  • AD - Il morbo di Alzheimer
  • ARCI - Inventario del centro di ricerca sulle dipendenze
  • BD - disordine bipolare
  • BDI - Inventario della depressione di Beck
  • CBD - cannabidiolo
  • HSP - Proteina da shock termico
  • IL - interleuchina
  • MRS - Scala di valutazione dell'umore
  • PPI - inibizione di prepulse
  • ROS - specie reattive dell'ossigeno
  • SAFTEE - Valutazione sistematica per il trattamento di eventi emergenti
  • STAI - Inventario dell'ansia del tratto di stato
  • TSST - Trier Social Stress Test
  • UKU - Udvalg per Kliniske Unders gelser
  • VAMS - Visual Analogue Mood Scale
  • VAS - Scale analogiche visive

 

Ringraziamenti

 

Lo studio è stato commissionato dalla European Industrial Hemp Association. Gli autori ringraziano Michal Carus, direttore esecutivo dell'EIHA, per aver reso possibile questa revisione, per il suo incoraggiamento e utili suggerimenti.

 

Dichiarazione di divulgazione degli autori

 

EIHA ha pagato l'istituto nova per la revisione. FG è direttore esecutivo di IACM.

 

Guida per la cura della chiropratica alla CBD

 

Chiropratici e operatori sanitari di tutto il mondo sono diventati sempre più curiosi dei benefici per la salute del CBD, o cannabidiolo. Di seguito, riassumeremo quale olio di CBD è e discuteremo dei suoi benefici per guidare i consumatori sull'uso dell'olio di CBD. Incorporare l'olio di CBD nella cura chiropratica con pazienti che possono trarre beneficio dai suoi vari vantaggi, può essere un approccio innovativo per aiutare a trattare efficacemente una varietà di problemi di salute.

 

Cos'è l'olio di CBD?

 

Il cannabidiolo, o CBD, è uno dei composti disponibili oggi con l'interesse più crescente dietro il suo utilizzo, ma è anche uno dei più controversi, ei consumatori in tutto il mondo stanno scoprendo i propri benefici per la salute. Il CBD è un cannabinoide, un tipo di composti chimici 100 trovati nella pianta di cannabis, come la marijuana e la canapa. Trovato nei fiori, nei semi e nei gambi della pianta di cannabis, il CBD potrebbe essere estratto dalla pianta come parte del suo olio di cannabis. Questo olio può quindi essere trasformato in molti integratori CBD che possono essere utilizzati per aumentare il benessere e la capacità del corpo umano di mantenere l'equilibrio. Quando l'olio di CBD è stato estratto dalla canapa a basso tenore di THC, i prodotti risultanti sono non psicoattivi e sicuri da usare da parte di chiunque.

 

Come viene utilizzato il CBD sui pazienti?

 

Questi prodotti a base di olio di CBD possono essere somministrati ai pazienti per aiutarli a raggiungere la salute e il benessere promuovendo il sonno, l'appetito, il metabolismo, la reazione immunitaria e molto altro.

 

Quando vengono utilizzati i prodotti petroliferi CBD, i cannabinoidi a base vegetale oi fitocannabinoidi come il CBD vengono consumati dall'organismo nel luogo in cui si dirigono verso il flusso sanguigno e vengono trasportati attraverso il corpo per interagire con specifici recettori cannabinoidi sia nel periferico che nel nervoso centrale sistemi.

 

La rete di comunicazione neurale che impiega questi neurotrasmettitori cannabinoidi, noto come sistema endocannabinoide, svolge un ruolo fondamentale nel normale funzionamento del sistema nervoso. Gli endocannabinoidi, come l'anandamide e 2-AG, funzionano come neurotrasmettitori, fornendo messaggi chimici tra le cellule nervose in tutto il sistema nervoso.

 

I fitocannabinoidi imitano le funzioni dei cannabinoidi endogeni, o presenti in natura, del corpo come anandamide e 2-AG. Le strutture chimiche di CBD e THC sono simili a quelle di 2-AG e anandamide, permettendoci di usarle per controllare il sistema endocannabinoide per ottenere effetti benefici nel corpo.

 

I prodotti a base di olio di CBD sono disponibili in diverse forme di consumo, come capsule, tinture, sali per uso topico, vaporizzatori, applicatori orali di olio di canapa pura e altro. Questi prodotti di uso quotidiano forniscono tutti i benefici del CBD senza la preoccupazione per il THC da altre soluzioni di marijuana medica.

 

Ma il CBD è legale?

 

I prodotti a base di canapa, come i supplementi nutrizionali, sono legali negli Stati Uniti a condizione che siano prodotti utilizzando canapa importata. La canapa è definita negli Stati Uniti come qualsiasi pianta di cannabis contenente 0.3 percentuale di THC per peso secco o inferiore. A questi livelli, il THC nella merce derivata dal petrolio CBD derivata dalla canapa è troppo basso per produrre effetti psicoattivi nelle persone. Poiché i nostri prodotti derivano dalla canapa a basso tenore di THC, sono legali dagli Stati Uniti e in tutti i paesi 40 a livello globale. Tuttavia, ti suggeriamo di controllare le leggi regionali per scoprire se i prodotti petroliferi CBD possiedono alcune restrizioni particolari.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

Il cannabidiolo, o CBD, è un fitocannabinoide che è privo di attività psicoattiva ed è per questo che è stato usato per fornire i suoi numerosi benefici ai pazienti senza gli effetti collaterali comunemente associati al THC o alla marijuana. Molti operatori sanitari, compresi i chiropratici, hanno iniziato a utilizzare la CBD come parte del loro programma di trattamento. Numerosi studi di ricerca hanno dimostrato i numerosi benefici per la salute del cannabidiolo, o CBD. Secondo l'articolo precedente, il profilo di sicurezza favorevole della CBD negli esseri umani è stato confermato ed esteso dalla ricerca esaminata. Il cannabidiolo, o CBD, è più spesso utilizzato come terapia aggiuntiva, pertanto l'interazione con altri farmaci e / o farmaci richiede ulteriori ricerche.

 

Il CBD è sicuro da usare sui pazienti?

 

La CBD è considerata sicura e non tossica per gli esseri umani, anche in grandi quantità. I ricercatori hanno condotto numerosi studi sull'uso del cannabidiolo, o CBD, per i suoi benefici sulla salute.

 

In conclusione, l'uso del cannabidiolo, o CBD, è stato un argomento controverso per molti anni. Tuttavia, a causa dei suoi benefici per la salute segnalati, sono stati condotti sempre più studi di ricerca sui suoi vantaggi nel corpo umano nel tentativo di far luce sulla sicurezza e l'efficienza di questo composto, oltre a discutere a fondo i suoi effetti collaterali. Inoltre, l'uso del CBD da parte degli operatori sanitari, compresi i chiropratici, è diventato un nuovo approccio terapeutico per una varietà di problemi di salute sottostanti. Sono ancora necessari ulteriori studi di ricerca per concludere i benefici per la salute del cannabidiolo, o CBD. Informazioni riferite dal National Center for Biotechnology Information (NCBI) . L'ambito delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni spinali. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

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Argomenti aggiuntivi: Dolore alla schiena

Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

 

 

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ALTRI ARGOMENTI: EXTRA EXTRA: Dolore cronico e trattamenti

 

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Referenze
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Comprensione dei fitocannabinoidi

Comprensione dei fitocannabinoidi

fitocannabinoidi: Con la scoperta del Sistema endocannabinoide (ECS)`` Durante gli anni '1980 ha fornito ai ricercatori una nuova prospettiva sui composti di canapa e marijuana identificati 40 anni prima. E una delle nuove prospettive era il modo in cui questi composti interagivano con il corpo umano.

Phytocannabinoids: (Phyto) - Per la pianta era il nome dato a questi composti

Nella marijuana e nella canapa sono stati identificati oltre 80 fitocannabinoidi. Il fitocannabinoide psicoattivo nella marijuana, noto come tetraidrocannabinolo (THC), rappresenta solo uno dei tanti fitocannabinoidi studiati per i suoi benefici per la salute.1

Più la scienza impara sugli effetti della ECS nel sostenere cervello salute, miglioramento della funzione immunitaria, mantenimento di una risposta infiammatoria sana e promozione della salute GI, della fertilità, della salute delle ossa, ecc. Ora c'è più interesse nel trovare fitofanninoidi in natura e imparare come influiscono sulla salute umana.

A causa di questo interesse, i fitocannabinoidi sono stati identificati in molte piante al di fuori delle specie di Cannabis. Un esempio è nelle piante come chiodi di garofano, pepe nero, echinacea, broccoli, ginseng e carote.2

Phytocannabinoids in canapa

La maggior parte delle persone ha sentito parlare cannabadiolo (CBD), ma questo è solo uno dei tanti componenti della canapa che interagisce con l'ECS.

phytocannabinoids el paso tx.

Altri due fitocannabinoidi includono:

Cannabichromene (CBC)

  • La ricerca CBC iniziò negli 1980 quando fu scoperto che avrebbe agito su una normale risposta infiammatoria nei ratti. 3 Recentemente la CBC ha dimostrato di promuovere la salute del cervello, la salute della pelle 4, 5 e mantenere il normale movimento nel sistema digestivo.6

Cannabigerolo (CBG)

  • La ricerca CBG si concentra su come supporta la salute del sistema nervoso. CBG ha più lavori nell'ECS. Questi includono l'inibizione del re-uptake di anandamide. Sebbene sia ancora sconosciuto, il CBG potrebbe fornire supporto per la funzione immunitaria, la salute della pelle e il buon umore. E il CBG si trova in livelli molto più alti nella canapa industriale che nella marijuana.7

Phytocannabinoids in altre piante

La ricerca attuale ha trovato fitocannabionidi in molte altre piante. Alcuni di questi includono:

Beta-cariofillene (BCP)

  • Il BCP si trova nei fiori e nelle foglie di canapa e poiché solo il gambo della canapa è usato negli integratori, il contenuto di BCP viene perso. Ma, BCP è contenuto in molte altre piante, cioè chiodi di garofano e pepe nero. BCP si unisce al recettore dei cannabinoidi CB2. Questo aiuta a mantenere una risposta infiammatoria sana e allo stesso tempo a promuovere la salute dell'apparato digerente, della pelle e del fegato.8,9

Diindolylmethane (DIM)

  • DIM è un composto che viene prodotto nel nostro corpo quando si consumano verdure come broccoli, cavolfiori e cavoli. DIM è un integratore alimentare prontamente disponibile. Proprio come il beta-cariofillene, il DIM si lega al recettore dei cannabinoidi CB2 Il sistema immunitario è abbondante nei recettori CB10, questo potrebbe spiegare i benefici di questi alimenti soprattutto per la salute del sistema immunitario.

alchilammidi

  • Anche gli alchilammidi svolgono un ruolo nell'ECS, che sta generando interesse. Si trova nell'erba Echinacea, Questi composti agiscono sul recettore CB2 per la regolazione di sintetizzatori di citochine è e supporto della funzione immunitaria. 11 Questo aiuta a spiegare gli usi comuni di Echinacea.

falcarinol

  • Il falcarinolo si trova nelle carote, nel sedano, nel prezzemolo e Panax o ginseng asiatico. Il composto di falcarinolo si lega al recettore dei cannabinoidi CB1 ma ha l'effetto opposto dell'anandamide. Per questo motivo, il falcarinolo può causare reazioni allergiche cutanee a causa del blocco della nostra ECS dalla regolazione dell'infiammazione locale.12

yangonin

  • Questo phytocannabinoid si trova nel Pianta di Kava (Piper methysticum). Questo composto si lega ai recettori CB1 e agisce su GABA recettori nel sistema nervoso. Yangonin ha dimostrato di favorire il rilassamento e regolare le risposte allo stress, tuttavia, potrebbe essere dannoso per il fegato.13

L'informazione e la conoscenza del sistema endocannabinoide stanno crescendo rapidamente. Scienza e scienziati continuano le loro ricerche per trovare più fitocannabinoidi in alimenti / piante che possano beneficiare la salute umana.

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Cannabidiolo (CBD) per emicranie e mal di testa?

Cannabidiolo (CBD) per emicranie e mal di testa?

Gli effetti terapeutici del cannabidiolo o del CBD sono spesso l'effetto lenitivo del cannabinoide di cui si parla. Mal di testa sono la fonte più comune di dolore per la popolazione generale. Pertanto, ha senso che l'uso di CBD per emicranie e mal di testa sia ovvio.

Emicranie e mal di testa possono essere un mistero medico, ma di solito le loro cause sono causate da problemi con i centri del tronco cerebrale. Gli unici trattamenti finora, sono stati antidolorifici cioè paracetamolo o ibuprofene. Vengono utilizzati anche farmaci triptan, che restringono i vasi sanguigni per bloccare i percorsi del dolore nel cervello. Ma c'è un modo più naturale per trattare il mal di testa e l'emicrania?

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La cannabis ha trattato mal di testa per un po 'di tempo

L'olio di CBD per il mal di testa non è una nuova terapia. La cannabis è menzionata come trattamento per il mal di testa in testi antichi che risalgono a migliaia di anni fa. Tuttavia, il suo uso non divenne familiare in Occidente fino al 19esimo secolo, quando sarebbe stato prescritto dai medici come tintura.

Oggi le prove cliniche conclusive sono incomplete, per quanto riguarda la cannabis medica e l'olio di canapa utilizzati per il mal di testa. Ma gli scienziati sanno quando si tratta di uso di olio di CBD per mal di testa ed emicrania, che il sistema endocannabinoide sta lavorando in collaborazione con i composti.

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Il sistema endocannabinoide e l'emicrania

Una teoria ha portato alla possibile causa di emicranie disfunzione nella sistema endocannabinoide o (ECS). Questa è la rete di recettori e sostanze chimiche simili alla cannabis che rispondono e regolano:

  • Dolore
  • Sistema immunitario
  • Stato d'animo
  • Pernottamento
  • Appetito
  • Memoria

I ricercatori hanno notato Meccanismi ECS che potrebbe avere una connessione agli attacchi di emicrania.

Anandamide (AEA)È uno dei principali endocannabinoidi del corpo. È sia un antidolorifico ed è stato trovato per alimentare il i recettori della serotonina 5-HT1A.

Il record più chiaro di disfunzione endocannabinoide che contribuisce alle emicranie proviene da uno studio in 2007 dell'Università di Perugia e pubblicato nel Journal of Neuropsychopharmacology. I ricercatori hanno misurato i livelli di endocannabinoidi nel liquido cerebrospinale di pazienti con emicrania cronica e hanno trovato quantità significativamente inferiori di anandamide. Queste scoperte potrebbero "Riflettono una compromissione del sistema endocannabinoide in questi pazienti, che può contribuire al mal di testa cronico

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Deficit clinico endocannabinoide? Emicrania potrebbe essere un segno

Il legame tra i livelli più bassi di endocannabinoidi nei pazienti con emicrania ha contribuito alla formulazione di ciò che è stato definito deficit clinico endocannabinoide. Questa teoria è stata sviluppata dal neurologo e ricercatore di cannabinoidi Dr. Ethan Russo.

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La teoria deriva da quanti disturbi cerebrali sono inadeguati o mancano i neurotrasmettitori acetilcolina. Russo ha suggerito "Una carenza comparabile nei livelli di endocannabinoidi potrebbe manifestarsi in modo simile in alcuni disturbi che mostrano caratteristiche cliniche prevedibili come conseguenze di questa carenza."

In un'intervista descrive come, Se non hai abbastanza endocannabinoidi hai dolore dove non dovrebbe esserci dolore. Saresti malato, il che significa nauseato. Avresti una soglia convulsiva abbassata. E solo un'intera litania di altri problemi

Russo riferisce che queste deficienze possono essere affrontate attraverso l'introduzione di cannabinoidi vegetali, che agiscono quasi come quelli che si trovano nel corpo, stimolando i recettori degli endocannabinoidi. C'è Agonisti CB1 come Marinol e Nabilone sono stati testati per l'emicrania, Russo suggerisce che l'ECS ha bisogno di una `` spinta delicata '' piuttosto che di una `` spinta energica '' data da queste alternative sintetiche. Suggerisce piccole dosi di cannabis intera pianta, che contengono componenti aggiuntivi sinergici e tampone, come CBD e terpenoidi della cannabis .

Olio di cannabidiolo CBD: emicranie

Russo in particolare sceglie CBD (cannabidiolo) in quanto porta equilibrio al sistema endocannabinoide. Nella sua intervista con Martin Lee del Project CBD, afferma, "il cannabidiolo è un modulatore degli endocannabinoidi, in altre parole, se somministrato cronicamente aumenta effettivamente il guadagno del sistema". Quindi, se c'è troppa attività in un sistema, l'omeostasi richiede che venga ridotta. Se c'è troppo poco, deve venire fuori. E questo è ciò che il cannabidiolo può fare come promotore del tono endocannabinoide

Gli scienziati non sono ancora esattamente sicuri di come il CBD interagisce con il sistema endocannabinoide. A differenza del THC psicoattivo, il CBD non si lega con nessuno dei recettori endocannabinoidi. Invece attiva una serie di altri recettori non endocannabinoidi, che lavorano nello sviluppo e nel trattamento delle emicranie, cioè il 5-HT1A recettori per serotonina e TRPV-1.

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Un'altra possibile spiegazione è il ruolo del CBD come acido grasso inibitore dell'idrolasi di amide (FAAH), che rompe l'anandamide nel corpo. Inibendo la sua produzione, la teoria è che potrebbe portare a livelli più elevati di alleviare il dolore endocannabinoide. Questo è qualcosa che gioverebbe a chi soffre di emicrania.

Mancanza di prove cliniche

Attualmente non ci sono studi clinici su gold standard, double blind, placebo pubblicati per eseguire il backup di tutti gli account che suggeriscono che il CBD o la cannabis sia efficace trattamento per mal di testa ed emicranie.

È stato condotto uno studio controllato verso placebo, che documenta la sicurezza e l'efficacia del farmaco sintetico THC Dronabinol per le emicranie. Tuttavia, i risultati sono ancora in sospeso.

Il più grande studio da realizzare è stato fatto da una base retrospettiva. È stato pubblicato su 2016 e ha scoperto che da partecipanti 121 che soffrono di emicrania e sono stati prescritti cannabis medica da un medico; I partecipanti a 103 hanno riscontrato che la loro frequenza di emicrania si è dimezzata.

Can Cannabidiol può causare un mal di testa?

C'è chi ha provato il CBD e ha notato mal di testa persistente e persino emicranie. Il CBD provoca mal di testa, anche se la ricerca suggerisce il contrario.

Coloro che hanno riferito di aver avuto mal di testa dopo aver preso l'olio di CBD hanno notato che l'olio che hanno acquistato era di bassa qualità e gli ingredienti utilizzati includevano etanolo, vari alcoli, conservanti e sostanze chimiche aggressive.

Al momento dell'acquisto di olio CBD per emicranie o altre condizioni, ottenere la migliore qualità, non il più economico!

Come usare il CBD per il mal di testa

Ci sono diversi modi per applicare l'olio di CBD per il mal di testa. Se si assume il CBD per cefalea tensiva, emicrania o mal di testa generale, ci sono molti modi per amministrare. Probabilmente il modo più semplice ed efficace di usare il CBD è il metodo sublinguale.

Con questo metodo si posizionano alcune gocce di olio sotto la lingua. Lì permea attraverso la membrana e si fa strada dove deve andare.

Questo non è l'unico metodo e molti altri possono essere altrettanto efficaci. Assicurati di fare ricerche quando cerchi prodotti CBD online e i metodi di somministrazione di questi prodotti.

Proprio come la natura delle emicranie, il CBD per mal di testa ed emicranie non è ancora completamente e scientificamente compreso. Ma con la continua ricerca di farmaci a base di CBD e cannabinoidi, il futuro dei malati di mal di testa ed emicranie migliorerà.

Clinica medica per lesioni: trattamento e recupero dell'emicrania

Meccanismi di dolore acuto vs dolore cronico

Meccanismi di dolore acuto vs dolore cronico

Dolore è una funzione molto importante del corpo umano, incluso il coinvolgimento dei nocicettori e del sistema nervoso centrale, o SNC, per trasmettere messaggi dalla stimolazione nociva al cervello. I nocicettori sono ghiandole surrenali responsabili della rilevazione di stimoli pericolosi o dannosi e della trasmissione di segnali elettrici nel sistema nervoso. I recettori sono presenti nella pelle, nei visceri, nei muscoli, nelle articolazioni e nelle meningi per scoprire una gamma di stimolazione che potrebbe essere meccanica, termica o chimica.

 

Esistono due tipi di nocicettori:

 

  • Le fibre C sarebbero il tipo più comune e sono lente nel condurre e rispondere agli stimoli. Come le proteine ​​nella membrana del recettore convertono la stimolazione in impulsi elettrici che possono essere presi attraverso il sistema nervoso.
  • È noto che le fibre A-delta conducono più rapidamente e trasmettono messaggi di dolore acuto e momentaneo.

 

Inoltre, ci sono nocicettori silenti che di solito sono limitati agli stimoli ma possono essere "risvegliati" con una stimolazione meccanica ad alta intensità in risposta ai mediatori chimici del corpo. I nocicettori possono avere diverse stazioni voltmetriche per la trasduzione che causano un insieme di potenziali d'azione per iniziare la segnalazione elettrica al sistema nervoso. L'eccitabilità e il comportamento della cellula sono basati sui tipi di canali all'interno del nocicettore.

 

È importante distinguere tra nocicezione e dolore considerando il meccanismo del dolore. La nocicezione è la normale risposta del corpo agli stimoli nocivi, inclusi i riflessi al di sotto della sovrasostasi che proteggono il corpo umano dalle lesioni. Il dolore viene appena percepito quando la soglia per cui i nocicettori riescono a raggiungere un'azione e inizia il percorso del dolore, che è relativamente alto. Lo scopo di questo articolo è di dimostrare i meccanismi cellulari e molecolari del dolore, compreso il dolore acuto e il dolore cronico, o il dolore persistente, come indicato di seguito.

 

Meccanismi cellulari e molecolari del dolore

 

Astratto

 

Il sistema nervoso rileva e interpreta una vasta gamma di stimoli termici e meccanici nonché sostanze irritanti chimiche ambientali ed endogene. Quando sono intensi, questi stimoli generano dolore acuto e, nel contesto di una lesione persistente, le componenti del sistema nervoso sia periferico che centrale del sistema di trasmissione del dolore mostrano una plasticità tremenda, aumentando i segnali del dolore e producendo ipersensibilità. Quando la plasticità facilita i riflessi protettivi, può essere utile, ma quando i cambiamenti persistono, può verificarsi una condizione di dolore cronico. Studi genetici, elettrofisiologici e farmacologici stanno chiarendo i meccanismi molecolari che sono alla base della rilevazione, della codifica e della modulazione di stimoli nocivi che generano dolore.

 

Introduzione: dolore acuto e persistente

 

La capacità di rilevare gli stimoli nocivi è essenziale per la sopravvivenza e il benessere di un organismo. Questo è drammaticamente illustrato dall'esame di individui che soffrono di anomalie congenite che li rendono incapaci di rilevare stimoli dolorosi. Queste persone non riescono a sentire il dolore penetrante da un oggetto appuntito, il calore di una fiamma aperta o persino il disagio associato a lesioni interne, come un osso rotto. Di conseguenza, non adottano comportamenti protettivi adeguati contro queste condizioni, molte delle quali possono essere pericolose per la vita.

 

Più comunemente, le alterazioni del percorso del dolore portano a un'ipersensibilità, tale che il dolore sopravvive alla sua utilità come sistema di allarme acuto e diventa invece cronico e debilitante. Questo può essere visto, ad un certo livello, come un'estensione del normale processo di guarigione, per cui i danni ai tessuti o ai nervi suscitano l'iperattività per promuovere la protezione dell'area ferita. Ad esempio, la solarizzazione produce sensibilizzazione temporanea dell'area interessata. Di conseguenza, normalmente stimoli innocui, come il tocco leggero o il calore, sono percepiti come dolorosi (un fenomeno indicato come allodinia), o normalmente stimoli dolorosi provocano dolore di maggiore intensità (denominata iperalgesia). Al suo estremo, la sensibilizzazione non si risolve. Infatti, le persone che soffrono di artrite, nevralgia post-erpetica (a seguito di un fuoco di Sant'Antonio), o cancro alle ossa, sperimentano un dolore intenso e spesso incessante che non è solo debilitante, fisiologicamente e psicologicamente, ma può anche ostacolare il recupero. Il dolore cronico può persistere anche a lungo dopo una lesione acuta, forse più comunemente come lombalgia o sciatica.

 

Sindromi persistenti o croniche del dolore possono essere iniziate o mantenute nei loci periferici e / o centrali. In entrambi i casi, la delucidazione delle molecole e dei tipi di cellule che sono alla base della normale sensazione di dolore (acuto) è fondamentale per comprendere i meccanismi alla base dell'ipersensibilità al dolore. Nella presente revisione si evidenzia la complessità molecolare delle fibre nervose afferenti primarie che rilevano stimoli nocivi. Non solo riassumiamo l'elaborazione del dolore acuto, ma descriviamo anche come i cambiamenti nell'elaborazione del dolore avvengono nel contesto di lesioni tissutali o nervose.

 

Le profonde differenze tra dolore acuto e dolore cronico enfatizzano il fatto che il dolore non è generato da un sistema immutabile e cablato, ma piuttosto dall'impegno di molecole e circuiti altamente plastici, le cui basi molecolari biochimiche e neuroanatomiche sono il fulcro del studi attuali. È importante sottolineare che questa nuova informazione ha identificato una serie di potenziali bersagli terapeutici per il trattamento del dolore. Ci concentriamo qui sui neuroni periferici e di secondo ordine nel midollo spinale; il lettore fa riferimento ad alcune eccellenti recensioni di meccanismi di elaborazione del dolore sovraspinale, che includono notevoli approfondimenti che gli studi di imaging hanno portato sul campo (Apkarian et al., 2005).

 

Panoramica anatomica

 

La nocicezione è il processo mediante il quale intensi stimoli termici, meccanici o chimici vengono rilevati da una sottopopolazione di fibre nervose periferiche, chiamate nocicettori (Basbaum e Jessell, 2000). I corpi cellulari dei nocicettori si trovano nei gangli della radice dorsale (DRG) per il corpo e nel ganglio trigemino per il viso e hanno un ramo assonale sia periferico che centrale che innerva il loro organo bersaglio e il midollo spinale, rispettivamente. I nocicettori sono eccitati solo quando le intensità dello stimolo raggiungono il range nocivo, suggerendo che possiedono proprietà biofisiche e molecolari che consentono loro di rilevare selettivamente e rispondere a stimoli potenzialmente dannosi. Esistono due classi principali di nocicettori. Il primo include afferenze mieliniche (A?) Di diametro medio che mediano il dolore acuto e ben localizzato di `` prima '' o veloce. Queste afferenze mieliniche differiscono considerevolmente dal diametro maggiore e dalla rapida conduzione A? fibre che rispondono a stimoli meccanici innocui (cioè tocco leggero). La seconda classe di nocicettori comprende fibre C non mielinizzate di piccolo diametro che trasmettono dolore scarsamente localizzato, di secondo o lento.

 

Gli studi elettrofisiologici hanno ulteriormente suddiviso A? nocicettori in due classi principali. Il tipo I (HTM: nocicettori meccanici ad alta soglia) risponde a stimoli sia meccanici che chimici, ma ha soglie di calore relativamente elevate (> 50 ° C). Se, tuttavia, lo stimolo termico viene mantenuto, queste afferenze risponderanno a temperature più basse. E, cosa più importante, si sensibilizzano (cioè la soglia termica o meccanica scenderà) nel contesto della lesione tissutale. Tipo II A? i nocicettori hanno una soglia termica molto più bassa, ma una soglia meccanica molto alta. L'attività di questa afferenza media quasi certamente la prima risposta acuta del dolore al calore nocivo. Infatti, il blocco della compressione delle fibre nervose periferiche mielinizzate elimina il primo, ma non il secondo, dolore. Al contrario, la fibra di Tipo I probabilmente media il primo dolore provocato dalla puntura di spillo e da altri intensi stimoli meccanici.

 

Anche le fibre C non mielinizzate sono eterogenee. Come le afferenze mielinizzate, la maggior parte delle fibre C è polimodale, cioè include una popolazione che è sia al calore che a sensibilità meccanica (CMHs) (Perl, 2007). Di particolare interesse sono gli afferenti non mielinizzati (i cosiddetti silenzi nocicettori), sensibili al calore, ma non sensibili alla meccanica che sviluppano la sensibilità meccanica solo nel contesto della lesione (Schmidt et al., 1995). Questi afferenti sono più sensibili agli stimoli chimici (capsaicina o istamina) rispetto ai CMH e probabilmente entrano in gioco quando l'ambiente chimico dell'infiammazione altera le loro proprietà. Le sottoreti di queste afferenze sono anche sensibili a una varietà di pruritogeni che producono prurito. Vale la pena notare che non tutte le fibre C sono nocicettori. Alcuni rispondono al raffreddamento, e una popolazione particolarmente interessante di afferenze non mielinizzate risponde ad un innocuo accarezzamento della pelle pelosa, ma non al calore o alla stimolazione chimica. Queste ultime fibre sembrano mediare un tocco piacevole (Olausson et al., 2008).

 

La caratterizzazione neuroanatomica e molecolare dei nocicettori ha ulteriormente dimostrato la loro eterogeneità, in particolare per le fibre C (Snider e McMahon, 1998). Ad esempio, la cosiddetta popolazione "peptidergica" di nocicettori C rilascia i neuropeptidi, la sostanza P e il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP); esprimono anche il recettore della neurotrofina TrkA, che risponde al fattore di crescita nervoso (NGF). La popolazione non peptidergica di nocicettori C esprime il recettore della neurotrofina c-Ret che è mirato al fattore neurotrofico di derivazione gliale (GDNF), così come la neurturina e l'artemina. Un'ampia percentuale della popolazione positiva a c-Ret si lega anche all'isolectina IB4 ed esprime recettori accoppiati a proteine ​​G della famiglia Mrg (Dong et al., 2001), nonché sottotipi di recettori purinergici specifici, in particolare P2X3. I nocicettori possono anche essere distinti in base alla loro espressione differenziale di canali che conferiscono sensibilità al calore (TRPV1), al freddo (TRPM8), all'ambiente acido (ASIC) e a una serie di irritanti chimici (TRPA1) (Julius e Basbaum, 2001). Come notato di seguito, queste classi di nocicettori funzionalmente e molecolarmente eterogenee si associano a una funzione specifica nella rilevazione di modalità di dolore distinte.

 

Il Nociceptor: una macchina di segnalazione bidirezionale

 

Si pensa generalmente che il nocicettivo porti informazioni in una direzione, trasmettendo stimoli nocivi dalla periferia al midollo spinale. Tuttavia, le fibre afferenti primarie hanno una morfologia unica, chiamata pseudo-unipolare, in cui entrambi i terminali centrale e periferico emanano da un gambo assonale comune. La maggior parte delle proteine ​​sintetizzate dalla DRG o dalla cellula del ganglio trigeminale sono distribuite ai terminali sia centrale che periferico. Questo distingue il neurone afferente primario dal neurone prototipico, dove il ramo ricevente del neurone (la dendrite) è biochimicamente distinto dal ramo di trasmissione (l'assone). L'equivalenza biochimica dei terminali centrale e periferico significa che il nocicettore può inviare e ricevere messaggi da entrambe le estremità. Ad esempio, proprio come il terminale centrale è il locus di Ca2 + -dipendente rilascio di neurotrasmettitore, quindi il terminale periferico rilascia una varietà di molecole che influenzano l'ambiente del tessuto locale. L'infiammazione neurogena, infatti, si riferisce al processo mediante il quale il rilascio periferico dei neuropeptidi, CGRP e sostanza P, induce la vasodilatazione e lo stravaso delle proteine ​​plasmatiche, rispettivamente (Basbaum e Jessell, 2000). Inoltre, mentre solo il terminale periferico del nocicettore risponde agli stimoli ambientali (calore doloroso, freddo e stimolazione meccanica), sia i terminali periferici che i terminali centrali possono essere presi di mira da una miriade di molecole endogene (come pH, lipidi e neurotrasmettitori) che regolano la sua sensibilità. Ne consegue che le terapie dirette a entrambi i terminali possono essere sviluppate per influenzare la trasmissione di messaggi di dolore. Ad esempio, il parto spinale (intratecale) della morfina colpisce i recettori oppioidi espressi dal terminale centrale dei nocicettori, mentre i farmaci applicati localmente (come anestetici locali o capsaicina) regolano il dolore attraverso un'azione al terminale periferico.

 

Proiezioni centrali del Nociceptor

 

Le fibre nervose afferenti primarie proiettano al corno dorsale del midollo spinale, che è organizzato in lamine distinte anatomicamente ed elettrofisiologiche (Basbaum e Jessell, 2000) (Figura 1). Ad esempio, A? i nocicettori si proiettano sulla lamina I e sul corno dorsale più profondo (lamina V). La soglia bassa, che conduce rapidamente A? le afferenze, che rispondono al tocco leggero, proiettano sulle lamine profonde (III, IV e V). Al contrario, i nocicettori C proiettano più superficialmente sulle lamine I e II.

 

Figura 1 Anatomy of the Pain Pathway

 

Questa notevole stratificazione di sottotipi afferenti all'interno del corno dorsale superficiale è ulteriormente evidenziata dai distinti modelli di proiezione dei nocicettori C (Snider e McMahon, 1998). Ad esempio, la maggior parte delle fibre C peptidergiche terminano all'interno della lamina I e nella parte più dorsale della lamina II. Al contrario, le afferenze non peptidergiche, incluso il sottogruppo che esprime Mrg, terminano nella regione centrale della lamina II. La parte più ventrale della lamina II è caratterizzata dalla presenza di interneuroni eccitatori che esprimono l'isoforma gamma della protein chinasi C (PKC), che è stata implicata nel dolore persistente indotto da lesioni (Malmberg et al., 1997). Studi recenti indicano che questo PKC? strato è mirato prevalentemente da afferenze non nocicettive mielinizzate (Neumann et al., 2008). Coerentemente con questi studi anatomici, le analisi elettrofisiologiche dimostrano che i neuroni del midollo spinale all'interno della lamina I sono generalmente sensibili alla stimolazione nociva (tramite fibre A? E C), i neuroni nelle lamine III e IV sono principalmente sensibili alla stimolazione innocua (tramite A?), E i neuroni nella lamina V ricevono un input convergente non nocivo e nocivo tramite A diretto (monosinaptico)? e A? ingressi e ingressi in fibra C indiretta (polisinaptica). Questi ultimi sono chiamati neuroni ad ampia gamma dinamica (WDR), in quanto rispondono a un'ampia gamma di intensità di stimolo. C'è anche comunemente un input viscerale a questi neuroni WDR, in modo tale che la risultante convergenza di somatico e viscerale contribuisca probabilmente al fenomeno del dolore riferito, per cui il dolore secondario a una lesione che colpisce un tessuto viscerale (ad esempio, il cuore nell'angina) è riferito a una struttura somatica (ad esempio, la spalla).

 

Vie ascendenti e elaborazione soprasparente del dolore

 

I neuroni di proiezione all'interno delle lamine I e V costituiscono l'output principale dal corno dorsale al cervello (Basbaum e Jessell, 2000). Questi neuroni sono all'origine di molteplici vie ascendenti, inclusi i tratti spinotalamico e spinoreticulotalamico, che trasmettono messaggi di dolore al talamo e al tronco cerebrale, rispettivamente (Figura 2). Il primo è particolarmente rilevante per gli aspetti sensoriali-discriminatori dell'esperienza del dolore (cioè, dove è lo stimolo e quanto è intenso?), Mentre quest'ultimo può essere più rilevante per i dolori mal localizzati. Più recentemente, l'attenzione si è concentrata sulle proiezioni del midollo spinale alla regione parabrachiale del ponte dorsolaterale, perché l'output di questa regione fornisce una connessione molto rapida con l'amigdala, una regione generalmente considerata per elaborare informazioni rilevanti per le proprietà avversive del dolore Esperienza.

 

Figura 2 fibre afferenti primarie e midollo spinale

 

Da questi loculi cerebrali e talamici, le informazioni raggiungono strutture corticali. Non esiste una singola area del cervello essenziale per il dolore (Apkarian et al., 2005). Piuttosto, il dolore deriva dall'attivazione di un gruppo distribuito di strutture, alcune delle quali sono più associate alle proprietà sensoriali-discriminatorie (come la corteccia somatosensoriale) e altre agli aspetti emotivi (come il giro cingolato anteriore e la corteccia insulare). Più recentemente, studi di imaging dimostrano l'attivazione di aree corticali prefrontali, nonché regioni non generalmente associate all'elaborazione del dolore (come i gangli della base e il cervelletto). Non è chiaro se e in che misura l'attivazione di queste regioni sia più correlata alla risposta dell'individuo allo stimolo o alla percezione del dolore. Infine, la Figura 2 illustra i potenti controlli discendenti che influenzano (sia in senso positivo che negativo) la trasmissione dei messaggi di dolore a livello del midollo spinale.

 

Dolore acuto

 

La fibra nervosa afferente primaria rileva gli stimoli ambientali (di natura termica, meccanica o chimica) e trasduce queste informazioni nel linguaggio del sistema nervoso, cioè la corrente elettrica. Innanzitutto, analizziamo i progressi nella comprensione delle basi molecolari della rilevazione del segnale, e seguiamo con una breve panoramica dei recenti studi genetici che evidenziano il contributo dei canali voltaggio-dipendenti alla trasmissione del dolore (Figura 3).

 

Figura 3 Nociceptor Diversity

 

Attivando il Nociceptor: calore

 

Studi psicofisici sull'uomo hanno dimostrato che esiste una netta e riproducibile demarcazione tra la percezione di calore innocuo e calore nocivo, che ci consente di riconoscere ed evitare temperature in grado di provocare danni ai tessuti. Questa soglia del dolore, che tipicamente si trova intorno a 43 ° C, è parallela alla sensibilità al calore di C e Tipo II A? nocicettori descritti in precedenza. Infatti, i neuroni coltivati ​​dai gangli della radice dorsale dissociati mostrano una sensibilità al calore simile. La maggior parte mostra una soglia di 43 ° C, con una coorte più piccola attivata da un calore più intenso (soglia> 50 ° C) (Cesare e McNaughton, 1996; Kirschstein et al., 1997; Leffler et al., 2007; Nagy e Rang , 1999). Le intuizioni molecolari sul processo di sensazione di calore sono derivate dalla clonazione e dalla caratterizzazione funzionale del recettore per la capsaicina, il principale ingrediente pungente dei peperoncini piccanti. La capsaicina e i relativi composti vanilloidi producono dolore bruciante depolarizzando sottoinsiemi specifici di C e A? nocicettori attraverso l'attivazione del recettore della capsaicina (o vanilloide), TRPV1, uno dei circa 30 membri della famiglia di canali ionici del maggiore potenziale transitorio del recettore (TRP) (Caterina et al., 1997). Il canale TRPV1 clonato è anche controllato da aumenti della temperatura ambiente, con una soglia di attivazione termica (? 43 ° C).

 

Diverse linee di evidenze supportano l'ipotesi che TRPV1 sia un trasduttore endogeno di calore nocivo. Innanzitutto, TRPV1 è espresso nella maggior parte dei nocicettori sensibili al calore (Caterina et al., 1997). In secondo luogo, le correnti capsaicina e quelle evocate dal calore sono simili, se non identiche, per quanto riguarda le loro proprietà farmacologiche e biofisiche, come quelle dei canali TRPV1 eterologicamente espressi. Terzo, e come descritto più dettagliatamente in seguito, le risposte evocate da TRPV1 sono marcatamente aumentate dagli agenti pro-algeici o pro-infiammatori (come i protoni extracellulari, le neurotrofine o la bradichinina), che producono tutti un'ipersensibilità al calore in vivo (Tominaga et al., 1998)). In quarto luogo, l'analisi dei topi privi di questo canale ionico non solo ha rivelato una perdita completa della sensibilità alla capsaicina, ma anche questi animali mostrano una significativa compromissione nella capacità di rilevare e reagire al calore nocivo (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000 ). Questi studi hanno anche dimostrato un ruolo essenziale per questo canale nel processo in cui la lesione tissutale e l'infiammazione portano a un'ipersensibilità al calore, riflettendo la capacità di TRPV1 di fungere da integratore molecolare di stimoli termici e chimici (Caterina et al., 2000; Davis et al ., 2000).

 

Il contributo di TRPV1 alla sensazione di calore acuto, tuttavia, è stato messo in discussione dai dati raccolti da una preparazione ex vivo in cui le registrazioni sono ottenute dal soma dei neuroni DRG con fibre intere centrali e periferiche. In uno studio, non sono state osservate differenze nelle risposte evocate dal calore di animali con carenza di TRPV1 e wild-type (Woodbury et al., 2004), ma un'analisi più recente da questo gruppo ha rilevato che i topi con deficienza di TRPV1 mancano effettivamente di un coorte di neuroni attivati ​​con forza dal calore nocivo (Lawson et al., 2008). Presi insieme ai risultati sopra descritti, concludiamo che TRPV1 contribuisce indiscutibilmente alla sensazione di calore acuto, ma concordiamo sul fatto che TRPV1 non è il solo responsabile della trasduzione del calore.

 

A questo proposito, mentre i topi con deficit di TRPV1 mancano di un componente di sensibilità al calore comportamentale, l'uso di capsaicina ad alta dose per ablare i terminali centrali delle fibre afferenti primarie che esprimono TRPV1 si traduce in una più profonda, se non completa perdita di sensibilità acuta al dolore caldo (Cavanaugh et al., 2009). Per quanto riguarda il mutante TRPV1, c'è anche una perdita di iperalgesia da calore evocato da lesioni tissutali. Presi insieme questi risultati indicano che sia il componente TRPV1-dipendente che TRPV1-indipendente della sensibilità al calore nociva è mediato dai nocicettori che esprimono TRPV1.

 

Cosa spiega la componente TRPV1-indipendente della sensazione di calore? Un certo numero di altri sottotipi di canale TRPV, inclusi TRPV2, 3 e 4, sono emersi come trasduttori di calore candidati che potrebbero potenzialmente coprire il rilevamento delle intensità di stimolo che si affiancano a quello di TRPV1, inclusi sia molto caldo (> 50 ° C) che caldo (metà 30 ° C). Cs) temperature (Lumpkin e Caterina, 2007). I canali TRPV2 espressi eterologicamente visualizzano una soglia di attivazione della temperatura di? 52 ° C, mentre TRPV3 e TRPV4 sono attivati ​​tra 25 e 35 ° C. TRPV2 è espresso in una sottopopolazione di A? neuroni che rispondono al calore nocivo ad alta soglia e le sue proprietà biofisiche assomigliano a quelle delle correnti evocate dal calore native ad alta soglia (Leffler et al., 2007; Rau et al., 2007). Finora, non ci sono rapporti pubblicati che descrivono test fisiologici o comportamentali dei topi knockout per TRPV2. D'altra parte, i topi carenti di TRPV3 e TRPV4 mostrano una preferenza termica alterata quando posti su una superficie di temperature graduate, suggerendo che questi canali contribuiscono in qualche modo alla rilevazione della temperatura in vivo (Guler et al., 2002). È interessante notare che sia TRPV3 che TRPV4 mostrano un'espressione sostanzialmente maggiore nei cheratinociti e nelle cellule epiteliali rispetto ai neuroni sensoriali, aumentando la possibilità che il rilevamento di stimoli termici innocui implichi un'interazione funzionale tra la pelle e le fibre afferenti primarie sottostanti (Chung et al., 2003; Peier et al., 2002b).

 

Attivando il Nociceptor: Cold

 

Per quanto riguarda la capsaicina e il TRPV1, agenti di raffreddamento naturali, come mentolo ed eucaliptolo, sono stati sfruttati come sonde farmacologiche per identificare e caratterizzare fibre e cellule sensibili al freddo (Hensel e Zotterman, 1951; Reid e Flonta, 2001) e le molecole che ne sono alla base il loro comportamento. In effetti, la maggior parte dei neuroni sensibili al freddo risponde al mentolo e mostra una soglia di attivazione termica di? 25 ° C. TRPM8 è un canale sensibile al freddo e al mentolo le cui caratteristiche fisiologiche corrispondono a quelle delle correnti fredde native e i topi carenti di TRPM8 mostrano una perdita molto sostanziale di mentolo e risposte evocate dal freddo a livello cellulare o delle fibre nervose. Allo stesso modo, questi animali mostrano gravi deficit nelle risposte comportamentali evocate dal freddo (Bautista et al., 2007; Colburn et al., 2007; Dhaka et al., 2007) in un'ampia gamma di temperature comprese tra 30 e 10 ° C. Come nel caso di TRPV1 e he at, i topi carenti di TRPM8 non sono completamente insensibili al freddo. Ad esempio, rimane una piccola coorte (? 4%) di neuroni sensibili al freddo e insensibili al mentolo che hanno una bassa soglia di attivazione, di circa 12 ° C. Questi possono spiegare la sensibilità al freddo residua osservata nei test comportamentali, in cui gli animali carenti di TRPM8 possono ancora evitare superfici estremamente fredde al di sotto dei 10 ° C. È importante sottolineare che i topi carenti di TRPM8 mostrano una normale sensibilità al calore nocivo. In effetti, TRPV1 e TRPM8 sono espressi in popolazioni neuronali in gran parte non sovrapposte, coerentemente con l'idea che i meccanismi di rilevamento del caldo e del freddo sono organizzati in linee etichettate anatomicamente e funzionalmente distinte.

 

Sulla base di sistemi di espressione eterologhi, TRPA1 è stato anche suggerito per rilevare il freddo, in particolare all'interno dell'intervallo nocivo (<15 ° C). Inoltre TRPA1 è attivato dai composti refrigeranti icilina e mentolo (Bandell et al., 2004; Karashima et al., 2007; Story et al., 2003), sebbene a concentrazioni relativamente elevate rispetto alle loro azioni a TRPM8. Tuttavia, continua ad esserci disaccordo sul fatto che TRPA1 nativo o ricombinante sia intrinsecamente sensibile al freddo (Bandell et al., 2004; Jordt et al., 2004; Karashima et al., 2009; Nagata et al., 2005; Zurborg et al. ., 2007). Questa controversia non è stata risolta dall'analisi di due linee di topi con deficit di TRPA1 indipendenti. A livello cellulare, uno studio ha mostrato normali risposte evocate dal freddo in neuroni con deficit di TRPA1 a seguito di un calo della temperatura di 30 secondi da 22 ° C a 4 ° C (Bautista et al., 2006); uno studio più recente ha mostrato una diminuzione dei neuroni sensibili al freddo dal 26% (WT) al 10% (TRPA1 - / -), quando testato dopo un calo di temperatura di 200 secondi, da 30 ° C a 10 ° C (Karashima et al ., 2009). Negli studi comportamentali, i topi carenti di TRPA1 mostrano risposte simili a lettiera wild-type nei saggi di raffreddamento evaporativo con piastra fredda e acetone (Bautista et al., 2006). Un secondo studio utilizzando gli stessi test ha mostrato che gli animali knockout per TRPA1 femmine, ma non maschi, mostravano una sensibilità al freddo attenuata rispetto ai cuccioli selvatici (Kwan et al., 2006). Karashima et al non hanno riscontrato differenze nelle latenze di tremore o ritiro della zampa in topi maschi o femmine con deficit di TRPA1 durante il test della piastra fredda, ma hanno osservato che l'esposizione prolungata alla superficie fredda provocava salti in animali selvatici, ma non carenti di TRPA1 (Karashima et al. al., 2009). In teoria, quest'ultimo fenotipo riflette un contributo di TRPA1 alla sensibilità al freddo nel contesto di lesioni tissutali, ma non al dolore acuto da freddo. Coerentemente con quest'ultima ipotesi, le registrazioni di singole fibre nervose non mostrano alcun decremento della sensibilità al freddo acuta nei topi con deficit di TRPA1 (Cavanaugh et al., 2009; Kwan et al., 2009). Infine, è degno di nota il fatto che i topi trattati con capsaicina privi dei terminali centrali delle fibre che esprimono TRPV1 mostrano risposte comportamentali intatte a stimoli freddi e nocivi (Cavanaugh et al., 2009). Poiché TRPA1 è espresso in un sottoinsieme di neuroni positivi a TRPV1, ne consegue che TRPA1 non è richiesto per la normale sensibilità acuta al freddo. Studi futuri che utilizzano topi carenti sia per TRPM8 che per TRPA1 aiuteranno a risolvere questi problemi e a identificare le molecole e i tipi di cellule che sono alla base della componente TRPM8 residua della sensibilità al freddo.

 

Ulteriori molecole, inclusi canali del sodio voltaggio-dipendenti (discussi di seguito), canali del potassio voltaggio-dipendenti e canali del potassio in KCNK a due pori, coordinati con TRPM8 per mettere a punto le soglie fredde o propagare potenziali d'azione evocati a freddo (Viana et al. , 2002; Zimmermann et al., 2007; Noel et al., 2009). Ad esempio, inibitori specifici di Kv1 aumentano la soglia di temperatura dei neuroni sensibili al freddo e l'iniezione di questi inibitori nella zampa posteriore del roditore riduce le risposte comportamentali al freddo, ma non al calore o agli stimoli meccanici (Madrid et al., 2009). Due membri della famiglia di canali KCNK, KCNK2 (TREK-1) e KCNK4 (TRAAK) sono espressi in un sottogruppo di nocicettori a fibra C (Noel et al., 2009) e possono essere modulati da numerosi stimoli fisiologici e farmacologici, inclusa la pressione e temperatura. Inoltre, i topi privi di questi canali mostrano anomalie nella sensibilità alla pressione, al caldo e al freddo (Noel et al., 2009). Sebbene questi risultati suggeriscano che i canali TREK-1 e TRAAK modulano l'eccitabilità nocicettiva, non è chiaro in che modo la loro intrinseca sensibilità agli stimoli fisici si riferisca al loro contributo in vivo alla trasduzione termica o meccanica.

 

Attivazione del Nociceptor: Mechanical

 

Il sistema somatosensoriale rileva stimoli meccanici quantitativamente e qualitativamente diversi, che vanno dal leggero sfioramento della pelle alla distensione della parete vescicale. Una varietà di sottotipi neuronali meccanosensibili sono specializzati per rilevare questa vasta gamma di stimoli meccanici e possono essere classificati in base alla sensibilità di soglia. I meccanocettori ad alta soglia includono le fibre C e l'adattamento lento di A? fibre dei meccanorecettori (AM), che terminano entrambe come terminazioni nervose libere nella pelle. I meccanocettori a bassa soglia includono A? Fibre di capelli D che terminano sui peli della pelle e rilevano il tocco leggero. Infine, A? le fibre che innervano le cellule di Merkel, i corpuscoli paciniani ei follicoli piliferi rilevano consistenza, vibrazioni e leggera pressione.

 

Come nel caso degli stimoli termici, la sensibilità meccanica è stata valutata a diversi livelli, inclusi neuroni sensoriali dissociati in coltura, registrazioni di fibre ex vivo, nonché registrazioni da centrali (cioè neuroni del corno dorsale) e misurazioni dell'output comportamentale. Le registrazioni del nervo cutaneo ex vivo sono state molto istruttive nell'abbinare le proprietà dello stimolo (come intensità, frequenza, velocità e adattamento) a specifici sottotipi di fibre. Ad esempio, A? le fibre sono principalmente associate alla sensibilità al tocco leggero, mentre C e A? le fibre sono principalmente sensibili agli insulti meccanici nocivi. A livello comportamentale, la sensibilità meccanica viene generalmente valutata utilizzando due tecniche. Il più comune riguarda la misurazione delle risposte riflesse alla forza costante applicata alla zampa posteriore del roditore da filamenti calibrati (peli di Von Frey). Il secondo applica una pressione crescente alla zampa o alla coda tramite un sistema di bloccaggio. In entrambi i casi, le informazioni sulle soglie meccaniche sono ottenute in situazioni normali (acute) o di lesioni (ipersensibilità). Una delle sfide in quest'area è stata quella di sviluppare ulteriori test comportamentali che misurino diversi aspetti della meccanosensazione, come la discriminazione della trama e la vibrazione, che faciliteranno lo studio del tocco nocivo e non nocivo (Wetzel et al., 2007).

 

A livello cellulare, la pressione può essere applicata ai corpi cellulari dei neuroni somatosensoriali colti (o ai loro neuriti) utilizzando una sonda di vetro, cambiamenti nella resistenza osmotica o stiramento tramite distensione di una superficie di coltura elastica, sebbene non sia chiaro quale stimolo sia il migliore imita la pressione fisiologica (Bhattacharya et al., 2008; Cho et al., 2006; Cho et al., 2002; Drew et al., 2002; Hu e Lewin, 2006; Lin et al., 2009; Takahashi e Gotoh, 2000 ). Le risposte possono essere valutate utilizzando metodi elettrofisiologici o di imaging cellulare dal vivo. Il consenso di tali studi è che tale pressione apre un canale cationico meccanosensibile per suscitare una rapida depolarizzazione. Tuttavia, la mancanza di specifiche sonde farmacologiche e di marcatori molecolari con cui caratterizzare queste risposte o di etichettare sottotipi neuronali rilevanti ha ostacolato i tentativi di abbinare le attività cellulari con sottoclassi di fibre nervose definite anatomicamente o funzionalmente. Queste limitazioni hanno anche impedito l'analisi molecolare della meccanosensazione e l'identificazione di molecole che costituiscono il meccanismo di meccanotrasduzione. Nondimeno, sono emersi numerosi candidati, basati in gran parte su studi di meccanosensazione in organismi genetici modello. Gli ortologhi dei mammiferi di queste proteine ​​sono stati esaminati utilizzando approcci di targeting genico nei topi, in cui le tecniche sopra menzionate possono essere utilizzate per valutare i deficit nella meccanosensazione a tutti i livelli. Di seguito riassumiamo brevemente alcuni dei candidati rivelati in questi studi.

 

Candidate Mechanotransducers: DEG / ENaC Channels

 

Studi nel nematode Caenorhabditis elegans (C. elegans) hanno identificato mec-4 e mec-10, membri delle famiglie degenerina / epiteliale del canale Na + (DEG / ENaC), come meccanotrasduttori nei neuroni tattili del corpo (Chalfie, 2009). Sulla base di questi studi, gli ortologi dei mammiferi ASIC 1, 2 e 3 sono stati proposti come canali di meccanotrasduzione. Gli ASIC sono canali ionici sensibili agli acidi che fungono da recettori per i protoni extracellulari (acidosi tissutale) prodotti durante l'ischemia (vedi sotto). Sebbene questi canali siano espressi da neuroni meccanosensibili a bassa e alta soglia, gli studi genetici non supportano in modo uniforme un ruolo essenziale nella meccanotrasduzione. I topi privi di canali ASIC1 funzionali mostrano normali risposte comportamentali al tocco cutaneo, e poca o nessuna modifica nella sensibilità meccanica quando valutata mediante registrazione su singola fibra (Page et al., 2004; Price et al., 2000). Allo stesso modo, le fibre nervose periferiche da topi carenti di ASIC2 mostrano solo una leggera diminuzione del potenziale d'azione che spara agli stimoli meccanici, mentre le fibre carenti di ASIC3 mostrano un leggero aumento (nessuna variazione delle soglie meccaniche o sensibilità meccanica comportamentale di base è stata osservata in questi animali) ( Price et al., 2001; Roza et al., 2004). L'analisi dei topi carenti sia per ASIC2 che per ASIC3 non riesce a supportare un ruolo per questi canali nella meccanotrasduzione cutanea (Drew et al., 2004). Pertanto, anche se questi canali sembrano giocare un ruolo nel dolore muscolo-scheletrico e ischemico (vedi sotto), il loro contributo alla meccanosensazione rimane irrisolto.

 

Studi genetici suggeriscono che i canali di C. elegans mec-4 / mec-10 esistono in un complesso con la proteina simile alla stomatina MEC-2 (Chalfie, 2009). I topi privi dell'ortologo MEC-2, SLP3, mostrano una perdita di meccanosensibilità nella bassa soglia A? e A? fibre, ma non nelle fibre C (Wetzel et al., 2007). Questi topi mostrano un'acuità tattile alterata, ma mostrano risposte normali alla pressione nociva, suggerendo che SLP3 contribuisce alla rilevazione di stimoli meccanici innocui, ma non nocivi. Non è noto se SLP3 funzioni in un complesso di meccanotrasduzione o interagisca con ASIC nei neuroni sensoriali dei mammiferi.

 

Candidati Meccanotrasduttori: canali TRP

 

Come notato sopra, quando espresso in modo eterologo, TRPV2 non solo risponde al calore nocivo, ma anche all'allungamento osmotico. Inoltre, i canali nativi TRPV2 nelle cellule muscolari lisce vascolari sono attivati ​​da aspirazione diretta e stimoli osmotici (Muraki et al., 2003). Un ruolo per TRPV2 per la meccanotrasduzione somatosensoriale in vivo non è stato ancora testato.

 

TRPV2 è espresso in modo robusto in diametro medio e grande, A? fibre che rispondono a stimoli sia meccanici che termici (Caterina et al., 1999; Muraki et al., 2003). TRPV4 mostra una modesta espressione nei gangli sensoriali, ma è più abbondantemente espresso nei reni e nelle cellule uroteliali sensibili allo stiramento della vescica (Gevaert et al., 2007; Mochizuki et al., 2009). Quando espressi eterologicamente, sia TRPV2 che TRPV4 hanno dimostrato di rispondere ai cambiamenti nella pressione osmotica (Guler et al., 2002; Liedtke et al., 2000; Mochizuki et al., 2009; Strotmann et al., 2000). L'analisi di animali carenti di TRPV4 suggerisce un ruolo nell'osmosensazione poiché gli animali knockout mostrano difetti nella pressione sanguigna, nel bilancio idrico e nella minzione della vescica (Gevaert et al., 2007; Liedtke e Friedman, 2003). Questi animali mostrano meccanosensazione cutanea acuta normale, ma mostrano deficit nei modelli di iperalgesia meccanica e termica (Alessandri-Haber et al., 2006; Chen et al., 2007; Grant et al., 2007; Suzuki et al., 2003). Pertanto, è improbabile che TRPV4 serva come meccanotrasduttore primario nei neuroni sensoriali, ma può contribuire all'ipersensibilità al dolore provocata da lesioni.

 

È stato anche proposto che TRPA1 funga da rilevatore di stimoli meccanici. Il TRPA1 di mammifero espresso in modo eterologo è attivato da membrane crenators (Hill e Schaefer, 2007) e l'ortologo del verme è sensibile alla pressione meccanica applicata tramite una pipetta di aspirazione (Kindt et al., 2007). Tuttavia, i topi con deficit di TRPA1 mostrano solo difetti deboli nel comportamento meccanosensoriale ei risultati sono incoerenti. Due studi non hanno riportato alcun cambiamento nelle soglie meccaniche in animali carenti di TRPA1 (Bautista et al., 2006; Petrus et al., 2007), mentre un terzo studio ha riportato deficit (Kwan et al., 2006). Uno studio più recente mostra che C e A? le fibre meccanosensibili negli animali knockout per TRPA1 hanno alterato le risposte alla stimolazione meccanica (alcune aumentate e altre diminuite) (Kwan et al., 2009). Non è chiaro se e come questi effetti fisiologici differenziali si manifestino a livello di comportamento. Presi insieme, TRPA1 non sembra funzionare come un rilevatore primario di stimoli meccanici acuti, ma forse modula l'eccitabilità delle afferenze meccanosensibili.

 

Candidati Meccanotrasduttori: canali KCNK

 

Oltre al potenziale ruolo di meccanotrasduttore di KCNK2 e 4 (vedi sopra), KCNK18 è stato discusso per il suo possibile contributo alla meccanosensazione. Pertanto, KCNK18 è preso di mira dall'idrossi-a-sanshool, l'ingrediente pungente dei grani di pepe di Sichuan che produce sensazioni di formicolio e intorpidimento, suggestive di un'interazione con i neuroni sensibili al tatto (Bautista et al., 2008; Bryant and Mezine, 1999; Sugai et al., 2005). KCNK18 è espresso in un sottoinsieme di presunte fibre C peptidergiche e meccanocettori a bassa soglia (A?), Dove funge da regolatore principale della durata del potenziale d'azione e dell'eccitabilità (Bautista et al., 2008; Dobler et al., 2007). Inoltre, sanshool depolarizza i neuroni sensoriali di grande diametro osmo- e meccanosensibili, nonché un sottoinsieme di nocicettori (Bautista et al., 2008; Bhattacharya et al., 2008). Sebbene non sia noto se KCNK18 sia direttamente sensibile alla stimolazione meccanica, può essere un regolatore critico dell'eccitabilità dei neuroni coinvolti nella sensazione tattile innocua o nociva.

 

In sintesi, la base molecolare della meccanotrasduzione dei mammiferi è lungi dall'essere chiarita. L'ipersensibilità meccanica in risposta a lesioni tissutali o nervose rappresenta un importante problema clinico e pertanto la spiegazione delle basi biologiche del contatto in condizioni normali e patofisiologiche rimane una delle principali sfide nella ricerca sul somatosensoriale e sul dolore.

 

Attivando il Nociceptor: Chemical

 

La chemio-nocicezione è il processo mediante il quale i neuroni afferenti primari rilevano le sostanze irritanti ambientali e i fattori endogeni prodotti dallo stress fisiologico. Nel contesto del dolore acuto, i meccanismi chemo-nocicettivi innescano risposte avversive a una varietà di sostanze irritanti ambientali. Anche qui, i canali TRP hanno ruoli importanti, forse non sorprendenti dato che funzionano come recettori per sostanze irritanti derivate dalle piante, tra cui la capsaicina (TRPV1), il mentolo (TRPM8), nonché gli ingredienti pungenti nelle piante di senape e aglio, isotiocianati e tiosolfati (TRPA1) (Bandell et al., 2004; Caterina et al., 1997; Jordt et al., 2004; McKemy et al., 2002; Peier et al., 2002a).

 

Per quanto riguarda gli irritanti ambientali, TRPA1 è emerso come un membro particolarmente interessante di questo gruppo. Questo perché TRPA1 risponde a composti strutturalmente diversi ma unificati nella loro capacità di formare addotti covalenti con gruppi tiolici. Ad esempio, allil isotiocianato (da wasabi) o allicina (da aglio) sono elettrofili permeabili alla membrana che attivano TRPA1 modificando covalentemente i residui di cisteina all'interno del dominio citoplasmatico ammino-terminale del canale (Hinman et al., 2006; Macpherson et al. 2007). Il modo in cui questo promuove il gating del canale è attualmente sconosciuto. Tuttavia, stabilire semplicemente l'importanza della reattività del tiolo in questo processo ha implicato il TRPA1 come obiettivo fisiologico chiave per un gruppo ampio e chimicamente diversificato di sostanze tossiche ambientali. Un esempio degno di nota è l'acroleina (2-propenale), un'aldeide insatura, altamente reattiva presente nei gas lacrimogeni, nei gas di scarico dei veicoli o nel fumo della vegetazione in fiamme (ad es. Incendi boschivi e sigarette). L'acroleina e altri irritanti volatili (come ipoclorito, perossido di idrogeno, formalina e isocianati) attivano i neuroni sensoriali che innervano gli occhi e le vie respiratorie, producendo dolore e infiammazione (Bautista et al., 2006; Bessac e Jordt, 2008; Caceres et al. , 2009). Questa azione può avere conseguenze particolarmente disastrose per chi soffre di asma, tosse cronica o altri disturbi polmonari. I topi privi di TRPA1 mostrano una sensibilità notevolmente ridotta a tali agenti, sottolineando la natura critica di questo canale come rilevatore sensoriale di sostanze irritanti ambientali reattive (Caceres et al., 2009). Oltre a queste tossine ambientali, TRPA1 è preso di mira da alcuni anestetici generali (come l'isofluorano) o sottoprodotti metabolici di agenti chemioterapici (come la ciclofosfamide), che probabilmente sono alla base di alcuni degli effetti collaterali negativi di questi farmaci, tra cui dolore acuto e forte neuroinfiammazione (Bautista et al., 2006; Matta et al., 2008).

 

Infine, gli agenti irritanti chimici e altri agenti pro-algesici sono prodotti anche in modo endogeno in risposta al danno tissutale o allo stress fisiologico, incluso lo stress ossidativo. Tali fattori possono agire da soli, o in combinazione, per sensibilizzare i nocicettori a stimoli termici e / o meccanici, riducendo così le soglie del dolore. Il risultato di questa azione è aumentare la protezione e i riflessi protettivi all'indomani della lesione. Pertanto, la chemio-nocicezione rappresenta un'importante interfaccia tra il dolore acuto e il dolore persistente, specialmente nel contesto della lesione e dell'infiammazione dei tessuti periferici, come discusso più dettagliatamente in seguito.

 

Dolore acuto: conduzione del segnale del dolore

 

Una volta che i segnali termici e meccanici sono trasdotti dal terminale afferente primario, il potenziale del recettore attiva una varietà di canali ionici voltaggio-dipendenti. I canali voltaggio-dipendenti di sodio e potassio sono fondamentali per la generazione di potenziali d'azione che trasmettono i segnali nocicettori alle sinapsi nel corno dorsale. I canali del calcio voltaggio-dipendenti svolgono un ruolo chiave nel rilascio di neurotrasmettitore dai terminali nocicettori centrali o periferici per generare rispettivamente dolore o infiammazione neurogena. Limitiamo la nostra discussione ai membri delle famiglie di canali del sodio e del calcio che fungono da bersagli dei farmaci analgesici attualmente usati o per i quali la genetica umana supporta un ruolo nella trasmissione del dolore. Una recente revisione ha discusso l'importante contributo dei canali del potassio KCNQ, incluso il beneficio terapeutico dell'aumento dell'attività del canale K + per il trattamento del dolore persistente (Brown e Passmore, 2009).

 

Canali di sodio voltaggio-dipendenti

 

Una varietà di canali del sodio sono espressi in neuroni somatosensoriali, inclusi i canali sensibili alla tetrodotossina (TTX) Nav1.1, 1.6 e 1.7, e i canali non sensibili al TTX, Nav1.8 e 1.9. Negli ultimi anni, il contributo di Nav1.7 ha ricevuto molta attenzione, poiché l'attività alterata di questo canale porta a una varietà di disturbi del dolore umano (Cox et al., 2006; Dib-Hajj et al., 2008). I pazienti con mutazioni con perdita di funzione all'interno di questo gene non sono in grado di rilevare stimoli nocivi e, di conseguenza, subiscono lesioni a causa della mancanza di riflessi protettivi. Al contrario, un numero di mutazioni gain-of-function in Nav1.7 porta ad ipereccitabilità del canale e sono associate a due distinti disturbi del dolore nell'uomo, eritromelalgia e disturbo parossistico estremo del dolore, che causano entrambe intense sensazioni di bruciore (Estacion et al. ., 2008; Fertleman et al., 2006; Yang et al., 2004). Studi su animali hanno dimostrato che Nav1.7 è altamente sovraregolato in una varietà di modelli di dolore infiammatorio. Infatti, l'analisi dei topi privi di Nav1.7 nei nocicettori C supporta un ruolo chiave per questo canale nell'ipersensibilità meccanica e termica dopo l'infiammazione e nelle risposte acute a stimoli meccanici nocivi (Nassar et al., 2004). Sorprendentemente, il dolore indotto dalle lesioni nervose è inalterato, suggerendo che i sottotipi del canale del sodio distinti, o un'altra popolazione di afferenti che esprimono Nav1.7, contribuiscono al dolore neuropatico (Nassar et al., 2005).

 

Il canale del sodio Nav1.8 è anche molto espresso dalla maggior parte dei nocicettori C. Come con gli animali knockout Nav1.7, quelli che mancano di Nav1.8 mostrano deficit modesti nella sensibilità al calore innocuo o nocivo o pressione innocua; tuttavia, mostrano risposte attenuate a stimoli meccanici nocivi (Akopian et al., 1999). Nav1.8 è anche richiesto per la trasmissione di stimoli freddi, in quanto i topi privi di questo canale sono insensibili al freddo in un ampio intervallo di temperature (Zimmermann et al., 2007). Questo perché Nav1.8 è unico tra i canali di sodio sensibili alla tensione in quanto non si disattiva a basse temperature, rendendolo il principale generatore di potenziali d'azione in condizioni di freddo.

 

È interessante notare che topi transgenici privi del sottoinsieme di neuroni sensoriali Nav1.8, che sono stati cancellati dall'espressione mirata della tossina difterica A (Abrahamsen et al., 2008), mostrano risposte attenuate sia agli stimoli meccanici sia al freddo a bassa e alta soglia. Inoltre, l'ipersensibilità meccanica e termica nei modelli di dolore infiammatorio è gravemente attenuata. I fenotipi differenziali di topi privi di canali Nav1.8 rispetto alla cancellazione dei neuroni che esprimono Nav1.8 presumibilmente riflettono il contributo di più sottotipi di canali di sodio voltaggio-dipendenti alla trasmissione di messaggi di dolore.

 

I canali del sodio voltaggio-dipendenti sono bersagli dei farmaci anestetici locali, evidenziando il potenziale per lo sviluppo di analgesici sottotipo-specifici. Nav1.7 è un obiettivo particolarmente interessante per il trattamento delle sindromi dolorose infiammatorie, in parte, perché gli studi genetici umani suggeriscono che gli inibitori Nav1.7 dovrebbero ridurre il dolore senza alterare altri processi fisiologici essenziali (vedi sopra). Un'altra potenziale applicazione di bloccanti del canale del sodio potrebbe essere quella di trattare l'estrema ipersensibilità al freddo, un effetto collaterale avverso particolarmente problematico dei chemioterapici a base di platino, come l'oxaliplatino (Attal et al., 2009). Gli antagonisti Nav1.8 (o TRPM8) possono alleviare questo o altre forme di allodinia fredda. Infine, la grande utilità degli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina per il trattamento del dolore neuropatico può, in effetti, risultare dalla loro capacità di bloccare i canali del sodio voltaggio-dipendenti (Dick et al., 2007).

 

Canali al calcio voltaggio-dipendenti

 

Una varietà di canali del calcio voltaggio-dipendenti sono espressi nei nocicettori. I canali del calcio di tipo N, P / Q e T hanno ricevuto la massima attenzione. I canali di tipo P / Q sono espressi ai terminali sinaptici nelle lamine II-IV del corno dorsale. Il loro ruolo esatto nella nocicezione non è completamente risolto. Tuttavia, le mutazioni in questi canali sono state collegate all'emicrania emiplegica familiare (de Vries et al., 2009). I canali del calcio di tipo N e T sono espressi anche dalle fibre C e sono sovraregolati in stati fisiopatologici, come nei modelli di neuropatia diabetica o dopo altre forme di lesione nervosa. Gli animali privi di Cav2.2 o 3.2 mostrano una ridotta sensibilizzazione agli stimoli meccanici o termici a seguito di infiammazione o lesione nervosa, rispettivamente (Cao, 2006; Swayne e Bourinet, 2008; Zamponi et al., 2009; Messinger et al., 2009). Inoltre, la? -Conotossina GVIA, che blocca i canali di tipo N, viene somministrata per via intratecale (come ziconotide) per fornire sollievo al dolore da cancro intrattabile (Rauck et al., 2009).

 

Tutti i canali del calcio sono proteine ​​eteromeriche composte da subunità formanti pori? 1 e subunità modulatorie? 2 ?,? 2? o? 2 ?. Il? 2? la subunità regola la densità di corrente e la cinetica di attivazione e inattivazione. Nei nocicettori C, il? 2? la subunità è drammaticamente sovraregolata a seguito di lesioni nervose e svolge un ruolo chiave nell'ipersensibilità e nell'allodinia provocate da lesioni (Luo et al., 2001). In effetti, questa subunità è il bersaglio della classe di anticonvulsivanti gabapentinoidi, che sono ora ampiamente utilizzati per trattare il dolore neuropatico (Davies et al., 2007).

 

Dolore persistente: meccanismi periferici

 

Il dolore persistente associato a lesioni o malattie (come diabete, artrite o crescita tumorale) può derivare da alterazioni delle proprietà dei nervi periferici. Ciò può verificarsi come conseguenza del danneggiamento delle fibre nervose, con conseguente aumento del fuoco spontaneo o alterazioni della loro conduzione o delle proprietà dei neurotrasmettitori. In effetti, l'utilità di anestetici locali topici e anche sistemici per il trattamento di diverse condizioni di dolore neuropatico (come la nevralgia posterpetica) probabilmente riflette la loro azione sui canali del sodio che si accumulano nelle fibre nervose ferite.

 

Il milieu chimico di infiammazione

 

La sensibilizzazione periferica più comunemente deriva da cambiamenti associati all'infiammazione nell'ambiente chimico della fibra nervosa (McMahon et al., 2008). Pertanto, il danno tissutale è spesso accompagnato dall'accumulo di fattori endogeni rilasciati da nocicettori attivati ​​o cellule non neurali che risiedono all'interno o si infiltrano nell'area danneggiata (inclusi mastociti, basofili, piastrine, macrofagi, neutrofili, cellule endoteliali, cheratinociti e fibroblasti). Collettivamente. questi fattori, denominati `` zuppa infiammatoria '', rappresentano una vasta gamma di molecole di segnalazione, inclusi neurotrasmettitori, peptidi (sostanza P, CGRP, bradichinina), eicosinoidi e lipidi correlati (prostaglandine, trombossani, leucotrieni, endocannabinoidi), neurotrofine, citochine e chemochine, così come proteasi e protoni extracellulari. Sorprendentemente, i nocicettori esprimono uno o più recettori della superficie cellulare in grado di riconoscere e rispondere a ciascuno di questi agenti pro-infiammatori o pro-algesici (Figura 4). Tali interazioni aumentano l'eccitabilità della fibra nervosa, aumentando così la sua sensibilità alla temperatura o al tatto.

 

Figura 4 Mediatori periferici di infiammazione

 

Indiscutibilmente l'approccio più comune per ridurre il dolore infiammatorio comporta l'inibizione della sintesi o dell'accumulo di componenti del brodo infiammatorio. Questo è meglio esemplificato da farmaci antinfiammatori non steroidei, come l'aspirina o l'ibuprofene, che riducono il dolore infiammatorio e l'iperalgesia inibendo le cicloossigenasi (Cox-1 e Cox-2) coinvolte nella sintesi delle prostaglandine. Un secondo approccio consiste nel bloccare le azioni degli agenti infiammatori al nocicettore. Qui, evidenziamo esempi che forniscono nuove informazioni sui meccanismi cellulari di sensibilizzazione periferica o che costituiscono la base di nuove strategie terapeutiche per il trattamento del dolore infiammatorio.

 

L'NGF è forse meglio conosciuto per il suo ruolo come fattore neurotrofico necessario per la sopravvivenza e lo sviluppo dei neuroni sensoriali durante l'embriogenesi, ma nell'adulto, NGF è anche prodotto nel contesto di danno tissutale e costituisce una componente importante del brodo infiammatorio (Ritner et al., 2009). Tra i suoi numerosi bersagli cellulari, NGF agisce direttamente sui nocicettori della fibra C peptidergici, che esprimono la tirosin-chinasi del recettore NGF ad alta affinità, TrkA, così come il recettore della neurotropina a bassa affinità, p75 (Chao, 2003; Snider and McMahon, 1998). NGF produce una profonda ipersensibilità al calore e agli stimoli meccanici attraverso due meccanismi distinti temporalmente. Inizialmente, un'interazione NGF-TrkA attiva le vie di segnalazione a valle, tra cui la fosfolipasi C (PLC), la chinasi proteica attivata dal mitogeno (MAPK) e il fosfoinositide 3-chinasi (PI3K). Ciò si traduce in un potenziamento funzionale delle proteine ​​bersaglio nel terminale periferico dei nocicettori, in particolare TRPV1, che porta a un rapido cambiamento della sensibilità al calore cellulare e comportamentale (Chuang et al., 2001). Oltre a queste azioni rapide, NGF viene anche trasportato retrogradamente nel nucleo del nocicettore, dove promuove l'aumentata espressione di proteine ​​pro-nocicettive, tra cui la sostanza P, TRPV1 e la subunità del canale del sodio voltaggio-dipendente Nav1.8 (Chao, 2003; Ji et al., 2002). Insieme, questi cambiamenti nell'espressione genica aumentano l'eccitabilità del nocicettore e amplificano la risposta infiammatoria neurogena.

 

Oltre alle neurotrofine, la lesione promuove il rilascio di numerose citochine, la principale tra cui l'interleuchina 1? (IL-1?) E IL-6 e fattore di necrosi tumorale? (TNF-?) (Ritner et al., 2009). Sebbene ci siano prove a sostegno di un'azione diretta di queste citochine sui nocicettori, il loro contributo primario all'ipersensibilità al dolore deriva dal potenziamento della risposta infiammatoria e dall'aumento della produzione di agenti pro-algesici (come prostaglandine, NGF, bradichinina e protoni extracellulari).

 

Indipendentemente dai loro meccanismi pro-nocicettivi, l'interferenza con la segnalazione di neurotrofine o citochine è diventata una strategia importante per il controllo della malattia infiammatoria o del dolore risultante. L'approccio principale prevede il blocco di NGF o TNF-? azione con un anticorpo neutralizzante. Nel caso del TNF-?, Questo è stato notevolmente efficace nel trattamento di numerose malattie autoimmuni, inclusa l'artrite reumatoide, portando a una drastica riduzione sia della distruzione dei tessuti che dell'iperalgesia di accompagnamento (Atzeni et al., 2005). Poiché le principali azioni dell'NGF sul nocicettore adulto si verificano nel contesto dell'infiammazione, il vantaggio di questo approccio è che l'iperalgesia diminuirà senza influenzare la normale percezione del dolore. Infatti, gli anticorpi anti-NGF sono attualmente in sperimentazione clinica per il trattamento delle sindromi dolorose infiammatorie (Hefti et al., 2006).

 

Obiettivi della zuppa infiammatoria

 

TRPV1. Una forte ipersensibilità al calore può svilupparsi con l'infiammazione o dopo l'iniezione di componenti specifici della zuppa infiammatoria (come la bradichinina o l'NGF). La mancanza di tale sensibilizzazione nei topi con deficit di TRPV1 fornisce supporto genetico all'idea che TRPV1 sia un componente chiave del meccanismo attraverso il quale l'infiammazione produce iperalgesia termica (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000). Infatti, studi in vitro hanno dimostrato che TRPV1 funziona come un integratore di segnali polimodali la cui sensibilità termica può essere profondamente modulata dai componenti del brodo infiammatorio (Tominaga et al., 1998). Alcuni di questi agenti infiammatori (ad esempio, protoni extracellulari e lipidi) funzionano come modulatori allosterici positivi diretti del canale, mentre altri (bradichinina, ATP e NGF) si legano ai propri recettori sulle afferenze primarie e modulano TRPV1 attraverso l'attivazione dell'intracellulare a valle vie di segnalazione. In entrambi i casi, queste interazioni determinano una profonda diminuzione della soglia di attivazione termica del canale, nonché un aumento dell'ampiezza delle risposte a temperature sopra la soglia, gli equivalenti biofisici di allodinia e iperalgesia, rispettivamente.

 

Tuttavia, permangono controversie riguardo ai meccanismi di segnalazione intracellulari più responsabili della modulazione TRPV1 (Lumpkin e Caterina, 2007). Ricordando i canali ancestrali TRP nell'occhio di mosca, molti canali TRP dei mammiferi sono attivati ​​o modulati positivamente dalla scissione della fosfolipasi mediata da C di fosfatidil fosfatidil inositolo 4,5 bisfosfato (PIP2). Naturalmente, ci sono molte conseguenze a valle di questa azione, inclusa una diminuzione della membrana PIP2, aumento dei livelli di diacilglicerolo e dei suoi metaboliti, aumento del calcio citoplasmatico e conseguente attivazione delle protein chinasi. Nel caso di TRPV1, la maggior parte, se non tutti, di questi percorsi sono stati implicati nel processo di sensibilizzazione e rimane da vedere quali sono i più rilevanti per l'ipersensibilità termica comportamentale. Tuttavia, vi è ampio consenso sul fatto che la modulazione TRPV1 sia rilevante per l'ipersensibilità al dolore evocato da lesioni tissutali, in particolare nel contesto dell'infiammazione. Ciò includerebbe condizioni quali scottature solari, infezioni, reumatoidi o artrosi e malattie infiammatorie delle ciotole. Un altro esempio interessante include il dolore da cancro alle ossa (Honore et al., 2009), dove la crescita del tumore e la distruzione ossea sono accompagnate da un'acidosi tissutale estremamente robusta, così come dalla produzione di citochine, neurotrofine e prostaglandine.

 

TRPA1. Come descritto sopra, TRPA1 è attivato da composti che formano addotti covalenti con residui di cisteina. Oltre alle tossine ambientali, questo include elettrofili reattivi ai tioli endogeni prodotti durante lesioni e infiammazioni dei tessuti o come conseguenza di stress ossidativo o nitrativo. I principali tra questi agenti sono il 4-idrossi-2-nonenale e il 15-deossi-? 12,14-prostaglandina J2, che sono entrambi?,? aldeidi insature generate attraverso perossidazione o disidratazione spontanea di secondi messaggeri lipidici (Andersson et al., 2008; Cruz-Orengo et al., 2008; Materazzi et al., 2008; Trevisani et al., 2007). Altri agonisti TRPA1 endogeni includono acido nitrooleico, perossido di idrogeno e idrogeno solforato. Oltre a questi agenti ad azione diretta, TRPA1 è anche modulato indirettamente da agenti pro-algesici, come la bradichinina, che agiscono tramite recettori accoppiati a PLC. Infatti, i topi carenti di TRPA1 mostrano risposte cellulari e comportamentali drasticamente ridotte a tutti questi agenti, così come una riduzione dell'ipersensibilità termica e meccanica provocata da lesioni tissutali (Bautista et al., 2006; Kwan et al., 2006). Infine, poiché TRPA1 svolge un ruolo chiave nelle risposte neurogeniche e di altre infiammazioni sia agli agenti endogeni che alle tossine ambientali volatili, il suo contributo all'infiammazione delle vie aeree, come avviene nell'asma, è di particolare interesse. Infatti, il blocco genetico o farmacologico di TRPA1 riduce l'infiammazione delle vie aeree in un modello di roditore di asma evocato da allergeni (Caceres et al., 2009).

 

ASIC. Come notato sopra, i canali ASIC sono membri della famiglia DEG / ENaC che vengono attivati ​​dall'acidificazione e rappresentano quindi un altro sito importante per l'azione dei protoni extracellulari prodotti come conseguenza di lesioni tissutali o stress metabolico. I sottotipi ASIC possono formare una varietà di canali omerici o eteromerici, ciascuno con una sensibilità al pH e un profilo di espressione distinti. I canali contenenti il ​​sottotipo ASIC3 sono specificamente espressi dai nocicettori e particolarmente ben rappresentati nelle fibre che innervano il muscolo scheletrico e cardiaco. In questi tessuti, il metabolismo anaerobico porta all'accumulo di acido lattico e protoni, che attivano i nocicettori per generare dolore muscolo-scheletrico o cardiaco (Immke e McCleskey, 2001). È interessante notare che i canali contenenti ASIC3 si aprono in risposta alla modesta diminuzione del pH (ad es. 7.4 a 7.0) che si verifica con ischemia cardiaca (Yagi et al., 2006). L'acido lattico potenzia inoltre significativamente il gating evocato dal protone attraverso un meccanismo che coinvolge la chelazione del calcio (Immke e McCleskey, 2003). Pertanto, i canali contenenti ASIC3 rilevano e integrano i segnali specificamente associati all'ischemia muscolare e, in questo modo, sono funzionalmente distinti dagli altri sensori acidi sul primario afferente, come TRPV1 o altri sottotipi di canali ASIC.

 

Dolore persistente: meccanismi centrali

 

La sensibilizzazione centrale si riferisce al processo attraverso il quale uno stato di ipereccitabilità è stabilito nel sistema nervoso centrale, portando a un miglioramento dell'elaborazione dei messaggi nocicettivi (dolore) (Woolf, 1983). Sebbene numerosi meccanismi siano stati implicati nella sensibilizzazione centrale, qui ci concentriamo su tre: alterazione della neurotrasmissione glutammatergica / ipersensibilità mediata dal recettore NMDA, perdita di controlli inibitori tonico (disinibizione) e interazioni gliali-neuronali (Figura 5).

 

Figura Sensibilizzazione centrale del midollo spinale 5

 

Sensibilizzazione mediata dal recettore glutammato / NMDA

 

Il dolore acuto è segnalato dal rilascio di glutammato dai terminali centrali dei nocicettori, generando correnti eccitatorie post-sinaptiche (EPSC) in neuroni del corno dorsale di secondo ordine. Ciò si verifica principalmente attraverso l'attivazione di AMPA postsinaptici e sottotipi di kainato di recettori del glutammato ionotropico. La sommatoria degli EPSC sub-soglia nel neurone postsinaptico finirà per provocare un potenziale di azione e la trasmissione del messaggio del dolore ai neuroni di ordine superiore. In queste condizioni, il sottotipo NMDA del canale glutammato è silenzioso, ma nel contesto della lesione, l'aumento del rilascio di neurotrasmettitori dai nocicettori depolarizzerà sufficientemente i neuroni postsinaptici per attivare i recettori NMDA quiescenti. Il conseguente aumento di afflusso di calcio può rafforzare le connessioni sinaptiche tra i nocicettori e i neuroni di trasmissione del dolore del corno dorsale, che a loro volta esacerbano le risposte agli stimoli nocivi (cioè generano iperalgesia).

 

In molti modi, questo processo è paragonabile a quello implicato nei cambiamenti plastici associati al potenziamento a lungo termine (LTP) dell'ippocampo (per una revisione sull'LTP nella via del dolore, vedere Drdla e Sandkuhler, 2008). Infatti, i farmaci che bloccano l'LTP spinale riducono l'iperalgesia indotta da lesioni tissutali. Come nel caso dell'LTP ippocampale, la sensibilizzazione centrale del midollo spinale dipende dagli aumenti mediati da NMDA del Ca2 + citosolico nel neurone postsinaptico. L'attivazione simultanea del glutammato metabotropico e dei recettori della sostanza P sul neurone postsinaptico può anche contribuire alla sensibilizzazione aumentando il calcio citosolico. L'attivazione a valle di una serie di vie di segnalazione e di sistemi di secondo messaggero, in particolare chinasi (come MAPK, PKA, PKC, PI3K, Src), aumenta ulteriormente l'eccitabilità di questi neuroni, in parte modulando la funzione del recettore NMDA (Latremoliere e Woolf, 2009) . Un esempio di questo modello è la dimostrazione che le iniezioni spinali di un frammento peptidico di nove aminoacidi di Src non solo interrompono l'interazione di un recettore NMDA Src, ma riducono anche notevolmente l'ipersensibilità prodotta dalla lesione periferica, senza modificare il dolore acuto. I topi mutanti nulli Src mostrano anche un'allodinia meccanica ridotta dopo la lesione nervosa (Liu et al., 2008).

 

Oltre a migliorare gli input dal sito della lesione (iperalgesia primaria), la sensibilizzazione centrale contribuisce alla condizione in cui la stimolazione innocua delle aree circostanti il ​​sito della lesione può produrre dolore. Questa iperalgesia secondaria coinvolge la facilitazione eterosinaptica, in cui gli input da A? le afferenze, che normalmente rispondono al tocco leggero, ora attivano i circuiti di trasmissione del dolore, con conseguente allodinia meccanica profonda. Il fatto che il blocco di compressione delle fibre nervose periferiche interrompa contemporaneamente la conduzione in A? afferisce ed elimina l'iperalgesia secondaria indica che questi circuiti anormali sono stabiliti in contesti clinici così come in modelli animali (Campbell et al., 1988).

 

Perdita di controlli GABAergici e glicinergici: disinibizione

 

Gli interneuroni inibitori gABergergici o glicinergici sono densamente distribuiti nel corno dorsale superficiale e sono alla base della teoria del dolore a lungo termine del controllo del gate, che postula che la perdita di funzione di questi interneuroni inibitori (disinibizione) provocherebbe un aumento del dolore (Melzack e Wall, 1965). Infatti, nei roditori, la somministrazione spinale di antagonisti del recettore GABA (bicucullina) o glicina (stricnina) (Malan et al., 2002; Sivilotti e Woolf, 1994; Yaksh, 1989) produce un'ipersensibilità comportamentale simile a quella osservata dopo un danno periferico. Coerentemente con queste osservazioni, la lesione periferica porta ad una diminuzione delle correnti postsinaptiche inibitori nei neuroni superficiali del dorso del corno. Sebbene Moore et al. (2002) ha suggerito che la disinibizione deriva dalla morte indotta da lesioni dei nervi periferici degli interneuroni GABAergici, questa affermazione è stata contestata (Polgar et al., 2005). Indipendentemente dall'eziologia, l'inibizione tonica ridotta diminuisce la depolarizzazione e l'eccitazione dei neuroni di proiezione. Per quanto riguarda la sensibilizzazione centrale mediata da NMDA, la disinibizione migliora l'uscita del midollo spinale in risposta alla stimolazione dolorosa e non dolorosa, contribuendo all'allodinia meccanica (Keller et al., 2007; Torsney e MacDermott, 2006).

 

A seguito di un precedente rapporto che la delezione del gene che codifica per PKC? nel topo porta ad una marcata diminuzione dell'ipersensibilità meccanica evocata da lesioni nervose (Malmberg et al., 1997), studi recenti affrontano il coinvolgimento di questi neuroni nel processo disinibitorio. Pertanto, dopo il blocco dell'inibizione glicinergica con la stricnina, lo spazzolamento innocuo della zampa posteriore attiva gli interneuroni PKC-positivi nella lamina II (Miraucourt et al., 2007), così come i neuroni di proiezione nella lamina I. il midollo spinale si trovano solo nella parte più interna della lamina II (Figura 1), ne consegue che questi neuroni sono essenziali per l'espressione del dolore persistente evocato da lesioni nervose e che i meccanismi disinibitori portano alla loro iperattivazione.

 

Altri studi indicano che i cambiamenti nel neurone di proiezione, di per sé, contribuiscono al processo dis-inibitorio. Ad esempio, la lesione del nervo periferico regola profondamente il co-trasportatore K + -Cl- KCC2, che è essenziale per mantenere i normali gradienti K + e Cl- attraverso la membrana plasmatica (Coull et al., 2003). La downregolazione di KCC2, che è espressa nei neuroni di proiezione della lamina I, si traduce in uno spostamento nel gradiente Cl, tale che l'attivazione dei recettori GABA-A depolarizza, piuttosto che iperpolarizzare i neuroni di proiezione della lamina I. Ciò, a sua volta, aumenterebbe l'eccitabilità e aumenterebbe la trasmissione del dolore. Infatti, il blocco farmacologico o la sottoregolazione mediata da siRNA di KCC2 nel ratto induce allodinia meccanica. Tuttavia, Zeilhofer e colleghi suggeriscono che, anche dopo un infortunio, rimane un tono inibitorio sufficiente tale che il potenziamento della neurotrasmissione GABAergica spinale potrebbe essere un valido approccio per ridurre l'ipersensibilità al dolore indotta dalla lesione dei nervi periferici (Knabl et al., 2008). Infatti, studi sui topi suggeriscono che i farmaci specificamente mirati ai complessi GABAA contenenti subunità? 2 e / o? 3 riducono il dolore infiammatorio e neuropatico senza produrre effetti collaterali sedativi-ipnotici tipicamente associati alle benzodiazepine, che aumentano l'attività dei canali contenenti? 1.

 

La disinibizione può anche avvenire attraverso la modulazione della segnalazione glicinergica. In questo caso il meccanismo coinvolge l'azione del midollo spinale delle prostaglandine (Harvey et al., 2004). In particolare, la lesione tissutale induce il rilascio spinale della prostaglandina, PGE2, che agisce sui recettori EP2 espressi dagli interneuroni eccitatori e dai neuroni di proiezione nel corno dorsale superficiale. Stimolazione risultante della via cAMP-PKA fosforila le subunità del recettore della glicina GlyRa3, rendendo i neuroni che non rispondono agli effetti inibitori della glicina. Di conseguenza, i topi privi del gene GlyRa3 hanno una ridotta ipersensibilità termica e meccanica nei modelli di danno tissutale.

 

Interazioni gliale-neuronale

 

Infine, anche le cellule gliali, in particolare la microglia e gli astrociti, contribuiscono al processo di sensibilizzazione centrale che si verifica nel contesto della lesione. In condizioni normali, le microglia funzionano come macrofagi residenti nel sistema nervoso centrale. Sono distribuiti in modo omogeneo all'interno della materia grigia del midollo spinale e si presume che funzionino come sentinelle di lesioni o infezioni. Entro poche ore dalla lesione del nervo periferico, tuttavia, la microglia si accumula nel corno dorsale superficiale all'interno della zona di terminazione delle fibre nervose periferiche danneggiate. Le microglia circondano anche i corpi cellulari dei motoneuroni del corno ventrale, i cui assoni periferici sono contemporaneamente danneggiati. La microglia attivata rilascia una panoplia di molecole di segnalazione, comprese le citochine (come TNF- ?, interleuchina-1? E 6), che aumentano la sensibilizzazione centrale neuronale e il dolore persistente indotto da lesioni nervose (DeLeo et al., 2007). In effetti, l'iniezione di microglia cerebrale attivata nel liquido spinale cerebrale a livello del midollo spinale può riprodurre i cambiamenti comportamentali osservati dopo una lesione nervosa (Coull et al., 2005). Pertanto, sembra che l'attivazione della microglia sia sufficiente per innescare la condizione di dolore persistente (Tsuda et al., 2003).

 

Poiché le microglia vengono attivate a seguito di lesioni del tessuto nervoso, ma non del tessuto infiammatorio, ne consegue che l'attivazione della fibra afferente, che si verifica in entrambe le condizioni di lesione, non è il fattore critico per l'attivazione della microglia. Piuttosto, il danno fisico della periferica afferente deve indurre il rilascio di segnali specifici che vengono rilevati dalla microglia. Il principale tra questi è l'ATP, che si rivolge ai recettori purinergici di tipo microgliale P2. Di particolare interesse sono i sottotipi di recettori P2X4 (Tsuda et al., 2003), P2X7 (Chessell et al., 2005) e P2Y12 (Haynes et al., 2006; Kobayashi et al., 2008). Infatti, l'ATP è stato utilizzato per attivare la microglia del cervello negli studi sul trapianto di midollo spinale di cui sopra (Tsuda et al., 2003). Inoltre, il blocco genetico o farmacologico della funzione del recettore purinergico (Chessell et al., 2005; Tozaki-Saitoh et al., 2008; Ulmann et al., 2008) previene o inverte l'allodinia meccanica indotta da danno nervoso (Honore et al., 2006 ; Kobayashi et al., 2008; Tozaki-Saitoh et al., 2008; Tsuda et al., 2003).

 

Coull e colleghi hanno proposto un modello in cui l'attivazione della microglia mediata da ATP / P2X4 innesca un meccanismo di disinibizione (Coull et al., 2005). In particolare, hanno dimostrato che l'attivazione evocata dall'ATP dei recettori P2X4 induce il rilascio del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) dalla microglia. Il BDNF, a sua volta, agisce sui recettori TrkB sui neuroni di proiezione della lamina I, per generare un cambiamento nel gradiente Cl, che come descritto sopra, sposterebbe l'azione del GABA dall'iperpolarizzazione alla depolarizzazione. Non è noto se l'effetto indotto da BDNF coinvolga l'espressione di KCC2, come accade dopo una lesione nervosa. Indipendentemente dal meccanismo, il risultato netto è che l'attivazione della microglia sensibilizzerà i neuroni della lamina I in modo tale che la loro risposta agli input monosinaptici dei nocicettori o agli input indiretti di A? afferenti, è migliorato.

 

Oltre al BDNF, le microglia attivate, come i macrofagi periferici, rilasciano e rispondono a numerose chemochine e citochine, e anche queste contribuiscono alla sensibilizzazione centrale. Ad esempio, nell'animale (normale) illeso, la chemochina fractalkine (CXCL1) è espressa sia da afferenti primari che da neuroni del midollo spinale (Lindia et al., 2005; Verge et al., 2004; Zhuang et al., 2007). Al contrario, il recettore di fractalkine (CX3CR1) è espresso su cellule microgliali e, soprattutto, è sovraregolato dopo lesione del nervo periferico (Lindia et al., 2005; Zhuang et al., 2007). Poiché la distribuzione spinale di fractalkine può attivare la microglia, sembra che il rilascio di fractalkine indotto da lesioni nervose fornisca ancora un'altra via attraverso la quale la microglia può essere impegnata nel processo di sensibilizzazione centrale. Infatti il ​​blocco di CX3CR1 con un anticorpo neutralizzante previene sia lo sviluppo che il mantenimento del dolore persistente indotto da lesioni (Milligan et al., 2004; Zhuang et al., 2007). Questo percorso può anche essere parte di un ciclo di feedback positivo attraverso il quale le fibre nervose danneggiate e le cellule microgliali interagiscono in modo reciproco e ricorrente per amplificare i segnali del dolore. Questo punto è sottolineato dal fatto che la fractalkine deve essere scissa dalla superficie neuronale prima della segnalazione, un'azione che viene svolta dalla proteasi derivata dalla microglia, la catepsina S, inibitori dei quali riducono l'allodinia e l'iperalgesia indotte da danno nervoso (Clark et al., 2007). È importante sottolineare che la somministrazione spinale di catepsina S genera ipersensibilità comportamentale in wild type, ma non in topi knockout CX3CX1, che collega la catepsina S alla segnalazione di fractalkine (Clark et al., 2007; Zhuang et al., 2007). Anche se il fattore (i) che avvia il rilascio di catepsina S dalla microglia rimane da determinare ,. L'ATP sembra una possibilità ragionevole.

 

Molto recentemente, diversi membri della famiglia dei recettori Toll-like (TLR) sono stati implicati nell'attivazione della microglia in seguito a lesione del nervo. I TLR sono proteine ​​di trasmissione transmembrana espresse in cellule immunitarie periferiche e glia. Come parte del sistema immunitario innato, riconoscono le molecole che sono ampiamente condivise dai patogeni. L'inibizione genetica o farmacologica della funzione TLR2, TLR3 o TLR4 nei topi non solo determina una diminuita attivazione microgliale, ma riduce anche l'ipersensibilità innescata dalla lesione del nervo periferico (Kim et al., 2007; Obata et al., 2008; Tanga et al. , 2005). Sconosciuti sono i ligandi endogeni che attivano TLR2-4 dopo lesione del nervo. Tra i candidati ci sono mRNA o proteine ​​da shock termico che potrebbero fuoriuscire dai neuroni afferenti primari danneggiati e diffondere nel milieu extracellulare del midollo spinale.

 

Il contributo degli astrociti alla sensibilizzazione centrale è meno chiaro. Gli astrociti sono indiscutibilmente indotti nel midollo spinale dopo una lesione al tessuto o al nervo (per una revisione, vedi Ren e Dubner, 2008). Ma, a differenza delle microglia, l'attivazione degli astrociti viene generalmente ritardata e persiste molto più a lungo, fino a diversi mesi. Una possibilità interessante è che gli astrociti sono più critici per il mantenimento, piuttosto che l'induzione della sensibilizzazione centrale e del dolore persistente.

 

Infine, vale la pena notare che la lesione periferica non attiva solo la glia nel midollo spinale, ma anche nel tronco cerebrale, dove le glia contribuiscono alle influenze facilitatorie sopraspinali sull'elaborazione dei messaggi di dolore nel midollo spinale (vedi Figura 2), un fenomeno chiamato facilitazione decrescente (per una recensione, vedi Ren e Dubner, 2008). Tale facilitazione è particolarmente importante nell'impostazione della lesione e sembra neutralizzare i controlli inibitori a feedback che derivano contemporaneamente da vari loci del tronco cerebrale (Porreca et al., 2002).

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

Come stabilito dall'Associazione internazionale per lo studio del dolore, o IASP, il dolore è "una spiacevole esperienza sensoriale ed emotiva associata a danno del tessuto acutale o potenziale, o descritta in termini di danno tissutale o di entrambi. Numerosi studi di ricerca sono stati proposti per dimostrare le basi fisiologiche del dolore, tuttavia, nessuno è stato in grado di includere tutti gli aspetti associati alla percezione del dolore. Comprendere i meccanismi del dolore del dolore acuto rispetto al dolore cronico è fondamentale durante le valutazioni cliniche poiché ciò può aiutare a determinare il miglior approccio terapeutico per i pazienti con problemi di salute di base.

 

Specificità nei messaggi di trasmissione e controllo del dolore

 

Capire come gli stimoli sono codificati dal sistema nervoso per suscitare comportamenti appropriati è di fondamentale importanza per lo studio di tutti i sistemi sensoriali. Nella forma più semplice, un sistema sensoriale utilizza linee etichettate per trasdurre stimoli e suscitare comportamenti attraverso circuiti strettamente separati. Questo è forse meglio esemplificato dal sistema del gusto, dove lo scambio di un recettore dolce con uno amaro in una popolazione di "afferenze di gusto dolce" non altera il comportamento provocato dall'attività in quella linea etichettata; in queste condizioni, un sapore amaro stimola queste afferenze a suscitare una percezione di dolcezza (Mueller et al., 2005).

 

Nel percorso del dolore, ci sono anche prove a supporto dell'esistenza di linee etichettate. Come accennato in precedenza, il calore e il freddo sono rilevati da sottoinsiemi in gran parte distinti di fibre afferenti primarie. Inoltre, l'eliminazione di sottoinsiemi di nocicettori può produrre deficit selettivi nella risposta comportamentale a una particolare modalità nociva. Ad esempio, la distruzione dei nocicettori che esprimono TRPV1 produce una profonda perdita di dolore da calore (compresa l'iperalgesia da calore), senza variazioni della sensibilità a stimoli meccanici o freddi dolorosi. Al contrario, la delezione del sottoinsieme MrgprD dei nocicettori si traduce in un deficit altamente selettivo nella reattività meccanica, senza cambiamenti nella sensibilità al calore (Cavanaugh et al., 2009). Ulteriori prove di segregazione funzionale a livello del nocicettore provengono dall'analisi di due diversi sottotipi di recettori oppioidi (Scherrer et al., 2009). In particolare, il recettore mu oppioide (MOR) predomina nella popolazione peptidergica, mentre il delta oppioide recettore (DOR) è espresso in nocicettori non peptidergici. Gli agonisti MOR-selettivi bloccano il dolore termico, mentre gli agonisti selettivi della DOR bloccano il dolore meccanico, dimostrando ancora una volta la separazione funzionale delle popolazioni nocicettive molecolarmente distinte.

 

Queste osservazioni sostengono la specificità comportamentale rilevante a livello del nocicettore. Tuttavia, questa è probabilmente una semplificazione eccessiva per almeno due motivi. Innanzitutto, molti nocicettori sono polimodali e possono quindi essere attivati ​​da stimoli termici, meccanici o chimici, lasciando a chiedersi come l'eliminazione di grandi coorti di nocicettori possa avere effetti specifici della modalità. Ciò sostiene un contributo sostanziale dei circuiti spinali al processo mediante il quale i segnali nocicettivi sono codificati in distinte modalità del dolore. Infatti, un importante obiettivo futuro è quello di delineare meglio i sottotipi neuronali all'interno del corno dorsale e caratterizzare le loro interazioni sinaptiche con sottopopolazioni funzionalmente o molecolarmente definite di nocicettori. In secondo luogo, il sistema del dolore mostra un'enorme capacità di cambiamento, in particolare nel contesto di un infortunio, sollevando domande su se e come un sistema di linee etichettate possa ospitare tale plasticità e su come le alterazioni di tali meccanismi siano alla base di cambiamenti disadattivi che producono dolore cronico. Infatti, sappiamo che la soppressione mediata da P-saporina di una discreta popolazione di neuroni del corno dorsale della lamina I, che esprimono il recettore P della sostanza, può ridurre sia l'ipersensibilità al dolore termico e meccanico che si verifica dopo un danno tissutale o nervoso (Nichols et al. ., 1999). Tali osservazioni suggeriscono che nell'impostazione della specificità del pregiudizio la linea etichettata non viene mantenuta rigorosamente in quanto le informazioni vengono trasmesse ai livelli più alti del neurossis.

 

Chiaramente, le risposte a queste domande richiederanno l'uso combinato di metodi anatomici, elettrofisiologici e comportamentali per mappare i circuiti fisici e funzionali che sono alla base della nocicezione e del dolore. L'identificazione in corso di molecole e geni che contrassegnano specifici tipi di cellule neuronali (sia periferiche che centrali) fornisce strumenti essenziali con cui manipolare geneticamente o farmacologicamente questi neuroni e collegare le loro attività a componenti specifici del comportamento del dolore in circostanze normali e patofisiologiche. Ciò dovrebbe portarci più vicino alla comprensione di come il dolore acuto lasci il posto ai cambiamenti disadattivi che producono dolore cronico e come questo interruttore possa essere prevenuto o invertito.

 

Canapa contro Marijuana - Qual è la differenza? | Chiropratico di El Paso, TX

 

Canapa contro Marijuana: qual è la differenza?

 

Con circa la metà degli Stati americani che ora autorizzano la vendita di marijuana medica, e alcuni addirittura consentendo la vendita di marijuana per uso ricreativo, sempre più persone si interessano ai possibili benefici per la salute di questa pianta controversa.

 

Mentre la scienza sul suo uso medico continua ad avanzare, molte persone in questi giorni stanno valutando come potrebbero accedere ai benefici per la salute della pianta senza sperimentare il suo noto effetto psicoattivo indesiderato. Questo è completamente possibile con il parente stretto della marijuana, la canapa ma è essenziale che tu sia consapevole della differenza in modo che tu possa essere un consumatore intelligente.

 

Una Cultivar della stessa pianta

 

Fondamentalmente, sia la canapa che la marijuana sono esattamente la stessa pianta: Cannabis sativa. Ci sono prove che la Cannabis sativa L sia stata coltivata in Asia migliaia di anni fa per la sua fibra e per l'approvvigionamento di cibo. Gli umani alla fine si resero conto che le cime fiorite della pianta avevano proprietà psicoattive. Con il tempo, come hanno fatto gli umani con molte altre piante, i coltivatori di cannabis hanno iniziato a coltivare piante specifiche per migliorare proprietà specifiche.

 

Oggigiorno, anche se alcuni potrebbero sostenere il vero numero di tipi di piante, ci sono davvero due semplici distinzioni,

 

Canapa - Una pianta coltivata principalmente al di fuori degli Stati Uniti, sebbene alcuni paesi statunitensi la facciano coltivare per scopi di studio) per l'uso in vestiti, carta, biocarburanti, bioplastiche, integratori alimentari, cosmetici e alimenti. La canapa è coltivata all'aperto come una grande coltura con piante sia maschili che femminili per aumentare l'impollinazione e migliorare la produzione di semi. La canapa industriale importata legalmente contiene meno del 0.3 percento del suo tetraidrocannabinolo chimico cancerogeno, o THC, contenuto. In realtà, la canapa importata legalmente di solito elimina in modo specifico tutti gli estratti nelle cime fiorite della pianta.

 

Marijuana (Marihuana) - Cannabis sativa coltivata appositamente per migliorare il suo contenuto di THC da utilizzare a scopo medicinale o ricreativo. Le piante di marijuana sono tipicamente coltivate al chiuso, in condizioni controllate, ei coltivatori eliminano tutte le piante maschili dalla raccolta per prevenire la fecondazione perché la fecondazione abbassa il grado di THC della pianta.

 

Legalità della marijuana medica

 

L'uso medico della marijuana è un'aumentata area di controversie per ricercatori e consumatori. Sebbene forse non metà degli Stati Uniti abbia legalizzato l'uso medico di questa pianta, rimane illegale secondo la legge federale, e di conseguenza il suo uso rimane controverso indipendentemente dal fatto che sembrino esserci reali benefici per la salute per vari gravi problemi di salute.

 

Coloro che stanno cercando di usare la marijuana per uso medico dovrebbero parlare dei suoi benefici rispetto ai suoi pericoli con un professionista sanitario qualificato prima di usarlo. Inoltre, molti consumatori che sono interessati ai suoi benefici per la salute non hanno bisogno degli effetti collaterali psicoattivi di THC o del pericolo di un test farmacologico positivo.

 

Canapa: benefici per la salute senza i rischi

 

La canapa importata, che ha un livello di THC molto basso, quasi assente, può essere una soluzione per i consumatori che cercano benefici per la salute della pianta meno gli effetti del THC.

 

Sebbene il THC abbia alcuni benefici per la salute, la canapa comprende più di composti bioattivi 80 che potrebbero fornire un supporto eccellente per una serie di problemi di salute, come risposta allo stress, umore positivo, disagio fisico o dolore. La canapa può anche portare benefici alla salute gastrointestinale, contribuire a mantenere una risposta infiammatoria sana in tutto il corpo e supportare la normale funzione immunitaria.

 

Se stai considerando l'uso di un prodotto integratore alimentare che include la canapa, allora è l'ideale per acquistare un prodotto da una fonte attendibile.

 

In conclusione,Sia il sistema nervoso periferico che quello centrale rilevano, interpretano e regolano un'ampia gamma di stimoli termici e meccanici, nonché irritanti chimici ambientali ed endogeni. Se gli stimoli sono troppo intensi, può generare dolore acuto dove, nel caso di dolore persistente o cronico, la trasmissione del dolore può essere tremendamente influenzata. L'articolo sopra descrive i meccanismi cellulari e molecolari del dolore come guida nelle valutazioni cliniche. Inoltre, l'uso della canapa può avere molti benefici per la salute rispetto agli effetti controversi della marijuana. Informazioni referenziate dal National Center for Biotechnology Information (NCBI) . L'ambito delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni della colonna vertebrale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

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Argomenti aggiuntivi: Dolore alla schiena

Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

 

 

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Cannabinoidi e medicina delle piante

Cannabinoidi e medicina delle piante

Cannabinoidi:Piante e medicinali sono nati come mai prima d'ora. Con più ricerca in corso e più informazioni in arrivo in campo medico, ora ci sono più opzioni per disturbi, condizioni, malattie e disturbi. Il chiropratico, il dott.Alex Jimenez analizza i dati e fornisce informazioni su questi farmaci e trattamenti in via di sviluppo. Come possono aiutare i pazienti, cosa possono fare e cosa non possono fare?

La maggior parte dei cannabinoidi associati alla pianta di marijuana. Questo è il composto di cannabinoidi più riconosciuto - tetraidrocannabinolo (THC), che è ciò che provoca sentimenti di euforia.

Tuttavia, gli scienziati hanno identificato i cannabinoidi in molte piante, tra cui pepe nero, broccoli, carote, chiodi di garofano, echinacea e ginseng. Nessuno di questi ti farà sballare. Ma con una comprensione di come i cannabinoidi in queste varie piante influenzano il corpo umano può creare un percorso verso importanti scoperte sulla salute.

Le piante sono medicine

Molti farmaci moderni sono stati sviluppati attraverso la ricerca sulle piante. La ricerca Composti in queste piante ha portato alla scoperta di farmaci salvavita e favorito la conoscenza di come funziona il corpo umano. Un esempio è il pianta di digitale, che ci ha dato digossina e digitossina. Due farmaci per il cuore molto importanti: 1

Gli umani sono stati particolarmente intraprendenti nel trovare piante per il piacere o per diminuire dolore.

La caffeina fornisce energia, mentre la nicotina dal tabacco stimola e rilassa. Questo spiega perché il tabacco è ancora popolare anche se conosciamo i rischi per la salute del fumo. 2

Farmaci antidolorifici e loro origine

Aspirina

Nei tempi antichi, i medici bevevano il tè a base di salice, al fine di ridurre la febbre e il dolore. Ci sono voluti centinaia di anni prima che gli scienziati trovassero e isolassero il composto attivo, che è ...acido salicilico. Questo ha portato alla scoperta dell'aspirina e da lì si è evoluta nella riduzione dell'infiammazione

Anestetici

Le foglie delle piante di coca erano usate dagli inca in Sud America. Era usato per curare mal di testa, ferite e fratture. Tuttavia, la pianta della coca provocò anche la cocaina. Ma è un anestetico efficace. Per capire come la cocaina blocca il dolore ha creato anestetici comuni come la lidocaina, che viene usata nelle procedure dentali.5

Oppiacei

Gli scienziati che studiano l'oppio dalla pianta del papavero, hanno scoperto i recettori degli oppiacei nel corpo umano e come gestiscono il dolore. Ciò ha portato a morfina, codeina, e altri farmaci a base di oppiacei. 3

Salute umana e cannabis

La cannabis è stata usata per secoli. Il testo cinese dell'anno 1 ha registrato l'uso della canapa nel trattamento dei disturbi 100, che risalgono a 2737 BC6 Dopo questo, le cime della pianta di cannabis venivano coltivate per i loro attributi psicoattivi. Mentre ciò accadeva, un diverso ceppo della pianta veniva coltivato per uso industriale della canapa, per la produzione di vestiti, carta, biocarburanti, alimenti e altri prodotti.

cannabinoidi pianta medicina el paso, tx.

Basato sulla controversia che circonda la marijuana, non è stato facile per i ricercatori studiare gli effetti dei componenti non-THC nella cannabis. THC è stato identificato negli 1940, ma è stato solo dopo 50 che la ricerca ha rivelato che gli esseri umani (e quasi tutti gli animali) hanno un sistema di recettori cannabinoidi.

Gli umani producono cannabinoidi (endocannabinoidi) e agiscono su questi recettori. 7

Questo sistema è chiamato il Sistema endocannabinoide (ECS). L'ECS è coinvolto in più processi, che includono:

  • Sensazione del dolore
  • Appetito
  • Memoria
  • Stato d'animo

Hai mai toccato il dito del piede, digerito un pezzo di frutta o hai dimenticato una password? Poi è stato coinvolto l'ECS.

La scoperta dell'ECS insieme ai composti naturali identificati nella cannabis ha aiutato la scienza e la medicina. I ricercatori hanno chiamato questi composti fitocannabinoidi,dal prefisso phyto "per pianta. Ora sono stati scoperti oltre 80 fitocannabinoidi nella marijuana e nella canapa. Il THC è solo uno dei tanti composti studiati per i loro benefici per la salute

Cannabis e THC vanno avanti

Ora che molte piante sono note per contenere questi composti, i fitocannabinoidi non sono più solo associati alla cannabis.9 È probabile che abbiate qualche fonte di fitocannabinoidi nella vostra dieta in questo momento.

Ricorda che potrebbe essere solo una piccola quantità, e non tutti i fitocannabinoidi interagiscono fortemente con l'ECS.

Fino a che punto è stata sviluppata questa ricerca?

La ricerca attuale mostra che alcuni dei fitocannabinoidi presenti nella canapa, nei chiodi di garofano e nel pepe nero possono supportare l'ECS per promuovere il rilassamento, ridurre il disagio nervoso e migliorare la salute dell'apparato digerente. E poiché questi composti non contengono THC, non ci sono effetti che alterano la mente. Pertanto, la possibilità di utilizzare fitocannabinoidi per benefici per la salute, senza sentire gli effetti psicoattivi è sicuramente qualcosa a cui guardare. 10

Referenze

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Cambiamenti del cervello associati al dolore cronico

Cambiamenti del cervello associati al dolore cronico

Il dolore è la naturale risposta del corpo umano a lesioni o malattie, ed è spesso un avvertimento che qualcosa non va. Una volta che il problema è guarito, generalmente smettiamo di sperimentare questi sintomi dolorosi, tuttavia, cosa succede quando il dolore persiste molto tempo dopo che la causa è sparita? Dolore cronico è definito medico come dolore persistente che dura da 3 a 6 mesi o più. Il dolore cronico è certamente una condizione difficile da vivere con, che interessano tutto, dai livelli di attività del soggetto e la loro capacità di lavorare così come le loro relazioni personali e le condizioni psicologiche. Ma sei consapevole che il dolore cronico può anche influenzare la struttura e la funzione del tuo cervello? Si scopre che questi cambiamenti cerebrali possono portare a problemi cognitivi e psicologici.

 

Il dolore cronico non influenza solo una singolare regione della mente, in quanto può portare a cambiamenti in numerose aree essenziali del cervello, molte delle quali sono coinvolte in molti processi e funzioni fondamentali. Vari studi di ricerca nel corso degli anni hanno trovato alterazioni dell'ippocampo, insieme alla riduzione della materia grigia dalla corteccia prefrontale dorsolaterale, dall'amigdala, dal tronco cerebrale e dalla corteccia insulare destra, solo per citarne alcuni, associati al dolore cronico. Una ripartizione di alcune delle strutture di queste regioni e delle loro relative funzioni potrebbe aiutare a mettere questi cambiamenti cerebrali nel contesto, per un sacco di individui con dolore cronico. Lo scopo del seguente articolo è quello di dimostrare e discutere i cambiamenti cerebrali strutturali e funzionali associati al dolore cronico, in particolare nel caso in cui quelli riflettono probabilmente né danno né atrofia.

 

I cambiamenti strutturali del cervello nel dolore cronico riflettono probabilmente né danno né atrofia

 

Astratto

 

Il dolore cronico sembra essere associato alla riduzione della materia grigia cerebrale in aree ascrivibili alla trasmissione del dolore. I processi morfologici alla base di questi cambiamenti strutturali, probabilmente in seguito alla riorganizzazione funzionale e alla plasticità centrale del cervello, rimangono poco chiari. Il dolore nell'osteoartrosi dell'anca è una delle poche sindromi dolorose croniche che sono principalmente curabili. Abbiamo studiato 20 pazienti con dolore cronico dovuto a coxartrosi unilaterale (età media 63.25-9.46 (DS) anni, 10 femmine) prima della chirurgia endoprotetica dell'articolazione dell'anca (stato doloroso) e monitorato i cambiamenti strutturali del cervello fino a 1 anno dopo l'intervento: 6-8 settimane , 12-18 settimane e 10-14 mesi quando è completamente indolore. I pazienti con dolore cronico dovuto a coxartrosi unilaterale avevano una sostanza grigia significativamente inferiore rispetto ai controlli nella corteccia cingolata anteriore (ACC), nella corteccia insulare e nell'opercolo, nella corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) e nella corteccia orbitofrontale. Queste regioni funzionano come strutture multi-integrative durante l'esperienza e l'anticipazione del dolore. Quando i pazienti erano indolori dopo il recupero dalla chirurgia endoprotetica, è stato riscontrato un aumento della sostanza grigia in quasi le stesse aree. Abbiamo anche riscontrato un progressivo aumento della materia grigia cerebrale nella corteccia premotoria e nell'area motoria supplementare (SMA). Concludiamo che le anomalie della materia grigia nel dolore cronico non sono la causa, ma sono secondarie alla malattia e sono almeno in parte dovute a cambiamenti nella funzione motoria e nell'integrazione corporea.

 

Introduzione

 

Le prove di riorganizzazione funzionale e strutturale nei pazienti con dolore cronico supportano l'idea che il dolore cronico non dovrebbe essere concettualizzato solo come uno stato funzionale alterato, ma anche come conseguenza della plasticità cerebrale funzionale e strutturale [1], [2], [3], [4], [5], [6]. Negli ultimi sei anni sono stati pubblicati più di 20 studi che dimostrano i cambiamenti strutturali del cervello in 14 sindromi da dolore cronico. Una caratteristica sorprendente di tutti questi studi è il fatto che i cambiamenti della materia grigia non sono stati distribuiti in modo casuale, ma si verificano in aree cerebrali definite e funzionalmente altamente specifiche, vale a dire, il coinvolgimento nell'elaborazione nocicettiva sopraspinale. I risultati più importanti erano diversi per ciascuna sindrome dolorosa, ma si sovrapponevano nella corteccia cingolata, nella corteccia orbitofrontale, nell'isola e nel ponte dorsale [4]. Ulteriori strutture comprendono il talamo, la corteccia prefrontale dorsolaterale, i gangli della base e l'area dell'ippocampo. Questi risultati sono spesso discussi come atrofia cellulare, rafforzando l'idea di danno o perdita di materia grigia cerebrale [7], [8], [9]. In effetti, i ricercatori hanno trovato una correlazione tra la diminuzione della materia grigia cerebrale e la durata del dolore [6], [10]. Ma la durata del dolore è anche collegata all'età del paziente e il declino globale della materia grigia dipendente dall'età, ma anche regionale specifico, è ben documentato [11]. D'altra parte, questi cambiamenti strutturali potrebbero anche essere una diminuzione delle dimensioni delle cellule, fluidi extracellulari, sinaptogenesi, angiogenesi o anche a causa di cambiamenti del volume sanguigno [4], [12], [13]. Qualunque sia la fonte, per la nostra interpretazione di tali risultati è importante vedere questi risultati morfometrici alla luce di una vasta gamma di studi morfometrici sulla plasticità dipendente dall'esercizio, dato che i cambiamenti cerebrali strutturali specifici a livello regionale sono stati ripetutamente mostrati a seguito di esercizio cognitivo e fisico [ 14].

 

Non si capisce perché solo una percentuale relativamente piccola di esseri umani sviluppa una sindrome del dolore cronico, considerando che il dolore è un'esperienza universale. Sorge la domanda se in alcuni esseri umani una differenza strutturale nei sistemi di trasmissione del dolore centrale possa agire come una diatesi per il dolore cronico. I cambiamenti della materia grigia nel dolore fantasma dovuto all'amputazione [15] e alla lesione del midollo spinale [3] indicano che i cambiamenti morfologici del cervello sono, almeno in parte, una conseguenza del dolore cronico. Tuttavia, il dolore nell'osteoartrosi dell'anca (OA) è una delle poche sindrome da dolore cronico che è principalmente curabile, poiché l'88% di questi pazienti è regolarmente libero dal dolore dopo un intervento di sostituzione totale dell'anca (THR) [16]. In uno studio pilota abbiamo analizzato dieci pazienti con OA dell'anca prima e subito dopo l'intervento chirurgico. Abbiamo riscontrato diminuzioni di materia grigia nella corteccia cingolata anteriore (ACC) e nell'insula durante il dolore cronico prima dell'intervento THR e abbiamo riscontrato aumenti di materia grigia nelle corrispondenti aree cerebrali nella condizione senza dolore dopo l'intervento chirurgico [17]. Concentrandoci su questo risultato, ora abbiamo ampliato i nostri studi indagando su più pazienti (n? =? 20) dopo THR di successo e monitorato i cambiamenti strutturali del cervello in quattro intervalli di tempo, fino a un anno dopo l'intervento chirurgico. Per controllare i cambiamenti della materia grigia dovuti al miglioramento motorio o alla depressione, abbiamo anche somministrato questionari mirati al miglioramento della funzione motoria e della salute mentale.

 

Materiali e Metodi

 

Volontari

 

I pazienti qui riportati sono un sottogruppo di 20 pazienti su 32 pazienti pubblicati di recente che sono stati confrontati con un gruppo di controllo sano di pari età e sesso [17] ma hanno partecipato a un'ulteriore indagine di follow-up di un anno. Dopo l'intervento chirurgico 12 pazienti hanno abbandonato la scuola a causa di un secondo intervento di chirurgia endoprotetica (n? =? 2), malattia grave (n? =? 2) e revoca del consenso (n? =? 8). Ciò ha lasciato un gruppo di venti pazienti con OA primaria unilaterale dell'anca (età media 63.25-9.46 (DS) anni, 10 femmine) che sono stati esaminati quattro volte: prima dell'intervento chirurgico (stato doloroso) e ancora 6 8 e 12 18 settimane e 10 14 mesi dopo la chirurgia endoprotetica, quando completamente indolore. Tutti i pazienti con OA primaria dell'anca avevano un'anamnesi dolorosa superiore a 12 mesi, compresa tra 1 e 33 anni (media 7.35 anni) e un punteggio medio del dolore di 65.5 (compreso tra 40 e 90) su una scala analogica visiva (VAS) compresa tra Da 0 (nessun dolore) a 100 (peggior dolore immaginabile). Abbiamo valutato qualsiasi evento di dolore minore, inclusi mal di denti, orecchie e cefalea fino a 4 settimane prima dello studio. Abbiamo anche selezionato casualmente i dati da 20 controlli sani abbinati per sesso ed età (età media 60,95 8,52 (SD) anni, 10 femmine) dei 32 dello studio pilota sopra menzionato [17]. Nessuno dei 20 pazienti o dei 20 volontari sani di pari età e sesso aveva una storia medica interna o neurologica. Lo studio ha ricevuto l'approvazione etica dal comitato etico locale e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti allo studio prima dell'esame.

 

Dati comportamentali

 

Abbiamo raccolto dati su depressione, somatizzazione, ansia, dolore e salute fisica e mentale in tutti i pazienti e in tutti e quattro i punti temporali utilizzando i seguenti questionari standardizzati: Beck Depression Inventory (BDI) [18], Brief Symptom Inventory (BSI) [19], Schmerzempfindungs-Skala (SES? =? Scala di spiacevolezza del dolore) [20] e Health Survey 36-Item Short Form (SF-36) [21] e Nottingham Health Profile (NHP). Abbiamo condotto misure ripetute ANOVA e test t a due code accoppiati per analizzare i dati comportamentali longitudinali utilizzando SPSS 13.0 per Windows (SPSS Inc., Chicago, IL) e abbiamo utilizzato la correzione Greenhouse Geisser se il presupposto per la sfericità è stato violato. Il livello di significatività è stato fissato a p <0.05.

 

VBM - Acquisizione dati

 

Acquisizione dell'immagine. La scansione RM ad alta risoluzione è stata eseguita su un sistema MRI 3T (Siemens Trio) con una bobina per la testa a 12 canali standard. Per ciascuno dei quattro punti temporali, scansione I (tra 1 giorno e 3 mesi prima della chirurgia endoprotetica), scansione II (da 6 a 8 settimane dopo l'intervento), scansione III (da 12 a 18 settimane dopo l'intervento) e scansione IV (10-14 mesi dopo l'intervento), è stata acquisita una risonanza magnetica strutturale T1 pesata per ciascun paziente utilizzando una sequenza 3D-FLASH (TR 15 ms, TE 4.9 ms, angolo di vibrazione 25 , fette di 1 mm, FOV 256, dimensione voxel 256 1 1 mm).

 

Elaborazione delle immagini e analisi statistica

 

La pre-elaborazione e l'analisi dei dati sono state eseguite con SPM2 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londra, Regno Unito) con Matlab (Mathworks, Sherborn, MA, USA) e contenente una morfometria basata su voxel (VBM) -toolbox per dati longitudinali, che è basato su immagini strutturali 3D MR ad alta risoluzione e consente di applicare statistiche voxel-sise per rilevare differenze regionali nella densità o nei volumi di materia grigia [22], [23]. In sintesi, la pre-elaborazione comportava la normalizzazione spaziale, la segmentazione della materia grigia e il livellamento spaziale 10 mm con un kernel gaussiano. Per le fasi di pre-elaborazione, abbiamo utilizzato un protocollo ottimizzato [22], [23] e un modello per la materia grigia specifico per scanner e studio [17]. Abbiamo usato SPM2 piuttosto che SPM5 o SPM8 per rendere questa analisi paragonabile al nostro studio pilota [17]. in quanto consente un'eccellente normalizzazione e segmentazione dei dati longitudinali. Tuttavia, poiché un aggiornamento più recente di VBM (VBM8) è diventato disponibile di recente (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/), abbiamo utilizzato anche VBM8.

 

Analisi cross-sectional

 

Abbiamo utilizzato un test t a due campioni per rilevare le differenze regionali nella materia grigia del cervello tra i gruppi (pazienti al punto temporale I (dolore cronico) e controlli sani). Abbiamo applicato una soglia di p <0.001 (non corretta) in tutto il cervello a causa della nostra forte ipotesi di priorità, che si basa su 9 studi indipendenti e coorti che mostrano una diminuzione della materia grigia nei pazienti con dolore cronico [7], [8], [ 9], [15], [24], [25], [26], [27], [28], che gli aumenti di materia grigia appariranno nelle stesse regioni (rilevanti per l'elaborazione del dolore) del nostro studio pilota (17 ). I gruppi sono stati abbinati per età e sesso senza differenze significative tra i gruppi. Per indagare se le differenze tra i gruppi sono cambiate dopo un anno, abbiamo anche confrontato i pazienti alla scansione del punto temporale IV (senza dolore, un anno di follow-up) con il nostro gruppo di controllo sano.

 

Analisi longitudinale

 

Per rilevare le differenze tra i punti temporali (Scan I IV) abbiamo confrontato le scansioni prima dell'intervento chirurgico (stato del dolore) e di nuovo 6 8 e 12 18 settimane e 10 14 mesi dopo la chirurgia endoprotetica (indolore) come misura ripetuta ANOVA. Poiché qualsiasi cambiamento cerebrale dovuto al dolore cronico può richiedere un po 'di tempo per regredire dopo l'operazione e la cessazione del dolore ea causa del dolore post-operatorio riportato dai pazienti, abbiamo confrontato la scansione longitudinale I e II con la scansione III e IV. Per rilevare i cambiamenti che non sono strettamente collegati al dolore, abbiamo anche cercato cambiamenti progressivi su tutti gli intervalli di tempo. Abbiamo capovolto il cervello dei pazienti con OA dell'anca sinistra (n? =? 7) al fine di normalizzare il lato del dolore per entrambi, il confronto di gruppo e l'analisi longitudinale, ma principalmente abbiamo analizzato i dati non ribaltati. Abbiamo utilizzato il punteggio BDI come covariata nel modello.

 

risultati

 

Dati comportamentali

 

Tutti i pazienti hanno riportato dolore cronico all'anca prima dell'intervento chirurgico ed erano indolori (per quanto riguarda questo dolore cronico) immediatamente dopo l'intervento, ma hanno riportato un dolore post-operatorio piuttosto acuto alla scansione II che era diverso dal dolore dovuto all'osteoartrosi. Il punteggio di salute mentale dell'SF-36 (F (1.925 / 17.322)? =? 0.352, p? =? 0.7) e il punteggio globale BSI GSI (F (1.706 / 27.302)? =? 3.189, p? =? 0.064 ) non hanno mostrato cambiamenti nel corso del tempo e nessuna comorbilità mentale. Nessuno dei controlli ha riportato alcun dolore acuto o cronico e nessuno ha mostrato sintomi di depressione o disabilità fisica / mentale.

 

Prima dell'intervento chirurgico, alcuni pazienti mostravano sintomi depressivi da lievi a moderati nei punteggi BDI che diminuivano significativamente alla scansione III (t (17)? =? 2.317, p? =? 0.033) e IV (t (16)? =? 2.132, p? =? 0.049). Inoltre, i punteggi SES (spiacevolezza del dolore) di tutti i pazienti sono migliorati significativamente dalla scansione I (prima dell'intervento) alla scansione II (t (16)? =? 4.676, p <0.001), scansione III (t (14)? =? 4.760, p <0.001) e scansione IV (t (14)? =? 4.981, p <0.001, 1 anno dopo l'intervento chirurgico) poiché la sgradevolezza del dolore diminuiva con l'intensità del dolore. La valutazione del dolore nelle scansioni 1 e 2 è stata positiva, la stessa valutazione nei giorni 3 e 4 negativa. Il tutor descrive solo la qualità del dolore percepito. È stato quindi positivo il giorno 1 e 2 (media 19.6 il giorno 1 e 13.5 il giorno 2) e negativo (na) il giorno 3 e 4. Tuttavia, alcuni pazienti non hanno compreso questa procedura e hanno utilizzato il SES come qualità globale della misura della vita. Questo è il motivo per cui a tutti i pazienti è stato chiesto lo stesso giorno individualmente e dalla stessa persona in merito alla comparsa del dolore.

 

Nel sondaggio sulla salute in forma abbreviata (SF-36), che consiste nelle misure di riepilogo di un punteggio di salute fisica e un punteggio di salute mentale [29], i pazienti sono migliorati significativamente nel punteggio di salute fisica dalla scansione I alla scansione II (t ( 17)? = ?? 4.266, p? =? 0.001), scansione III (t (16)? = ?? 8.584, p <0.001) e IV (t (12)? = ?? 7.148, p <0.001), ma non nel punteggio della salute mentale. I risultati del NHP erano simili, nella sottoscala `` dolore '' (polarità invertita) abbiamo osservato un cambiamento significativo dalla scansione I alla scansione II (t (14)? = ?? 5.674, p <0.001, scansione III (t (12 )? = ?? 7.040, p <0.001 e scansione IV (t (10)? = ?? 3.258, p? =? 0.009). Abbiamo anche riscontrato un aumento significativo della sottoscala `` mobilità fisica '' dalla scansione I alla scansione III (t (12)? = ?? 3.974, p? =? 0.002) e scansione IV (t (10)? = ?? 2.511, p? =? 0.031). Non c'è stato alcun cambiamento significativo tra la scansione I e la scansione II ( sei settimane dopo l'intervento).

 

Dati strutturali

 

Analisi trasversale. Abbiamo incluso l'età come covariata nel modello lineare generale e non abbiamo trovato fattori di confusione relativi all'età. Rispetto ai controlli di pari età e sesso, i pazienti con OA primaria dell'anca (n? =? 20) hanno mostrato preoperatoriamente (Scan I) una riduzione della materia grigia nella corteccia cingolata anteriore (ACC), nella corteccia insulare, nell'opercolo, nella corteccia prefrontale dorsolaterale ( DLPFC), polo temporale destro e cervelletto (Tabella 1 e Figura 1). Ad eccezione del putamen destro (x? =? 31, y? = ?? 14, z? = ?? 1; p <0.001, t? =? 3.32) non è stato riscontrato alcun aumento significativo della densità della sostanza grigia nei pazienti con OA rispetto a controlli sani. Confrontando i pazienti alla scansione del punto temporale IV con i controlli abbinati, sono stati trovati gli stessi risultati dell'analisi della sezione trasversale utilizzando la scansione I rispetto ai controlli.

 

Figura Mappe parametriche statistiche 1

Figura 1: mappe parametriche statistiche che dimostrano le differenze strutturali nella materia grigia nei pazienti con dolore cronico dovuto all'OA dell'anca primaria rispetto ai controlli e longitudinalmente rispetto a se stessi nel tempo. I cambiamenti significativi della materia grigia sono mostrati sovrapposti a colori, i dati della sezione trasversale sono rappresentati in rosso e i dati longitudinali in giallo. Piano assiale: il lato sinistro dell'immagine è il lato sinistro del cervello. in alto: aree di significativa diminuzione della materia grigia tra pazienti con dolore cronico dovuto a OA primaria dell'anca e soggetti di controllo non affetti. p <0.001 fondo non corretto: aumento della materia grigia in 20 pazienti senza dolore al terzo e quarto periodo di scansione dopo l'intervento di sostituzione totale dell'anca, rispetto alla prima (preoperatoria) e alla seconda (6-8 settimane dopo l'intervento). p <0.001 Grafici non corretti: stime del contrasto e intervallo di confidenza al 90%, effetti di interesse, unità arbitrarie. Asse x: contrasti per i 4 punti temporali, asse y: stima del contrasto a? 3, 50, 2 per ACC e stima del contrasto a 36, ​​39, 3 per insula.

 

Tabella 1 Dati a sezione trasversale

 

Capovolgere i dati dei pazienti con OA dell'anca sinistra (n? =? 7) e confrontarli con controlli sani non ha modificato i risultati in modo significativo, ma per una diminuzione del talamo (x? =? 10, y? = ?? 20, z? =? 3, p <0.001, t? =? 3.44) e un aumento del cervelletto destro (x? =? 25, y? = ?? 37, z? = ?? 50, p <0.001, t? =? 5.12) che non ha raggiunto la significatività nei dati non ribaltati dei pazienti rispetto ai controlli.

 

Analisi longitudinale Nell'analisi longitudinale, è stato rilevato un aumento significativo (p <001 non corretto) della materia grigia confrontando la prima e la seconda scansione (dolore cronico / dolore post-operatorio) con la terza e la quarta scansione (senza dolore) nell'ACC, corteccia insulare, cervelletto e pars orbitalis nei pazienti con OA (Tabella 2 e Figura 1). La materia grigia è diminuita nel tempo (p <001 analisi dell'intero cervello non corretta) nella corteccia somatosensoriale secondaria, nell'ippocampo, nella corteccia midcingulata, nel talamo e nel nucleo caudato nei pazienti con OA (Figura 2).

 

La figura 2 aumenta in Brain Gray Matter

Figura 2: a) Significativo aumento della materia grigia cerebrale a seguito di un'operazione riuscita Vista assiale di una significativa diminuzione della materia grigia nei pazienti con dolore cronico dovuto all'OA primaria dell'anca rispetto ai soggetti di controllo. p <0.001 non corretto (analisi della sezione trasversale), b) Aumento longitudinale della materia grigia nel tempo in giallo confrontando scansione I e II scansione III> scansione IV) in pazienti con OA. p <0.001 non corretto (analisi longitudinale). Il lato sinistro dell'immagine è il lato sinistro del cervello.

 

Tabella 2 Dati longitudinali

 

Il capovolgimento dei dati dei pazienti con OA dell'anca sinistra (n? =? 7) non ha modificato i risultati in modo significativo, ma per una diminuzione della materia grigia cerebrale nel giro di Heschl (x? = ?? 41, y? = ?? 21, z? =? 10, p <0.001, t? =? 3.69) e Precuneus (x? =? 15, y? = ?? 36, z? =? 3, p <0.001, t? =? 4.60) .

 

Confrontando la prima scansione (prechirurgia) con le scansioni 3 + 4 (postchirurgia), abbiamo riscontrato un aumento della materia grigia nella corteccia frontale e nella corteccia motoria (p <0.001 non corretto). Notiamo che questo contrasto è meno rigoroso poiché ora abbiamo meno scansioni per condizione (dolore vs non dolore). Quando abbassiamo la soglia ripetiamo ciò che abbiamo trovato usando il contrasto di 1 + 2 contro 3 + 4.

 

Cercando aree che aumentano in tutti gli intervalli di tempo, abbiamo trovato cambiamenti della materia grigia cerebrale nelle aree motorie (area 6) in pazienti con coxartrosi dopo la sostituzione totale dell'anca (scansione I

 

Abbiamo calcolato le dimensioni dell'effetto e l'analisi trasversale (pazienti vs. controlli) ha prodotto un Cohen sd di 1.78751 nel voxel di picco dell'ACC (x? = ?? 12, y? =? 25, z? = ?? 16). Abbiamo anche calcolato Cohen sd per l'analisi longitudinale (scansione di contrasto 1 + 2 vs. scansione 3 + 4). Ciò ha portato a un Cohen sd di 1.1158 nell'ACC (x? = ?? 3, y? =? 50, z? =? 2). Per quanto riguarda l'insula (x? = ?? 33, y? =? 21, z? =? 13) e relativa allo stesso contrasto, Cohen sd è 1.0949. Inoltre, abbiamo calcolato la media dei valori voxel diversi da zero della mappa di Cohen sd all'interno della ROI (composta dalla divisione anteriore del giro cingolato e dalla corteccia subcallosa, derivata dall'Atlante strutturale corticale di Harvard-Oxford): 1.251223.

 

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Insight di Dr. Alex Jimenez

I pazienti con dolore cronico possono sperimentare una varietà di problemi di salute nel tempo, a parte i loro sintomi già debilitanti. Per esempio, molti individui sperimenteranno problemi di sonno a causa del loro dolore, ma soprattutto, il dolore cronico può portare a vari problemi di salute mentale, tra cui ansia e depressione. Gli effetti che il dolore può avere sul cervello possono sembrare fin troppo schiaccianti, ma prove crescenti suggeriscono che questi cambiamenti cerebrali non sono permanenti e possono essere invertiti quando i pazienti con dolore cronico ricevono il trattamento adeguato per i loro problemi di salute di base. Secondo l'articolo, le anomalie della sostanza grigia riscontrate nel dolore cronico non riflettono il danno cerebrale, ma piuttosto sono una conseguenza reversibile che si normalizza quando il dolore viene adeguatamente trattato. Fortunatamente, sono disponibili una varietà di approcci terapeutici per alleviare i sintomi del dolore cronico e ripristinare la struttura e la funzione del cervello.

 

Discussione

 

Monitorando l'intera struttura cerebrale nel tempo, confermiamo ed espandiamo i nostri dati pilota pubblicati di recente [17]. Abbiamo trovato cambiamenti nella materia grigia cerebrale in pazienti con artrosi primaria dell'anca nello stato di dolore cronico, che si invertono in parte quando questi pazienti sono liberi dal dolore, dopo un intervento chirurgico endoprotesico dell'articolazione dell'anca. L'aumento parziale della materia grigia dopo l'intervento chirurgico è quasi nelle stesse aree in cui è stata osservata una diminuzione della materia grigia prima dell'intervento chirurgico. Capovolgere i dati dei pazienti con OA dell'anca sinistra (e quindi normalizzarsi per il lato del dolore) ha avuto solo un impatto minimo sui risultati, ma ha anche mostrato una diminuzione della materia grigia nel giro di Heschl e nel Precuneus che non possiamo facilmente spiegare e poiché non esistono ipotesi a priori, guardatelo con grande cautela. Tuttavia, la differenza osservata tra pazienti e controlli sani alla scansione I era ancora osservabile nell'analisi della sezione trasversale alla scansione IV. L'aumento relativo della materia grigia nel tempo è quindi sottile, cioè non sufficientemente distinto da avere un effetto sull'analisi della sezione trasversale, una scoperta che è già stata dimostrata negli studi che indagano la plasticità dipendente dall'esperienza [30], [31]. Notiamo che il fatto che mostriamo come reversibili alcune parti dei cambiamenti cerebrali dovuti al dolore cronico non esclude che alcune altre parti di questi cambiamenti siano irreversibili.

 

È interessante notare che la diminuzione della sostanza grigia nell'ACC in pazienti con dolore cronico prima dell'intervento sembra continuare 6 settimane dopo l'intervento chirurgico (scansione II) e aumenta solo verso la scansione III e IV, probabilmente a causa di dolore post-operatorio o diminuzione del motore funzione. Questo è in linea con i dati comportamentali del punteggio di mobilità fisica incluso nel NHP, che dopo l'intervento non mostrava alcun cambiamento significativo al punto di tempo II, ma aumentava significativamente verso la scansione III e IV. Di nota, i nostri pazienti non hanno riportato dolore all'anca dopo l'intervento chirurgico, ma hanno sperimentato dolore post-operatorio nei muscoli circostanti e nella pelle che è stato percepito in modo molto diverso dai pazienti. Tuttavia, poiché i pazienti riportavano ancora dolore alla scansione II, abbiamo anche confrontato la prima scansione (pre-intervento) con le scansioni III + IV (post-chirurgia), rivelando un aumento della materia grigia nella corteccia frontale e nella corteccia motoria. Notiamo che questo contrasto è meno rigoroso a causa di meno scansioni per condizione (dolore vs. non dolore). Quando abbassiamo la soglia ripetiamo ciò che abbiamo trovato usando il contrasto di I + II vs. III + IV.

 

I nostri dati suggeriscono fortemente che le alterazioni della materia grigia nei pazienti con dolore cronico, che di solito si trovano nelle aree coinvolte nell'elaborazione nocicettiva sopraspinale [4], non sono né dovute ad atrofia neuronale né danno cerebrale. Il fatto che questi cambiamenti osservati nello stato di dolore cronico non si annullino completamente potrebbe essere spiegato con il periodo di osservazione relativamente breve (un anno dopo l'operazione contro una media di sette anni di dolore cronico prima dell'intervento). I cambiamenti cerebrali neuroplastici che possono essersi sviluppati nel corso di diversi anni (come conseguenza del costante input nocicettivo) richiedono probabilmente più tempo per invertirsi completamente. Un'altra possibilità per cui l'aumento della materia grigia può essere rilevato solo nei dati longitudinali ma non nei dati trasversali (cioè tra coorti al punto temporale IV) è che il numero di pazienti (n? =? 20) è troppo piccolo. Va sottolineato che la varianza tra i cervelli di più individui è piuttosto ampia e che i dati longitudinali hanno il vantaggio che la varianza è relativamente piccola poiché gli stessi cervelli vengono scansionati più volte. Di conseguenza, i cambiamenti sottili saranno rilevabili solo nei dati longitudinali [30], [31], [32]. Ovviamente non possiamo escludere che questi cambiamenti siano almeno in parte irreversibili sebbene ciò sia improbabile, dati i risultati della plasticità strutturale specifica dell'esercizio e della riorganizzazione [4], [12], [30], [33], [34]. Per rispondere a questa domanda, studi futuri devono indagare ripetutamente sui pazienti per periodi di tempo più lunghi, possibilmente anni.

 

Notiamo che possiamo solo trarre conclusioni limitate riguardo alla dinamica dei cambiamenti morfologici del cervello nel tempo. Il motivo è che quando abbiamo progettato questo studio in 2007 e scansionato in 2008 e 2009, non era noto se si sarebbero verificati cambiamenti strutturali e, per motivi di fattibilità, abbiamo scelto le date e gli intervalli di scansione come descritto qui. Si potrebbe obiettare che la materia grigia cambia nel tempo, che descriviamo per il gruppo di pazienti, potrebbe anche essersi verificata nel gruppo di controllo (effetto del tempo). Tuttavia, eventuali modifiche dovute all'invecchiamento dovrebbero essere una diminuzione del volume. Data la nostra ipotesi a priori, basata su studi indipendenti di 9 e coorti che mostrano diminuzioni della materia grigia nei pazienti con dolore cronico [7], [8], [9], [15], [24], [25], [26], [27], [28], ci siamo concentrati sugli aumenti regionali nel tempo e quindi riteniamo che non si tratti di un semplice effetto del tempo. Da notare, non possiamo escludere che la materia grigia diminuisca nel tempo che abbiamo riscontrato nel nostro gruppo di pazienti a causa di un effetto del tempo, poiché non abbiamo scansionato il nostro gruppo di controllo nello stesso intervallo di tempo. Alla luce dei risultati, gli studi futuri dovrebbero mirare a intervalli di tempo sempre più brevi, dato che i cambiamenti morfometrici dipendenti dall'esercizio possono verificarsi rapidamente come