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Lo stress ossidativo

Back Clinic Team di Chiropratica e Medicina Funzionale Stress Ossidativo. Lo stress ossidativo è definito come un disturbo nell'equilibrio tra la produzione di ossigeno reattivo (radicali liberi) e le difese antiossidanti. In altre parole, si tratta di uno squilibrio tra la produzione di radicali liberi e la capacità dell'organismo di contrastare o disintossicare gli effetti nocivi attraverso la neutralizzazione da parte degli antiossidanti. Lo stress ossidativo porta a molte condizioni fisiopatologiche nel corpo. Questi includono malattie neurodegenerative, ad esempio morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer, mutazioni genetiche, tumori, sindrome da stanchezza cronica, sindrome dell'X fragile, disturbi cardiaci e dei vasi sanguigni, aterosclerosi, insufficienza cardiaca, infarto e malattie infiammatorie. L'ossidazione avviene in una serie di circostanze:

le cellule usano il glucosio per produrre energia
il sistema immunitario sta combattendo contro i batteri e creando infiammazioni
i corpi detossificano inquinanti, pesticidi e fumo di sigaretta
Ci sono milioni di processi che avvengono nei nostri corpi in un dato momento che possono provocare l'ossidazione. Ecco alcuni sintomi:

stanchezza
Perdita di memoria e / o nebbia cerebrale
Dolore muscolare e articolare
Rughe e capelli grigi
Diminuzione della vista
Mal di testa e sensibilità al rumore
Suscettibilità alle infezioni
Scegliere cibi biologici ed evitare le tossine nel proprio ambiente fa una grande differenza. Questo, insieme alla riduzione dello stress, può essere utile per ridurre l'ossidazione.


L'impatto stressante dell'omeostasi del corpo

L'impatto stressante dell'omeostasi del corpo

Introduzione

Tutti si occupano stress ad un certo punto della loro vita. Che si tratti di un colloquio di lavoro, di una scadenza enorme, di un progetto o anche di un test, lo stress è lì per mantenere il corpo funzionante in ogni scenario che il corpo sta attraversando. Lo stress può aiutare a regolare il corpo sistema immunitario e aiuto metabolizzare l'omeostasi poiché il corpo aumenta la sua energia durante il giorno. Quando si ha a che fare con stress cronico può causare disfunzioni metaboliche nel corpo come disturbi intestinali, infiammazioni e un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Lo stress cronico può anche influenzare l'umore e la salute di una persona, le abitudini alimentari e la qualità del sonno. L'articolo di oggi esaminerà se lo stress è positivo o negativo, come influisce sul corpo e gli effetti di ciò che lo stress cronico fa al corpo. Indirizzare i pazienti a fornitori certificati e qualificati specializzati in trattamenti intestinali per individui che soffrono di neuropatia autonomica. Guidiamo i nostri pazienti facendo riferimento ai nostri fornitori di servizi medici associati in base al loro esame quando è appropriato. Riteniamo che l'istruzione sia fondamentale per porre domande approfondite ai nostri fornitori. Il Dr. Alex Jimenez DC fornisce queste informazioni solo come servizio educativo. Disclaimer

 

La mia assicurazione può coprirlo? Sì, può. Se sei incerto, ecco il link a tutti i fornitori di assicurazioni che copriamo. In caso di domande o dubbi, chiamare il Dr. Jimenez al 915-850-0900

02 LaValle Triad 1 Tiroide surrenale Pancreas

Avere lo stress fa bene o male?

 

Ti senti sempre ansioso? Che ne dici di provare mal di testa che sono costantemente una seccatura? Ti senti sopraffatto e perdi concentrazione o motivazione? Tutti questi segni sono situazioni stressanti che una persona sta attraversando. Gli studi di ricerca hanno definito stress o cortisolo come ormone del corpo che fornisce una varietà di effetti su diverse funzioni in ciascun sistema. Il cortisolo è il glucocorticoide primario che proviene dalla corteccia surrenale. Allo stesso tempo, l'asse HPA (ipotalamo-ipofisi-surrene) aiuta a regolare la produzione e la secrezione di questo ormone al resto del corpo. Ora il cortisolo può essere benefico e dannoso per il corpo, a seconda della situazione in cui si trova una persona. Ulteriori studi di ricerca hanno menzionato che il cortisolo inizia e colpisce il cervello e il resto del corpo poiché lo stress nella sua forma acuta può indurre il corpo ad adattarsi e sopravvivere. Le risposte acute del cortisolo consentono la funzione neurale, cardiovascolare, immunitaria e metabolica nel corpo. 

 

In che modo influisce sul metabolismo del corpo?

Ora il cortisolo influenza il metabolismo del corpo quando viene controllato in un ciclo del sonno lento e costante che diminuisce l'ormone di rilascio della corticotropina (CRH) e aumenta l'ormone della crescita (GH). Studi di ricerca hanno dimostrato che quando le ghiandole surrenali secernono cortisolo, inizia ad avere una complessa interazione con l'ipotalamo e le ghiandole pituitarie nel sistema nervoso ed endocrino. Ciò fa sì che la funzione surrenale e tiroidea nel corpo sia strettamente collegata mentre è sotto il controllo dell'ipotalamo e degli ormoni tropici. La tiroide compete con gli organi surrenali per la tirosina. Studi di ricerca hanno trovato che la tirosina viene utilizzata per produrre cortisolo sotto stress prevenendo il declino della funzione cognitiva che risponde allo stress fisico. Tuttavia, quando il corpo non è in grado di produrre abbastanza tirosina, può causare ipotiroidismo e causare la cronicizzazione dell'ormone cortisolo.


Una panoramica sullo stress-Video

Hai avuto mal di testa che si manifestano casualmente dal nulla? Hai costantemente guadagnato peso o perso peso? Ti senti sempre ansioso o stressato perché influisce sul tuo sonno? Questi sono tutti segni e sintomi dei livelli di cortisolo che si stanno trasformando nel loro stato cronico. Il video sopra mostra cosa fa lo stress al tuo corpo e come può causare sintomi indesiderati. Quando c'è stress cronico nel corpo, l'asse HPA (neuro-endocrino) è sbilanciato a causa degli attivatori mediati dallo stress coinvolti nelle malattie autoimmuni della tiroide (AITD). Quando c'è stress cronico nel corpo, può causare un'eccessiva produzione di composti infiammatori nel corpo che possono generare IR. Le sostanze infiammatorie possono danneggiare o inattivare i recettori dell'insulina portando all'insulino-resistenza. Ciò contribuisce quindi alla rottura di uno o più fattori necessari per completare il processo di trasporto del glucosio nel corpo.


Gli effetti del cortisolo cronico nel corpo

 

Quando c'è stress cronico nel corpo e non è stato trattato o ridotto subito, può portare a qualcosa noto come carico allostatico. Il carico allostatico è definito come l'usura del corpo e del cervello dovuta all'iperattività cronica o all'inattività dei sistemi corporei tipicamente coinvolti nelle sfide ambientali e nell'adattamento. Studi di ricerca hanno dimostrato quel carico allostatico provoca un'eccessiva secrezione di ormoni come il cortisolo e la catecolamina per rispondere a fattori di stress cronici che colpiscono il corpo. Ciò fa sì che l'asse HPA faccia una delle due cose: essere sovraccarico di lavoro o non riuscire a spegnersi dopo eventi stressanti che causano disturbi del sonno. Altri problemi che lo stress cronico causa al corpo possono includere:

  • Aumento della secrezione di insulina e deposito di grasso
  • Funzione immunitaria alterata
  • Ipotiroidismo (esaurimento surrenale)
  • Ritenzione di sodio e acqua
  • Perdita del sonno REM
  • Instabilità mentale ed emotiva
  • Aumento dei fattori di rischio cardiovascolare

Questi sintomi fanno sì che il corpo diventi disfunzionale e hanno evidenziato studi di ricerca che vari fattori di stress possono danneggiare il corpo. Questo può rendere estremamente difficile per una persona far fronte allo stress e alleviarlo.

Conclusione

Nel complesso, lo stress o il cortisolo è un ormone di cui il corpo ha bisogno per funzionare correttamente. Lo stress cronico nel corpo dovuto a vari fattori di stress può causare molte disfunzioni metaboliche come ipotiroidismo, aumento di peso, insulino-resistenza e sindrome metabolica, solo per citarne alcuni. Lo stress cronico può anche causare disturbi del sonno poiché l'asse HPA è cablato e può sembrare minimamente calmarsi. Quando le persone iniziano a trovare modi per affrontare questi vari fattori di stress, possono ridurre i loro livelli di stress alla normalità ed essere senza stress.

 

Referenze

Jones, Carol e Christopher Gwenin. "Disregolazione del livello di cortisolo e sua prevalenza: è la sveglia della natura?" Relazioni fisiologiche, John Wiley and Sons Inc., gennaio 2021, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7749606/.

McEwen, Bruce S. "Effetti centrali degli ormoni dello stress nella salute e nella malattia: comprensione degli effetti protettivi e dannosi dello stress e dei mediatori dello stress". European Journal of Pharmacology, Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti, 7 aprile 2008, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2474765/.

McEwen, Bruce S. "Stressato o stressato: qual è la differenza?" Journal of Psychiatry & Neuroscience: JPN, Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti, settembre 2005, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1197275/.

Rodriquez, Erik J, et al. "Carico allostatico: importanza, indicatori e determinazione del punteggio nelle popolazioni di minoranze e disparità". Journal of Urban Health: Bollettino della New York Academy of Medicine, Springer USA, marzo 2019, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6430278/.

Thau, Lauren, et al. "Fisiologia, cortisolo - Statpearls - Libreria NCBI". In: StatPearls [Internet]. L'isola del tesoro (FL), StatPearls Publishing, 6 settembre 2021, www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538239/.

Young, Simon N. "L-tirosina per alleviare gli effetti dello stress?" Journal of Psychiatry & Neuroscience: JPN, Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti, maggio 2007, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1863555/.

Disclaimer

Diabete e stress sono collegati nel corpo

Diabete e stress sono collegati nel corpo

Introduzione

Poiché il mondo è in continuo movimento, molte persone devono sopportare situazioni stressanti che intaccano il loro corpo e la loro salute. Il corpo ha bisogno di ormoni come cortisolo per continuare a funzionare in quanto influisce sul sistema immunitario, nervoso, cardiovascolare e muscolo-scheletrico, per dirne alcuni. Un'altra funzione essenziale di cui il corpo ha bisogno è il glucosio, che richiede energia per essere in costante movimento. Le situazioni che causano un aumento dei livelli di cortisolo e di glucosio nel corpo possono portare a problemi cronici come il diabete e lo stress cronico. Ciò fa sì che l'individuo sia infelice e si trovi in ​​una situazione seria se non viene controllato immediatamente. L'articolo di oggi esamina come il cortisolo e il glucosio influenzano il corpo e la connessione intrecciata tra stress e diabete. Indirizzare i pazienti a fornitori qualificati e certificati, specializzati nella gestione dello stress e nei trattamenti endocrini per i soggetti diabetici. Guidiamo i nostri pazienti facendo riferimento ai nostri fornitori di servizi medici associati in base al loro esame quando è appropriato. Riteniamo che l'istruzione sia fondamentale per porre domande approfondite ai nostri fornitori. Il Dr. Alex Jimenez DC fornisce queste informazioni solo come servizio educativo. Disclaimer

 

La mia assicurazione può coprirlo? Sì, può. Se sei incerto, ecco il link a tutti i fornitori di assicurazioni che copriamo. In caso di domande o dubbi, chiamare il Dr. Jimenez al numero 915-850-0900.

01 LaValle Advanced Diagnostics in DM & Stress

In che modo il cortisolo influisce sul corpo?

 

Hai avuto problemi di sonno durante la notte? Che dire dei frequenti mal di testa che sono una seccatura per l'intera giornata? O hai notato un'eccessiva perdita di peso o aumento di peso intorno al tuo tronco? Alcuni di questi sintomi sono segni che i livelli di cortisolo e glucosio sono alti e possono influenzare il tuo corpo. Il cortisolo è un ormone prodotto nel sistema endocrino e può essere benefico o dannoso per l'organismo se non viene controllato regolarmente. Studi di ricerca hanno definito il cortisolo come uno dei principali glucocorticoidi secreti a causa della risposta delle sostanze biochimiche del corpo, caratterizzato dall'asse HPA (ipotalamo-ipofisi-surrene) aiuta gli eventi cognitivi. Tuttavia, quando i livelli di cortisolo diventano cronici nel corpo a causa di circostanze che fanno sì che il corpo diventi disfunzionale, può avere un impatto significativo su una persona e causare uno squilibrio nell'asse HPA. Alcuni dei sintomi che il cortisolo cronico porta al corpo possono includere:

  • Squilibri ormonali
  • Resistenza all'insulina
  • Aumento di peso
  • Aumento del grasso viscerale della "pancia".
  • Aumento della produzione di cortisolo
  • Problemi immunitari
    • Allergie e asma
    • Articolazioni infiammate
    • Scarso recupero dell'esercizio

Ulteriori informazioni sono state fornite che la presenza di cortisolo nel corpo può aiutare ad aumentare la disponibilità di glucosio nel sangue al cervello. Con il cortisolo che fornisce funzionalità d'organo, il glucosio nel sangue fornisce energia per il corpo.

 

Come funzionano il cortisolo e il glucosio nel corpo

Il cortisolo aiuta a stimolare la mobilizzazione di massa del glucosio nel fegato, consentendo alla sintesi proteica di bloccare di spingere gli aminoacidi nello zucchero per il corpo. Questo è noto come liberazione di acidi grassi biotrasformata in glucosio. Quando ciò accade, aiuta a stimolare l'accumulo di grasso viscerale se non viene utilizzato il glucosio in eccesso, causando così un aumento di peso. Studi di ricerca hanno dimostrato che una mancanza di cortisolo può causare una diminuzione della produzione di glucosio epatico nel corpo. Ciò causerà ipoglicemia, in cui il corpo non ha abbastanza glucosio nel suo sistema. Ulteriori ricerche mostrano che il cortisolo risponda a qualsiasi fattore di stress che colpisce una persona con bassi livelli di glucosio ma può anche diventare positivo dopo un carico di glucosio. Gestire i livelli di glucosio e cortisolo nel corpo può aiutare a far progredire lo sviluppo del diabete.


Come il cortisolo è collegato al diabete di tipo 2 - Video

Hai vissuto situazioni stressanti che causano tensioni muscolari? Che ne dici di sentire il livello di zucchero nel sangue aumentare o diminuire? Senti effetti infiammatori su tutto il corpo che li fanno soffrire? Lo stress può causare effetti dannosi al corpo, attivando l'infiammazione, aumentando il tono simpatico e riducendo la reattività ai glucocorticoidi. Lo stress può anche essere collegato al diabete, poiché il video sopra mostra come l'ormone dello stress cortisolo è collegato al diabete di tipo 2. Gli studi di ricerca hanno menzionato che il cortisolo può associarsi negativamente alla meccanica dell'insulino-resistenza, aumentando la funzione delle cellule beta e aumentando l'insulina rilasciata nell'organismo. Questo può diventare pericoloso per molte persone che hanno il diabete preesistente e hanno affrontato costantemente lo stress. 


La connessione intrecciata tra stress e diabete

 

Viene mostrata la connessione intrecciata tra stress e diabete hanno scoperto studi di ricerca che la fisiopatologia dell'ansia e del diabete ha aumentato il rischio di insulino-resistenza per l'organismo. Quando una persona ha a che fare con lo stress cronico, può causare molti problemi come:

  • Intolleranza fredda
  • Cognizione e umore diminuiti
  • Sensibilità alimentari
  • Bassa energia per tutto il giorno

Quando ciò accade, il corpo è ad alto rischio di sviluppare insulino-resistenza e diabete di tipo 2. Gli studi di ricerca hanno menzionato che il diabete di tipo 2 è caratterizzato da insulino-resistenza e disfunzione delle cellule beta. Il glucocorticoide nel corpo può diventare eccessivo per influenzare le cellule, causando disfunzioni. Ulteriori studi di ricerca hanno dimostrato che qualsiasi stress percepito può diventare un fattore di rischio vitale che non solo colpisce il corpo, come l'ipertensione, l'indice di massa corporea (indice di massa corporea) o la qualità della dieta, ma può causare un aumento del diabete di tipo 2. Quando le persone trovano il modo di ridurre il loro stress cronico, possono aiutare a gestire i loro livelli di glucosio dal raggiungere livelli critici.

 

Conclusione

Lo stress cronico del corpo può causare insulino-resistenza e far sì che il diabete diventi preesistente. Il corpo ha bisogno di cortisolo e glucosio per continuare a funzionare e avere l'energia per muoversi. Quando le persone iniziano a soffrire di stress cronico e diabete, può diventare difficile da gestire; tuttavia, apportare piccole modifiche al corpo come trovare modi per ridurre lo stress, mangiare cibi sani e monitorare i livelli di glucosio può aiutare il corpo a riportare i livelli di glucosio e cortisolo alla normalità. Fare questo può alleviare molte persone che vogliono continuare il loro viaggio verso la salute senza stress.

 

Referenze

Adam, Tanja C, et al. "Il cortisolo è associato negativamente alla sensibilità all'insulina nei giovani latini in sovrappeso". Il Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, The Endocrine Society, ottobre 2010, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3050109/.

De Feo, P, et al. "Contributo del cortisolo alla controregolazione del glucosio negli esseri umani". L'American Journal of Physiology, Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti, luglio 1989, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2665516/.

Hucklebridge, FH, et al. "Il risveglio della risposta al cortisolo e i livelli di glucosio nel sangue". Life Sciences, Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti, 1999, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10201642/.

Joseph, Joshua J e Sherita H Golden. "Disregolazione del cortisolo: il legame bidirezionale tra stress, depressione e diabete mellito di tipo 2". Annali della New York Academy of Sciences, Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti, marzo 2017, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5334212/.

Kamba, Aya, et al. "Associazione tra livelli di cortisolo sierico più elevati e diminuzione della secrezione di insulina in una popolazione generale". PloS One, Biblioteca Pubblica della Scienza, 18 nov. 2016, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5115704/.

Lee, Do Yup, et al. "Aspetti tecnici e clinici del cortisolo come marker biochimico di stress cronico". Rapporti BMB, Società coreana di biochimica e biologia molecolare, aprile 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4436856/.

Thau, Lauren, et al. "Fisiologia, cortisolo". In: StatPearls [Internet]. L'isola del tesoro (FL), StatPearls Publishing, 6 settembre 2021, www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538239.

Disclaimer

Gli effetti della terapia laser bassa sulla riparazione del tendine calcaneare | El Paso, TX

Gli effetti della terapia laser bassa sulla riparazione del tendine calcaneare | El Paso, TX

Il corpo è una macchina ben funzionante che può sopportare tutto ciò che viene lanciato sulla sua strada. Tuttavia, quando subisce un infortunio, il processo di guarigione naturale del corpo farà sì che il corpo possa tornare alle sue attività quotidiane. Il processo di guarigione di un muscolo ferito varia in tutto il corpo. A seconda della gravità del danno e della durata del processo di guarigione, il corpo può riprendersi da pochi giorni a pochi mesi. Uno dei processi di guarigione più estenuanti che il corpo deve sopportare è la rottura del tendine calcaneare.

Il tendine calcaneare

Il tendine calcaneare o tendine di Achille è un tendine spesso che si trova nella parte posteriore della gamba. Questo muscolo-tendine è ciò che fa muovere il corpo mentre si cammina, si corre o si salta. Non solo, il tendine calcaneare è il tendine più forte del corpo e collega i muscoli gastrocnemio e soleo all'osso del tallone. Quando il tendine calcaneare si rompe, il processo di guarigione può durare da settimane a mesi fino a quando non è completamente guarito. 

 

 

Gli effetti curativi della terapia laser bassa

Uno dei modi che può aiutare il processo di guarigione dei tendini calcaneari danneggiati è la terapia laser a bassa. Studi hanno dimostrato che una bassa terapia laser può accelerare la riparazione del tendine danneggiato dopo una lesione parziale. Non solo quello, ma il pettineInazione degli ultrasuoni e della terapia laser a bassa è stata studiata per essere gli agenti fisici per il trattamento delle lesioni tendinee. Gli studi hanno mostrato che la combinazione di terapia laser a bassa e ultrasuoni ha proprietà benefiche durante il processo di recupero del trattamento delle lesioni del tendine calcaneare.

 

 

Lo studio ha trovato che quando i pazienti vengono trattati per i loro tendini calcaneari, i loro livelli di idrossiprolina intorno all'area trattata sono significativamente aumentati con ultrasuoni e laser a bassa tterapia. Le strutture biochimiche e biomeccaniche naturali del corpo sul tendine ferito aumentano, influenzando così il processo di guarigione. Un altro studio ha dimostrato che la terapia laser a bassa può aiutare a ridurre la fibrosi e prevenire lo stress ossidativo nel tendine calcaneare traumatizzato. Lo studio ha anche dimostrato che dopo che il tendine calcaneare è traumatizzato, nell'area interessata si formano infiammazione, angiogenesi, vasodilatazione e matrice extracellulare. Quindi, quando i pazienti vengono trattati con una terapia laser bassa per circa quattordici-ventuno giorni, le loro anomalie istologiche vengono alleviate, riducendo la concentrazione di collagene e la fibrosi; prevenire l'aumento dello stress ossidativo nel corpo.

 

Conclusione

Nel complesso, si dice che gli effetti della terapia laser a bassa velocità possano aiutare ad accelerare il processo di guarigione della riparazione del tendine calcaneare. I risultati promettenti sono stati dimostrati poiché una bassa terapia laser può aiutare a riparare il tendine danneggiato, riducendo lo stress ossidativo e prevenendo l'escalation della fibrosi, causando più problemi al tendine ferito. E con la combinazione degli ultrasuoni, il tendine calcaneare può riprendersi più velocemente in modo che il corpo possa continuare le sue attività quotidiane senza lesioni prolungate.

 

Riferimenti:

Demir, Huseyin, et al. "Confronto degli effetti di laser, ultrasuoni e trattamenti combinati laser + ultrasuoni nella guarigione sperimentale dei tendini". Laser in chirurgia e medicina, Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti, 2004, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15278933/.

Fillipin, Lidiane Isabel, et al. "La terapia laser a basso livello (LLLT) previene lo stress ossidativo e riduce la fibrosi nel tendine di Achille traumatizzato dai ratti". Laser in chirurgia e medicina, Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti, ottobre 2005, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16196040/.

Oliveira, Flavia Schlittler, et al. Effetto della terapia laser a basso livello (830 Nm … – Laser medico. 2009, medical.summuslaser.com/data/files/86/1585171501_uLg8u2FrJP7ZHcA.pdf.

Wood, Viviane T, et al. "Modifiche e riallineamento del collagene indotti dalla terapia laser a basso livello e dagli ultrasuoni a bassa intensità nel tendine calcaneare". Laser in chirurgia e medicina, Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti, 2010, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20662033/.

Endocrinologia funzionale: ritmo circadiano cortisolo e melatonina

Endocrinologia funzionale: ritmo circadiano cortisolo e melatonina

Ti senti:

  • Non riesci a dormire la notte?
  • Hai un inizio lento al mattino?
  • Stanchezza pomeridiana?
  • Svegliarsi stanco anche dopo aver dormito sei o più ore di sonno?
  • Sotto un alto livello di stress?

Se si verifica una di queste situazioni, ciò potrebbe essere dovuto ai livelli di melatonina e cortisolo che influenzano il corpo e il ritmo circadiano.

In tutto il mondo, milioni di persone hanno difficoltà a dormire. Negli Stati Uniti ce ne sono circa 50-70 milioni di persone che hanno una scarsa qualità del sonno. Quando una persona ha dormito per meno di otto ore, si stanca e possono presentarsi molti problemi, soprattutto se la sua vita è frenetica. Con uno stile di vita frenetico e un sonno scarso, il corpo può avere una bassa energia per svolgere qualsiasi compito, l'ormone dello stress cortisolo verrà sollevato e malattie come l'ipertensione e il diabete possono causare problemi che possono essere cronici se non lo sono trattata.

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Nell'endocrinologia funzionale, la melatonina e il cortisolo sono ormoni che il corpo produce naturalmente. L'ormone cortisolo o l'ormone dello stress aiuta il corpo ad essere in uno stato di "lotta o fuga", che può essere una buona cosa per chiunque stia facendo un progetto o andando a un colloquio di lavoro. Anche se quando i livelli di ormone cortisolo sono alti, può portare al corpo ad avere complicazioni come infiammazione, stress ossidativo cronico e ipertensione.

Il ritmo circadiano della melatonina

Con l'ormone melatonina, questo ormone dice al corpo quando è il momento di dormire. A volte, tuttavia, le persone hanno difficoltà a dormire e l'assunzione di integratori di melatonina può effettivamente rilassare il corpo e far addormentare la persona. Poiché la ghiandola pineale produce melatonina dal cervello, può anche essere trovata negli occhi, nel midollo osseo e nell'intestino per rilassare il corpo e far addormentare naturalmente la persona. Alcuni studi dimostrano che il ritmo circadiano della ghiandola pineale che produce melatonina. In questo modo, la ricerca mostra che la somministrazione di melatonina può:

  • One: indurre il sonno su individui che hanno difficoltà ad addormentarsi.
  • Due: impedisce al corpo di svegliarsi naturalmente dal pacemaker circadiano.
  • Tre: sposta gli orologi biologici circadiani per aumentare l'assunzione di sonno quando una persona sta cercando di dormire in un momento precedente per ottenere tutti i benefici di otto ore del sonno.

Quando una persona lavora con un lavoro dalle 9 alle 5, si alza con il proprio corpo e rilassa il proprio corpo dopo una dura giornata di lavoro. Gli studi hanno scoperto che gli ormoni della melatonina e del cortisolo aiutano a regolare il modello di 24 ore della funzione del corpo e le risposte tremendamente. Con il ciclo di produzione dell'ormone del corpo, può essere disturbato se la persona sta sveglia a tarda notte o dorme durante il giorno. Quando ciò accade, la persona può avere disturbi distruttivi come sbalzi d'umore, vertigini, essere irritabile e depresso e avere disturbi metabolici. Non solo, ma anche il sistema immunitario e il suo sistema endocrino possono essere danneggiati, causando l'organismo ospite di infezioni e malattie.

Ci sono stati più studi sui ritmi circadiani nel corpo, come gli studi mostrano come le persone che lavorano nel turno di notte sono state associate a un gran numero di problemi di salute avversi che attaccano il sistema cardiovascolare e gastrointestinale e disturbano il sistema metabolico. Chiunque abbia lavorato il turno di notte deve cambiare il proprio programma di sonno e adattarsi al rapido riorientamento del proprio programma di sonno / veglia per andare a lavorare e fare il proprio lavoro. Dal momento che tutti lavorano a turni, può essere stressante e influire sulle prestazioni corporee di un lavoratore, nonché sulla secrezione di melatonina e cortisolo.

Modi per supportare il cortisolo e la melatonina

Sorprendentemente, ci sono modi per abbassare i livelli di cortisolo e assicurarsi che i livelli di melatonina funzionino correttamente affinché il corpo funzioni. Per abbassare i livelli di cortisolo, una persona dovrebbe praticare pratiche meditative, trovare un passatempo divertente e, soprattutto, provare esercizi di respirazione profonda per rilassare il corpo dallo stress indesiderato. Con esercizi di respirazione profonda, può aiutare il corpo a rilasciare qualsiasi tensione che una persona tiene, ei muscoli del corpo hanno iniziato a rilassarsi e il sangue inizia a fluire. Con i livelli di melatonina, lavorano insieme al ritmo circadiano del corpo e si assicurano che il corpo sappia quando è il momento di svegliarsi, dormire e mangiare. L'ormone melatonina può anche aiutare a regolare la temperatura corporea, pressione sanguignae livelli ormonali per assicurarsi che funzioni correttamente. Quando ci sono alti livelli di questi sistemi, può causare il corpo a sviluppare malattie croniche e danneggiare il corpo nel processo.

La ricerca mostra che gli ormoni della melatonina possono legarsi ai recettori neurologici nel corpo, promuovendo così il rilassamento. Poiché la melatonina si lega ai recettori neurologici, può anche ridurre l'attività dei nervi e i livelli di dopamina per rendere gli occhi pesanti, facendo addormentare la persona.

Conclusione

Con il corpo in grado di produrre naturalmente i livelli di melatonina e cortisolo per assicurarsi che il corpo non sia eccessivamente stressato durante tutto il giorno. Poiché la melatonina è associata al ritmo circadiano del corpo, il corpo sa quando stare in piedi e addormentarsi. Poiché tutti hanno un programma frenetico, è essenziale prendere tempo e rilassarsi e seguire un programma di sonno sano in modo che il corpo possa essere sano e funzionante. Alcuni prodotti sono qui per assicurarsi che il sistema endocrino funzioni correttamente e sostenga le ghiandole surrenali e il metabolismo dello zucchero.

Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, muscoloscheletrici e di salute nervosa o articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Utilizziamo protocolli sanitari funzionali per il trattamento di lesioni o disturbi del sistema muscoloscheletrico. Il nostro ufficio ha fatto un ragionevole tentativo di fornire citazioni di supporto e ha identificato gli studi di ricerca pertinenti o studi a supporto dei nostri posti. Facciamo anche copie degli studi di ricerca di supporto disponibili al consiglio e / o al pubblico su richiesta. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900.


Riferimenti:

Cajochen, C, et al. Ruolo della melatonina nella regolazione dei ritmi circadiani umani e del sonno . Journal of Neuroendocrinology, Biblioteca nazionale americana di medicina, aprile 2003, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12622846.

James, Francine O, et al. Ritmi circadiani di melatonina, cortisolo e espressione genica dell'orologio durante il lavoro notturno simulato. Pernottamento, Associated Professional Sleep Societies, LLC, novembre 2007, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2082093/.

Monteleone, P, et al. Rapporto temporale tra le risposte della melatonina e del cortisolo allo stress fisico notturno negli esseri umani . Psychoneuroendocrinology, Biblioteca nazionale americana di medicina, 1992, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1609019.

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Medicina moderna integrativa e funzionale Esse Quam Videri

Informando le persone su come l'Università Nazionale di Scienze della Salute fornisce le conoscenze per le generazioni future che vogliono fare la differenza nel mondo. L'Università offre una vasta gamma di professioni mediche per la medicina funzionale e integrativa.

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5 modi per farti del male all'intestino El Paso, Texas

Ti sei mai chiesto perché ti senti pigro dopo una lunga giornata? O ti senti male allo stomaco quando hai mangiato qualcosa di cattivo o ti sei lasciato andare al tuo cibo preferito? Potrebbe essere che il tuo intestino mostri segni di stress e disagio a causa di certe abitudini che potresti incontrare e non lo sapevi nemmeno?

Nel nostro precedente articolo, ne abbiamo parlato i sei tipi di cibo che il nostro intestino deve essere sano. Dal nostro istinto contiene trilioni di microbiomi, sia buoni che cattivi, questi microbiomi svolgono un ruolo importante nella nostra salute generale. Un microbioma sano migliora il nostro salute dello stomaco, salute del cuore, salute del cervello, controlla il nostro peso e regola il nostro zucchero nel sangue. Con i batteri buoni nel nostro intestino, i batteri ci avvantaggiano con un buon sistema digestivo e distruggono i batteri dannosi. Ma alcuni stili di vita e scelte dietetiche possono effettivamente aumentare i batteri cattivi e abbassare i batteri buoni e la salute generale.

 

 

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Ecco cinque scelte sorprendentemente di stile di vita che ti fanno male all'intestino:

Non mangiare una vasta gamma di alimenti

Il nostro intestino svolge un ruolo importante nella nostra salute generale. Quando mangiamo buoni cibi integrali, il nostro intestino è più felice; abbiamo più energia per completare qualsiasi compito che ci viene lanciato e stiamo ottenendo nutrienti per la nostra flora intestinale. Tuttavia, negli ultimi due decenni, ci siamo concentrati maggiormente sugli alimenti trasformati a causa delle pressioni economiche dell'aumento delle produzioni alimentari. FOA ha affermato che "il 75% del cibo del mondo è generato da solo 12 piante e cinque specie animali" e questo è molto dannoso per la nostra flora intestinale.

Qui a Injury Medical & Chiropractic Clinic, informiamo i nostri pazienti sull'importanza di mangiare cibi integrali e nutrienti per promuovere non solo un intestino sano ma una mente sana. Quando il corpo viene presentato a un file ampia varietà di cibi integrali (con un alto contenuto di fibre), il nostro intestino inizia a riparare i danni degli alimenti trasformati che potremmo aver consumato internamente.

 

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Consumo prebiotico inadeguato

Prebiotici sono le fibre che non hanno bisogno di essere digerite e possono passare attraverso il nostro intestino. Tuttavia, può sembrare uno spreco, prebiotici incoraggia i batteri amici a crescere nel nostro intestino. Qualsiasi frutto ad alto contenuto di fibre come le mele può effettivamente aiutare a crescere utile microbi come i bifidobatteri.

Tuttavia, quando trascuri i prebiotici nella tua dieta, lo sei danneggiare la salute dell'apparato digerente. Senza prebiotici, il nostro sistema digestivo rallenta lo sviluppo e la diversità della nostra flora intestinale. Quindi per avere un microbioma sano sviluppo, è necessario incorporare alimenti pieni di fibre digeribili e indigeribili nella dieta. Alcuni alimenti inclusi in questa categoria sono avena, noci, cipolle, aglio, porri, asparagi, banane, pere, ceci e fagioli.

Attenersi a una dieta ricca di fibre potrebbe essere impegnativo, tuttavia c'è la possibilità di assumere integratori prebiotici. Se hai un allergene alimentare o sensibilità alimentare a qualsiasi cibo ricco di fibre, prendi integratori prebiotici può effettivamente aiutare a far crescere Bifidobacterium e Faecalibacterium nell'intestino ed essere benefico per la salute senza il disagio.

 

Eccessivo consumo di alcol

Ogni adulto gode di alcol di tanto in tanto. Sì, è una di quelle bevande che ti aiutano a rilassarti un po 'dopo una lunga giornata, tuttavia troppo può portare ad abuso di alcol e dipendenza. Quindi, lo sapevi che consumare così tanto alcol è dannoso il tuo cuore, fegato e cervello; ferendo così la salute dell'intestino e dandoti la disbiosi?

Uno studio ha affermato che gli alcolisti con disbiosi avevano un'abbondanza mediana inferiore di Bacteroidetes e un'abbondanza elevata di Proteobacteria. Quelli che non erano alcolisti non sono stati influenzati dallo studio.

Però; ci sono alcune buone notizie su come limitarsi all'alcolismo e che può essere benefico per i batteri intestinali. Se hai consumato moderatamente vino rosso in modo responsabile, il polifenoli nel vino può aiutare la tua flora intestinale. Quindi, goditi un bicchiere di vino di tanto in tanto come una piccola sorpresa che non dovrebbe essere dato per scontato.

Sonno inadeguato

In uno degli articoli precedenti, abbiamo parlato di come ottenere un buona notte di sonno attraverso le erbe. Quando dormiamo poco o niente durante la nostra vita frenetica, ci colpisce attraverso vari problemi di salute, tra cui malattia cardiaca e obesità. In un uno studio del 2016 , i ricercatori hanno scoperto l'effetto della privazione del sonno a breve termine sul microbiota intestinale dopo due giorni.

Quando il nostro corpo non riceve le 8 ore di sonno raccomandate, il nostro intestino subisce un enorme tributo perché ci sentiamo pigri ed esausti. Quindi, per assicurarci che il nostro microbioma intestinale sarà curato, ti consigliamo di spegnere i tuoi dispositivi elettronici almeno 30 minuti prima di prepararti a sistemarti per la notte. Spegni tutte le luci e non bere liquidi almeno due ore prima di andare a letto, chiudi gli occhi e fai un respiro profondo in uno stato meditativo e rilassati mentre ti addormenti nella città del sonno.

 

 

Esercizio inadeguato

Attraverso il nostro stile di vita frenetico e il lavoro stressante, è difficile trovare il tempo per fare esercizio. Ma quando troviamo effettivamente il tempo per fare esercizio, non solo la nostra mente si sente bene; ma anche il nostro corpo e il nostro intestino si sentono bene. Tuttavia, le cose vengono sempre fuori quando siamo in una routine di esercizi e dobbiamo saltare del tutto l'esercizio. Succede a tutti noi ed è difficile riprendere da dove avevamo interrotto quando abbiamo provato a fare esercizio.

Quando non ci esercitiamo almeno un paio di volte alla settimana, il nostro corpo ci fa un sacco di soldi man mano che aumentiamo di peso, il nostro lo stress è troppo altoe abbiamo un maggiori possibilità di avere una malattia cronica. Quando ciò accade, la nostra flora intestinale è un enorme svantaggio. Qui alla clinica, ci sforziamo di informare i nostri pazienti sull'importanza dell'esercizio e che non solo cambia la loro vita ma cambia anche il loro umore.

Tuttavia, non limitarti a un duro esercizio di routine in cui ti ferirai. Inizia con un allenamento a bassa intensità, quindi aumentalo man mano che la tua flora intestinale ti ringrazierà per questo.

Come ultima affermazione, noi di Injury Medical vogliamo tenervi informati sulla nutrizione e sui modi per aiutarvi a migliorare i vostri disturbi con queste sorprese 5. Ma anche per educarti su ciò che potrebbe farti male all'intestino. Con queste sorprese e lievi cambiamenti nella tua vita quotidiana, il tuo istinto ti ringrazierà per il lungo raggio.

 


 

Risorse NCBI

Secondo le prove di uno studio di ricerca 2016, il sistema immunitario dell'intestino è fondamentale per prevenire una varietà di malattie e spesso può contribuire a disturbi metabolici. Tuttavia, potrebbe anche aiutare a fornire un obiettivo di trattamento quando si osserva l'infiammazione sistemica nella resistenza all'insulina. Inoltre, l'immunità intestinale modificata è stata collegata a cambiamenti nel microbiota intestinale, funzione di barriera intestinale, cellule immunitarie intestinali e resistenza agli antigeni che entrano nel sistema gastrointestinale o gastrointestinale. Sebbene in precedenza si credesse che ciò aumentasse il pericolo di disturbi esofagei tra cui infezioni patogene e infiammazioni croniche, che alla fine possono portare a problemi di salute cronici.

 

 

Ruoli multidimensionali di corpi chetonici

Ruoli multidimensionali di corpi chetonici

I corpi chetonici sono creati dal fegato e utilizzati come fonte di energia quando il glucosio non è prontamente disponibile nel corpo umano. I due corpi chetonici principali sono l'acetoacetato (AcAc) e il 3-beta-idrossibutirrato (3HB), mentre l'acetone è il terzo e meno abbondante corpo chetonico. I chetoni sono sempre presenti nel sangue e il loro livello aumenta durante il digiuno e l'esercizio prolungatochetogenesi è il processo biochimico mediante il quale gli organismi producono corpi chetonici attraverso la scissione di acidi grassi e amminoacidi chetogenici.

I corpi chetonici sono generati principalmente nel mitocondri di cellule del fegato. La chetogenesi si verifica quando vi sono bassi livelli di glucosio nel sangue, in particolare dopo che sono state esaurite altre riserve di carboidrati cellulari, come il glicogeno. Questo meccanismo può anche verificarsi quando non vi sono quantità sufficienti di insulina. La produzione di corpi chetonici viene infine avviata per rendere disponibile l'energia immagazzinata nel corpo umano sotto forma di acidi grassi. La chetogenesi si verifica nei mitocondri dove è regolata indipendentemente.

Astratto

Il metabolismo del corpo chetone è un nodo centrale nell'omeostasi fisiologica. In questa recensione, discutiamo di come i chetoni servono ruoli metabolici discreti a regolazione fine che ottimizzano le prestazioni di organi e organismi in vari resti di nutrienti e proteggono da infiammazioni e lesioni in sistemi di organi multipli. Tradizionalmente visti come substrati metabolici arruolati solo nella restrizione dei carboidrati, recenti osservazioni sottolineano l'importanza dei corpi chetonici come metabolici metabolici e di segnalazione vitali quando i carboidrati sono abbondanti. A complemento di un repertorio di opzioni terapeutiche conosciute per le malattie del sistema nervoso, sono emersi i ruoli potenziali per i corpi chetonici nel cancro, così come i ruoli protettivi intriganti nel cuore e nel fegato, aprendo le opzioni terapeutiche nelle malattie legate all'obesità e cardiovascolari. Le controversie nel metabolismo e segnalazione dei chetoni sono discusse per conciliare il dogma classico con le osservazioni contemporanee.

Introduzione

I corpi chetonici sono una fonte vitale alternativa di combustibile metabolico per tutti i domini della vita, eucarya, batteri e archei (Aneja et al., 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar et al., 2008). Il metabolismo del corpo chetonico negli esseri umani è stato sfruttato per alimentare il cervello durante periodi episodici di privazione dei nutrienti. I corpi chetonici sono intrecciati con le vie metaboliche cruciali dei mammiferi come l'ossidazione β (FAO), il ciclo degli acidi tricarbossilici (TCA), la gluconeogenesi, la lipogenesi de novo (DNL) e la biosintesi degli steroli. Nei mammiferi, i corpi chetonici sono prodotti prevalentemente nel fegato dall'acetil-CoA derivato dalla FAO e vengono trasportati nei tessuti extraepatici per l'ossidazione terminale. Questa fisiologia fornisce un carburante alternativo che è aumentato da periodi relativamente brevi di digiuno, che aumenta la disponibilità di acidi grassi e diminuisce la disponibilità di carboidrati (Cahill GF Jr, 2006; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980). L'ossidazione del corpo chetonico diventa un contributo significativo al metabolismo energetico complessivo dei mammiferi all'interno dei tessuti extraepatici in una miriade di stati fisiologici, tra cui digiuno, fame, periodo neonatale, post-esercizio, gravidanza e aderenza a diete a basso contenuto di carboidrati. Le concentrazioni corporee di chetoni totali circolanti in esseri umani adulti sani normalmente mostrano oscillazioni circadiane tra circa 100-250 M, salgono a ~ 1 mM dopo un esercizio prolungato o 24 ore di digiuno e possono accumularsi fino a 20 mM in stati patologici come la chetoacidosi diabetica ( Cahill GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag et al., 1980; Robinson e Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). Il fegato umano produce fino a 300 g di corpi chetonici al giorno (Balasse e Fery, 1989), che contribuiscono tra il 5 e il 20% del dispendio energetico totale negli stati nutriti, a digiuno e affamati (Balasse et al., 1978; Cox et al. al., 2016).

Recenti studi ora evidenziano ruoli imperativi per corpi chetonici nel metabolismo delle cellule dei mammiferi, omeostasi e segnalazione in un'ampia varietà di stati fisiologici e patologici. Oltre a servire come combustibile energetico per i tessuti extraepatici come cervello, cuore o muscolo scheletrico, i corpi chetonici svolgono ruoli chiave come mediatori segnalatori, fattori di modificazione della proteina post-traduzionale (PTM) e modulatori dell'infiammazione e dello stress ossidativo. In questa recensione, forniamo sia visioni classiche che moderne dei ruoli pleiotropici dei corpi chetonici e del loro metabolismo.

Panoramica del metabolismo del corpo chetone

Il tasso di chetogenesi epatica è regolato da una serie orchestrata di trasformazioni fisiologiche e biochimiche del grasso. I regolatori primari includono la lipolisi degli acidi grassi dai triacilgliceroli, il trasporto verso e attraverso la membrana plasmatica degli epatociti, il trasporto nei mitocondri tramite la carnitina palmitoiltransferasi 1 (CPT1), la spirale di α-ossidazione, l'attività del ciclo TCA e le concentrazioni intermedie, il potenziale redox e i regolatori ormonali di questi processi, prevalentemente glucagone e insulina [recensito in (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry e Foster , 1980; Williamson et al., 1969)]. Classicamente la chetogenesi è vista come una via di ricaduta, in cui l'acetil-CoA derivato dall'ossidazione α supera l'attività di citrato sintasi e / o la disponibilità di ossalacetato per la condensazione per formare citrato. Gli intermedi a tre atomi di carbonio mostrano attività anti-chetogenica, presumibilmente a causa della loro capacità di espandere il pool di ossalacetato per il consumo di acetil-CoA, ma la concentrazione di acetil-CoA epatica da sola non determina la velocità chetogenica (Foster, 1967; Rawat e Menahan, 1975; Williamson et al., 1969). La regolazione della chetogenesi da eventi ormonali, trascrizionali e post-traduzionali insieme supportano l'idea che i meccanismi molecolari che regolano la velocità chetogenica rimangono non completamente compresi (vedi Regolamento di HMGCS2 e SCOT / OXCT1).

La chetogenesi si verifica principalmente nella matrice mitocondriale epatica a velocità proporzionali all'ossidazione totale dei grassi. Dopo il trasporto delle catene aciliche attraverso le membrane mitocondriali e l'ossidazione a, l'isoforma mitocondriale della 3-idrossimetilglutaril-CoA sintasi (HMGCS2) catalizza il destino commettendo la condensazione dell'acetoacetil-CoA (AcAc-CoA) e dell'acetil-CoA per generare HMGCS1 (Fig. 1A). L'HMG-CoA liasi (HMGCL) scinde l'HMG-CoA per liberare acetil-CoA e acetoacetato (AcAc), e quest'ultimo viene ridotto a d -? - idrossibutirrato (d-? OHB) dalla d-? OHB deidrogenasi mitocondriale dipendente dalla fosfatidilcolina ( BDH1975) in una reazione di quasi equilibrio accoppiata a NAD + / NADH (Bock e Fleischer, 1960; LEHNINGER et al., 1). La costante di equilibrio BDH1 favorisce la produzione di d-? OHB, ma il rapporto tra corpi chetonici AcAc / d-? OHB è direttamente proporzionale al rapporto NAD + / NADH mitocondriale, e quindi l'attività ossidoreduttasi BDH1969 modula il potenziale redox mitocondriale (Krebs et al., 1967; Williamson et al., 1929). AcAc può anche decarbossilare spontaneamente in acetone (Pedersen, 7), la fonte di odore dolce negli esseri umani che soffrono di chetoacidosi (cioè, corpi chetonici sierici totali> ~ 3.6 mM; AcAc pKa 4.7,? OHB pKa 1). I meccanismi attraverso i quali i corpi chetonici vengono trasportati attraverso la membrana interna mitocondriale non sono noti, ma AcAc / d-? OHB vengono rilasciati dalle cellule tramite trasportatori monocarbossilati (nei mammiferi, MCT 2 e 16, noti anche come vettori di soluti 1A membri della famiglia 7 e 2011) e trasportati in circolo ai tessuti extraepatici per l'ossidazione terminale (Cotter et al., 2012; Halestrap e Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 1940). Le concentrazioni dei corpi chetonici circolanti sono più alte di quelle nei tessuti extraepatici (Harrison e Long, 1) indicando che i corpi chetonici sono trasportati lungo un gradiente di concentrazione. Le mutazioni con perdita di funzione in MCTXNUMX sono associate ad attacchi spontanei di chetoacidosi, suggerendo un ruolo critico nell'importazione del corpo chetonico.

Ad eccezione della potenziale diversione dei corpi chetonici in destini non ossidativi (vedere Destini metabolici non ossidativi dei corpi chetonici), gli epatociti non hanno la capacità di metabolizzare i corpi chetonici che producono. I corpi chetonici sintetizzati de novo dal fegato sono (i) catabolizzati nei mitocondri dei tessuti extraepatici in acetil-CoA, che è disponibile per il ciclo TCA per l'ossidazione terminale (Fig. 1A), (ii) deviato alle vie di lipogenesi o sintesi degli steroli ( Fig. 1B) o (iii) escreto nelle urine. Come combustibile energetico alternativo, i corpi chetonici sono ossidati avidamente nel cuore, nei muscoli scheletrici e nel cervello (Balasse e Fery, 1989; Bentourkia et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultan, 1988; ). Il BDH1 mitocondriale extraepatico catalizza la prima reazione di ossidazione? OHB, convertendola in AcAc di ritorno (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). Una d-? OHB-deidrogenasi citoplasmatica (BDH2) con solo il 20% di identità di sequenza per BDH1 ha un elevato Km per i corpi chetonici e svolge anche un ruolo nell'omeostasi del ferro (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006) . Nella matrice mitocondriale extraepatica, AcAc viene attivato in AcAc-CoA attraverso lo scambio di una frazione CoA da succinil-CoA in una reazione catalizzata da un'unica transferasi CoA di mammifero, succinil-CoA: 3-ossoacido-CoA transferasi (SCOT, CoA transferasi; codificato da OXCT1), attraverso una reazione di quasi equilibrio. L'energia libera rilasciata dall'idrolisi di AcAc-CoA è maggiore di quella del succinil-CoA, favorendo la formazione di AcAc. Pertanto, il flusso ossidativo del corpo chetonico si verifica a causa dell'azione di massa: un abbondante apporto di AcAc e il rapido consumo di acetil-CoA attraverso la citrato sintasi favoriscono la formazione di AcAc-CoA (+ succinato) da parte di SCOT. In particolare, a differenza del glucosio (esochinasi) e degli acidi grassi (sintetasi acil-CoA), l'attivazione dei corpi chetonici (SCOT) in una forma ossidabile non richiede l'investimento di ATP. Una reazione reversibile della tiolasi AcAc-CoA [catalizzata da una qualsiasi delle quattro tiolasi mitocondriali codificate da ACAA2 (che codifica un enzima noto come T1 o CT), ACAT1 (codifica T2), HADHA o HADHB] produce due molecole di acetil-CoA, che entrano nel ciclo TCA (Hersh e Jencks, 1967; Stern et al., 1956; Williamson et al., 1971). Durante gli stati chetotici (cioè, chetoni sierici totali> 500 M), i corpi chetonici contribuiscono in modo significativo al dispendio energetico e vengono utilizzati rapidamente nei tessuti fino a quando si verifica l'assorbimento o la saturazione dell'ossidazione (Balasse et al., 1978; Balasse e Fery, 1989 ; Edmond et al., 1987). Una frazione molto piccola dei corpi chetonici derivati ​​dal fegato può essere prontamente misurata nelle urine e le velocità di utilizzo e riassorbimento da parte del rene sono proporzionate alla concentrazione circolante (Goldstein, 1987; Robinson e Williamson, 1980). Durante gli stati altamente chetotici (> 1 mM nel plasma), la chetonuria funge da reporter semiquantitativo della chetosi, sebbene la maggior parte dei test clinici sui corpi chetonici delle urine rilevi AcAc ma non? OHB (Klocker et al., 2013).

Substrati chetogenici e loro impatto sul metabolismo degli epatociti

I substrati chetogenici comprendono acidi grassi e amminoacidi (Fig. 1B). Il catabolismo degli amminoacidi, in particolare la leucina, genera circa il 4% dei corpi chetonici nello stato postassorbente (Thomas et al., 1982). Pertanto il pool di substrati dell'acetile-CoA per generare corpi chetonici deriva principalmente da acidi grassi, poiché durante gli stati di ridotta assunzione di carboidrati, il piruvato entra nel ciclo epatico del TCA principalmente tramite anaplerosi, cioè carbossilazione ATP-dipendente a ossalacetato (OAA) o malato (MAL) e non decarbossilazione ossidativa in acetil-CoA (Jeoung et al., 2012; Magnusson et al., 1991; Merritt et al., 2011). Nel fegato, il glucosio e il piruvato contribuiscono in modo trascurabile alla chetogenesi, anche quando la piruvato decarbossilazione in acetil-CoA è massima (Jeoung et al., 2012).

L'acetil-CoA ricopre diversi ruoli integrali del metabolismo intermedio epatico oltre la generazione di ATP attraverso l'ossidazione terminale (vedi anche Integrazione del metabolismo del corpo chetone, modificazione post-traduzionale e fisiologia cellulare). L'acetil-CoA attiva allostericamente (i) piruvato carbossilasi (PC), attivando così un meccanismo di controllo metabolico che aumenta l'ingresso anaplerotico dei metaboliti nel ciclo TCA (Owen et al., 2002; Scrutton e Utter, 1967) e (ii) piruvato deidrogenasi chinasi, che fosforila e inibisce la piruvato deidrogenasi (PDH) (Cooper et al., 1975), migliorando così ulteriormente il flusso di piruvato nel ciclo TCA attraverso l'anaplerosi. Inoltre, l'acetil-CoA citoplasmatico, il cui pool è potenziato da meccanismi che convertono l'acetil-CoA mitocondriale in metaboliti trasportabili, inibisce l'ossidazione degli acidi grassi: acetil-CoA carbossilasi (ACC) catalizza la conversione di acetil-CoA in malonil-CoA, il substrato lipogenico e inibitore allosterico del CPT1 mitocondriale [rivisto in (Kahn et al., 2005; McGarry and Foster, 1980)]. Pertanto, il pool di acetil-CoA mitocondriale regola sia ed è regolato dalla via di spillover della chetogenesi, che orchestra aspetti chiave del metabolismo intermedio epatico.

Fatti metabolici non ossidativi dei corpi chetonici

Il destino predominante dei chetoni derivati ​​dal fegato è l'ossidazione extraepatica dipendente dallo SCOT. Tuttavia, AcAc può essere esportato dai mitocondri e utilizzato in percorsi anabolici attraverso la conversione in AcAc-CoA mediante una reazione dipendente dall'ATP catalizzata dalla citetilmetano acetoacetil-CoA sintetasi (AACS, Fig. 1B). Questo percorso è attivo durante lo sviluppo del cervello e nella ghiandola mammaria che allatta (Morris, 2005, Robinson and Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). L'AACS è anche altamente espresso nel tessuto adiposo e negli osteoclasti attivati ​​(Aguilo et al., 2010; Yamasaki et al., 2016). AcAc-CoA citoplasmatico può essere diretto da citosolico HMGCS1 verso la biosintesi dello sterolo, o scisso da due di due tiolasi citoplasmatiche ad acetil-CoA (ACAA1 e ACAT2), carbossilato a malonil-CoA e contribuire alla sintesi di acidi grassi (Bergstrom et al., 1984; Edmond, 1974; Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Webber e Edmond, 1977).

Mentre il significato fisiologico deve ancora essere stabilito, i chetoni possono fungere da substrati anabolizzanti anche nel fegato. In contesti sperimentali artificiali, AcAc può contribuire fino alla metà dei lipidi di nuova sintesi e fino al 75% del nuovo colesterolo sintetizzato (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). Poiché AcAc deriva dall'ossidazione incompleta dei grassi epatici, la capacità di AcAc di contribuire alla lipogenesi in vivo implicherebbe un ciclo futile epatico, dove i chetoni derivati ​​dal grasso possono essere utilizzati per la produzione di lipidi, una nozione il cui significato fisiologico richiede una convalida sperimentale, ma potrebbe servire ruoli adattivi o disadattivi (Solinas et al., 2015). AcAc fornisce avidamente la colesterogenesi, con un basso AACS Km-AcAc (~ 50 M) che favorisce l'attivazione di AcAc anche a stomaco pieno (Bergstrom et al., 1984). Il ruolo dinamico del metabolismo dei chetoni citoplasmatici è stato suggerito nei neuroni embrionali primari di topo e negli adipociti derivati ​​3T3-L1, poiché il knockdown dell'AACS ha alterato la differenziazione di ciascun tipo di cellula (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). Il knockdown dell'AACS nei topi in vivo ha ridotto il colesterolo sierico (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, un regolatore trascrizionale principale della biosintesi del colesterolo e recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR) -? sono attivatori trascrizionali dell'AACS e regolano la sua trascrizione durante lo sviluppo dei neuriti e nel fegato (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al., 2012c). Nel loro insieme, il metabolismo del corpo chetonico citoplasmatico può essere importante in determinate condizioni o storie naturali di malattie, ma è inadeguato per smaltire i corpi chetonici derivati ​​dal fegato, poiché si verifica una massiccia iperchetonemia nel contesto di una compromissione selettiva del destino ossidativo primario attraverso la perdita di mutazioni funzionali a SCOT (Berry et al., 2001; Cotter et al., 2011).

Regolazione di HMGCS2 e SCOT / OXCT1

La divergenza di un mitocondrio dal gene che codifica HMGCS citosolico si è manifestata precocemente nell'evoluzione dei vertebrati a causa della necessità di supportare la chetogenesi epatica in specie con rapporti tra il cervello e il peso corporeo più elevati (Boukaftane et al., 1994; Cunnane and Crawford, 2003). Le mutazioni HMGCS2 di perdita naturale di funzione nell'uomo causano attacchi di ipoglicemia ipoketotica (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). L'espressione robusta HMGCS2 è limitata agli epatociti e all'epitelio del colon, e la sua espressione e attività enzimatica sono coordinate attraverso diversi meccanismi (Mascaro et al., 1995; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980). Mentre l'intera gamma di stati fisiologici che influenzano HMGCS2 richiede un'ulteriore delucidazione, la sua espressione e / o attività è regolata durante il periodo postnatale, invecchiamento, diabete, fame o ingestione di dieta chetogenica (Balasse e Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006 ; Girard et al., 1992; Hegardt, 1999; Satapati et al., 2012; Sengupta et al., 2010). Nel feto, la metilazione della regione fiancheggiante 5 del gene Hmgcs2 è inversamente correlata alla sua trascrizione ed è parzialmente invertita dopo la nascita (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al. ., 1983). Allo stesso modo, il Bdh1 epatico mostra un pattern di espressione evolutivo, crescente dalla nascita allo svezzamento, ed è anche indotto dalla dieta chetogenica in un fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) -21-dipendente (Badman et al., 2007; Zhang et al., 1989 ). La chetogenesi nei mammiferi è altamente reattiva sia per l'insulina che per il glucagone, essendo soppressa e stimolata, rispettivamente (McGarry e Foster, 1977). L'insulina sopprime la lipolisi del tessuto adiposo, privando così la chetogenesi del suo substrato, mentre il glucagone aumenta il flusso chetogenico attraverso un effetto diretto sul fegato (Hegardt, 1999). La trascrizione di Hmgcs2 è stimolata dal fattore di trascrizione forkhead FOXA2, che viene inibito tramite insulina-fosfatidilinositolo-3-chinasi / Akt ed è indotto dal segnale glucagone-cAMP-p300 (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Quant et al. , 1990; Thumelin et al., 1993; von Meyenn et al., 2013; Wolfrum et al., 2004; Wolfrum et al., 2003). PPAR? (Rodriguez et al., 1994) insieme al suo target, FGF21 (Badman et al., 2007) inducono anche la trascrizione di Hmgcs2 nel fegato durante la fame o la somministrazione di dieta chetogenica (Badman et al., 2007; Inagaki et al., 2007 ). Induzione di PPAR? può verificarsi prima del passaggio dalla fisiologia fetale a quella neonatale, mentre l'attivazione di FGF21 può essere favorita nel periodo neonatale precoce tramite l'inibizione mediata da? OHB dell'istone deacetilasi (HDAC) -3 (Rando et al., 2016). Inibizione dipendente da mTORC1 (mammifero bersaglio del complesso rapamicina 1) di PPAR? l'attività trascrizionale è anche un regolatore chiave dell'espressione genica di Hmgcs2 (Sengupta et al., 2010) e il PER2 epatico, un oscillatore circadiano principale, regola indirettamente l'espressione di Hmgcs2 (Chavan et al., 2016). Recenti osservazioni indicano che l'interleuchina-6 extraepatica indotta dal tumore altera la chetogenesi tramite PPAR? soppressione (Flint et al., 2016).

L'attività dell'enzima HMGCS2 è regolata tramite più PTM. La fosforilazione di serina HMGCS2 ha potenziato la sua attività in vitro (Grimsrud et al., 2012). L'attività di HMGCS2 è inibita allostericamente dalla succinilazione di succinil-CoA e residui di lisina (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe and Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., 2013; Reed et al., 1975; Thumelin et al., 1993). La succinilazione dei residui di lisina HMGCS2, HMGCL e BDH1 nei mitocondri epatici sono bersagli del deacilasi sirtuin dipendente da NAD + 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). L'attività di HMGCS2 è anche potenziata dalla deacetilazione della lisina SIRT3 ed è possibile che la diafonia tra acetilazione e succinilazione regoli l'attività di HMGCS2 (Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2013). Nonostante la capacità di questi PTM di regolare HMGCS2 Km e Vmax, le fluttuazioni di questi PTM non sono state ancora accuratamente mappate e non sono state confermate come driver meccanicistici della chetogenesi in vivo.

SCOT è espresso in tutte le cellule di mammiferi che ospitano i mitocondri, ad eccezione di quelli degli epatociti. L'importanza dell'attività di SCOT e della chetolisi è stata dimostrata nei topi SCOT-KO, che hanno presentato una letalità uniforme a causa dell'ipoglicemia iperchetonemia entro 48h dopo la nascita (Cotter et al., 2011). La perdita di SCOT dei tessuti nei neuroni o nei miociti scheletrici induce anomalie metaboliche durante la fame ma non è letale (Cotter et al., 2013b). Nell'uomo il deficit di SCOT si manifesta precocemente nella vita con chetoacidosi grave, che causa letargia, vomito e coma (Berry et al., 2001; Fukao et al., 2000; Kassovska-Bratinova et al., 1996; Niezen-Koning et al. , 1997; Saudubray et al., 1987; Snyderman et al., 1998; Tildon e Cornblath, 1972). Relativamente poco è noto a livello cellulare sui regolatori di espressione di geni e proteine ​​SCOT. L'espressione dell'mRNA di Oxct1 e la proteina e l'attività di SCOT sono diminuite negli stati chetotici, possibilmente attraverso meccanismi PPAR-dipendenti (Fenselau e Wallis, 1974; Fenselau e Wallis, 1976; Grinblat et al., 1986; Okuda et al., 1991; Turko et al ., 2001; Wentz et al., 2010). Nella chetoacidosi diabetica, la mancata corrispondenza tra chetogenesi epatica ed ossidazione extraepatica si acuisce a causa della compromissione dell'attività di SCOT. La sovraespressione del trasportatore di glucosio insulino-indipendente (GLUT1 / SLC2A1) nei cardiomiociti inibisce anche l'espressione del gene Oxct1 e downregula l'ossidazione terminale dei chetoni in uno stato non chetotico (Yan et al., 2009). Nel fegato, l'abbondanza di mRNA di Oxct1 è soppressa da microRNA-122 e metilazione dell'istone H3K27me3 che sono evidenti durante la transizione dal periodo fetale a quello neonatale (Thorrez et al., 2011). Tuttavia, la soppressione dell'espressione di Oxct1 epatica nel periodo postnatale è principalmente attribuibile all'evacuazione di progenitori ematopoietici che esprimono Oxct1 dal fegato, piuttosto che alla perdita dell'espressione di Oxct1 preesistente in epatociti differenziati terminalmente. Infatti, l'espressione dell'mRNA di Oxct1 e della proteina SCOT negli epatociti differenziati è estremamente bassa (Orii et al., 2008).

SCOT è anche regolamentato da PTM. L'enzima è iperacetilato nel cervello dei topi SIRT3 KO, che mostrano anche una ridotta produzione di acetil-CoA dipendente da AcAc (Dittenhafer-Reed et al., 2015). La nitrazione non enzimatica dei residui di tirosina di SCOT ne attenua anche l'attività, che è stata segnalata nei cuori di vari modelli di topi diabetici (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). Al contrario, la nitrazione dei residui di triptofano aumenta l'attività degli SCOT (Brégére et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Possono esistere meccanismi molecolari di nitrazione o de-nitrazione specifici del residuo progettati per modulare l'attività SCOT e richiedono delucidazione.

Controversie nella chetogenesi extraepatica

Nei mammiferi l'organo chetogenico primario è il fegato e solo gli epatociti e le cellule epiteliali intestinali esprimono abbondantemente l'isoforma mitocondriale di HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980) . La fermentazione batterica anaerobica di polisaccaridi complessi produce butirrato, che viene assorbito dai colonociti nei mammiferi per ossidazione terminale o chetogenesi (Cherbuy et al., 1995), che può svolgere un ruolo nella differenziazione dei colonociti (Wang et al., 2016). Escludendo le cellule epiteliali intestinali e gli epatociti, l'HMGCS2 è quasi assente in quasi tutte le altre cellule di mammifero, ma la prospettiva di chetogenesi extraepatica è stata sollevata nelle cellule tumorali, negli astrociti del sistema nervoso centrale, nel rene, nel pancreas? cellule, epitelio pigmentato retinico (RPE) e persino nel muscolo scheletrico (Adijanto et al., 2014; Avogaro et al., 1992; El Azzouny et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015 ; Le Foll et al., 2014; Nonaka et al., 2016; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2011). HMGCS2 ectopico è stato osservato in tessuti privi di capacità chetogenica netta (Cook et al., 2016; Wentz et al., 2010) e HMGCS2 mostra attività prospettiche di `` moonlighting '' indipendenti dalla chetogenesi, anche all'interno del nucleo cellulare (Chen et al. , 2016; Kostiuk et al., 2010; Meertens et al., 1998).

Qualsiasi tessuto extraepatico che ossida i corpi chetonici ha anche il potenziale per accumulare corpi chetonici tramite meccanismi indipendenti HMGCS2 (Fig. 2A). Tuttavia, non esiste tessuto extraepatico in cui una concentrazione corporea di chetoni allo stato stazionario superi quella nella circolazione (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison e Long, 1940), sottolineando che i corpi chetonici vengono trasportati gradiente di concentrazione tramite meccanismi MCT1 / 2-dipendenti. Un meccanismo di apparente chetogenesi extraepatica può effettivamente riflettere una relativa compromissione dell'ossidazione chetonica. Ulteriori potenziali spiegazioni rientrano nel regno della formazione del corpo chetonico. In primo luogo, la chetogenesi de novo può verificarsi tramite l'attività enzimatica reversibile della tiolasi e della SCOT (Weidemann e Krebs, 1969). Quando la concentrazione di acetil-CoA è relativamente alta, le reazioni normalmente responsabili dell'ossidazione di AcAc operano nella direzione opposta (GOLDMAN, 1954). Un secondo meccanismo si verifica quando gli intermedi derivati ​​dall'ossidazione si accumulano a causa di un collo di bottiglia del ciclo TCA, AcAc-CoA viene convertito in l-? OHB-CoA attraverso una reazione catalizzata dalla 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi mitocondriale e ulteriormente da 3-idrossibutirile CoA deacylase a l-? OHB, che è indistinguibile mediante spettrometria di massa o spettroscopia di risonanza dall'enantiomero fisiologico d-? OHB (Reed e Ozand, 1980). l-? OHB può essere distinto cromatograficamente o enzimaticamente da d-? OHB ed è presente nei tessuti extraepatici, ma non nel fegato o nel sangue (Hsu et al., 2011). La chetogenesi epatica produce solo d-? OHB, l'unico enantiomero che è un substrato BDH (Ito et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed and Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982). Un terzo meccanismo indipendente da HMGCS2 genera d-? OHB attraverso il catabolismo degli amminoacidi, in particolare quello della leucina e della lisina. Un quarto meccanismo è apparente solo perché è dovuto a un artefatto di etichettatura ed è quindi definito pseudoketogenesis. Questo fenomeno è attribuibile alla reversibilità delle reazioni SCOT e tiolasi e può causare una sovrastima del turnover corporeo chetonico a causa della diluizione isotopica del tracciante corporeo chetonico nel tessuto extraepatico (Des Rosiers et al., 1990; Fink et al., 1988) . Tuttavia, la pseudochetogenesi può essere trascurabile nella maggior parte dei contesti (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). Uno schema (Fig. 2A) indica un approccio utile da applicare considerando un'elevata concentrazione tissutale di chetoni allo stato stazionario.

Il rene è stato recentemente oggetto di attenzione come organo potenzialmente chetogenico. Nella stragrande maggioranza degli stati, il rene è un consumatore netto di corpi chetonici derivati ​​dal fegato, che espellono o riassorbono corpi chetonici dal flusso sanguigno, e il rene generalmente non è un generatore o concentratore di corpi chetonici netti (Robinson e Williamson, 1980). Gli autori di uno studio classico hanno concluso che la chetogenesi renale minima quantificata in un sistema sperimentale artificiale non era fisiologicamente rilevante (Weidemann e Krebs, 1969). Recentemente, la chetogenesi renale è stata dedotta in modelli murini diabetici e con deficit di autofagia, ma è più probabile che cambiamenti multiorgano nell'omeostasi metabolica alterino il metabolismo chetonico integrativo attraverso input su più organi (Takagi et al., 2016a; Takagi et al., 2016b; Zhang et al., 2011). Una recente pubblicazione ha suggerito la chetogenesi renale come meccanismo protettivo contro il danno da ischemia-riperfusione nel rene (Tran et al., 2016). Le concentrazioni assolute allo stato stazionario di? OHB da estratti di tessuto renale di topo sono state riportate a ~ 4-12 mM. Per verificare se questo era sostenibile, abbiamo quantificato le concentrazioni di? OHB in estratti renali da topi alimentati e 24 ore a digiuno. Le concentrazioni di? OHB nel siero sono aumentate da ~ 100 M a 2 mM con 24 ore di digiuno (Fig. 2B), mentre le concentrazioni renali di? OHB allo stato stazionario si avvicinano a 100 M a stomaco pieno e solo 1 mM a 24 ore di digiuno (Fig. 2C E), osservazioni coerenti con le concentrazioni quantificate oltre 45 anni fa (Hems e Brosnan, 1970). Resta possibile che negli stati chetotici, i corpi chetonici derivati ​​dal fegato possano essere renoprotettivi, ma l'evidenza della chetogenesi renale richiede ulteriori prove. Prove convincenti che supportano la vera chetogenesi extraepatica sono state presentate in RPE (Adijanto et al., 2014). Questa intrigante trasformazione metabolica è stata suggerita per consentire potenzialmente ai chetoni derivati ​​dall'RPE di fluire al fotorecettore o alle cellule della glia di Mller, che potrebbero aiutare nella rigenerazione del segmento esterno del fotorecettore.

? OHB come mediatore di segnalazione

Sebbene siano energeticamente ricchi, i corpi chetonici esercitano ruoli di segnalazione provocatori `` non canonici '' nell'omeostasi cellulare (Fig.3) (Newman e Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Ad esempio,? OHB inibisce gli HDAC di Classe I, che aumenta l'acetilazione degli istoni e quindi induce l'espressione di geni che riducono lo stress ossidativo (Shimazu et al., 2013). ? L'OHB stesso è un modificatore covalente dell'istone dei residui di lisina nel fegato di topi diabetici a digiuno o indotti da streptozotocina (Xie et al., 2016) (vedere anche di seguito, Integrazione del metabolismo corporeo chetonico, modificazione post-traduzionale e fisiologia cellulare, e Corpi chetonici, stress ossidativo e neuroprotezione).

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? L'OHB è anche un effettore tramite i recettori accoppiati alla proteina G. Attraverso meccanismi molecolari poco chiari, sopprime l'attività del sistema nervoso simpatico e riduce il dispendio energetico totale e la frequenza cardiaca inibendo la segnalazione degli acidi grassi a catena corta attraverso il recettore accoppiato alla proteina G 41 (GPR41) (Kimura et al., 2011). Uno degli effetti di segnalazione più studiati di? OHB procede attraverso GPR109A (noto anche come HCAR2), un membro della sottofamiglia GPCR dell'acido idrocarbossilico espresso nei tessuti adiposi (bianchi e marroni) (Tunaru et al., 2003), e in cellule immunitarie (Ahmed et al., 2009). ? OHB è l'unico ligando endogeno noto del recettore GPR109A (EC50 ~ 770 M) attivato da d-? OHB, l-? OHB e butirrato, ma non AcAc (Taggart et al., 2005). L'elevata soglia di concentrazione per l'attivazione di GPR109A viene raggiunta attraverso l'adesione a una dieta chetogenica, fame o durante la chetoacidosi, portando all'inibizione della lipolisi del tessuto adiposo. L'effetto anti-lipolitico di GPR109A procede attraverso l'inibizione dell'adenil ciclasi e della diminuzione del cAMP, inibendo la lipasi trigliceridica sensibile agli ormoni (Ahmed et al., 2009; Tunaru et al., 2003). Questo crea un ciclo di feedback negativo in cui la chetosi pone un freno modulatorio alla chetogenesi diminuendo il rilascio di acidi grassi non esterificati dagli adipociti (Ahmed et al., 2009; Taggart et al., 2005), un effetto che può essere controbilanciato da la spinta simpatica che stimola la lipolisi. La niacina (vitamina B3, acido nicotinico) è un potente ligando (EC50 ~ 0.1 M) per GRP109A, efficacemente impiegato per decenni per le dislipidemie (Benyo et al., 2005; Benyo et al., 2006; Fabbrini et al., 2010a; Lukasova et al., 2011; Tunaru et al., 2003). Mentre la niacina aumenta il trasporto inverso del colesterolo nei macrofagi e riduce le lesioni aterosclerotiche (Lukasova et al., 2011), gli effetti di? OHB sulle lesioni aterosclerotiche rimangono sconosciuti. Sebbene il recettore GPR109A eserciti ruoli protettivi ed esistano connessioni intriganti tra l'uso della dieta chetogenica nell'ictus e nelle malattie neurodegenerative (Fu et al., 2015; Rahman et al., 2014), un ruolo protettivo di? OHB tramite GPR109A non è stato dimostrato in vivo .

Infine,? OHB può influenzare l'appetito e la sazietà. Una meta-analisi di studi che hanno misurato gli effetti delle diete chetogeniche ea bassissimo contenuto energetico ha concluso che i partecipanti che consumano queste diete mostrano una maggiore sazietà, rispetto alle diete di controllo (Gibson et al., 2015). Tuttavia, una spiegazione plausibile per questo effetto sono gli elementi metabolici o ormonali aggiuntivi che potrebbero modulare l'appetito. Ad esempio, i topi mantenuti con una dieta chetogenica di roditori hanno mostrato un aumento del dispendio energetico rispetto ai topi nutriti con chow control, nonostante un apporto calorico simile, e la leptina circolante oi geni dei peptidi che regolano il comportamento alimentare non sono stati modificati (Kennedy et al., 2007). Tra i meccanismi proposti che suggeriscono la soppressione dell'appetito da? OHB include sia la segnalazione che l'ossidazione (Laeger et al., 2010). La delezione specifica degli epatociti del gene del ritmo circadiano (Per2) e studi di immunoprecipitazione della cromatina hanno rivelato che PER2 attiva direttamente il gene Cpt1a e regola indirettamente Hmgcs2, portando a chetosi alterata nei topi knockout per Per2 (Chavan et al., 2016). Questi topi hanno mostrato una ridotta anticipazione del cibo, che è stata parzialmente ripristinata dalla somministrazione sistemica di? OHB. Saranno necessari studi futuri per confermare il sistema nervoso centrale come bersaglio diretto? OHB e se l'ossidazione chetonica è necessaria per gli effetti osservati, o se è coinvolto un altro meccanismo di segnalazione. Altri ricercatori hanno invocato la possibilità di una chetogenesi derivata dagli astrociti locale all'interno dell'ipotalamo ventromediale come regolatore dell'assunzione di cibo, ma queste osservazioni preliminari beneficeranno anche di valutazioni genetiche e basate sul flusso (Le Foll et al., 2014). La relazione tra chetosi e mancanza di nutrienti rimane interessante perché la fame e la sazietà sono elementi importanti nei tentativi di perdita di peso falliti.

Integrazione del metabolismo corporeo chetonico, modificazione post-traduzionale e fisiologia cellulare

I corpi chetonici contribuiscono a compartimenti stagni di acetil-CoA, un intermedio chiave che presenta ruoli importanti nel metabolismo cellulare (Pietrocola et al., 2015). Un ruolo dell'acetil-CoA è quello di fungere da substrato per l'acetilazione, una modifica covalente istonica enzimaticamente catalizzata (Choudhary et al., 2014; Dutta et al., 2016; Fan et al., 2015; Menzies et al., 2016 ). Un gran numero di proteine ​​mitocondriali dinamicamente acetilate, molte delle quali possono verificarsi attraverso meccanismi non enzimatici, sono emerse anche da studi di proteomica computazionale (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013 Shimazu et al., 2010). Le deacetilasi di lisina usano un cofattore di zinco (ad esempio, HDAC nucleocitosolici) o NAD + come co-substrato (sirtuine, SIRT) (Choudhary et al., 2014; Menzies et al., 2016). L'acetilproteoma funge sia da sensore che da effettore del pool di acetil-CoA cellulare totale, poiché le manipolazioni fisiologiche e genetiche portano ciascuna a variazioni globali non enzimatiche di acetilazione (Weinert et al., 2014). Poiché i metaboliti intracellulari fungono da modulatori dell'acetilazione dei residui di lisina, è importante considerare il ruolo dei corpi chetonici, la cui abbondanza è altamente dinamica.

? OHB è un modificatore epigenetico attraverso almeno due meccanismi. Livelli aumentati di? OHB indotti da digiuno, restrizione calorica, somministrazione diretta o esercizio prolungato provocano l'inibizione di HDAC o l'attivazione dell'istone acetiltransferasi (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) o allo stress ossidativo (Shimazu et al., 2013) . ? L'inibizione dell'OHB di HDAC3 potrebbe regolare la fisiologia metabolica del neonato (Rando et al., 2016). Indipendentemente, lo stesso? OHB modifica direttamente i residui di lisina istonica (Xie et al., 2016). Il digiuno prolungato o la chetoacidosi diabetica indotta dalla steptozotocina hanno aumentato l'istone? -Idrossibutirilazione. Sebbene il numero di siti di lisina-idrossibutirilazione e acetilazione fosse paragonabile, è stata osservata stechiometricamente maggiore istone-idrossibutirilazione rispetto all'acetilazione. Geni distinti sono stati influenzati dall'istone lisina? -Idrossibutirilazione, rispetto all'acetilazione o alla metilazione, suggerendo funzioni cellulari distinte. Non è noto se la? -Idrossibutirilazione sia spontanea o enzimatica, ma espande la gamma di meccanismi attraverso i corpi chetonici che influenzano dinamicamente la trascrizione.

Gli eventi di riprogrammazione cellulare essenziale durante la restrizione calorica e la privazione dei nutrienti possono essere mediati nella deacetilazione mitocondriale e nella desuccinilazione dipendenti da SIRT3 e SIRT5, rispettivamente, regolando le proteine ​​chetogeniche e chetolitiche a livello post-traduzionale nel fegato e nei tessuti extraepatici (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2010). Anche se il confronto stechiometrico dei siti occupati non si collega necessariamente direttamente ai cambiamenti nel flusso metabolico, l'acetilazione mitocondriale è dinamica e può essere guidata dalla concentrazione di acetil-CoA o dal pH mitocondriale, piuttosto che dalle acetiltransferasi enzimatiche (Wagner e Payne, 2013). Il fatto che SIRT3 e SIRT5 modulino le attività degli enzimi che metabolizzano il corpo chetonico provoca la questione del ruolo reciproco dei chetoni nello scolpire l'acetilproteoma, il succinilproteoma e altri bersagli cellulari dinamici. Infatti, poiché le variazioni della chetogenesi riflettono le concentrazioni di NAD +, la produzione e l'abbondanza di chetoni potrebbero regolare l'attività della sirtuina, influenzando così i pool totali di acetil-CoA / succinil-CoA, l'acilproteoma e quindi la fisiologia mitocondriale e cellulare. ? -idrossibutirilazione dei residui di lisina enzimatica potrebbe aggiungere un altro strato alla riprogrammazione cellulare. Nei tessuti extraepatici, l'ossidazione del corpo chetonico può stimolare analoghi cambiamenti nell'omeostasi cellulare. Mentre la compartimentazione dei pool di acetil-CoA è altamente regolata e coordina un ampio spettro di cambiamenti cellulari, la capacità dei corpi chetonici di modellare direttamente le concentrazioni di acetil-CoA mitocondriali e citoplasmatiche richiede delucidazione (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina et al., 2014; Schwer et al., 2009; Wellen e Thompson, 2012). Poiché le concentrazioni di acetil-CoA sono strettamente regolate e l'acetil-CoA è impermeabile alla membrana, è fondamentale considerare i meccanismi driver che coordinano l'omeostasi dell'acetil-CoA, inclusi i tassi di produzione e l'ossidazione terminale nel ciclo TCA, la conversione in corpi chetonici, mitocondriale efflusso tramite carnitina acetiltransferasi (CrAT) o esportazione di acetil-CoA in citosol dopo la conversione in citrato e il rilascio da parte dell'ATP citrato liasi (ACLY). I ruoli chiave di questi ultimi meccanismi nell'acetilproteoma cellulare e nell'omeostasi richiedono una comprensione corrispondente dei ruoli della chetogenesi e dell'ossidazione chetonica (Das et al., 2015; McDonnell et al., 2016; Moussaieff et al., 2015; Overmyer et al., 2015; Seiler et al., 2014; Seiler et al., 2015; Wellen et al., 2009; Wellen e Thompson, 2012). Saranno necessarie tecnologie convergenti in metabolomica e acilproteomica nell'impostazione di modelli geneticamente manipolati per specificare obiettivi e risultati.

Risposte anti- e pro-infiammatorie ai corpi chetonici

La chetosi e i corpi chetonici modulano l'infiammazione e la funzione delle cellule immunitarie, ma sono stati proposti meccanismi vari e persino discrepanti. La privazione prolungata di nutrienti riduce l'infiammazione (Youm et al., 2015), ma la chetosi cronica del diabete di tipo 1 è uno stato pro-infiammatorio (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kurepa et al., 2012 ). I ruoli di segnalazione basati sul meccanismo per? OHB nell'infiammazione emergono perché molte cellule del sistema immunitario, inclusi macrofagi o monociti, esprimono abbondantemente GPR109A. Mentre? OHB esercita una risposta prevalentemente antinfiammatoria (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), alte concentrazioni di corpi chetonici, in particolare AcAc, possono innescare una risposta pro-infiammatoria (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).

I ruoli antinfiammatori dei ligandi GPR109A nell'aterosclerosi, nell'obesità, nelle malattie infiammatorie intestinali, nelle malattie neurologiche e nel cancro sono stati esaminati (Graff et al., 2016). L'espressione di GPR109A è aumentata nelle cellule RPE di modelli diabetici, pazienti diabetici umani (Gambhir et al., 2012) e nella microglia durante la neurodegenerazione (Fu et al., 2014). Gli effetti anti-infiammatori di? OHB sono potenziati dalla sovraespressione di GPR109A nelle cellule RPE e abrogati dall'inibizione farmacologica o dal knockout genetico di GPR109A (Gambhir et al., 2012). ? OHB e acido nicotinico esogeno (Taggart et al., 2005), entrambi conferiscono effetti antinfiammatori nel TNF? o infiammazione indotta da LPS diminuendo i livelli di proteine ​​pro-infiammatorie (iNOS, COX-2) o citochine secrete (TNF ?, IL-1 ?, IL-6, CCL2 / MCP-1), in parte attraverso l'inibizione di NF -? B traslocazione (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). ? L'OHB riduce lo stress ER e l'inflammasoma NLRP3, attivando la risposta allo stress antiossidante (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). Tuttavia, nell'infiammazione neurodegenerativa, la protezione mediata da? OHB dipendente da GPR109A non coinvolge mediatori infiammatori come la segnalazione della via MAPK (p. Es., ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), ma può richiedere PGD1 COX-2-dipendente produzione (Rahman et al., 2014). È interessante che il macrofago GPR109A sia necessario per esercitare un effetto neuroprotettivo in un modello di ictus ischemico (Rahman et al., 2014), ma la capacità di? OHB di inibire l'inflammasoma NLRP3 nei macrofagi derivati ​​dal midollo osseo è GPR109A indipendente (Youm et al. ., 2015). Sebbene la maggior parte degli studi colleghi? OHB agli effetti antinfiammatori,? OHB può essere pro-infiammatorio e aumentare i marcatori di perossidazione lipidica negli epatociti di vitello (Shi et al., 2014). Gli effetti anti-infiammatori di? OHB possono quindi dipendere dal tipo di cellula, dalla concentrazione di? OHB, dalla durata dell'esposizione e dalla presenza o assenza di co-modulatori.

A differenza di? OHB, AcAc può attivare la segnalazione pro-infiammatoria. AcAc elevata, specialmente con un'alta concentrazione di glucosio, intensifica il danno delle cellule endoteliali attraverso un meccanismo dipendente dalla NADPH ossidasi / stress ossidativo (Kanikarla-Marie e Jain, 2015). Elevate concentrazioni di AcAc nel cordone ombelicale di madri diabetiche erano correlate con un più alto tasso di ossidazione delle proteine ​​e concentrazione di MCP-1 (Kurepa et al., 2012). L'alto AcAc nei pazienti diabetici era correlato al TNF? espressione (Jain et al., 2002) e AcAc, ma non? OHB, TNF indotta, espressione di MCP-1, accumulo di ROS e diminuzione del livello di cAMP nelle cellule monocite umane U937 (Jain et al., 2002; Kurepa et al ., 2012).

I fenomeni di segnalazione dipendenti dal corpo chetonico sono spesso innescati solo con concentrazioni corporee di chetoni elevate (> 5 mM) e, nel caso di molti studi che collegano i chetoni a effetti pro o antinfiammatori, attraverso meccanismi poco chiari. Inoltre, a causa degli effetti contraddittori di? OHB contro AcAc sull'infiammazione e della capacità del rapporto AcAc /? OHB di influenzare il potenziale redox mitocondriale, i migliori esperimenti che valutano i ruoli dei corpi chetonici sui fenotipi cellulari confrontano gli effetti di AcAc e? OHB in rapporti variabili e concentrazioni cumulative variabili [ad esempio, (Saito et al., 2016)]. Infine, AcAc può essere acquistato in commercio solo come sale di litio o come estere etilico che richiede l'idrolisi di base prima dell'uso. Il catione di litio induce indipendentemente cascate di trasduzione del segnale (Manji et al., 1995) e l'anione AcAc è labile. Infine, gli studi che utilizzano d / l-? OHB racemico possono essere confusi, poiché solo lo stereoisomero d-? OHB può essere ossidato ad AcAc, ma d-? OHB e l-? OHB possono entrambi segnalare attraverso GPR109A, inibire l'inflammasoma NLRP3, e servono come substrati lipogenici.

Corpi chetonici, stress ossidativo e neuroprotezione

Lo stress ossidativo è tipicamente definito come uno stato in cui i ROS si presentano in eccesso, a causa di un'eccessiva produzione e / o di una ridotta eliminazione. I ruoli antiossidanti e di mitigazione dello stress ossidativo dei corpi chetonici sono stati ampiamente descritti sia in vitro che in vivo, in particolare nel contesto della neuroprotezione. Poiché la maggior parte dei neuroni non genera efficacemente fosfati ad alta energia dagli acidi grassi, ma ossidano i corpi chetonici quando i carboidrati scarseggiano, gli effetti neuroprotettivi dei corpi chetonici sono particolarmente importanti (Cahill GF Jr, 2006; Edmond et al., 1987; Yang et al., 1987). Nei modelli di stress ossidativo, l'induzione BDH1 e la soppressione SCOT suggeriscono che il metabolismo del corpo chetone può essere riprogrammato per sostenere diversi segnali cellulari, potenziale redox o requisiti metabolici (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).

I corpi chetonici riducono i gradi di danno cellulare, lesioni, morte e apoptosi inferiore nei neuroni e nei cardiomiociti (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). I meccanismi invocati sono vari e non sempre correlati linearmente alla concentrazione. Basse concentrazioni millimolari di (do l) -? OHB eliminano ROS (anione idrossile), mentre AcAc elimina numerose specie di ROS, ma solo a concentrazioni che superano l'intervallo fisiologico (IC50 20 mM) (Haces et al., 67) . Al contrario, un'influenza benefica sul potenziale redox della catena di trasporto degli elettroni è un meccanismo comunemente collegato al d-? OHB. Mentre tutti e tre i corpi chetonici (d / l-? OHB e AcAc) hanno ridotto la morte delle cellule neuronali e l'accumulo di ROS innescato dall'inibizione chimica della glicolisi, solo d-? OHB e AcAc hanno prevenuto il declino dell'ATP neuronale. Al contrario, in un modello ipoglicemico in vivo, (do l) -? OHB, ma non AcAc ha impedito la perossidazione lipidica ippocampale (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2008; Marosi et al., 2007; Murphy, 2016 ; Tieu et al., 2009). Studi in vivo su topi alimentati con una dieta chetogenica (2003% kcal di grassi e 87% di proteine) hanno mostrato variazioni neuroanatomiche della capacità antiossidante (Ziegler et al., 13), dove i cambiamenti più profondi sono stati osservati nell'ippocampo, con aumento della glutatione perossidasi e totale capacità antiossidanti.

Dieta chetogenica, esteri chetonici (vedi anche Uso terapeutico di dieta chetogenica e corpi chetonici esogeni), o somministrazione di? OHB esercitano neuroprotezione in modelli di ictus ischemico (Rahman et al., 2014); Morbo di Parkinson (Tieu et al., 2003); sequestro di tossicità da ossigeno del sistema nervoso centrale (D'Agostino et al., 2013); spasmi epilettici (Yum et al., 2015); Encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica e sindrome da episodi di ictus (MELAS) (Frey et al., 2016) e malattia di Alzheimer (Cunnane e Crawford, 2003; Yin et al., 2016). Al contrario, un recente rapporto ha dimostrato prove istopatologiche di progressione neurodegenerativa da una dieta chetogenica in un modello murino transgenico di riparazione anormale del DNA mitocondriale, nonostante l'aumento della biogenesi mitocondriale e delle firme antiossidanti (Lauritzen et al., 2016). Altri rapporti contrastanti suggeriscono che l'esposizione ad alte concentrazioni corporee di chetoni provoca stress ossidativo. Dosi elevate di? OHB o AcAc hanno indotto secrezione di ossido nitrico, perossidazione lipidica, ridotta espressione di SOD, glutatione perossidasi e catalasi negli epatociti di vitello, mentre negli epatociti di ratto l'induzione della via MAPK è stata attribuita ad AcAc ma non? OHB (Abdelmegeed et al., 2004 ; Shi et al., 2014; Shi et al., 2016).

Presi insieme, la maggior parte dei rapporti collega? OHB all'attenuazione dello stress ossidativo, poiché la sua somministrazione inibisce la produzione di ROS / superossido, previene la perossidazione lipidica e l'ossidazione delle proteine, aumenta i livelli di proteine ​​antiossidanti e migliora la respirazione mitocondriale e la produzione di ATP (Abdelmegeed et al., 2004; Haces et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf e Rho, 2008; Marosi et al., 2016; Tieu et al., 2003; Yin et al., 2016; Ziegler et al., 2003). Sebbene l'AcAc sia stato correlato più direttamente di? OHB con l'induzione dello stress ossidativo, questi effetti non sono sempre facilmente sezionabili dalle risposte pro-infiammatorie prospettiche (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kanikarla-Marie e Jain, 2016). Inoltre, è fondamentale considerare che l'apparente beneficio antiossidante conferito dalle diete chetogeniche pleiotropiche potrebbe non essere trasdotto dagli stessi corpi chetonici e la neuroprotezione conferita dai corpi chetonici potrebbe non essere interamente attribuibile allo stress ossidativo. Ad esempio, durante la privazione del glucosio, in un modello di deprivazione del glucosio nei neuroni corticali,? OHB ha stimolato il flusso autofagico e ha prevenuto l'accumulo di autofagosomi, che era associato a una diminuzione della morte neuronale (Camberos-Luna et al., 2016). d-? OHB induce anche le proteine ​​antiossidanti canoniche FOXO3a, SOD, MnSOD e catalasi, prospetticamente attraverso l'inibizione di HDAC (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).

Malattia del fegato grasso non alcolico (NAFLD) e metabolismo del corpo chetone

La NAFLD associata all'obesità e la steatoepatite non alcolica (NASH) sono le cause più comuni di malattia del fegato nei paesi occidentali (Rinella e Sanyal, 2016) e l'insufficienza epatica indotta dalla NASH è uno dei motivi più comuni per il trapianto di fegato. Mentre l'eccessivo stoccaggio di triacilgliceroli negli epatociti> 5% del peso del fegato (NAFL) da solo non causa una funzionalità epatica degenerativa, la progressione a NAFLD nell'uomo è correlata alla resistenza sistemica all'insulina e all'aumento del rischio di diabete di tipo 2 e può contribuire alla patogenesi del malattie cardiovascolari e malattie renali croniche (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher e Byrne, 2013). I meccanismi patogeni di NAFLD e NASH non sono completamente compresi ma includono anomalie del metabolismo degli epatociti, autofagia degli epatociti e stress del reticolo endoplasmatico, funzione delle cellule immunitarie epatiche, infiammazione del tessuto adiposo e mediatori infiammatori sistemici (Fabbrini et al., 2009; Masuoka e Chalasani, 2013 ; Targher et al., 2010; Yang et al., 2010). Le perturbazioni del metabolismo di carboidrati, lipidi e aminoacidi si verificano e contribuiscono all'obesità, al diabete e alla NAFLD negli esseri umani e negli organismi modello [rivisto in (Farese et al., 2012; Lin e Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel e Shulman, 2012; Sun e Lazar, 2013)]. Mentre le anomalie degli epatociti nel metabolismo dei lipidi citoplasmatici sono comunemente osservate nella NAFLD (Fabbrini et al., 2010b), il ruolo del metabolismo mitocondriale, che governa lo smaltimento ossidativo dei grassi è meno chiaro nella patogenesi della NAFLD. Anomalie del metabolismo mitocondriale si verificano e contribuiscono alla patogenesi NAFLD / NASH (Hyotylainen et al., 2016; Serviddio et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 2008). C'è generale (Felig et al., 1974; Iozzo et al., 2010; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2011) ma non uniforme ( Koliaki e Roden, 2013; Perry et al., 2016; Rector et al., 2010) consenso sul fatto che, prima dello sviluppo della NASH autentica, l'ossidazione mitocondriale epatica, e in particolare l'ossidazione dei grassi, è aumentata nell'obesità, insulino-resistenza sistemica e NAFLD. È probabile che con il progredire della NAFLD, emerga l'eterogenicità della capacità ossidativa, anche tra i singoli mitocondri, e alla fine la funzione ossidativa venga compromessa (Koliaki et al., 2015; Rector et al., 2010; Satapati et al., 2008; Satapati et al. ., 2012).

La chetogenesi viene spesso utilizzata come proxy per l'ossidazione dei grassi epatici. Le alterazioni della chetogenesi emergono man mano che la NAFLD progredisce nei modelli animali e probabilmente negli esseri umani. Attraverso meccanismi non completamente definiti, l'iperinsulinemia sopprime la chetogenesi, probabilmente contribuendo all'ipoketonemia rispetto ai controlli magri (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., 2009; Sunny et al. , 2011; Vice et al., 2005). Tuttavia, la capacità della circolazione delle concentrazioni corporee di chetoni di predire la NAFLD è controversa (Mnnist et al., 2015; Sanyal et al., 2001). Robusti metodi spettroscopici di risonanza magnetica quantitativa in modelli animali hanno rivelato un aumento del tasso di turnover chetonico con moderata insulino-resistenza, ma tassi ridotti erano evidenti con una più grave resistenza all'insulina (Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2010). Negli esseri umani obesi con fegato grasso, il tasso chetogenico è normale (Bickerton et al., 2008; Sunny et al., 2011), e quindi, i tassi di chetogenesi sono diminuiti rispetto all'aumento del carico di acidi grassi all'interno degli epatociti. Di conseguenza, l'acetil-CoA derivato dall'ossidazione può essere diretto all'ossidazione terminale nel ciclo TCA, aumentando l'ossidazione terminale, la gluconeogenesi guidata da fosfoenolpiruvato tramite anaplerosi / cataplerosi e stress ossidativo. L'acetil-CoA può anche essere esportato dai mitocondri come citrato, un substrato precursore per la lipogenesi (Fig.4) (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Solinas et al., 2015). Mentre la chetogenesi diventa meno reattiva all'insulina o al digiuno con obesità prolungata (Satapati et al., 2012), i meccanismi sottostanti e le conseguenze a valle di ciò rimangono non completamente compresi. Prove recenti indicano che mTORC1 sopprime la chetogenesi in un modo che potrebbe essere a valle della segnalazione dell'insulina (Kucejova et al., 2016), che è concorde con le osservazioni secondo cui mTORC1 inibisce l'induzione di Hmgcs2 mediata da PPAR? (Sengupta et al., 2010) ( vedere anche il regolamento di HMGCS2 e SCOT / OXCT1).

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Le osservazioni preliminari del nostro gruppo suggeriscono conseguenze epatiche avverse dell'insufficienza chetogenica (Cotter et al., 2014). Per verificare l'ipotesi che la chetogenesi alterata, anche in stati ricchi di carboidrati e quindi `` non chetogenici '', contribuisca al metabolismo del glucosio anormale e provochi la steatoepatite, abbiamo generato un modello murino di marcata insufficienza chetogenica mediante somministrazione di oligonucleotidi antisenso (ASO) mirati a Hmgcs2. La perdita di HMGCS2 nei topi adulti nutriti con cibo a basso contenuto di grassi standard ha causato una lieve iperglicemia e una produzione notevolmente aumentata di centinaia di metaboliti epatici, una suite dei quali ha fortemente suggerito l'attivazione della lipogenesi. L'alimentazione con dieta ad alto contenuto di grassi di topi con chetogenesi insufficiente ha provocato un esteso danno epatocitario e infiammazione. Questi risultati supportano l'ipotesi centrale che (i) la chetogenesi non sia una via di trabocco passivo ma piuttosto un nodo dinamico nell'omeostasi fisiologica epatica e integrata, e (ii) l'aumento chetogenico prudente per mitigare NAFLD / NASH e il metabolismo epatico disordinato del glucosio merita di essere esplorato .

In che modo la chetogenesi alterata può contribuire al danno epatico e all'alterazione dell'omeostasi del glucosio? La prima considerazione è se il colpevole sia la carenza di flusso chetogenico o gli stessi chetoni. Un recente rapporto suggerisce che i corpi chetonici possono mitigare il danno epatico indotto dallo stress ossidativo in risposta agli acidi grassi polinsaturi n-3 (Pawlak et al., 2015). Ricorda che a causa della mancanza di espressione di SCOT negli epatociti, i corpi chetonici non sono ossidati, ma possono contribuire alla lipogenesi e svolgere una varietà di ruoli di segnalazione indipendenti dalla loro ossidazione (vedi anche Destini metabolici non ossidativi dei corpi chetonici e? OHB come un mediatore di segnalazione). È anche possibile che i corpi chetonici derivati ​​dagli epatociti possano servire come segnale e / o metabolita per i tipi di cellule adiacenti all'interno dell'acino epatico, comprese le cellule stellate e i macrofagi delle cellule di Kupffer. Mentre la letteratura limitata disponibile suggerisce che i macrofagi non sono in grado di ossidare i corpi chetonici, questo è stato misurato solo utilizzando metodologie classiche e solo nei macrofagi peritoneali (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), indicando che un ri- la valutazione è appropriata data l'abbondante espressione di SCOT nei macrofagi derivati ​​dal midollo osseo (Youm et al., 2015).

Anche il flusso chetogenico degli epatociti può essere citoprotettivo. Sebbene i meccanismi salutari possano non dipendere dalla chetogenesi di per sé, le diete chetogeniche a basso contenuto di carboidrati sono state associate al miglioramento della NAFLD (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar e Crawford, 2012) . Le nostre osservazioni indicano che la chetogenesi degli epatociti può feedback e regolare il flusso del ciclo TCA, il flusso anaplerotico, la gluconeogenesi derivata dal fosfoenolpiruvato (Cotter et al., 2014) e persino il turnover del glicogeno. La compromissione chetogenica indirizza l'acetil-CoA ad aumentare il flusso di TCA, che nel fegato è stato collegato a un aumento del danno mediato da ROS (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); forza la diversione del carbonio in specie lipidiche sintetizzate de novo che potrebbero rivelarsi citotossiche; e previene la riossidazione del NADH a NAD + (Cotter et al., 2014) (Fig. 4). Presi insieme, sono necessari esperimenti futuri per affrontare i meccanismi attraverso i quali l'insufficienza chetogenica relativa può diventare disadattativa, contribuire all'iperglicemia, provocare steatoepatite e se questi meccanismi sono operativi nella NAFLD / NASH umana. Poiché l'evidenza epidemiologica suggerisce una chetogenesi compromessa durante la progressione della steatoepatite (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; Mnnisté et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al., 2016) le terapie che aumentano la chetogenesi epatica potrebbero rivelarsi salutari (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).

Corpi chetonici e insufficienza cardiaca (HF)

Con un tasso metabolico superiore a 400 kcal / kg / giorno e un turnover di 6 35 kg ATP / giorno, il cuore è l'organo con il più alto dispendio energetico e richiesta ossidativa (Ashrafian et al., 2007; Wang et al., 2010b). La stragrande maggioranza del ricambio energetico del miocardio risiede nei mitocondri e il 70% di questa fornitura proviene dalla FAO. Il cuore è onnivoro e flessibile in condizioni normali, ma il cuore che si rimodella patologicamente (p. Es., A causa di ipertensione o infarto miocardico) e il cuore diabetico diventano metabolicamente inflessibili (Balasse e Fery, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004 ; Lopaschuk et al., 2010; Taegtmeyer et al., 1980; Taegtmeyer et al., 2002; Young et al., 2002). Infatti, le anomalie geneticamente programmate del metabolismo del carburante cardiaco nei modelli murini provocano cardiomiopatia (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). In condizioni fisiologiche i cuori normali ossidano i corpi chetonici in proporzione alla loro consegna, a scapito dell'ossidazione degli acidi grassi e del glucosio, e il miocardio è il più alto consumatore di corpi chetonici per unità di massa (BING, 1954; Crawford et al., 2009; GARLAND et al. ., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Jeffrey et al., 1995; Pelletier et al., 2007; Tardif et al., 2001; Yan et al., 2009). Rispetto all'ossidazione degli acidi grassi, i corpi chetonici sono più efficienti dal punto di vista energetico, producendo più energia disponibile per la sintesi di ATP per molecola di ossigeno investita (rapporto P / O) (Kashiwaya et al., 2010; Sato et al., 1995; Veech, 2004) . L'ossidazione del corpo chetonico produce anche energia potenzialmente più elevata della FAO, mantenendo l'ubichinone ossidato, il che aumenta la capacità redox nella catena di trasporto degli elettroni e rende disponibile più energia per sintetizzare l'ATP (Sato et al., 1995; Veech, 2004). L'ossidazione dei corpi chetonici può anche ridurre la produzione di ROS e quindi lo stress ossidativo (Veech, 2004).

Studi preliminari interventistici e osservazionali indicano un potenziale ruolo salutare dei corpi chetonici nel cuore. Nel contesto sperimentale dell'ischemia / riperfusione, i corpi chetonici hanno conferito potenziali effetti cardioprotettivi (Al-Zaid et al., 2007; Wang et al., 2008), probabilmente a causa dell'aumento dell'abbondanza mitocondriale nel cuore o dell'up-regolazione della fosforilazione ossidativa cruciale mediatori (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). Studi recenti indicano che l'utilizzazione del corpo chetone è aumentata nel cuore di topi (Aubert et al., 2016) e nell'uomo (Bedi et al., 2016), supportando osservazioni precedenti nell'uomo (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan et al., 2011; Longo et al., 2004; Rudolph e Schinz, 1973; Tildon e Cornblath, 1972). Le concentrazioni circolanti del corpo chetonico sono aumentate nei pazienti con insufficienza cardiaca, in proporzione diretta alle pressioni di riempimento, osservazioni il cui meccanismo e significato rimane sconosciuto (Kupari et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi et al., 1997; Neely et al ., 1972), ma i topi con deficit di SCOT selettivo nei cardiomiociti mostrano un rimodellamento ventricolare patologico accelerato e firme ROS in risposta al danno da sovraccarico pressorio indotto chirurgicamente (Schugar et al., 2014).

Recenti osservazioni intriganti nella terapia del diabete hanno rivelato un potenziale legame tra il metabolismo chetone miocardico e il rimodellamento ventricolare patologico (Fig. 5). L'inibizione del co-trasportatore renale prossimale tubulare di sodio / glucosio 2 (SGLT2i) aumenta le concentrazioni circolanti di corpi chetonici negli esseri umani (Ferrannini et al., 2016a; Inagaki et al., 2015) e topi (Suzuki et al., 2014) aumentati chetogenesi epatica (Ferrannini et al., 2014; Ferrannini et al., 2016a; Katz e Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). Sorprendentemente, almeno uno di questi agenti ha ridotto il ricovero in HF (ad esempio, come rivelato dallo studio EMPA-REG OUTCOME) e ha migliorato la mortalità cardiovascolare (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a ; Zinman et al., 2015). Mentre i meccanismi di guida dietro benefici esiti di HF a SGLT2i rimangono attivamente dibattuti, il beneficio di sopravvivenza è probabilmente multifattoriale, includendo in modo prospettico la chetosi ma anche effetti salutari su peso, pressione sanguigna, glucosio e livelli di acido urico, rigidità arteriosa, sistema nervoso simpatico, osmotico diuresi / riduzione del volume plasmatico e aumento dell'ematocrito (Raz e Cahn, 2016; Vallon e Thomson, 2016). Nel complesso, la nozione che aumentare la chetonemia terapeuticamente sia nei pazienti con scompenso cardiaco, sia in quelli ad alto rischio di sviluppare HF, rimane controversa ma è oggetto di studio attivo in studi pre-clinici e clinici (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Lopaschuk e Verma, 2016; Mudaliar et al., 2016; Taegtmeyer, 2016).

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Corpi chetonici in biologia del cancro

I collegamenti tra corpi chetonici e cancro stanno rapidamente emergendo, ma gli studi su entrambi i modelli animali e sull'uomo hanno portato a conclusioni diverse. Poiché il metabolismo chetone è dinamico e reattivo allo stato nutritivo, è interessante per perseguire legami biologici con il cancro a causa del potenziale di terapie nutrizionali guidate con precisione. Le cellule tumorali sono sottoposte a riprogrammazione metabolica per mantenere una rapida proliferazione e crescita cellulare (DeNicola e Cantley, 2015, Pavlova e Thompson, 2016). Il classico effetto Warburg nel metabolismo delle cellule cancerogene deriva dal ruolo dominante della glicolisi e della fermentazione dell'acido lattico per trasferire energia e compensare una minore dipendenza dalla fosforilazione ossidativa e dalla limitata respirazione mitocondriale (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Poff et al., 2014; Shukla et al., 2014). Il carbonio glucosio è principalmente diretto attraverso la glicolisi, la via del pentoso fosfato e la lipogenesi, che insieme forniscono gli intermedi necessari per l'espansione della biomassa tumorale (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014; Yoshii et al., 2015). L'adattamento delle cellule tumorali alla deprivazione di glucosio avviene attraverso la capacità di sfruttare fonti di carburante alternative, tra cui acetato, glutammina e aspartato (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Ad esempio, l'accesso limitato al piruvato rivela la capacità delle cellule tumorali di convertire la glutammina in acetil-CoA mediante carbossilazione, mantenendo sia i bisogni energetici che anabolici (Yang et al., 2014). Un interessante adattamento delle cellule cancerose è l'utilizzo dell'acetato come combustibile (Comerford et al., 2014; Jaworski et al., 2016; Mashimo et al., 2014; Wright e Simone, 2016; Yoshii et al., 2015). L'acetato è anche un substrato per la lipogenesi, che è fondamentale per la proliferazione delle cellule tumorali, e il guadagno di questo condotto lipogenico è associato alla sopravvivenza dei pazienti più breve e al carico tumorale maggiore (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al ., 2015).

Le cellule non cancerose spostano facilmente la loro fonte di energia dal glucosio ai corpi chetonici durante la privazione del glucosio. Questa plasticità può essere più variabile tra i tipi di cellule tumorali, ma i tumori cerebrali impiantati in vivo hanno ossidato [2,4-13C2] -? OHB in misura simile al tessuto cerebrale circostante (De Feyter et al., 2016). I modelli con effetto Warburg inverso o metabolismo a due compartimenti ipotizzano che le cellule tumorali inducano la produzione di? OHB nei fibroblasti adiacenti, fornendo il fabbisogno energetico delle cellule tumorali (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012) . Nel fegato, uno spostamento degli epatociti dalla chetogenesi all'ossidazione dei chetoni nelle cellule di carcinoma epatocellulare (epatoma) è coerente con l'attivazione delle attività BDH1 e SCOT osservate in due linee cellulari di epatoma (Zhang et al., 1989). In effetti, le cellule dell'epatoma esprimono OXCT1 e BDH1 e ossidano i chetoni, ma solo quando il siero muore di fame (Huang et al., 2016). In alternativa, è stata proposta anche la chetogenesi delle cellule tumorali. Cambiamenti dinamici nell'espressione genica chetogenica si manifestano durante la trasformazione cancerosa dell'epitelio del colon, un tipo di cellula che normalmente esprime HMGCS2, e un recente rapporto ha suggerito che HMGCS2 può essere un marker prognostico di prognosi sfavorevole nei carcinomi a cellule squamose e del colon-retto (Camarero et al., 2006; Chen et al., 2016). Resta da determinare se questa associazione richieda o coinvolga la chetogenesi o una funzione di luce lunare di HMGCS2. Al contrario, la produzione apparente di? OHB da parte delle cellule di melanoma e glioblastoma, stimolata dal PPAR? fenofibrato agonista, è stato associato all'arresto della crescita (Grabacka et al., 2016). Sono necessari ulteriori studi per caratterizzare i ruoli dell'espressione di HMGCS2 / SCOT, della chetogenesi e dell'ossidazione dei chetoni nelle cellule tumorali.

Al di là del regno del metabolismo del carburante, i chetoni sono stati recentemente coinvolti nella biologia delle cellule tumorali tramite un meccanismo di segnalazione. L'analisi del melanoma BRAF-V600E + ha indicato l'induzione di HMGCL dipendente da OCT1 in modo oncogenico BRAF-dipendente (Kang et al., 2015). L'aumento di HMGCL è stato correlato con una maggiore concentrazione di AcAc cellulare, che a sua volta ha migliorato l'interazione BRAFV600E-MEK1, amplificando la segnalazione MEK-ERK in un loop feed-forward che guida la proliferazione e la crescita delle cellule tumorali. Queste osservazioni sollevano l'interessante questione della chetogenesi extraepatica prospettica che quindi supporta un meccanismo di segnalazione (vedi anche? OHB come mediatore di segnalazione e Controversies in extraepatic chetogenesis). È anche importante considerare gli effetti indipendenti di AcAc, d-? OHB e l-? OHB sul metabolismo del cancro e, quando si considera l'HMGCL, anche il catabolismo della leucina può essere squilibrato.

Gli effetti delle diete chetogeniche (vedere anche Uso terapeutico della dieta chetogenica e dei corpi chetonici esogeni) nei modelli animali di cancro sono vari (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al. ., 2014; Seyfried et al., 2011; Shukla et al., 2014). Mentre le associazioni epidemiologiche tra obesità, cancro e diete chetogeniche sono dibattute (Liskiewicz et al., 2016; Wright e Simone, 2016), una meta-analisi che utilizza diete chetogeniche in modelli animali e in studi sull'uomo ha suggerito un impatto salutare sulla sopravvivenza, con benefici prospetticamente collegati all'entità della chetosi, al momento dell'inizio della dieta e alla localizzazione del tumore (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). Il trattamento delle cellule tumorali del pancreas con corpi chetonici (d-? OHB o AcAc) ha inibito la crescita, la proliferazione e la glicolisi e una dieta chetogenica (81% kcal di grassi, 18% di proteine, 1% di carboidrati) ha ridotto in vivo il peso del tumore, la glicemia e aumento del peso muscolare e corporeo negli animali con cancro impiantato (Shukla et al., 2014). Risultati simili sono stati osservati utilizzando un modello di cellule di glioblastoma metastatico in topi che hanno ricevuto l'integrazione di chetoni nella dieta (Poff et al., 2014). Al contrario, una dieta chetogenica (91% kcal di grassi, 9% di proteine) aumenta la concentrazione di OHB circolante e diminuisce la glicemia, ma non ha avuto alcun impatto sul volume del tumore o sulla durata di sopravvivenza nei ratti portatori di glioma (De Feyter et al., 2016). Un indice di glucosio chetone è stato proposto come indicatore clinico che migliora la gestione metabolica della terapia del cancro al cervello indotta dalla dieta chetogenica nell'uomo e nei topi (Meidenbauer et al., 2015). Presi insieme, i ruoli del metabolismo dei corpi chetonici e dei corpi chetonici nella biologia del cancro sono allettanti perché ciascuno di essi pone opzioni terapeutiche trattabili, ma gli aspetti fondamentali rimangono da chiarire, con chiare influenze che emergono da una matrice di variabili, comprese (i) differenze tra chetoni esogeni corpi contro dieta chetogenica, (ii) tipo di cellula cancerosa, polimorfismi genomici, grado e stadio; e (iii) tempi e durata dell'esposizione allo stato chetotico.

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La chetogenesi è creata da corpi chetonici attraverso la scissione di acidi grassi e amminoacidi chetogenici. Questo processo biochimico fornisce energia a vari organi, in particolare il cervello, in circostanze di digiuno come risposta ad una non disponibilità di glucosio nel sangue. I corpi chetonici sono prodotti principalmente nei mitocondri delle cellule del fegato. Mentre altre cellule sono in grado di effettuare la chetogenesi, non sono così efficaci nel farlo come le cellule del fegato. Poiché la chetogenesi si verifica nei mitocondri, i suoi processi sono regolati indipendentemente. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Applicazione terapeutica della dieta chetogenica e dei corpi chetonici esogeni

Le applicazioni delle diete chetogeniche e dei corpi chetonici come strumenti terapeutici sono sorte anche in contesti non cancerosi tra cui l'obesità e NAFLD / NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar e Crawford, 2012); insufficienza cardiaca (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); malattie neurologiche e neurodegenerative (Martin et al., 2016; McNally e Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang e Cheng, 2010; Yao et al., 2011); errori congeniti del metabolismo (Scholl-B rgi et al, 2015); e la prestazione fisica (Cox et al., 2016). L'efficacia delle diete chetogeniche è stata particolarmente apprezzata nella terapia delle crisi epilettiche, in particolare nei pazienti resistenti ai farmaci. La maggior parte degli studi ha valutato le diete chetogeniche nei pazienti pediatrici e rivela una riduzione fino al 50% circa della frequenza delle crisi dopo 3 mesi, con una migliore efficacia in sindromi selezionate (Wu et al., 2016b). L'esperienza è più limitata nell'epilessia degli adulti, ma una riduzione simile è evidente, con una migliore risposta nei pazienti con epilessia generalizzata sintomatica (Nei et al., 2014). I meccanismi anticonvulsivanti sottostanti rimangono poco chiari, sebbene le ipotesi postulate includano un ridotto utilizzo / glicolisi del glucosio, trasporto riprogrammato del glutammato, impatto indiretto sul canale del potassio ATP-sensibile o sul recettore dell'adenosina A1, alterazione dell'espressione dell'isoforma del canale del sodio o effetti sugli ormoni circolanti inclusa la leptina ( Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas e Yellen, 2013). Non è chiaro se l'effetto anticonvulsivante sia principalmente attribuibile ai corpi chetonici o alle conseguenze metaboliche a cascata delle diete a basso contenuto di carboidrati. Tuttavia, gli esteri chetonici (vedi sotto) sembrano elevare la soglia convulsiva nei modelli animali di convulsioni provocate (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).

Le diete atkins e chetogeniche, a basso contenuto di carboidrati sono spesso considerate sgradevoli e possono causare stitichezza, iperuricemia, ipocalcemia, ipomagnesiemia, portare a nefrolitiasi, chetoacidosi, causare iperglicemia e aumentare il colesterolo circolante e le concentrazioni di acidi grassi liberi (Bisschop et al., 2001 ; Kossoff e Hartman, 2012; Kwiterovich et al., 2003; Suzuki et al., 2002). Per questi motivi, l'aderenza a lungo termine pone delle sfide. Gli studi sui roditori usano comunemente una distribuzione distintiva dei macronutrienti (94% kcal di grasso, 1% di carboidrati kcal, 5% di kcal di proteine, Bio-Serv F3666), che provoca una chetosi robusta. Tuttavia, l'aumento del contenuto proteico, anche a 10% kcal, diminuisce sostanzialmente la chetosi e la restrizione della proteina 5% kcal conferisce confondenti effetti metabolici e fisiologici. Questa formulazione dietetica è anche colina esaurita, un'altra variabile che influenza la suscettibilità al danno epatico e persino la chetogenesi (Garbow et al., 2011; Jornayvaz et al., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios et al., 2013; Schugar et al., 2013). Gli effetti del consumo a lungo termine di diete chetogeniche nei topi rimangono incompleti, ma studi recenti sui topi hanno rivelato una sopravvivenza normale e l'assenza di marcatori di danno epatico nei topi su diete chetogeniche nel corso della loro vita, sebbene il metabolismo degli aminoacidi, il dispendio energetico e la segnalazione di insulina sono stati notevolmente riprogrammati (Douris et al., 2015).

Meccanismi che aumentano la chetosi attraverso meccanismi alternativi alle diete chetogeniche includono l'uso di precursori del corpo chetone ingestibili. La somministrazione di corpi chetonici esogeni potrebbe creare uno stato fisiologico unico non riscontrato nella fisiologia normale, poiché le concentrazioni di glucosio e insulina circolanti sono relativamente normali, mentre le cellule potrebbero risparmiare l'assorbimento e l'utilizzo di glucosio. Gli stessi corpi chetonici hanno una breve emivita e l'ingestione o l'infusione di sale di sodio-OHB per ottenere la chetosi terapeutica provoca un carico di sodio indesiderato. L'R / S-1,3-butandiolo è un dialcool non tossico che viene facilmente ossidato nel fegato per produrre d / l-? OHB (Desrochers et al., 1992). In contesti sperimentali distinti, questa dose è stata somministrata quotidianamente a topi o ratti per un massimo di sette settimane, producendo concentrazioni di? OHB circolanti fino a 5 mM entro 2 ore dalla somministrazione, che è stabile per almeno altre 3 ore (D ' Agostino et al., 2013). La soppressione parziale dell'assunzione di cibo è stata osservata nei roditori dati R / S-1,3-butandiolo (Carpenter and Grossman, 1983). Inoltre, tre esteri chetonici (KE) chimicamente distinti, (i) monoestere di R-1,3-butandiolo e d-? OHB (R-3-idrossibutil R-? OHB); (ii) gliceril-tris-? OHB; e (iii) R, S-1,3-butandiolo acetoacetato diestere, sono stati anche ampiamente studiati (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; Desrochers et al. ., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). Un vantaggio intrinseco del primo è che 2 moli di d-? OHB fisiologico vengono prodotte per mole di KE, in seguito all'idrolisi dell'esterasi nell'intestino o nel fegato. La sicurezza, la farmacocinetica e la tolleranza sono state studiate più ampiamente negli esseri umani che ingeriscono R-3-idrossibutil R-? OHB, a dosi fino a 714 mg / kg, producendo concentrazioni circolanti di d-? OHB fino a 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper et al., 2015; Shivva et al., 2016). Nei roditori, questo KE riduce l'apporto calorico e il colesterolo totale plasmatico, stimola il tessuto adiposo bruno e migliora la resistenza all'insulina (Kashiwaya et al., 2010; Kemper et al., 2015; Veech, 2013). Recenti scoperte indicano che durante l'esercizio in atleti allenati, l'ingestione di R-3-idrossibutil R-? OHB ha diminuito la glicolisi dei muscoli scheletrici e le concentrazioni di lattato plasmatico, aumentato l'ossidazione intramuscolare del triacilglicerolo e conservato il contenuto di glicogeno muscolare, anche quando i carboidrati ingeriti hanno stimolato la secrezione di insulina ( Cox et al., 2016). È necessario un ulteriore sviluppo di questi risultati intriganti, poiché il miglioramento delle prestazioni degli esercizi di resistenza è stato determinato principalmente da una robusta risposta al KE nei soggetti 2 / 8. Tuttavia, questi risultati supportano studi classici che indicano una preferenza per l'ossidazione chetone su altri substrati (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al., 2015), incluso durante l'esercizio, e che gli atleti addestrati possono essere più predisposti ad utilizzare i chetoni (Johnson et al., 1969a; Johnson e Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Infine, restano da determinare i meccanismi che potrebbero supportare una migliore prestazione fisica a parità di apporto calorico (differenzialmente distribuito tra macronutrienti) e tassi di consumo di ossigeno uguali.

Prospettiva futura

Una volta ampiamente stigmatizzata come una via di trabocco in grado di accumulare emissioni tossiche dalla combustione dei grassi in stati di ristrettezze di carboidrati (il paradigma `` chetotossico ''), recenti osservazioni supportano l'idea che il metabolismo corporeo chetone svolga ruoli salutari anche negli stati carichi di carboidrati, aprendo una `` chetoormetica '' ipotesi. Mentre i facili approcci nutrizionali e farmacologici per manipolare il metabolismo dei chetoni lo rendono un bersaglio terapeutico attraente, gli esperimenti proposti in modo aggressivo ma prudenti rimangono sia nei laboratori di ricerca di base che in quelli traslazionali. Sono emerse esigenze insoddisfatte nell'ambito della definizione del ruolo di sfruttare il metabolismo dei chetoni nell'insufficienza cardiaca, nell'obesità, nella NAFLD / NASH, nel diabete di tipo 2 e nel cancro. La portata e l'impatto dei ruoli di segnalazione `` non canonici '' dei corpi chetonici, inclusa la regolazione dei PTM che probabilmente si alimentano avanti e indietro nelle vie metaboliche e di segnalazione, richiedono un'esplorazione più approfondita. Infine, la chetogenesi extraepatica potrebbe aprire intriganti meccanismi di segnalazione paracrina e autocrina e opportunità per influenzare il co-metabolismo all'interno del sistema nervoso e dei tumori per raggiungere scopi terapeutici.

Ringraziamenti

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Le note

Ncbi.nlm.nih.gov

In conclusione, i corpi chetonici vengono creati dal fegato per essere utilizzati come fonte di energia quando non c'è abbastanza glucosio prontamente disponibile nel corpo umano. La chetogenesi si verifica quando ci sono bassi livelli di glucosio nel sangue, in particolare dopo che le altre riserve di carboidrati cellulari sono state esaurite. Lo scopo dell'articolo sopra era quello di discutere i ruoli multidimensionali dei corpi chetonici nel metabolismo del carburante, nella segnalazione e nella terapia. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato ai problemi di salute della colonna vertebrale e della chiropratica. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

Riferito da: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

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Mal di schienaè una delle cause più diffuse di disabilità e di giornate di lavoro perse in tutto il mondo. Il dolore alla schiena si attribuisce al secondo motivo più comune per le visite presso l'ambulatorio medico, superato solo dalle infezioni delle vie respiratorie superiori. Circa l'80% della popolazione sperimenterà dolore alla schiena almeno una volta nella vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. Lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Gli infortuni sportivi o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia, a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, migliorando in definitiva il sollievo dal dolore.

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Quali sono i rischi della sovraespressione di Nrf2?

Quali sono i rischi della sovraespressione di Nrf2?

eritroide nucleare 2 correlato al fattore 2 signaling pathway, meglio noto come Nrf2, è un meccanismo protettivo che funziona come un "regolatore principale" della risposta antiossidante del corpo umano. Nrf2 rileva i livelli di stress ossidativo all'interno delle cellule e innesca meccanismi antiossidanti protettivi. Mentre l'attivazione di Nrf2 può avere molti vantaggi, la "sovraespressione" di Nrf2 può avere diversi rischi. Sembra che un livello equilibrato di NRF2 sia essenziale per prevenire lo sviluppo generale di una varietà di malattie oltre al miglioramento generale di questi problemi di salute. Tuttavia, NRF2 può anche causare complicazioni. La causa principale della "sovraespressione" di NRF2 è dovuta a una mutazione genetica o ad un'esposizione cronica continua a uno stress chimico o ossidativo, tra gli altri. Di seguito, discuteremo gli aspetti negativi della sovraespressione di Nrf2 e mostreremo i suoi meccanismi d'azione all'interno del corpo umano.

Cancro

Studi di ricerca hanno scoperto che i topi che non esprimono NRF2 sono più inclini a sviluppare il cancro in risposta alla stimolazione fisica e chimica. Studi di ricerca simili, tuttavia, hanno dimostrato che l'eccessiva attivazione di NRF2, o anche l'inattivazione di KEAP1, può provocare l'esacerbazione di alcuni tumori, in particolare se tali percorsi sono stati interrotti. L'iperattività NRF2 può verificarsi attraverso il fumo, dove si ritiene che l'attivazione continua di NRF2 sia la causa del cancro ai polmoni nei fumatori. La sovraespressione di Nrf2 potrebbe impedire alle cellule cancerose di autodistruggersi, mentre l'attivazione intermittente di NRF2 può impedire alle cellule cancerose di innescare l'induzione di tossine. Inoltre, poiché la sovraespressione di NRF2 aumenta la capacità antiossidante del corpo umano di funzionare oltre l'omeostasi redox, questo aumenta la divisione cellulare e genera un modello innaturale di metilazione del DNA e degli istoni. In ultima analisi, ciò può rendere la chemioterapia e la radioterapia meno efficaci contro il cancro. Pertanto, limitare l'attivazione di NRF2 con sostanze come DIM, luteolina, Zi Cao o salinomicina potrebbe essere l'ideale per i pazienti con cancro, sebbene l'iperattivazione di Nrf2 non dovrebbe essere considerata l'unica causa di cancro. Le carenze nutritive possono influenzare i geni, incluso NRF2. Questo potrebbe essere un modo per capire come le carenze contribuiscono ai tumori.

Fegato

L'overactivation di Nrf2, può anche influenzare la funzione di organi specifici nel corpo umano. La sovraespressione di NRF2 può infine bloccare la produzione del fattore di crescita insulino-1, o IGF-1, dal fegato, che è essenziale per la rigenerazione del fegato.

Cuore

Mentre la sovraespressione acuta di Nrf2 può avere i suoi benefici, la sovraespressione continua di NRF2 può causare effetti dannosi a lungo termine sul cuore, come la cardiomiopatia. L'espressione di NRF2 può essere aumentata attraverso alti livelli di colesterolo o l'attivazione di HO-1. Si ritiene che questo sia il motivo per cui livelli cronici elevati di colesterolo potrebbero causare problemi di salute cardiovascolare.

Vitiligine

È stato anche dimostrato che la sovraespressione di NRF2 inibisce la capacità di repigment in vitiligine in quanto potrebbe ostruire la tirosina, o TYR, azione essenziale per la ripigmentazione attraverso la melaninogenesi. Studi di ricerca hanno dimostrato che questo processo può essere uno dei motivi principali per cui le persone con vitiligine non sembrano attivare Nrf2 con la stessa efficacia delle persone senza vitiligine.

Perché NRF2 potrebbe non funzionare correttamente

ormesi

NRF2 deve essere attivato ormeticamente per poter sfruttare i suoi benefici. In altre parole, Nrf2 non dovrebbe attivarsi ogni minuto o ogni giorno, quindi è una buona idea prendersi delle pause, ad esempio, 5 giorni su 5 giorni liberi o ogni altro giorno. NRF2 deve anche raggiungere una soglia specifica per innescare la sua risposta ormetica, dove un piccolo fattore di stress potrebbe non essere sufficiente per innescarlo.

DJ-1 Ossidazione

Deglycase proteico DJ-1, o semplicemente DJ-1, chiamato anche la proteina della malattia di Parkinson, o PARK7, è un regolatore principale e rivelatore dello stato redox nel corpo umano. DJ-1 è essenziale per regolare quanto a lungo NRF2 può svolgere la sua funzione e produrre una risposta antiossidante. Nel caso in cui DJ-1 si ossidi, le cellule renderanno la proteina DJ-1 meno accessibile. Questo processo induce l'attivazione di NRF2 a scadere troppo velocemente poiché DJ-1 è fondamentale per mantenere livelli bilanciati di NRF2 e impedire che vengano scomposti nella cella. Nel caso in cui la proteina DJ-1 sia inesistente o perossigenata, l'espressione di NRF2 sarà probabilmente minima, anche usando DIM o attivatori alternativi di NRF2. L'espressione di DJ-1 è indispensabile per ripristinare l'azione NRF2 compromessa.

Malattie croniche

Se hai una malattia cronica, tra cui CIRS, infezioni croniche / disbiosi / SIBO o accumulo di metalli pesanti, come il mercurio e / o quello dai canali radicolari, questi possono ostruire i sistemi di NRF2 e la disintossicazione di fase due. Piuttosto che lo stress ossidativo che trasforma NRF2 in un antiossidante, NRF2 non si innescherà e lo stress ossidativo può rimanere nella cellula e causare danni, il che significa che non c'è risposta antiossidante. Questo è un motivo significativo per cui molte persone con CIRS hanno diverse sensibilità e raggiungono numerosi fattori. Alcune persone credono di avere una risposta herx, tuttavia, questa reazione potrebbe solo danneggiare le cellule più lontane. Il trattamento della malattia cronica, tuttavia, consentirà al fegato di scaricare le tossine nella bile, sviluppando gradualmente la risposta ormetica dell'attivazione di NRF2. Se la bile rimane tossica e non viene escreta dal corpo umano, riattiverà lo stress ossidativo di NRF2 e ti farà sentire peggio una volta riassorbito dal tratto gastrointestinale, o gastrointestinale. Ad esempio, l'ocratossina A può bloccare NRF2. Oltre a trattare il problema, gli inibitori dell'istone deacetilasi possono bloccare la reazione ossidativa da una serie di fattori che innescano l'attivazione di NRF2, ma potrebbero anche impedire che NRF2 si inneschi normalmente, cosa che alla fine potrebbe non servire al suo scopo.

Disregolazione dell'olio di pesce

I colinergici sono sostanze che aumentano l'acetilcolina, o ACh e colina nel cervello attraverso l'aumento di ACh, in particolare quando inibiscono la rottura di ACh. I pazienti con CIRS hanno spesso problemi con la disregolazione dei livelli di acetilcolina nel corpo umano, specialmente nel cervello. L'olio di pesce innesca NRF2, attivando il suo meccanismo protettivo antiossidante all'interno delle cellule. Le persone con malattie croniche potrebbero avere problemi con lo stress cognitivo e l'eccitotossicità dell'acetilcolina, dall'accumulo di organofosfati, che potrebbero causare l'infiammazione dell'olio di pesce all'interno del corpo umano. La carenza di colina induce inoltre l'attivazione di NRF2. Includere la colina nella dieta (polifenoli, uova, ecc.) Può aiutare a migliorare gli effetti della disregolazione colinergica.

Cosa diminuisce NRF2?

La riduzione della sovraespressione di NRF2 è la migliore per le persone che hanno il cancro, anche se può essere utile per una varietà di altri problemi di salute.

Dieta, integratori e medicinali comuni:

  • Apigenina (alte dosi)
  • Brucea javanica
  • Castagne
  • EGCG (alte dosi aumentano NRF2)
  • Fieno greco (Trigonellina)
  • Hiba (Hinokitiol /? -Thujaplicin)
  • Dieta ad alto contenuto di sale
  • Luteolina (sedano, peperone verde, prezzemolo, foglie di perilla e camomilla - dosi più elevate possono aumentare NRF2 - 40 mg / kg luteolina tre volte a settimana)
  • Metformina (assunzione cronica)
  • N-acetil-L-cisteina (NAC, bloccando la risposta ossidativa, esp a dosi elevate)
  • Buccia d'arancia (con flavonoidi polimetossilati)
  • Quercetina (dosi più elevate possono aumentare NRF2 - 50 mg / kg / d quercetina)
  • Salinomicina (farmaco)
  • Retinolo (acido all trans retinoico)
  • Vitamina C se combinata con la quercetina
  • Zi Cao (Purple Gromwel ha Shikonin / Alkannin)

Percorsi e altro:

  • Bach1
  • Scommessa
  • biofilm
  • Brusatol
  • camptotecina
  • DNMT
  • DPP-23
  • EZH2
  • Segnalazione del recettore glucocorticoide (desametasone e betametasone pure)
  • GSK-3? (feedback normativo)
  • Attivazione HDAC?
  • alofuginone
  • Omocisteina (ALCAR può invertire questo omocisteina indurre bassi livelli di NRF2)
  • IL-24
  • Keap1
  • MDA-7
  • NF? B
  • Ocratossina A (specie di aspergillus e pencicllium)
  • Proteina leucemica promielocitica
  • p38
  • p53
  • p97
  • Recettore alfa dell'acido retinoico
  • selenite
  • SYVN1 (Hrd1)
  • Inibizione di STAT3 (come il Cryptotanshinone)
  • Testosterone (e propionato di testosterone, sebbene TP per via intranasale possa aumentare NRF2)
  • Trecator (Ethionamide)
  • Trx1 (tramite riduzione di Cys151 in Keap1 o di Cys506 nella regione NLS di Nrf2)
  • Trolox
  • vorinostat
  • Deficit di zinco (peggiora nel cervello)

Nrf2 Meccanismo d'azione

Lo stress ossidativo si innesca attraverso CUL3 dove NRF2 di KEAP1, un inibitore negativo, entra successivamente nel nucleo di queste cellule, stimolando la trascrizione delle ARE, trasformando i solfuri in disolfuri e trasformandoli in più geni antiossidanti, portando alla sovraregolazione di antiossidanti, tali come GSH, GPX, GST, SOD, ecc. Il resto di questi può essere visto nella lista qui sotto:
  • Aumenta l'AKR
  • Aumenti ARE
  • Aumenta ATF4
  • Aumenta Bcl-xL
  • Aumenta Bcl-2
  • Aumenta BDNF
  • Aumenta BRCA1
  • Aumenta c-giu
  • Aumenta CAT
  • Aumenta il cGMP
  • Aumenta CKIP-1
  • Aumenta CYP450
  • Aumenta Cul3
  • Aumenta GCL
  • Aumenta GCLC
  • Aumenta GCLM
  • Aumenta GCS
  • Aumenta GPx
  • Aumenta GR
  • Aumenta GSH
  • Aumenta GST
  • Aumenta HIF1
  • Aumenta HO-1
  • Aumenta HQO1
  • Aumenta HSP70
  • Aumenta IL-4
  • Aumenta IL-5
  • Aumenta IL-10
  • Aumenta IL-13
  • Aumenta K6
  • Aumenta K16
  • Aumenta K17
  • Aumenta il mEH
  • Aumenta Mrp2-5
  • Aumenta NADPH
  • Aumenta Notch 1
  • Aumenta NQO1
  • Aumenta il PPAR-alfa
  • Aumenta il prezzo
  • Aumenta p62
  • Aumenta Sesn2
  • Aumenta Slco1b2
  • Aumenta gli sMafs
  • Aumenta il SOD
  • Aumenta Trx
  • Aumenta Txn (d)
  • Aumenta UGT1 (A1 / 6)
  • Aumenta il VEGF
  • Riduce ADAMTS (4 / 5)
  • Riduce l'alfa-SMA
  • Riduce ALT
  • Riduce AP1
  • Riduce l'AST
  • Riduce Bach1
  • Riduce COX-2
  • Riduce DNMT
  • Riduce FASN
  • Riduce l'FGF
  • Riduce l'HDAC
  • Riduce IFN-?
  • Riduce le IgE
  • Riduce IGF-1
  • Riduce IL-1b
  • Riduce IL-2
  • Riduce IL-6
  • Riduce IL-8
  • Riduce IL-25
  • Riduce IL-33
  • Riduce iNOS
  • Riduce LT
  • Riduce Keap1
  • Riduce MCP-1
  • Riduce MIP-2
  • Riduce MMP-1
  • Riduce MMP-2
  • Riduce MMP-3
  • Riduce MMP-9
  • Riduce MMP-13
  • Riduce NfkB
  • Riduce NO
  • Riduce SIRT1
  • Riduce TGF-b1
  • Riduce il TNF-alfa
  • Riduce Tyr
  • Riduce VCAM-1
  • Codificato dal gene NFE2L2, NRF2, o fattore 2 relativo all'eritmoide nucleare 2, è un fattore di trascrizione nella cerniera di base della leucina, o bZIP, superfamiglia che utilizza un Cap'n'Collar o struttura CNC.
  • Promuove gli enzimi nitrici, gli enzimi di biotrasformazione e i trasportatori di efflusso xenobiotici.
  • È un regolatore essenziale all'induzione dei geni enzimatici antiossidanti e di disintossicazione di fase II, che proteggono le cellule dai danni causati da stress ossidativo e attacchi elettrofili.
  • Durante le condizioni omeostatiche, Nrf2 è sequestrato nel citosol attraverso il collegamento corporeo del dominio N-terminale di Nrf2, o la proteina associata a Ech Kelch o Keap1, anche chiamata INrf2 o Inibitore di Nrf2, che inibisce l'attivazione di Nrf2.
  • Può anche essere controllato dalla selenoproteina dei mammiferi thioredoxin reduttasi 1, o TrxR1, che funziona come regolatore negativo.
  • A seguito della vulnerabilità a fattori di stress elettrofili, Nrf2 si dissocia da Keap1, traslocando nel nucleo, dove viene poi eterodimerizza con una gamma di proteine ​​regolatorie trascrizionali.
  • Interazioni frequenti comprendono quelle delle autorità di trascrizione Jun e Fos, che possono essere membri della famiglia delle proteine ​​di attivazione dei fattori di trascrizione.
  • Dopo la dimerizzazione, questi complessi si legano a componenti reattivi antiossidanti / elettrofili ARE / EpRE e attivano la trascrizione, come nel caso del complesso Jun-Nrf2, o sopprimono la trascrizione, proprio come il complesso Fos-Nrf2.
  • Il posizionamento dell'ARE, che viene attivato o inibito, determinerà quali geni sono controllati trascrizionalmente da queste variabili.
  • Quando viene attivato ARE:
  1. L'attivazione della sintesi degli antiossidanti è in grado di disintossicare ROS come catalasi, superossido-dismutasi o SOD, GSH-perossidasi, GSH-reduttasi, GSH-transferasi, NADPH-chinone ossidoreduttasi o NQO1, sistema della monoossigenasi Citocromo P450, tioredossina, tioredossina reduttasi e HSP70.
  2. L'attivazione di questa GSH sintasi consente una notevole crescita del grado intracellulare del GSH, che è abbastanza protettivo.
  3. L'aumento di questa sintesi e gradi di enzimi di fase II come UDP-glucuronosiltransferasi, N-acetiltransferasi e sulfotransferasi.
  4. La sovraregolazione di HO-1, che è un recettore veramente protettivo con una potenziale crescita di CO che, in combinazione con NO, consente la vasodilatazione delle cellule ischemiche.
  5. Riduzione del sovraccarico di ferro attraverso l'elevata ferritina e la bilirubina come antiossidante lipofilo. Sia le proteine ​​di fase II che gli antiossidanti sono in grado di correggere lo stress ossidativo cronico e anche di far rivivere un normale sistema redox.
  • GSK3? sotto la gestione di AKT e PI3K, fosforila Fyn con conseguente localizzazione nucleare di Fyn, che Fyn fosforila Nrf2Y568 portando all'esportazione nucleare e alla degradazione di Nrf2.
  • NRF2 attenua anche la risposta TH1 / TH17 e arricchisce la risposta TH2.
  • Gli inibitori dell'HDAC hanno attivato la via di segnalazione Nrf2 e hanno sovra-regolato che il Nrf2 a valle bersaglia la subunità catalitica HO-1, NQO1 e glutammato-cisteina-ligasi o GCLC, frenando Keap1 e incoraggiando la dissociazione di Keap1 da Nrf2, traslocazione nucleare Nrf2 e Nrf2 -ARE vincolante.
  • Nrf2 include un'emivita di circa 20 minuti in condizioni basali.
  • Diminuire l'IKK? il pool attraverso l'associazione Keap1 riduce I? B? degradazione e potrebbe essere il meccanismo elusivo mediante il quale è dimostrato che l'attivazione di Nrf2 inibisce l'attivazione di NF-B.
  • Keap1 non deve sempre essere sottoregolato per far funzionare NRF2, come clorofillina, mirtillo, acido ellagico, astaxantina e polifenoli del tè possono incrementare NRF2 e KEAP1 a percentuali 400.
  • Nrf2 regola negativamente attraverso il termine di desaturasi di stearoil CoA, o SCD e citrato liasi o CL.

Genetica

KEAP1

rs1048290

  • Allele C - ha mostrato un rischio significativo e un effetto protettivo contro l'epilessia resistente ai farmaci (DRE)

rs11085735 (Sono AC)

  • associato con il tasso di declino della funzione polmonare nel LHS

MAPT

rs242561

  • Allele protettivo dell'allele T per i disturbi parkinsoniani - aveva un legame più forte con NRF2 / sMAF ed era associato con i livelli di mRNA MAPT più alti in 3 diverse regioni del cervello, tra cui la corteccia cerebellare (CRBL), la corteccia temporale (TCTX), la materia bianca intralobulare (WHMT)

NFE2L2 (NRF2)

rs10183914 (Sono CT)

  • Allele T: aumento dei livelli di proteina Nrf2 e ritardo nell'insorgenza del Parkinson di quattro anni

rs16865105 (Sono AC)

  • Allele C - ha un rischio più elevato di malattia di Parkinson

rs1806649 (Sono CT)

  • Allele C - è stato identificato e potrebbe essere rilevante per l'eziologia del tumore della mammella.
  • associato ad un aumentato rischio di ricoveri ospedalieri durante periodi di alti livelli di PM10

rs1962142 (Sono GG)

  • Allele T - era associato ad un basso livello di espressione citoplasmatica di NRF2 (P = 0.036) ed espressione di solfiredossina negativa (P = 0.042)
  • Un allele - protetto dal declino del flusso sanguigno dell'avambraccio (FEV) (volume espiratorio forzato in un secondo) in relazione allo stato di tabagismo (p = 0.004)

rs2001350 (Sono TT)

  • Allele T - protetto dal declino del FEV (volume espiratorio forzato in un secondo) in relazione allo stato di tabagismo (p = 0.004)

rs2364722 (Sono AA)

  • Un allele - protetto dal declino del FEV (volume espiratorio forzato in un secondo) in relazione allo stato di tabagismo (p = 0.004)

rs2364723

  • Allele C - associato a FEV significativamente ridotto nei fumatori giapponesi con cancro del polmone

rs2706110

  • G allele - ha mostrato un rischio significativo e un effetto protettivo contro l'epilessia resistente ai farmaci (DRE)
  • Alleli AA: hanno mostrato un'espressione KEAP1 significativamente ridotta
  • AA alleli - era associato ad un aumentato rischio di cancro al seno (P = 0.011)

rs2886161 (Sono TT)

  • Allele T - associato alla malattia di Parkinson

rs2886162

  • Un allele - era associato a una bassa espressione di NRF2 (P = 0.011; OR, 1.988; CI, 1.162-3.400) e il genotipo AA era associato a una sopravvivenza peggiore (P = 0.032; HR, 1.687; CI, 1.047-2.748)

rs35652124 (Sono TT)

  • Un allele - associato a un più alto associato con l'età di esordio per il morbo di Parkinson vs G allele
  • Allele C - aveva aumentato la proteina NRF2
  • Allele T: aveva meno proteine ​​NRF2 e un maggior rischio di malattie cardiache e pressione arteriosa

rs6706649 (sono CC)

  • Allele C - aveva una proteina NRF2 inferiore e aumenta il rischio di malattia di Parkinson

rs6721961 (Sono GG)

  • Allele T: aveva una proteina NRF2 più bassa
  • Alleli TT - associazione tra fumo di sigaretta nei forti fumatori e diminuzione della qualità dello sperma
  • Allele TT - era associato ad un aumento del rischio di cancro al seno [P = 0.008; OR 4.656; intervallo di confidenza (CI), 1.350-16.063] e l'allele T era associato a una bassa estensione dell'espressione della proteina NRF2 (P = 0.0003; OR, 2.420; CI, 1.491-3.926) e all'espressione SRXN1 negativa (P = 0.047; OR, 1.867; CI = 1.002-3.478)
  • Allele T - allele era anche nominalmente associato a mortalità 28-day associata a ALI in seguito a sindrome da risposta infiammatoria sistemica
  • Allele T - protetto dal declino del FEV (volume espiratorio forzato in un secondo) in relazione allo stato di tabagismo (p = 0.004)
  • Allele G - associato ad un aumentato rischio di ALI a seguito di traumi importanti in Europa e afro-americani (odds ratio, OR 6.44; 95% intervallo di confidenza
  • Alleli AA - associati all'asma indotto da infezione
  • Alleli AA - mostravano un'espressione del gene NRF2 significativamente ridotta e, di conseguenza, un aumento del rischio di cancro ai polmoni, specialmente quelli che avevano mai fumato
  • AA alleli - ha avuto un rischio significativamente più elevato per lo sviluppo di T2DM (O 1.77; 95% CI 1.26, 2.49; p = 0.011) rispetto a quelli con il genotipo CC
  • Alleli AA: forte associazione tra riparazione delle ferite e tossicità tardiva delle radiazioni (associata a un rischio significativamente più elevato di sviluppare effetti tardivi negli afro-americani con una tendenza nei caucasici)
  • associato alla terapia con estrogeni orali e al rischio di tromboembolia venosa nelle donne in postmenopausa

rs6726395 (Sono AG)

  • Allele - protetto dal declino di FEV1 (volume espiratorio forzato in un secondo) in relazione allo stato di tabagismo (p = 0.004)
  • Un allele - associato a FEV1 significativamente ridotto nei fumatori giapponesi con cancro del polmone
  • GG alleli - avevano livelli più elevati di NRF2 e diminuito rischio di degenerazione maculare
  • Alleli GG - avevano una maggiore sopravvivenza con colangiocarcinoma

rs7557529 (Sono CT)

  • Allele C - associato alla malattia di Parkinson
Dr Jimenez White Coat
Lo stress ossidativo e altri fattori di stress possono causare danni alle cellule che possono portare a una serie di problemi di salute. Studi di ricerca hanno dimostrato che l'attivazione di Nrf2 può promuovere il meccanismo antiossidante protettivo del corpo umano, tuttavia, i ricercatori hanno discusso sul fatto che la sovraespressione di Nrf2 può avere enormi rischi per la salute e il benessere generale. Vari tipi di cancro possono anche verificarsi con l'overactivation di Nrf2. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Sulforafano e suoi effetti su cancro, mortalità, invecchiamento, cervello e comportamento, malattie cardiache e altro

Gli isotiocianati sono alcuni dei composti vegetali più importanti che si possono ottenere nella dieta. In questo video faccio il caso più completo per loro che sia mai stato fatto. Soglia di attenzione breve? Passa al tuo argomento preferito facendo clic su uno dei seguenti punti temporali. Timeline completa di seguito. Sezioni chiave:
  • 00: 01: 14 - Cancro e mortalità
  • 00: 19: 04 - Invecchiamento
  • 00: 26: 30 - Cervello e comportamento
  • 00: 38: 06 - Riassunto finale
  • 00: 40: 27 - Dose
Timeline completa:
  • 00: 00: 34 - Introduzione di sulforaphane, uno degli obiettivi principali del video.
  • 00: 01: 14 - Consumo di verdure crocifere e riduzione della mortalità per tutte le cause.
  • 00: 02: 12 - Rischio di cancro alla prostata.
  • 00: 02: 23 - Rischio di cancro alla vescica.
  • 00: 02: 34 - Carcinoma polmonare nei fumatori.
  • 00: 02: 48 - Rischio di cancro al seno.
  • 00: 03: 13 - Ipotetico: cosa succede se hai già un cancro? (Interventistica)
  • 00: 03: 35 - Meccanismo plausibile che guida i dati associativi sul cancro e sulla mortalità.
  • 00: 04: 38 - Sulforaphane e cancro.
  • 00: 05: 32 - Prova animale che mostra un forte effetto dell'estratto di germogli di broccolo sullo sviluppo del tumore della vescica nei ratti.
  • 00: 06: 06 - Effetto dell'integrazione diretta di sulforafano nei pazienti affetti da cancro alla prostata.
  • 00: 07: 09 - Bioaccumulo di metaboliti di isotiocianato nel tessuto mammario effettivo.
  • 00: 08: 32 - Inibizione delle cellule staminali del carcinoma mammario.
  • 00: 08: 53 - Lezione di storia: le brassiche sono state istituite come aventi proprietà sanitarie anche nell'antica Roma.
  • 00: 09: 16 - La capacità del Sulforaphane di potenziare l'escrezione di cancerogeno (benzene, acroleina).
  • 00: 09: 51 - NRF2 come interruttore genetico tramite elementi di risposta antiossidante.
  • 00: 10: 10 - Come l'attivazione di NRF2 migliora l'escrezione di cancerogeno tramite glutatione-S-coniugati.
  • 00: 10: 34 - I cavoletti di Bruxelles aumentano la glutatione-S-transferasi e riducono il danno al DNA.
  • 00: 11: 20 - La bevanda di germogli di broccoli aumenta l'escrezione di benzene di 61%.
  • 00: 13: 31 - L'omogenato di germogli di broccoli aumenta gli enzimi antiossidanti nelle vie aeree superiori.
  • 00: 15: 45 - Consumo di verdure crocifere e mortalità per malattie cardiache.
  • 00: 16: 55 - La polvere di germogli di broccoli migliora i lipidi nel sangue e il rischio complessivo di malattie cardiache nei diabetici di tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Inizio della sezione di invecchiamento.
  • 00: 19: 21 - La dieta arricchita con sulforafano migliora la durata della vita dei coleotteri da 15 a 30% (in determinate condizioni).
  • 00: 20: 34 - L'importanza della bassa infiammazione per la longevità.
  • 00: 22: 05 - Le verdure crocifere e la polvere di germogli di broccoli sembrano ridurre un'ampia varietà di marcatori infiammatori negli esseri umani.
  • 00: 23: 40 - Ricapitolazione di metà video: cancro, sezioni di invecchiamento
  • 00: 24: 14 - Gli studi sui topi suggeriscono che il sulforafano potrebbe migliorare la funzione immunitaria adattativa in età avanzata.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane ha migliorato la crescita dei peli in un modello murino di calvizie. Immagine su 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Inizio della sezione cervello e comportamento.
  • 00: 27: 18 - Effetto dell'estratto di germogli di broccoli sull'autismo.
  • 00: 27: 48 - Effetto del glucorapanin sulla schizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Inizio della discussione sulla depressione (meccanismo e studi plausibili).
  • 00: 31: 21 - Lo studio del mouse utilizzando 10 diversi modelli di depressione indotta da stress mostra sulforapano in modo simile efficace come fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - Lo studio mostra che l'ingestione diretta di glucorafanina nei topi è altrettanto efficace nel prevenire la depressione dal modello di stress sociale di sconfitta.
  • 00: 33: 01 - Inizio della sezione di neurodegenerazione.
  • 00: 33: 30 - Sulforaphane e malattia di Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane e morbo di Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane e la malattia di Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane aumenta le proteine ​​da shock termico.
  • 00: 34: 43 - Inizio della sezione traumatica di lesioni cerebrali.
  • 00: 35: 01 - Sulforaphane iniettato immediatamente dopo TBI migliora la memoria (studio del mouse).
  • 00: 35: 55 - Sulforaphane e plasticità neuronale.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane migliora l'apprendimento nel modello di diabete di tipo II nei topi.
  • 00: 37: 19 - Distrofia muscolare sulforapano e duchenne.
  • 00: 37: 44 - Inibizione della miostatina nelle cellule muscolari satelliti (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Ricapitolazione tardiva: mortalità e cancro, danno al DNA, stress ossidativo e infiammazione, escrezione di benzene, malattie cardiovascolari, diabete di tipo II, effetti sul cervello (depressione, autismo, schizofrenia, neurodegenerazione), via NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pensieri sulla determinazione di una dose di germogli di broccoli o sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Aneddoti su germinazione a casa.
  • 00: 43: 14 - Sulle temperature di cottura e sull'attività del sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversione batterica intestinale del sulforafano da glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Gli integratori funzionano meglio se combinati con la mirosinasi attiva delle verdure.
  • 00: 44: 56 - Tecniche di cottura e verdure crucifere.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianati come goitrogens.
Secondo studi di ricerca, Nrf2, è un fattore di trascrizione fondamentale che attiva i meccanismi antiossidanti protettivi delle cellule per disintossicare il corpo umano. La sovraespressione di Nrf2, tuttavia, può causare problemi di salute. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato ai problemi di salute della colonna vertebrale e della chiropratica. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 . A cura di Dr. Alex Jimenez
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Discussione aggiuntiva sull'argomento: Dolore alla schiena acuto

Mal di schienaè una delle cause più diffuse di disabilità e di giornate di lavoro perse in tutto il mondo. Il dolore alla schiena si attribuisce al secondo motivo più comune per le visite presso l'ambulatorio medico, superato solo dalle infezioni delle vie respiratorie superiori. Circa l'80% della popolazione sperimenterà dolore alla schiena almeno una volta nella vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. Lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.  
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EXTRA EXTRA | ARGOMENTO IMPORTANTE: consigliato El Paso, TX Chiropractor

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Il ruolo di Nrf2 Activation

Il ruolo di Nrf2 Activation

Molti studi di ricerca attuali sul cancro hanno permesso ai professionisti della salute di capire il modo in cui il corpo detossifica. Analizzando i geni sovraregolati nelle cellule tumorali, i ricercatori hanno scoperto il eritroide nucleare 2 correlato al fattore 2 signaling pathway, meglio noto come Nrf2. NRF2 è un importante fattore di trascrizione che attiva il corpo umano meccanismi antiossidanti protettivi al fine di regolare l'ossidazione da fattori sia esterni che interni per prevenire aumentati livelli di stress ossidativo.

Principi di Nrf2

NRF2 è essenziale per mantenere la salute e il benessere generale perché serve allo scopo principale di regolare il modo in cui gestiamo tutto ciò a cui siamo esposti quotidianamente e non ci ammaliamo. L'attivazione di NRF2 gioca un ruolo nel sistema di disintossicazione di fase II. La disintossicazione di fase II prende i radicali liberi lipofili o liposolubili e li converte in sostanze idrofile o solubili in acqua per l'escrezione, disattivando di conseguenza metaboliti e sostanze chimiche eccezionalmente reattivi della fase I.

L'attivazione di NRF2 riduce l'ossidazione e l'infiammazione complessive del corpo umano attraverso un effetto ormonale. Per innescare NRF2, deve avvenire una reazione infiammatoria dovuta all'ossidazione affinché le cellule producano una risposta adattativa e creino antiossidanti, come il glutatione. Per abbattere il principio di Nrf2, in sostanza, lo stress ossidativo attiva NRF2 che attiva quindi una risposta antiossidante nel corpo umano. NRF2 funziona per bilanciare la segnalazione redox, o l'equilibrio dei livelli di ossidante e antiossidante nella cellula.

Un ottimo esempio di come funziona questo processo può essere dimostrato con l'esercizio. Durante ogni allenamento, il muscolo si adatta in modo da poter accogliere un'altra sessione di allenamento. Se NRF2 diventa sotto o sovraespresso a causa di infezioni croniche o maggiore esposizione alle tossine, che può essere osservato in pazienti con sindrome da risposta infiammatoria cronica, o CIRS, i problemi di salute possono peggiorare a seguito dell'attivazione di NRF2. Soprattutto, se DJ-1 si ossida eccessivamente, l'attivazione di NRF2 terminerà troppo rapidamente.

Effetti dell'attivazione di NRF2

L'attivazione di NRF2 è altamente espressa nei polmoni, nel fegato e nei reni. Eritropatia nucleare Il fattore 2 correlato a 2, o NRF2, funziona più comunemente contrastando l'aumento dei livelli di ossidazione nel corpo umano che può portare allo stress ossidativo. L'attivazione di Nrf2 può aiutare a trattare una varietà di problemi di salute, tuttavia, l'eccessiva attivazione di Nrf2 può peggiorare vari problemi, che sono illustrati di seguito.

L'attivazione periodica di Nrf2 può aiutare:

  • Invecchiamento (cioè longevità)
  • Autoimmunità e infiammazione generale (cioè artrite, autismo)
  • Cancro e Chemoprotection (es. EMF Exposure)
  • Depressione e ansia (cioè PTSD)
  • Esposizione alla droga (alcol, FANS)
  • Esercizio e prestazioni di resistenza
  • Malattia intestinale (cioè SIBO, disbiosi, colite ulcerosa)
  • Malattia renale (es. Danno renale acuto, malattia renale cronica, nefrite da lupus)
  • Malattia epatica (cioè malattia epatica alcolica, epatite acuta, malattia del fegato grasso non alcolico, steatoepatite non alcolica, cirrosi)
  • Malattia polmonare (cioè asma, fibrosi)
  • Malattia metabolica e vascolare (ad es. Aterosclerosi, ipertensione, ictus, diabete)
  • Neurodegenerazione (cioè Alzheimer, Parkinson, Huntington e SLA)
  • Dolore (cioè neuropatia)
  • Disturbi della pelle (es. Psoriasi, UVB / protezione solare)
  • Esposizione alle tossine (arsenico, amianto, cadmio, fluoruro, glifosato, mercurio, sepsi, fumo)
  • Visione (cioè luce intensa, sensibilità, cataratta, distrofia corneale)

Iperattivazione di Nrf2 può peggiorare:

  • Aterosclerosi
  • Cancro (cioè cervello, seno, testa, collo pancreatico, prostata, fegato, tiroide)
  • Sindrome infiammatoria cronica di risposta (CIRS)
  • Trapianto di cuore (mentre NRF2 aperto può essere cattivo, NRF2 può aiutare con la riparazione)
  • Epatite C
  • Nefrite (casi gravi)
  • Vitiligine

Inoltre, NRF2 può aiutare a far funzionare integratori nutrizionali, farmaci e farmaci specifici. Molti integratori naturali possono anche aiutare a innescare NRF2. Attraverso gli attuali studi di ricerca, i ricercatori hanno dimostrato che un gran numero di composti che una volta si credeva fossero antiossidanti erano in realtà pro-ossidanti. Questo perché quasi tutti hanno bisogno di NRF2 per funzionare, anche integratori come la curcumina e l'olio di pesce. Il cacao, ad esempio, ha dimostrato di generare effetti antiossidanti nei topi che possiedono il gene NRF2.

Modi per attivare NRF2

Nel caso di malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, l'ictus o anche le malattie autoimmuni, è probabilmente meglio avere upfoleur Nrf2, ma in modo ormonico. La miscelazione degli attivatori NRF2 può anche avere un effetto additivo o sinergico, poiché occasionalmente può essere dose-dipendente. I modi migliori per aumentare l'espressione di Nrf2 sono elencati di seguito:

  • HIST (Esercizio) + CoQ10 + Sun (questi si sincronizzano molto bene)
  • Germogli di broccoli + LLLT sulla mia testa e budello
  • Butirrato + Super caffè + Morning Sun
  • L'agopuntura (questo è un metodo alternativo, l'agopuntura laser può anche essere usata)
  • Semi-Digiuno
  • cannabidiolo (CBD)
  • Lion's Mane + Melatonin
  • Acido alfa-lipoico + DIM
  • Assenzio romano
  • Attivazione PPAR-gamma

Il seguente elenco completo contenente su 350 altri modi per attivare Nrf2 attraverso dieta, stile di vita e dispositivi, probiotici, integratori, erbe e oli, ormoni e neurotrasmettitori, farmaci / farmaci e prodotti chimici, fattori di trascrizione / pathway, così come altri modi, è solo una breve guida su cosa può innescare Nrf2. Per brevità in questo articolo, abbiamo omesso su 500 altri alimenti, supplementi nutrizionali e composti che possono aiutare ad attivare Nrf2. Di seguito sono elencati:

Dieta:

  • Bacche di acai
  • Alcool (Il vino rosso è migliore, specialmente se vi è un tappo, poiché l'aldeide protocatechuic dai tappi può anche attivare NRF2 .In generale, l'alcol non è raccomandato, sebbene l'assunzione acuta aumenti NRF2.L'assunzione cronica può ridurre NRF2.
  • Alghe (fuco)
  • Mele
  • Tè nero
  • Noci del Brasile
  • Germogli di broccoli (e altri isotiocianati, sulforaphane e verdure crocifere come bok choy che hanno D3T)
  • Mirtilli (0.6-10 g / giorno)
  • Carote (falcarinone)
  • Pepe di cayenna (capsaicina)
  • Sedano (butilftalide)
  • Chaga (Betulin)
  • Tè alla camomilla
  • Chia
  • Patata cinese
  • Chokeberries (Aronia)
  • Cioccolato (scuro o cacao)
  • Cannella
  • Caffè (come acido clorogenico, Cafestol e Kahweol)
  • Cordyceps
  • Pesce (e frutti di mare)
  • Di semi di lino
  • aglio
  • Ghee (possibilmente)
  • Ginger (e Cardamonin)
  • Bacche di Goji
  • Pompelmo (Naringenin - 50 mg / kg / d naringenin)
  • Uva
  • Tè verde
  • Guaiava
  • Cuore di palma
  • Hijiki / Wakame
  • favo
  • Kiwi
  • Legumi
  • Leone di Leone
  • Mahuwa
  • Manghi (Mangiferin)
  • Mangostano
  • Latte (capra, mucca - attraverso la regolazione del microbioma)
  • gelsi
  • Olio d'oliva (vinacce - idrossitirosolo e acido oleanolico)
  • Acidi grassi Omega 6 (Lipoxin A4)
  • Osange Oranges (Morin)
  • Funghi ostrica
  • Papaia
  • Arachidi
  • Piselli di piccione
  • Melograno (punicalagina, acido ellagico)
  • Propoli (Pinocembrin)
  • Patate dolci viola
  • Rambutan (Geraniin)
  • Cipolle
  • Reishi
  • Rhodiola Rosea (Salidroside)
  • Crusca di riso (cycloartenyl ferulate)
  • Riceberry
  • Tè Rooibos
  • Rosmarino
  • Salvia
  • cartamo
  • Olio di sesamo
  • Soia (e isoflavoni, Daidzein, Genistein)
  • Squash
  • Fragole
  • Tartare di grano saraceno
  • Timo
  • Pomodori
  • Fave di Tonka
  • Curcuma
  • Wasabi
  • Anguria

Stile di vita e dispositivi:

  • Agopuntura ed elettroagopuntura (tramite collagene a cascata su ECM)
  • La luce blu
  • Brain Games (aumenta NRF2 nell'ippocampo)
  • Restrizione calorica
  • Freddo (docce, tuffi, bagni di ghiaccio, attrezzi, crioterapie)
  • EMF (bassa frequenza, come PEMF)
  • Esercizio (l'esercizio acuto come HIST o HIIT sembra essere più vantaggioso per indurre NRF2, mentre un esercizio più lungo non induce NRF2, ma aumenta i livelli di glutatione)
  • Dieta ricca di grassi (dieta)
  • Calore alto (sauna)
  • Inalazione di idrogeno e acqua di idrogeno
  • Ossigenoterapia iperbarica
  • Terapia a infrarossi (come Joovv)
  • Vitamina C per via endovenosa
  • dieta chetogenica
  • Ozono
  • Fumo (non consigliato - aumento del fumo acuto NRF2, il fumo cronico diminuisce NRF2 Se si sceglie di fumare, Holy Basil può aiutare a proteggere dalla downregulation di NRF2)
  • Sole (UVB e infrarossi)

Probiotici:

  • Bacillus subtilis (fmbJ)
  • Clostridium butyricum (MIYAIRI 588)
  • Lactobacillus brevis
  • Lactobacillus casei (SC4 e 114001)
  • Lactobacillus collinoides
  • Lactobacillus gasseri (OLL2809, L13-Ia e SBT2055)
  • Lactobacillus helveticus (NS8)
  • Lactobacillus paracasei (NTU 101)
  • Lactobacillus plantarum (C88, CAI6, FC225, SC4)
  • Lactobacillus rhamnosus (GG)

Integratori, erbe e oli:

  • Acetil-L-Carnitina (ALCAR) e Carnitina
  • Allicin
  • Acido alfa lipoico
  • amentoflavone
  • Andrographis paniculata
  • agmatine
  • Apigenina
  • Arginina
  • Carciofo (Cyanropicrin)
  • Ashwaganda
  • Astragalo
  • Bacopa
  • Bistecca (Isogemaketone)
  • Berberine
  • Beta-cariofillene
  • Bidens Pilosa
  • Olio di semi di cumino nero (timoquinone)
  • Boswellia
  • Butein
  • butirrato
  • cannabidiolo (CBD)
  • Carotenioidi (come il beta-carotene [sinergia con licopene - 2 15 mg / d licopene], fucoxantina, zeaxantina, astaxantina e luteina)
  • Chitrak
  • Chlorella
  • Clorofilla
  • Chrysanthemum zawadskii
  • Cinnamomea
  • Sundew comune
  • Rame
  • coptis
  • CoQ10
  • Curcumina
  • Damiana
  • Dan Shen / Red Sage (Miltirone)
  • DIM
  • Dioscin
  • Dong Ling Cao
  • Dong Quai (ginseng femminile)
  • Ecklonia Cava
  • EGCG
  • Elecampane / Inula
  • Eucommia Bark
  • Acido ferulico
  • fisetin
  • Olio di pesce (DHA / EPA - 3 1 g / d olio di pesce contenente 1098 mg di EPA e 549 mg di DHA)
  • galangal
  • Gastrodin (Tian Ma)
  • Gentiana
  • Geranio
  • Ginkgo Biloba (Ginkgolide B)
  • salicornia
  • Centella asiatica
  • Estratto di semi d'uva
  • Agrimony peloso
  • Haritaki (Triphala)
  • Biancospino
  • Helichrysum
  • Henna (Juglone)
  • ibisco
  • Higenamine
  • Basilico santo / Tulsi (acido ursolico)
  • Luppolo
  • Horny Goat Weed (Icariin / Icariside)
  • Indigo Naturalis
  • Ferro (non consigliato se non essenziale)
  • I3C
  • Le lacrime di Giobbe
  • Moringa Oleifera (come Kaempferol)
  • Inchinkoto (combinazione di Zhi Zi e Wormwood)
  • Radice di Kudzu
  • Licorice Root
  • Radice di Lindera
  • Luteolina (alte dosi per l'attivazione, basse dosi inibiscono NRF2 nel cancro)
  • Magnolia
  • Manjistha
  • Maximowiczianum (Acerogenina A)
  • Arnica messicana
  • Milk Thistle
  • MitoQ
  • Mu Xiang
  • Mucuna pruriens
  • Nicotinamide e NAD +
  • Panax Ginseng
  • Passiflora (come Chrysin, ma il chyrisin può anche ridurre NRF2 attraverso la disregolazione della segnalazione di PI3K / Akt)
  • Pau d arco (Lapacho)
  • Phloretin
  • piceatannolo
  • PQQ
  • procyanidin
  • pterostilbene
  • Pueraria
  • Quercetina (solo alte dosi, basse dosi inibiscono NRF2)
  • Qiang Huo
  • Red Clover
  • Resveratrolo (Piceid e altri fitoestrogeni essenzialmente, poligono)
  • Rosa Canina
  • Palissandro
  • Rutina
  • Sappanwood
  • Sarsaparilla
  • Saururus chinensis
  • SC-E1 (gesso, gelsomino, liquirizia, kudzu e fiori a palloncino)
  • schisandra
  • Self Heal (prunella)
  • Skullcap (Baicalin e Wogonin)
  • Sheep Sorrel
  • Si Wu Tang
  • Sideritis
  • Spikenard (Aralia)
  • spirulina
  • Wort di San Giovanni
  • sulforafano
  • Sutherlandia
  • Tao Hong Si Wu
  • Taurina
  • Thunder God Vine (Triptolide)
  • Tocoferoli (come vitamina E o Linalolo)
  • Tribulus R
  • Tu Si Zi
  • TUDCA
  • Vitamina A (sebbene altri retinoidi inibiscano NRF2)
  • Vitamina C (solo dose alta, dose bassa inibisce NRF2)
  • Vitex / Albero casto
  • Peonia bianca (Paeoniflorin di Paeonia lactiflora)
  • Assenzio (Hispidulin e Artemisinin)
  • Xiao Yao Wan (Wanderer facile e gratuito)
  • Yerba Santa (Eriodictyol)
  • Yuan Zhi (Tenuigenin)
  • Zi Cao (ridurrà NRF2 nel cancro)
  • Zinco
  • Ziziphus Jujube

Ormoni e neurotrasmettitori:

  • L'adiponectina
  • Adropin
  • Estrogeno (ma può diminuire NRF2 nel tessuto mammario)
  • Melatonina
  • Progesterone
  • Acido chinolinico (in risposta protettiva per prevenire eccitotossicità)
  • Serotonina
  • Gli ormoni tiroidei come T3 (possono aumentare NRF2 in cellule sane, ma diminuirlo nel cancro)
  • Vitamina D

Farmaci / farmaci e prodotti chimici:

  • Paracetamolo
  • Acetazolamide
  • Amlodipina
  • auranofin
  • Bardoxolone metile (BARD)
  • benznidazole
  • BHA
  • CDDO-imidazolide
  • Ceftriaxone (e antibiotici beta-lattamici)
  • Cialis
  • Desametasone
  • Diprivan (Propofol)
  • eriodictiolo
  • Exendin-4
  • ezetimibe
  • Fluoruro
  • fumarato
  • HNE (ossidato)
  • Idazoxan
  • Arsenico inorganico e arsenito di sodio
  • JQ1 (potrebbe inibire anche NRF2, sconosciuto)
  • Letairis
  • melfalan
  • Methazolamide
  • Blu di metilene
  • Nifedipina
  • FANS
  • oltipraz
  • PPI (come Omeprazolo e Lansoprazolo)
  • Protandim: ottimi risultati in vivo, ma deboli / inesistenti nell'attivazione di NRF2 nell'uomo
  • Probucol
  • rapamicina
  • Reserpina
  • Rutenio
  • sitaxentan
  • Statine (come Lipitor e Simvastatina)
  • Tamoxifene
  • Tang Luo Ning
  • TBHQ
  • Tecfidera (Dimethyl fumarato)
  • THC (non forte come CBD)
  • Teofillina
  • umbelliferone
  • Acido Ursodeoxycholic (UDCA)
  • Verapamil
  • Viagra
  • 4-Acetoxyphenol

Fattori di trascrizione / percorsi:

  • ? 7 attivazione nAChR
  • AMPK
  • La bilirubina
  • CDK20
  • CKIP-1
  • CYP2E1
  • EAATs
  • Gankyrin
  • folletto
  • GJA1
  • H-ferritina ferroxidase
  • Inibitori di HDAC (come acido valproico e TSA, ma possono causare instabilità di NRF2)
  • Heat Shock Proteins
  • IL-17
  • IL-22
  • Klotho
  • let-7 (abbatte mBach1 RNA)
  • MAPK
  • Michael acceptors (la maggior parte)
  • miR-141
  • miR-153
  • miR-155 (abbatte anche mBach1 RNA)
  • miR-7 (nel cervello, aiuta con il cancro e la schizofrenia)
  • Notch1
  • Stress ossidativo (come ROS, RNS, H2O2) ed elettrofili
  • PGC-1?
  • PKC-delta
  • PPAR-gamma (effetti sinergici)
  • Inibizione del recettore Sigma-1
  • SIRT1 (aumenta NRF2 nel cervello e nei polmoni ma può diminuire nel complesso)
  • SIRT2
  • SIRT6 (nel fegato e nel cervello)
  • SRXN1
  • Inibizione di TrxR1 (attenuazione o esaurimento)
  • Protoporfirina di zinco
  • 4-HHE

Altro:

  • Ankaflavin
  • Amianto
  • Avicins
  • Bacillus amyloliquefaciens (usato in agricoltura)
  • Monossido di carbonio
  • Daphnetin
  • Deplezione del glutatione (esaurimento dell'80% 90% possibilmente)
  • Koraiensis di ginnasta
  • Epatite C
  • Herpes (HSV)
  • Frassino indiano
  • Indigowoad Root
  • Isosalipurposide
  • Isorhamentin
  • Monascin
  • Omaveloxolone (forte, alias RTA-408)
  • PDTC
  • Carenza di selenio (deficit di selenio può aumentare NRF2)
  • Larice siberiano
  • Sophoraflavanone G
  • Tadehagi triquetrum
  • Toona sinensis (7-DGD)
  • Fiore di tromba
  • 63171 e 63179 (forte)
Dr Jimenez White Coat
La via di segnalazione 2 del fattore eritroide associato a 2, meglio conosciuta con l'acronimo Nrf2, è un fattore di trascrizione che svolge il ruolo principale di regolazione dei meccanismi antiossidanti protettivi del corpo umano, in particolare per controllare lo stress ossidativo. Mentre l'aumento dei livelli di stress ossidativo può attivare Nrf2, i suoi effetti sono enormemente aumentati attraverso la presenza di composti specifici. Alcuni cibi e integratori aiutano ad attivare Nrf2 nel corpo umano, incluso il isotiocianato sulforafano dai germogli di broccoli. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Sulforafano e suoi effetti su cancro, mortalità, invecchiamento, cervello e comportamento, malattie cardiache e altro

Gli isotiocianati sono alcuni dei composti vegetali più importanti che si possono ottenere nella dieta. In questo video faccio il caso più completo per loro che sia mai stato fatto. Soglia di attenzione breve? Passa al tuo argomento preferito facendo clic su uno dei seguenti punti temporali. Timeline completa di seguito.

Sezioni chiave:

  • 00: 01: 14 - Cancro e mortalità
  • 00: 19: 04 - Invecchiamento
  • 00: 26: 30 - Cervello e comportamento
  • 00: 38: 06 - Riassunto finale
  • 00: 40: 27 - Dose

Timeline completa:

  • 00: 00: 34 - Introduzione di sulforaphane, uno degli obiettivi principali del video.
  • 00: 01: 14 - Consumo di verdure crocifere e riduzione della mortalità per tutte le cause.
  • 00: 02: 12 - Rischio di cancro alla prostata.
  • 00: 02: 23 - Rischio di cancro alla vescica.
  • 00: 02: 34 - Carcinoma polmonare nei fumatori.
  • 00: 02: 48 - Rischio di cancro al seno.
  • 00: 03: 13 - Ipotetico: cosa succede se hai già un cancro? (Interventistica)
  • 00: 03: 35 - Meccanismo plausibile che guida i dati associativi sul cancro e sulla mortalità.
  • 00: 04: 38 - Sulforaphane e cancro.
  • 00: 05: 32 - Prova animale che mostra un forte effetto dell'estratto di germogli di broccolo sullo sviluppo del tumore della vescica nei ratti.
  • 00: 06: 06 - Effetto dell'integrazione diretta di sulforafano nei pazienti affetti da cancro alla prostata.
  • 00: 07: 09 - Bioaccumulo di metaboliti di isotiocianato nel tessuto mammario effettivo.
  • 00: 08: 32 - Inibizione delle cellule staminali del carcinoma mammario.
  • 00: 08: 53 - Lezione di storia: le brassiche sono state istituite come aventi proprietà sanitarie anche nell'antica Roma.
  • 00: 09: 16 - La capacità del Sulforaphane di potenziare l'escrezione di cancerogeno (benzene, acroleina).
  • 00: 09: 51 - NRF2 come interruttore genetico tramite elementi di risposta antiossidante.
  • 00: 10: 10 - Come l'attivazione di NRF2 migliora l'escrezione di cancerogeno tramite glutatione-S-coniugati.
  • 00: 10: 34 - I cavoletti di Bruxelles aumentano la glutatione-S-transferasi e riducono il danno al DNA.
  • 00: 11: 20 - La bevanda di germogli di broccoli aumenta l'escrezione di benzene di 61%.
  • 00: 13: 31 - L'omogenato di germogli di broccoli aumenta gli enzimi antiossidanti nelle vie aeree superiori.
  • 00: 15: 45 - Consumo di verdure crocifere e mortalità per malattie cardiache.
  • 00: 16: 55 - La polvere di germogli di broccoli migliora i lipidi nel sangue e il rischio complessivo di malattie cardiache nei diabetici di tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Inizio della sezione di invecchiamento.
  • 00: 19: 21 - La dieta arricchita con sulforafano migliora la durata della vita dei coleotteri da 15 a 30% (in determinate condizioni).
  • 00: 20: 34 - L'importanza della bassa infiammazione per la longevità.
  • 00: 22: 05 - Le verdure crocifere e la polvere di germogli di broccoli sembrano ridurre un'ampia varietà di marcatori infiammatori negli esseri umani.
  • 00: 23: 40 - Ricapitolazione di metà video: cancro, sezioni di invecchiamento
  • 00: 24: 14 - Gli studi sui topi suggeriscono che il sulforafano potrebbe migliorare la funzione immunitaria adattativa in età avanzata.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane ha migliorato la crescita dei peli in un modello murino di calvizie. Immagine su 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Inizio della sezione cervello e comportamento.
  • 00: 27: 18 - Effetto dell'estratto di germogli di broccoli sull'autismo.
  • 00: 27: 48 - Effetto del glucorapanin sulla schizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Inizio della discussione sulla depressione (meccanismo e studi plausibili).
  • 00: 31: 21 - Lo studio del mouse utilizzando 10 diversi modelli di depressione indotta da stress mostra sulforapano in modo simile efficace come fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - Lo studio mostra che l'ingestione diretta di glucorafanina nei topi è altrettanto efficace nel prevenire la depressione dal modello di stress sociale di sconfitta.
  • 00: 33: 01 - Inizio della sezione di neurodegenerazione.
  • 00: 33: 30 - Sulforaphane e malattia di Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane e morbo di Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane e la malattia di Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane aumenta le proteine ​​da shock termico.
  • 00: 34: 43 - Inizio della sezione traumatica di lesioni cerebrali.
  • 00: 35: 01 - Sulforaphane iniettato immediatamente dopo TBI migliora la memoria (studio del mouse).
  • 00: 35: 55 - Sulforaphane e plasticità neuronale.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane migliora l'apprendimento nel modello di diabete di tipo II nei topi.
  • 00: 37: 19 - Distrofia muscolare sulforapano e duchenne.
  • 00: 37: 44 - Inibizione della miostatina nelle cellule muscolari satelliti (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Ricapitolazione tardiva: mortalità e cancro, danno al DNA, stress ossidativo e infiammazione, escrezione di benzene, malattie cardiovascolari, diabete di tipo II, effetti sul cervello (depressione, autismo, schizofrenia, neurodegenerazione), via NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pensieri sulla determinazione di una dose di germogli di broccoli o sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Aneddoti su germinazione a casa.
  • 00: 43: 14 - Sulle temperature di cottura e sull'attività del sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversione batterica intestinale del sulforafano da glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Gli integratori funzionano meglio se combinati con la mirosinasi attiva delle verdure.
  • 00: 44: 56 - Tecniche di cottura e verdure crucifere.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianati come goitrogens.

Secondo molti studi di ricerca attuali, la via di segnalazione del fattore 2 correlata all'eritroide nucleare 2, meglio conosciuta come Nrf2, è un fattore di trascrizione fondamentale che attiva i meccanismi antiossidanti protettivi delle cellule per disintossicare il corpo umano da fattori sia esterni che interni e prevenire l'aumento livelli di stress ossidativo. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato ai problemi di salute della colonna vertebrale e della chiropratica. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

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Discussione aggiuntiva sull'argomento: Dolore alla schiena acuto

Mal di schienaè una delle cause più diffuse di disabilità e di giornate di lavoro perse in tutto il mondo. Il dolore alla schiena si attribuisce al secondo motivo più comune per le visite presso l'ambulatorio medico, superato solo dalle infezioni delle vie respiratorie superiori. Circa l'80% della popolazione sperimenterà dolore alla schiena almeno una volta nella vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. Lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Gli infortuni sportivi o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia, a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, migliorando in definitiva il sollievo dal dolore.

foto di blog del fumetto carta ragazzo

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Quali sono i vantaggi di Nrf2?

Quali sono i vantaggi di Nrf2?

Lo stress ossidativo è un importante contributo allo sviluppo di una varietà di problemi di salute, tra cui il cancro, le malattie cardiache, il diabete, l'invecchiamento accelerato e la neurodegenerazione. Alimenti ricchi di antiossidanti, erbe e integratori possono essere utilizzati per proteggere il corpo umano da elevati livelli di stress ossidativo. Recenti studi di ricerca hanno dimostrato che il Via del gene Nrf2 può aiutare ad amplificare gli effetti degli antiossidanti. Il Benefici di Nrf2 sono descritti di seguito.

Protegge il corpo contro le tossine

NRF2 è una sostanza intrinseca in grado di proteggere le cellule da composti nocivi, interni ed esterni. NRF2 può aiutare ad arricchire la reazione del corpo umano a farmaci / farmaci e tossine, migliorando la produzione di proteine ​​che aiutano ad eliminare i composti dalla cellula, noti come proteine ​​associate alla resistenza multipla o MRP. Ad esempio, NRF2 viene attivato su inalazione di fumo di sigaretta per consentire ai polmoni di disintossicarsi.

Inoltre, è essenziale che i polmoni si proteggano da allergeni, malattie virali, endotossine batteriche, iperossia e vari inquinanti ambientali. Il fattore scatenante costante di Nrf2, tuttavia, può ridurre i livelli di una sostanza nota come glutatione in tutto il corpo umano. NRF2 può anche proteggere il fegato dalla tossicità e può proteggere il fegato dall'epatotossicità dell'arsenico. Inoltre, NRF2 protegge il fegato e il cervello dal consumo di alcol. Ad esempio, Nrf2 può proteggere dalla tossicità del paracetamolo.

Combatte l'infiammazione e lo stress ossidativo

L'attivazione di NRF2 può aiutare a combattere l'infiammazione diminuendo le citochine infiammatorie, come quelle presenti nella psoriasi. NRF2 può anche ridurre l'infiammazione associata a una varietà di problemi di salute come l'artrite e la fibrosi del fegato, dei reni e dei polmoni. NRF2 può anche aiutare a controllare le allergie abbassando le citochine Th1 / Th17 e aumentando le citochine TH2. Questo può essere utile per disturbi come l'asma.

NRF2 protegge inoltre dai danni cellulari causati dalla luce blu e dai raggi UVA / UVB presenti nella luce solare. Le carenze di Nrf2 possono rendere molto più facile scottarsi. Una delle ragioni alla base di ciò è che NRF2 è in grado di regolare il collagene in risposta alla radiazione UV. I prodotti finali della glicazione avanzata, o AGE, contribuiscono allo sviluppo di molti problemi di salute, tra cui il diabete e le malattie neurodegenerative. NRF2 può ridurre lo stress ossidativo degli AGE all'interno del corpo. NRF2 può anche proteggere il corpo umano da livelli più elevati di stress dovuto al calore.

Migliora i mitocondri e le prestazioni degli esercizi

NRF2 è un potenziatore mitocondriale. L'attivazione di NRF2 contribuisce a un aumento dell'energia ATP per i mitocondri, oltre a un maggiore uso di ossigeno, citrato e grasso. Senza NRF2, i mitocondri avrebbero solo la capacità di funzionare con lo zucchero, o il glucosio, piuttosto che con i grassi. NRF2 è anche essenziale per lo sviluppo dei mitocondri attraverso un processo noto come biogenesi. L'attivazione di NRF2 è vitale per trarre vantaggio dai benefici dell'esercizio.

A causa dell'attività di NRF2, l'esercizio aumenta la funzione mitocondriale, dove questo risultato può essere amplificato con CoQ10, Cordyceps e Caloric Restriction. L'esercizio moderato o l'esercizio acuto inducono la biogenesi mitocondriale e un'elevata sintesi di superossido dismutasi, o SOD, e eme-ossigenasi-1, o HO-1, attraverso l'attivazione di NRF2. L'acido alfa-lipoico, o ALA, e Dan Shen possono potenziare la biogenesi mitocondriale mediata da NRF2. Inoltre, NRF2 può anche migliorare la tolleranza all'esercizio laddove l'eliminazione di NRF2 rende l'esercizio dannoso.

Protegge dall'ipossia

NRF2 aiuta anche a proteggere il corpo umano dalla perdita / esaurimento di ossigeno cellulare, un problema di salute chiamato ipossia. Gli individui con CIRS hanno livelli ridotti di ossigeno poiché il loro NRF2 è ostruito, con conseguente riduzione dei livelli di VEGF, HIF1 e HO-1. Ordinariamente, in individui sani con ipossia, miR-101, che è richiesto per la creazione di cellule staminali, sono sovraespressi e aumentano le quantità di NRF2 / HO-1 e VEGF / eNOS, quindi prevengono danni cerebrali, ma ciò non sembra verificarsi in CIRS.

L'ipossia, caratterizzata da un basso HIF1, nel CIRS può anche causare una perdita di sangue nella barriera emato-encefalica a causa di uno squilibrio NRF2. Il salidroside, situato nella Rhodiola, funziona sull'attivazione di NRF2 e aiuta l'ipossia aumentando i livelli di VEGF e HIF1 all'interno del corpo umano. NRF2 può anche proteggere l'accumulo di lattato nel cuore. L'attivazione di NRF2 può anche interrompere la malattia del movimento di altitudine indotta dall'ipossia, o AMS.

Rallenta l'invecchiamento

Diversi composti che possono essere fatali in quantità massicce possono aumentare la longevità in quantità piuttosto piccole a causa della xenoormesi attraverso NRF2, PPAR-gamma e FOXO. Una quantità molto piccola di tossine aumenta la capacità della cellula di diventare meglio equipaggiata per la prossima volta che viene sfidata con una tossina, tuttavia, questa non è un'approvazione a consumare sostanze chimiche velenose.

Un buon esempio di questo processo è con la restrizione calorica. NRF2 può migliorare la durata della vita delle cellule aumentando i loro livelli di mitocondri e antiossidanti e riducendo la capacità delle cellule di morire. NRF2 diminuisce con l'invecchiamento perché NRF2 previene la morte delle cellule staminali e le aiuta a rigenerarsi. NRF2 svolge un ruolo nel migliorare la guarigione delle ferite.

Aumenta il sistema vascolare

Effettuato correttamente con la produzione di sulforafano, l'attivazione di NRF2 può proteggere da malattie cardiache quali ipertensione, ipertensione e indurimento delle arterie o aterosclerosi. NRF2 può migliorare l'attività dell'acetilcolina, o ACh, rilassante sul sistema vascolare riducendo lo stress indotto dal colesterolo. L'attivazione di Nrf2 può rafforzare il cuore, tuttavia, Nrf2 sovraattivato può aumentare la probabilità di malattie cardiovascolari.

Le statine possono prevenire o portare a malattie cardiovascolari. NRF2 svolge anche un ruolo importante nel bilanciare ferro e calcio che possono proteggere il corpo umano da livelli elevati di ferro. Ad esempio, Sirtuin 2, o SIRT2, è in grado di regolare l'omeostasi del ferro nelle cellule mediante l'attivazione di NRF2 che si ritiene sia necessaria per livelli sani di ferro. NRF2 può anche aiutare con Sickle Cell Disease, o SCD. La disfunzione di NRF2 potrebbe essere un motivo alla base dell'endotossemia come la disbiosi o l'ipertensione indotta da lectine. Nrf2 può anche proteggere il corpo umano dai danni indotti dall'anfetamina al sistema vascolare.

Combatte la neuroinfiammazione

NRF2 può schermare e aiutare con l'infiammazione del cervello, comunemente indicata come neuroinfiammazione. Inoltre, NRF2 può aiutare con un Assortimento di Sistema Nervoso Centrale, o CNS, disturbi, tra cui:

  • La malattia di Alzheimer (AD) - riduce lo stress beta-amiloide sui mitocondri
  • Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA)
  • La malattia di Huntington (HD)
  • La sclerosi multipla (SM)
  • Nerve Regeneration
  • Morbo di Parkinson (PD) - protegge la dopamina
  • Infortunio al midollo spinale (SCI)
  • Ictus (ischemico ed emorragico) - aiuta l'ipossia
  • Brain Injury traumatica

NRF2 ha rivelato una diminuzione della neuroinfiammazione negli adolescenti con disturbi dello spettro autistico o ASD. L'idebenone si accoppia correttamente con gli attivatori NRF2 contrari alla neuroinfiammazione. NRF2 può anche migliorare la barriera emato-encefalica, o BBB. Ad esempio, l'attivazione di NRF2 con acido carnosico ottenuto da rosmarino e salvia può attraversare il BBB e causare neurogenesi. È stato anche dimostrato che NRF2 aumenta il fattore neurotrofico derivato dal cervello, o BDNF.

NRF2 modula anche la capacità di alcuni integratori nutrizionali di causare il fattore di crescita nervoso, o NGF, poiché può anche aiutare con la nebbia cerebrale e problemi indotti dal glutammato modulando i recettori N-metil-D-aspartato o NMDA. Può anche ridurre lo stress ossidativo da acido chinolinico, denominato QUIN. L'attivazione di NRF2 può proteggere dalle convulsioni e dosi elevate possono ridurre l'orlo di una crisi. A dosi regolari di stimolazione, NRF2 può migliorare le capacità cognitive a seguito di una crisi convulsiva abbassando il glutammato extracellulare nel cervello e grazie alla sua capacità di trarre la cisteina dal glutammato e dal glutatione.

Allevia la depressione

Nella depressione, è normale notare un'infiammazione nel cervello, specialmente dalla corteccia prefrontale e dall'ippocampo, così come una riduzione del BDNF. In alcune versioni della depressione, NRF2 può migliorare i sintomi depressivi abbassando l'infiammazione all'interno del cervello e aumentando i livelli di BDNF. La capacità di agmatina di ridurre la depressione aumentando la noradrenalina, la dopamina, la serotonina e il BDNF nell'ippocampo dipende dall'attivazione di NRF2.

Contiene proprietà anti-cancro

NRF2 è ugualmente un soppressore del tumore in quanto è un promotore del tumore se non gestito di conseguenza. NRF2 può proteggere contro il cancro causato dai radicali liberi e dallo stress ossidativo, tuttavia, la sovraespressione di NRF2 può essere riscontrata anche nelle cellule tumorali. L'intensa attivazione di NRF2 può aiutare con una varietà di tumori. Ad esempio, il supplemento Protandim può ridurre il cancro della pelle mediante l'attivazione di NRF2.

Allevia il dolore

La malattia della guerra del Golfo, o GWI, una malattia notevole che colpisce i veterani della Guerra del Golfo, è una raccolta di sintomi cronici inspiegabili che possono includere stanchezza, mal di testa, dolori articolari, indigestione, insonnia, vertigini, disturbi respiratori e problemi di memoria. NRF2 può migliorare i sintomi del GWI diminuendo l'infiammazione ippocampale e generale, oltre a diminuire il dolore. NRF2 può inoltre aiutare con il dolore delle lesioni del nervo corporeo e migliorare i danni ai nervi della neuropatia diabetica.

Migliora il diabete

Livelli elevati di glucosio, meglio denominati iperglicemia, provocano danni ossidativi alle cellule a causa dell'interruzione della funzione mitocondriale. L'attivazione di NRF2 può proteggere il corpo umano dai danni dell'iperglicemia alla cellula, prevenendo così la morte cellulare. L'attivazione di NRF2 può inoltre proteggere, ripristinare e migliorare la funzionalità delle cellule beta del pancreas, riducendo al contempo la resistenza all'insulina.

Protegge la vista e l'udito

NRF2 può proteggere dai danni agli occhi causati dalla retinopatia diabetica. Potrebbe anche evitare la formazione di cataratta e proteggere i fotorecettori contrariamente alla morte indotta dalla luce. NRF2 protegge inoltre l'orecchio o la coclea dallo stress e dalla perdita dell'udito.

Potrebbe aiutare l'obesità

NRF2 può aiutare con l'obesità principalmente a causa della sua capacità di regolare le variabili che operano sull'accumulo di grasso nel corpo umano. L'attivazione di NRF2 con sulforafano può aumentare l'inibizione della sintesi degli acidi grassi, o FAS, e le proteine ​​di disaccoppiamento, o UCP, con conseguente minore accumulo di grasso e più grasso bruno, caratterizzato da grasso che include più mitocondri.

Protegge l'intestino

NRF2 aiuta a proteggere l'intestino salvaguardando l'omeostasi del microbioma intestinale. A titolo di esempio, i probiotici lactobacillus attiveranno NRF2 per proteggere l'intestino dallo stress ossidativo. NRF2 può anche aiutare a prevenire la colite ulcerosa o UC.

Protegge gli organi sessuali

NRF2 può proteggere i testicoli e mantenere il numero di spermatozoi da danni nelle persone con diabete. Può anche aiutare con la disfunzione erettile o ED. Alcuni integratori che stimolano la libido come Mucuna, Tribulus e Ashwaganda possono migliorare la funzione sessuale tramite l'attivazione di NRF2. Altri fattori che aumentano NRF2, come la luce solare oi germogli di broccoli, possono anche aiutare a migliorare la libido.

Regola le ossa e i muscoli

Lo stress ossidativo può determinare la densità ossea e la riduzione della forza, che è normale nell'osteoporosi. L'attivazione di NRF2 potrebbe avere la capacità di migliorare gli antiossidanti nelle ossa e proteggere dall'invecchiamento osseo. NRF2 può anche prevenire la perdita muscolare e migliorare la distrofia muscolare di Duchenne, o DMD.

Contiene proprietà anti-virali

Ultimo ma non meno importante, l'attivazione di NRF2 può aiutare a difendere il corpo umano da diversi virus. Nei pazienti con il virus della dengue, i sintomi non erano così intensi negli individui che avevano livelli maggiori di NRF2 rispetto agli individui che avevano meno gradi di NRF2. NRF2 può anche aiutare le persone che hanno il virus dell'immunodeficienza umana-1 o l'HIV. NRF2 può proteggere dallo stress ossidativo del virus adeno-associato, o AAV e H. Pylori. Infine, Lindera Root può sopprimere il virus dell'epatite C con l'attivazione di NRF2.

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Nrf2, o fattore 2 correlato a NF-E2, è un fattore di trascrizione trovato nell'uomo che regola l'espressione di un insieme specifico di geni antiossidanti e disintossicanti. Questa via di segnalazione è attivata a causa dello stress ossidativo poiché potenzia numerosi enzimi antiossidanti e di disintossicazione epatica di fase II per ripristinare l'omeostasi nel corpo umano. Gli esseri umani sono adattati per funzionare in uno stato di omeostasi o equilibrio. Quando il corpo si confronta con lo stress ossidativo, Nrf2 si attiva per regolare l'ossidazione e controllare lo stress che provoca. Nrf2 è essenziale per prevenire problemi di salute associati allo stress ossidativo. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Sulforafano e suoi effetti su cancro, mortalità, invecchiamento, cervello e comportamento, malattie cardiache e altro

Gli isotiocianati sono alcuni dei composti vegetali più importanti che si possono ottenere nella dieta. In questo video faccio il caso più completo per loro che sia mai stato fatto. Soglia di attenzione breve? Passa al tuo argomento preferito facendo clic su uno dei seguenti punti temporali. Timeline completa di seguito.

Sezioni chiave:

  • 00: 01: 14 - Cancro e mortalità
  • 00: 19: 04 - Invecchiamento
  • 00: 26: 30 - Cervello e comportamento
  • 00: 38: 06 - Riassunto finale
  • 00: 40: 27 - Dose

Timeline completa:

  • 00: 00: 34 - Introduzione di sulforaphane, uno degli obiettivi principali del video.
  • 00: 01: 14 - Consumo di verdure crocifere e riduzione della mortalità per tutte le cause.
  • 00: 02: 12 - Rischio di cancro alla prostata.
  • 00: 02: 23 - Rischio di cancro alla vescica.
  • 00: 02: 34 - Carcinoma polmonare nei fumatori.
  • 00: 02: 48 - Rischio di cancro al seno.
  • 00: 03: 13 - Ipotetico: cosa succede se hai già un cancro? (Interventistica)
  • 00: 03: 35 - Meccanismo plausibile che guida i dati associativi sul cancro e sulla mortalità.
  • 00: 04: 38 - Sulforaphane e cancro.
  • 00: 05: 32 - Prova animale che mostra un forte effetto dell'estratto di germogli di broccolo sullo sviluppo del tumore della vescica nei ratti.
  • 00: 06: 06 - Effetto dell'integrazione diretta di sulforafano nei pazienti affetti da cancro alla prostata.
  • 00: 07: 09 - Bioaccumulo di metaboliti di isotiocianato nel tessuto mammario effettivo.
  • 00: 08: 32 - Inibizione delle cellule staminali del carcinoma mammario.
  • 00: 08: 53 - Lezione di storia: le brassiche sono state istituite come aventi proprietà sanitarie anche nell'antica Roma.
  • 00: 09: 16 - La capacità del Sulforaphane di potenziare l'escrezione di cancerogeno (benzene, acroleina).
  • 00: 09: 51 - NRF2 come interruttore genetico tramite elementi di risposta antiossidante.
  • 00: 10: 10 - Come l'attivazione di NRF2 migliora l'escrezione di cancerogeno tramite glutatione-S-coniugati.
  • 00: 10: 34 - I cavoletti di Bruxelles aumentano la glutatione-S-transferasi e riducono il danno al DNA.
  • 00: 11: 20 - La bevanda di germogli di broccoli aumenta l'escrezione di benzene di 61%.
  • 00: 13: 31 - L'omogenato di germogli di broccoli aumenta gli enzimi antiossidanti nelle vie aeree superiori.
  • 00: 15: 45 - Consumo di verdure crocifere e mortalità per malattie cardiache.
  • 00: 16: 55 - La polvere di germogli di broccoli migliora i lipidi nel sangue e il rischio complessivo di malattie cardiache nei diabetici di tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Inizio della sezione di invecchiamento.
  • 00: 19: 21 - La dieta arricchita con sulforafano migliora la durata della vita dei coleotteri da 15 a 30% (in determinate condizioni).
  • 00: 20: 34 - L'importanza della bassa infiammazione per la longevità.
  • 00: 22: 05 - Le verdure crocifere e la polvere di germogli di broccoli sembrano ridurre un'ampia varietà di marcatori infiammatori negli esseri umani.
  • 00: 23: 40 - Ricapitolazione di metà video: cancro, sezioni di invecchiamento
  • 00: 24: 14 - Gli studi sui topi suggeriscono che il sulforafano potrebbe migliorare la funzione immunitaria adattativa in età avanzata.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane ha migliorato la crescita dei peli in un modello murino di calvizie. Immagine su 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Inizio della sezione cervello e comportamento.
  • 00: 27: 18 - Effetto dell'estratto di germogli di broccoli sull'autismo.
  • 00: 27: 48 - Effetto del glucorapanin sulla schizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Inizio della discussione sulla depressione (meccanismo e studi plausibili).
  • 00: 31: 21 - Lo studio del mouse utilizzando 10 diversi modelli di depressione indotta da stress mostra sulforapano in modo simile efficace come fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - Lo studio mostra che l'ingestione diretta di glucorafanina nei topi è altrettanto efficace nel prevenire la depressione dal modello di stress sociale di sconfitta.
  • 00: 33: 01 - Inizio della sezione di neurodegenerazione.
  • 00: 33: 30 - Sulforaphane e malattia di Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane e morbo di Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane e la malattia di Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane aumenta le proteine ​​da shock termico.
  • 00: 34: 43 - Inizio della sezione traumatica di lesioni cerebrali.
  • 00: 35: 01 - Sulforaphane iniettato immediatamente dopo TBI migliora la memoria (studio del mouse).
  • 00: 35: 55 - Sulforaphane e plasticità neuronale.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane migliora l'apprendimento nel modello di diabete di tipo II nei topi.
  • 00: 37: 19 - Distrofia muscolare sulforapano e duchenne.
  • 00: 37: 44 - Inibizione della miostatina nelle cellule muscolari satelliti (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Ricapitolazione tardiva: mortalità e cancro, danno al DNA, stress ossidativo e infiammazione, escrezione di benzene, malattie cardiovascolari, diabete di tipo II, effetti sul cervello (depressione, autismo, schizofrenia, neurodegenerazione), via NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pensieri sulla determinazione di una dose di germogli di broccoli o sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Aneddoti su germinazione a casa.
  • 00: 43: 14 - Sulle temperature di cottura e sull'attività del sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversione batterica intestinale del sulforafano da glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Gli integratori funzionano meglio se combinati con la mirosinasi attiva delle verdure.
  • 00: 44: 56 - Tecniche di cottura e verdure crucifere.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianati come goitrogens.

Quando il corpo umano deve confrontarsi con fattori interni ed esterni dannosi come le tossine, le cellule devono attivare rapidamente le loro capacità antiossidanti per contrastare lo stress ossidativo. Poiché è stato determinato che l'aumento dei livelli di stress ossidativo causa una varietà di problemi di salute, è importante utilizzare l'attivazione Nrf2 per trarne vantaggio. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato ai problemi di salute della colonna vertebrale e della chiropratica. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

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Discussione aggiuntiva sull'argomento: Dolore alla schiena acuto

Mal di schienaè una delle cause più diffuse di disabilità e di giornate di lavoro perse in tutto il mondo. Il dolore alla schiena si attribuisce alla seconda ragione più comune per le visite mediche, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa l'80% della popolazione sperimenterà dolore alla schiena almeno una volta nella vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. Per questo motivo, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Gli infortuni sportivi o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia, a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, migliorando in definitiva il sollievo dal dolore.

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Cos'è il sulforafano?

Cos'è il sulforafano?

sulforafano è un phytochemical, una sostanza all'interno del gruppo di isotiocianato di composti organosulfur, trovato in verdure crocifere, come broccoli, cavoli, cavolfiori e cavolini di Bruxelles. Può anche essere trovato in bok choy, kale, cavoli, senape e crescione. Studi di ricerca hanno dimostrato che il sulforafano può aiutare a prevenire vari tipi di cancro entro il 2010 attivando la produzione di Nrf2, o fattore correlato al fattore nucleare eritroide 2, un fattore di trascrizione che regola i meccanismi antiossidanti protettivi che controllano la risposta della cellula agli ossidanti. Lo scopo del seguente articolo è descrivere la funzione del sulforafano.

Astratto

Il sistema antiossidante KEAP1-Nrf2-ARE è un mezzo principale con cui le cellule rispondono agli stress ossidativi e xenobiotici. Il sulforafano (SFN), un isotiocianato elettrofilo derivato da verdure crocifere, attiva la via KEAP1-Nrf2-ARE ed è diventato una molecola di interesse nel trattamento di malattie in cui lo stress ossidativo cronico svolge un ruolo etiologico importante. Dimostriamo qui che i mitocondri di cellule epiteliali della retina umana (RPE-1) in coltura trattate con SFN subiscono l'iperfusione che è indipendente sia da Nrf2 che dal suo inibitore citoplasmatico KEAP1. È stato riportato che la fusione mitocondriale è citoprotettiva inibendo la formazione dei pori nei mitocondri durante l'apoptosi e, coerentemente con questo, mostriamo la citoprotezione indipendente da Nrf2, delle cellule trattate con SFN esposte all'induatore-apoptosi, staurosporina. Meccanicamente, l'SFN attenua il reclutamento e / o la ritenzione del fattore di fissione solubile Drp1 nei mitocondri e nei perossisomi, ma non influenza l'abbondanza complessiva di Drp1. Questi dati dimostrano che le proprietà benefiche di SFN si estendono oltre l'attivazione del sistema KEAP1-Nrf2-ARE e garantiscono ulteriori interrogazioni dato l'uso corrente di questo agente in più studi clinici.

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Introduzione

Sulforaphane è un inibitore indipendente di Nrf2 della fissione mitocondriale

Il sulforafano (SFN) è un composto di isotiocianato derivato dalla dieta più comunemente dalle verdure crocifere [56]. È generato nelle piante come risposta xenobiotica alla predazione tramite rilascio vescicolare dell'enzima idrolitico mirosinasi dalle cellule danneggiate; questo enzima converte i glucosinolati in isotiocianati [42]. Negli ultimi due decenni, SFN è stato ampiamente caratterizzato per le sue proprietà antitumorali, antiossidanti e antimicrobiche segnalate [57]. Gran parte di questa efficacia è stata attribuita alla capacità di SFN di modulare la via di segnalazione dell'elemento di risposta antiossidante (ARE) di KEAP1-Nrf2, sebbene siano state identificate attività aggiuntive del composto, inclusa l'inibizione dell'attività dell'istone deacetilasi e la progressione del ciclo cellulare [ 29]. Nrf2 è il principale fattore di trascrizione antiossidante e in condizioni di omeostasi, la sua stabilità è soppressa attraverso l'azione del complesso citoplasmatico Cullin3KEAP1 ubiquitin ligasi [20]. Nello specifico, Nrf2 viene assunto nella ligasi Cullin3KEAP1 legandosi all'adattatore di substrato dimerico KEAP1 e successivamente modificato con catene polyUb che mirano al fattore di trascrizione per la degradazione mediata dal proteasoma. Questo ricambio costitutivo limita l'emivita di Nrf2 nelle celle non accentate a ~ 15 min [30], [33], [46], [55]. In risposta a numerosi tipi di stress, in particolare lo stress ossidativo, KEAP1, una proteina ricca di cisteina, agisce come un sensore redox e la modificazione ossidativa delle cisteine ​​critiche, in particolare C151, di KEAP1 dissocia Nrf2-KEAP1 da CUL3 prevenendo così la degradazione di Nrf2 [ 8], [20], [55]. In particolare, SFN, e possibilmente altri attivatori Nrf2, imitano lo stress ossidativo modificando C151 di KEAP1 ad esempio [21]. La stabilizzazione di Nrf2 consente la sua traslocazione nel nucleo in cui induce l'espressione di una batteria di geni antiossidanti di fase II e di disintossicazione. Nrf2 si lega agli elementi promotori della risposta antiossidante (ARE) dei suoi geni bersaglio affini attraverso l'eterodimerizzazione con piccole proteine ​​Maf [19]. Questo sistema presenta una risposta dinamica e sensibile agli antiossidanti indiretti come l'SFN, i radicali liberi generati dai mitocondri [16], o altre fonti fisiologiche di stress ossidativo [41].

I mitocondri sono organelli subcellulari dinamici che regolano una serie di funzioni cellulari che vanno dalla produzione di ATP e tampone del calcio intracellulare alla regolazione redox e all'apoptosi [13], [49]. I mitocondri rappresentano anche la principale fonte di specie reattive dell'ossigeno (ROS) all'interno della cellula. È quindi necessaria una corretta regolazione della funzione mitocondriale per ottimizzare la produzione di ATP per soddisfare le esigenze cellulari riducendo al contempo al contempo gli effetti potenzialmente dannosi dell'eccessiva produzione di radicali liberi. Un requisito critico per la modulazione fine della funzione mitocondriale è la capacità dei mitocondri di funzionare sia come macchine biochimiche sia come parte di una vasta rete reattiva.

La morfologia e la funzione della rete mitocondriale sono determinate da un equilibrio regolato tra fissione e fusione. La fissione mitocondriale è necessaria per l'ereditarietà cellulare dei mitocondri durante la divisione cellulare [28] e per la degradazione autofagica selettiva di mitocondri depolarizzati o danneggiati, denominati mitophagy [1]. Al contrario, è necessaria la fusione per la complementazione dei genomi mitocondriali e la condivisione delle componenti della catena di trasporto degli elettroni tra i mitocondri vicini [54]. A livello molecolare, la fissione mitocondriale e la fusione sono regolate da grandi GTPasi di tipo dynaminico. Tre enzimi regolano principalmente la fusione: Mitofusins ​​1 e 2 (Mfn1 / 2) sono proteine ​​di membrana esterna a due passaggi che mediano la fusione della membrana esterna tramite interazioni eterotipiche tra i mitocondri adiacenti [15], [25], [37], mentre OPA1 è un interno proteina di membrana che assicura simultaneamente la connettività della matrice regolando la fusione delle membrane interne [5]. L'attività GTPase di tutte e tre le proteine ​​è necessaria per la fusione robusta [5], [18] e OPA1 è ulteriormente regolato dalla proteolisi complessa all'interno della membrana mitocondriale da parte delle proteasi OMA1 [14], PARL [6] e YME1L [45 ]. È importante sottolineare che il potenziale di membrana mitocondriale intatto è necessario per una fusione efficiente al fine di sopprimere l'integrazione di mitocondri danneggiati e sani [26].

La fissione mitocondriale è principalmente catalizzata da una proteina citosolica chiamata proteina 1 correlata alla Dynamin (Drp1 / DNM1L). Drp1 è reclutato dal citosol a siti prospettici di fissione sulla membrana esterna mitocondriale [43]. I principali recettori per Drp1 sulla membrana esterna sono il fattore di fissione mitocondriale (Mff) [32] e, in misura minore, Fission 1 (Fis1) [51]. Inoltre, è stato scoperto un recettore dell'esca, MIEF1 / MiD51, che agisce per limitare ulteriormente l'attività della proteina Drp1 in potenziali siti di fissione [58]. Una volta ancorata alla membrana mitocondriale esterna, Drp1 si oligomerizza in strutture a spirale attorno al corpo del mitocondrio e quindi utilizza l'energia derivata dall'idrolisi GTP per mediare la scissione fisica delle membrane mitocondriali esterne e interne [17]. I tubuli derivati ​​dal reticolo endoplasmatico agiscono come un costrittore iniziale dei mitocondri prima dell'oligomerizzazione di Drp1, sottolineando la rivelazione che i mitocondri non ristretti sono più ampi della circonferenza permissiva di una spirale di Drp1 completata [12]. La dinamica dell'actina è anche importante per le interazioni ER-mitocondrio che precedono la fissione mitocondriale [24]. Oltre al suo ruolo nella fissione mitocondriale, Drp1 catalizza la fissione dei perossisomi [40].

Drp1 è molto simile alla ben definita proteina dynamin in quanto entrambe le proteine ​​contengono un dominio GTPase N-terminale, un dominio centrale che è critico per l'auto-oligomerizzazione e un dominio effector GTPase C-terminale [31]. Drp1 raggiunge la selettività per le membrane mitocondriali attraverso una combinazione di interazioni con le sue proteine ​​recettoriali Mff e Fis1 e anche attraverso la sua affinità per la cardiolipina fosfolipidica specifica dei mitocondri attraverso l'esclusivo dominio B-insert di Drp1 [2]. Drp1 esiste tipicamente come un omotetramero nel citoplasma e l'ordine superiore nei siti di fissione mitocondriale è mediato dal dominio centrale di Drp1 [3].

Dato il legame implicito tra la funzione mitocondriale e il percorso di KEAP1-Nrf2-ARE, abbiamo studiato gli effetti dell'attivazione di Nrf2 sulla struttura e la funzione mitocondriale. Dimostriamo qui che SFN induce l'iperfusione mitocondriale che, inaspettatamente, è indipendente da Nrf2 e KEAP1. Questo effetto di SFN avviene attraverso un'inibizione della funzione Drp1. Dimostriamo inoltre che SFN conferisce resistenza all'apoptosi che è Nrf2-indipendente e imita quello osservato nelle cellule impoverito di Drp1. Questi dati indicano collettivamente che oltre a stabilizzare e attivare Nrf2, SFN modula la dinamica mitocondriale e preserva il fitness e la sopravvivenza cellulare.

risultati

Sulforaphane induce Nrf2 / Iperfusione indipendente di KEAP1 dei mitocondri

Nel corso dello studio degli effetti dell'attivazione di Nrf2 sulle dinamiche della rete mitocondriale, abbiamo scoperto che il trattamento delle cellule epiteliali del pigmento retinico umano immortalate (RPE-1) con sulforafano (SFN), un potente attivatore della segnalazione Nrf2, ha indotto una robusta fusione di la rete mitocondriale rispetto alle cellule di controllo trattate con veicolo (Fig. 1A e B). La morfologia dei mitocondri in queste cellule somigliava molto a quella dei mitocondri nelle cellule impoverite da siRNA di Drp1 endogeno, il principale fattore di fissione mitocondriale (Fig. 1A). Questo risultato ha sollevato l'idea intrigante che la fissione mitocondriale e lo stato di fusione rispondano direttamente ai livelli di Nrf2 nella cellula. Tuttavia, la stimolazione delle cellule con altri stabilizzatori e attivatori Nrf2 come l'inibitore del proteasoma MG132, il pro-ossidante tBHQ o il knockdown dell'inibitore Nrf2 KEAP1 non ha indotto la fusione mitocondriale (Fig. 1A e B). La stabilizzazione di Nrf2 da queste manipolazioni è stata confermata dal western blotting per Nrf2 endogeno (Fig. 1C). Inoltre, l'espressione di Nrf2 era superflua per la fusione mitocondriale indotta da SFN, poiché l'abbattimento di Nrf2 endogeno con siRNA non è riuscito a contrastare questo fenotipo (Fig. 1D F). Poiché SFN stimola la via KEAP1-Nrf2-ARE modificando covalentemente i residui di cisteina di KEAP1 [21], abbiamo abbattuto KEAP1 per stabilire se l'iperfusione mitocondriale indotta da SFN è stimolata attraverso un percorso dipendente da KEAP1, ma Nrf2 indipendente. Tuttavia, anche l'esaurimento di KEAP1 non è riuscito ad abrogare la fusione mitocondriale indotta da SFN (Fig. 1G I). Infatti, SFN ha invertito la morfologia della pro-fissione indotta dall'esaurimento di KEAP1 (Fig. 1G, pannello b contro pannello d). Questi risultati indicano che il trattamento SFN causa la fusione mitocondriale indipendente dal percorso canonico KEAP1-Nrf2-ARE e ci ha portato a interrogare se SFN influenza direttamente i componenti della fissione mitocondriale o del macchinario di fusione.

Figura 1 SFN induce la fusione mitocondriale indipendente da Nrf2 / KEAP1. (A) Le cellule RPE-1 sono state trasfettate con gli siRNA indicati e 3 giorni dopo sono state trattate con DMSO o gli attivatori Nrf2 SFN (50? M), MG132 (10? M) o tBHQ (100? M) per 4 ore. I mitocondri (rossi) sono etichettati con un anticorpo anti-Tom20 e i nuclei (blu) sono controcolorati con DAPI. (B) Grafico che mostra la quantificazione del punteggio morfologico mitocondriale da (A). > 50 cellule per condizione sono state valutate in cieco. (C) Western blot rappresentativi da (A). (D) Le cellule RPE-1 sono state trasfettate con siRNA 10 nM e 3 giorni dopo sono state trattate con SFN per 4 ore prima di essere fissate e colorate come in (A). (E) Grafico che mostra la quantificazione del punteggio del fenotipo mitocondriale da (D). > 100 cellule per condizione sono state valutate in cieco. (F) Western blot rappresentativi da (D). (G) Le cellule sono state trasfettate e trattate come in (D) con siCON o siKEAP1. (H) Le cellule da (G) sono state valutate come in (B) ed (E) sulla base della morfologia mitocondriale. (I) Western blot rappresentativi da (G). I dati in (B), (E) e (H) sono stati compilati da 3 esperimenti indipendenti ciascuno e la significatività statistica è stata determinata dal test t di Student a due code. Le barre di errore riflettono +/- SD (per l'interpretazione dei riferimenti al colore nella legenda di questa figura, si rimanda il lettore alla versione web di questo articolo).

Sulforaphane danneggia l'associazione mitocondriale di Drp1

Sulla base del riscontro che il trattamento con SFN induce l'iperfusione mitocondriale, abbiamo ipotizzato che questo fenotipo fosse o una conseguenza dell'eccessiva attività di fusione o di un'inibizione dell'attività della fissione. Per discriminare tra queste due possibilità, abbiamo confrontato la morfologia dei perossisomi in presenza e assenza di SFN. I perossisomi sono simili ai mitocondri in quanto sono organelli dinamici la cui forma e lunghezza sono costantemente in flusso [44]. I perossisomi contengono sia Fis1 che Mff nella loro membrana esterna e, di conseguenza, sono bersagli per la fissione mediata da Drp1 [22], [23]. Tuttavia, i perossisomi non utilizzano il meccanismo di fusione della rete mitocondriale e, di conseguenza, non subiscono la fusione [39]. Piuttosto, la fissione perossisomale è contrastata dall'allungamento dei perossisomi esistenti attraverso l'aggiunta de novo di membrane e proteine ​​[44]. Poiché ai perossisomi manca Mfn1 / 2 e OPA1, abbiamo pensato che se SFN attivasse il meccanismo di fusione invece di inibire il meccanismo di fissione, la lunghezza del perossisoma non ne risentirebbe. Nelle cellule trattate con veicoli, i perossisomi vengono mantenuti come organuli brevi, rotondi e puntiformi (Fig. 2, pannelli b e d). Tuttavia, il trattamento con SFN ha aumentato la lunghezza del perossisoma di ~ 2-fold rispetto alle cellule di controllo (Fig. 2, pannelli f e h). Inoltre, molti dei perossisomi sono stati pizzicati vicino al centro, indicando un potenziale difetto di scissione (Fig. 2, pannello h, punte di freccia). Allo stesso modo, i perossisomi nelle cellule trasfettate con DrP1 siRNA erano anormalmente lunghi (Fig. 2, pannelli j e l), confermando che Drp1 è richiesto per la fissione perossisomale e suggerendo che il trattamento con SFN provoca fenotipi mitocondriali e perossisomali interrompendo il meccanismo di fissione.

La figura 2 SFN induce l'allungamento perossisomiale. (A) Le cellule RPE-1 sono state trasfettate con 10 nM del siRNA indicato e 3 giorni dopo sono state trattate con DMSO o 50? M SFN per 4 ore. I perossisomi (verdi) sono stati marcati con un anticorpo anti-PMP70, i mitocondri con MitoTracker (rosso) e il DNA controcolorato con DAPI. Gli inserti ingranditi dei perossisomi sono mostrati sulla destra (pannelli d, h e l) per facilitare la visualizzazione dei cambiamenti nella morfologia indotti dall'esaurimento di SFN e Drp1. Le punte delle frecce evidenziano i punti di costrizione. (Per l'interpretazione dei riferimenti al colore nella legenda di questa figura, si rimanda il lettore alla versione web di questo articolo).

Successivamente abbiamo determinato in che modo SFN limita la funzione Drp1. Le possibilità includevano riduzioni dei livelli di espressione, reclutamento / ritenzione ai mitocondri, oligomerizzazione o attività enzimatica della GTPasi. Un deficit in uno qualsiasi di questi comporterebbe una ridotta fissione e iperfusione mitocondriale. Non abbiamo rilevato cambiamenti riproducibili nei livelli di proteina Drp1 dopo il trattamento con SFN (Fig. 1C e 3A), e quindi abbiamo concluso che SFN non altera la stabilità o l'espressione di Drp1, coerente con Drp1 che ha un'emivita> 10 h [50] ei nostri trattamenti SFN sono di durata inferiore. Successivamente, abbiamo studiato se SFN ha influenzato il reclutamento o la ritenzione di Drp1 nei mitocondri. Studi di frazionamento hanno mostrato che SFN ha indotto una perdita di Drp1 dalla frazione mitocondriale (Fig. 3A, corsie 7 e Fig. 8B). Come riportato in precedenza [3], solo una frazione minore di Drp43 (~ 1%) è associata alla rete mitocondriale in un dato momento durante condizioni di stato stazionario con la maggior parte dell'enzima residente nel citoplasma (Fig. 3A, corsie 3 5 ). Questi dati di frazionamento sono stati confermati utilizzando l'analisi di co-localizzazione che ha mostrato una riduzione di ~ 8% nei focolai Drp40 puntati e localizzati nei mitocondri dopo il trattamento con SFN (Fig. 1C e D). Insieme, questi dati indicano che la fusione mitocondriale indotta da SFN è, almeno in parte, dovuta all'associazione attenuata di Drp3 con i mitocondri. I nostri dati non distinguono se SFN interferisce con il reclutamento mitocondriale rispetto alla ritenzione mitocondriale di Drp1, o entrambi, poiché l'analisi del Drp1 endogeno non era suscettibile di visualizzare la GTPasi mediante microscopia a cellule vive.

La figura 3 SFN causa una perdita di Drp1 dai mitocondri. (A) Frazionamento subcellulare di cellule RPE-1 dopo 4 h di DMSO o SFN. I lisati di cellule intere (WCL), nucleari (Nuc), citosolici (Cyto) e frazioni mitocondriali (Mito) sono stati risolti mediante SDS-PAGE e trattati per western blotting con gli anticorpi indicati. La migrazione dei marcatori di peso molecolare è indicata a sinistra. (B) Grafici che mostrano la quantificazione densitometrica di Drp1 nelle frazioni indicate da (A). (C) Le cellule RPE-1 sono state transfettate con 10 nM siCON o siDrp1 e 3 giorni dopo trattati con DMSO o SFN per 4 h. Drp1 (verde) è stato visualizzato con un anticorpo anti-Drp1, mitocondri con MitoTracker (rosso) e nuclei con DAPI (blu). (D) Analisi di co-localizzazione automatica di Drp1 e segnale MitoTracker da (C). I dati in (B) e (D) sono stati compilati dagli esperimenti indipendenti 3 e 5, rispettivamente, e la significatività statistica è stata determinata dal test t di Student a due code. Le barre di errore si riflettono +/- SD e gli asterischi indicano la significatività statistica. (Per l'interpretazione dei riferimenti al colore in questa legenda figura, il lettore è riferito alla versione web di questo articolo).

Sulforaphane conferisce protezione contro l'apoptosi indotta da Staurosportina Indipendente da Nrf2

Lavori precedenti hanno dimostrato che la fissione mitocondriale è permissiva nella formazione dei pori nella membrana mitocondriale esterna generata da Bax / Bak durante l'apoptosi [11]. Drp1 ha dimostrato di essere reclutato selettivamente nei mitocondri durante l'apoptosi [11] e, coerentemente con questo, mitocondri frammentati sono stati osservati all'inizio del processo [27]. Al contrario, si ritiene che l'inibizione della fissione mitocondriale inibisca l'apoptosi bloccando la formazione dei pori della membrana esterna che consentono il rilascio del citocromo c [53]. Di conseguenza, la stimolazione della fusione mitocondriale ritarda la progressione dell'apoptosi indotta da composti tra cui la staurosporina (STS) [14]. Per determinare se SFN protegge le cellule RPE-1 dall'apoptosi mediata da STS e, in tal caso, se ciò richiede Nrf2, abbiamo stabilito un saggio per indurre prontamente la scissione della poli ADP ribosio polimerasi (PARP), un substrato di caspasi-3 attivata e marcatore definitivo di apoptosi. Il trattamento delle cellule RPE-1 con STS 1 M per 6 h ha causato solo una scissione molto modesta di PARP, ma ciò è stato prevenuto dal co-trattamento SFN (ad esempio, Fig. 4A, corsia 3 contro 4). Per aumentare la robustezza di questo test, abbiamo ulteriormente sensibilizzato le cellule all'apoptosi indotta da STS pretrattandole con siRNA mirato al fattore anti-apoptotico, Bcl-XL. Questo pretrattamento ha ridotto l'espressione di Bcl-XL e ha promosso notevolmente la scissione PARP in funzione del tempo esposto a STS (Fig. 4B, confrontare la corsia 2 con le corsie 4-10). È importante sottolineare che 2 ore di pretrattamento con SFN hanno mitigato la scissione di PARP nelle cellule esposte a STS (Fig. 4C, corsia 3 contro 4 e corsia 5 contro 6). Allo stesso modo, le cellule stabilmente impoverite di Nrf2 da CRISPR / Cas9 sono state protette in modo comparabile dalla tossicità STS dal pretrattamento SFN (Fig. 4C, corsia 11 contro 12 e corsia 13 contro 14 e Fig. 4D). Questa protezione è stata osservata utilizzando sia la scissione PARP (Fig. 4C e D) che la morfologia cellulare (Fig. 4E) come letture. L'efficacia dell'esaurimento di Nrf2 da parte di CRISPR / Cas9 è stata confermata mediante western blotting (Fig. 4C, Nrf2 blot). Come previsto, le cellule di deplezione di Drp1, che produce anche un fenotipo di iperfusione (Fig. 1A), hanno anche bloccato la scissione di PARP in risposta a STS rispetto alle cellule di controllo incubate con SFN (Fig. 4F e G). Insieme, questi risultati sono coerenti con SFN che conferisce protezione contro l'apoptosi attraverso la sua capacità di limitare la funzione di Drp1, indipendentemente dalla stabilizzazione e attivazione di Nrf2.

Figura 4 Gli effetti citoprotettivi di SFN sono indipendenti dall'espressione di Nrf2 (A) Le cellule RPE-1 sono state pretrattate con DMSO o 50? M SFN per 2 ore prima del trattamento con DMSO, 1? M staurosporina (STS) o 50? M etoposide per 6 ore e sono stati processati per western blotting anti-PARP. (B) Le cellule RPE-1 sono state trasfettate con 2.5 nM siCON, 1 nM siBcl-XL o 2.5 nM siBcl-XL e 3 giorni dopo sono state trattate con DMSO o 1? M STS per 2, 4 o 6 ore. Vengono mostrati i western blot rappresentativi e la migrazione dei marcatori di peso molecolare è indicata a sinistra. (C) Le cellule RPE-9 generate da CRISPR / Cas2 (Nrf2WT) e knockout Nrf2 (Nrf1KO) sono state trasfettate con 1 nM siBcl-XL e 3 giorni dopo sono state pretrattate con DMSO o 50? M SFN per 2 ore . Successivamente, le cellule sono state trattate con 1? M STS per 2, 4 o 6 ore. Vengono mostrati i western blot rappresentativi con gli anticorpi indicati. (D) Quantificazione del PARP scisso come percentuale del PARP totale (scisso + non tagliato) da 3 esperimenti indipendenti. È importante sottolineare che i livelli di PARP scissa erano comparabili indipendentemente dal fatto che le cellule esprimessero Nrf2 o meno, indicando che la protezione SFN da STS è indipendente dal fattore di trascrizione. (E) Immagini a contrasto di fase 20X scattate immediatamente prima della raccolta dei lisati da (C). Barra della scala = 65 m. (F) Western blot rappresentativi che dimostrano che l'esaurimento di Drp1 conferisce una protezione quasi comparabile da STS come trattamento SFN. Le cellule RPE-1 sono state trasfettate con siBcl-XL da 1 nM e inoltre trasfettate con siCON da 10 nM o siDrp10 da 1 nM. 3 giorni dopo, le cellule siCON sono state pretrattate con SFN come in (A) e (C) e quindi esposte a STS per 4 ore prima di essere raccolte e processate per il western blot con gli anticorpi indicati. (G) Uguale a (D) per i dati presentati in (F) compilati da 3 esperimenti indipendenti. Le barre di errore riflettono +/- SEM

Discussione

Abbiamo scoperto che SFN modula la dinamica di fissione / fusione mitocondriale indipendentemente dai suoi effetti sulla via KEAP1-Nrf2-ARE. Questo è intrigante a causa di un presunto legame tra disfunzione mitocondriale e produzione di ROS e la necessità di squelchare i radicali liberi derivati ​​dai mitocondri attraverso l'attivazione di Nrf2. Questo ulteriore impatto funzionale di SFN è di potenziale importanza dato il numero di studi clinici 30 attualmente in corso per testare SFN per il trattamento di una varietà di malattie tra cui il cancro alla prostata, la broncopneumopatia ostruttiva e l'anemia falciforme [7], [10], [ 47].

Poiché SFN è un isotiocianato [56] e attiva la segnalazione Nrf2 mediante acilazione diretta delle cisteine ​​KEAP1 critiche per sopprimere la degradazione Nrf2 [21], ne consegue che SFN esercita i suoi effetti pro-fusione modulando l'attività di un fattore di fissione o fusione tramite la modificazione della cisteina . I nostri dati sostengono fortemente che Drp1 è regolato negativamente da SFN, anche se resta da chiarire se GTPase sia un obiettivo diretto di acilazione. Nonostante questo divario di conoscenze, la funzione di Drp1 è chiaramente compromessa dall'SFN in quanto sia i mitocondri che i perossisomi diventano iperfusi in risposta al trattamento con SFN e questi organelli condividono Drp1 per i rispettivi eventi di scissione [38]. Inoltre, l'SFN riduce la quantità di Drp1 che si localizza e si accumula nei mitocondri (Fig. 3). Poiché i nostri esperimenti sono stati condotti con tutte le proteine ​​endogene, la nostra scoperta di Drp1 nei siti di fissione mitocondriale è in condizioni di stato stazionario e, di conseguenza, non possiamo distinguere tra un reclutamento e un difetto di ritenzione dell'enzima causato da SFN. Inoltre, non possiamo eliminare la possibilità che gli SFN acilino un recettore ai mitocondri (Fis1 o Mff) per bloccare il reclutamento di Drp1, sospettiamo che Drp1 sia stato modificato direttamente. Drp1 ha nove cisteine, otto delle quali risiedono nel dominio centrale richiesto per l'oligomerizzazione [3], e una delle quali risiede nel dominio GTPase Effector (GED) al C-terminale di Drp1. L'acilazione diretta di una qualsiasi di queste cisteine ​​potrebbe causare un difetto di attività in Drp1 e quindi essere alla base dell'effetto di SFN sulla dinamica mitocondriale. In particolare, il lavoro precedente suggerisce che i difetti nell'oligomerizzazione e l'attività catalitica possono abrogare la ritenzione di Drp1 nei mitocondri [52]. Cys644 nel dominio GED è un obiettivo particolarmente attraente basato su un lavoro precedente che mostra la mutazione di queste mutazioni di cisteina che alterano l'attività di Drp1 GTPase [4] e che questa particolare cisteina è modificata da elettrofili reattivi al tiolo [9]. La risoluzione di questa domanda in sospeso richiederà la convalida spettrometrica di massa. In sintesi, abbiamo identificato una nuova funzione citoprotettiva per il composto SFN clinicamente rilevante. Oltre ad attivare il principale fattore di trascrizione antiossidante Nrf2, SFN promuove la fusione mitocondriale e perossisomale e questo effetto è indipendente da Nrf2. Il meccanismo alla base di questo fenomeno comporta una riduzione della funzione della GTPasi Drp1, il mediatore primario della fissione mitocondriale e perossisomale. Una delle principali conseguenze della fusione mitocondriale mediata da SFN è che le cellule diventano resistenti agli effetti tossici dell'induttore di apoptosi staurosporina. Questa ulteriore azione citoprotettiva di SFN potrebbe essere di particolare utilità clinica nelle numerose malattie neurodegenerative per le quali l'età è il principale fattore di rischio (ad esempio, morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer, degenerazione maculare legata all'età) poiché tali malattie sono state associate all'apoptosi e ridotto livelli e / o disregolazione di Nrf2 [35], [36], [48].

Materiali e Metodi

Saggi di apoptosi

Le cellule sono state seminate e trasfettate con siRNA come indicato di seguito. Le cellule sono state pretrattate con 50 µM di sulforafano per 2 h per indurre la fusione mitocondriale e poi sono state trattate con 1 µM di staurosporina per indurre l'apoptosi. Al momento della raccolta, i terreni sono stati raccolti in singole provette e sottoposti a centrifugazione ad alta velocità per ottenere cellule apoptotiche a pellet. Questo pellet cellulare è stato combinato con cellule aderenti e solubilizzato in tampone Laemmli concentrato 2 volte. I campioni sono stati sottoposti a western blot anti-PARP.

Generazione di costruzione CRISPR / Cas9

Per creare LentiCRISPR / eCas9 1.1, LentiCRISPR v2 (aggiunta #52961) è stato dapprima tagliato con Age1 e BamH1. Successivamente, SpCas9 da eSpCas9 1.1 (addgene #71814) è stato amplificato con PCR amplificato con Age1 e BamH1 utilizzando i seguenti primer (avanti AGCGCACCGGTTCTAGAGCGCTGCCACCATGGACTATAAGGACCACGAC, Reverse AAGCGCGGATCCCTTTTTCTTTTTTGCCTGGCCGG) e ligato nel vettore di taglio sopra. sequenze di sgRNA sono state determinate utilizzando Benchling.com. I parametri sono stati impostati per indirizzare la sequenza di codifica con il punteggio più alto sul bersaglio e il più basso fuori bersaglio. Le seguenti sequenze (sequenza target sottolineata, hs sgNFE2L2 # 1 senso CACCGCGACGGAAAGAGTATGAGC, antisenso AAACGCTCATACTCTTTCCGTCGC; hs sgNFE2L2 # 2 senso CACCGGTTTCTGACTGGATGTGCT, antisenso AAACAGCACATCCAGTCAGAAACC; hs sgNFE2L2 # 3 senso CACCGGAGTAGTTGGCAGATCCAC, antisenso AAACGTGGATCTGCCAACTACTCC) sono stati ricotto e ligati in BsmB1 tagliato LentiCRISPR / eCas9 1.1. Le cellule RPE-1 infettate con lentivirus sono state selezionate con puromicina e mantenute come una popolazione aggregata. Knockout è stato confermato da immunofluorescenza e western blotting.

Coltura cellulare e trasfezione

Cellule epiteliali pigmentate retiniche umane trasformate con telomerasi (RPE-1) (ATCC) sono state coltivate in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) contenente 1 g / L di glucosio integrato con penicillina, streptomicina, cocktail di amminoacidi non essenziali 1X (Life Technologies), e 10% di siero bovino fetale (Life Technologies). Per le trasfezioni di siRNA, 30,000 35,000 cellule / mL sono state seminate durante la notte. Le cellule hanno ricevuto 10 nM di siRNA diluito in DMEM privo di siero e combinato con il reagente di trasfezione dell'interferina allo 0.3% (PolyPlus). Per la sensibilizzazione all'apoptosi, le cellule hanno ricevuto siRNA Bcl-XL da 1 nM. Le cellule sono state raccolte 2-3 giorni dopo la trasfezione.

Prodotti chimici, anticorpi e siRNA Oligos

Anticorpi contro? -Tubulina (Segnalazione cellulare),? -Tubulina (Sigma), Drp1 (BD Biosciences), KEAP1 (Proteintech), Lamin B1 (Abcam), PARP (Segnalazione cellulare), PMP70 (Abcam) e Tom20 (BD Biosciences ) sono stati usati a diluizioni 1: 1000 per il western blotting e per l'immunofluorescenza. In-house, l'anticorpo di coniglio anti-Nrf2 è stato utilizzato a 1: 2000 per il western blotting [34], [59]. Sulforafano (Sigma) e staurosporina (Tocris) sono stati utilizzati rispettivamente a 50 µM e 1 µM. siRNA contro Drp1 (Dharmacon), Nrf2 (Dharmacon), KEAP1 (Segnalazione cellulare) e Bcl-XL (Segnalazione cellulare) sono stati utilizzati a 10 nM se non diversamente specificato.

Immunofluorescenza e in Vivo Labeling

Le cellule seminate su coprioggetti di vetro da 18 mm sono state trattate con veicolo o farmaco, fissate in formaldeide al 3.7% e quindi permeabilizzate in Triton X-0.2 / PBS allo 100% su ghiaccio per 10 min. Gli anticorpi primari sono stati incubati in albumina sierica bovina al 3% (BSA) in PBS per una notte a 4 ° C. Dopo i lavaggi PBS, le cellule sono state incubate per 1 ora in anticorpi secondari coniugati Alexa488- o Alexa546- adatti alla specie (diluiti 1: 1000) e 0.1 μg / mL DAPI (Sigma) in 3% BSA / PBS. I mitocondri sono stati visualizzati mediante immunofluorescenza anti-Tom20 o incubando cellule in 200 nM MitoTracker Red CMXRos (Molecular Probes, Inc.) in DMEM senza siero per 30 min a 37 ° C prima della fissazione.

Microscopia e analisi delle immagini

I campioni di immunofluorescenza sono stati visualizzati su un microscopio confocale LSM710 (Carl Zeiss). Le micrografie sono state acquisite utilizzando obiettivi a immersione in olio 63X o 100X e le immagini sono state regolate e migliorate utilizzando Adobe Photoshop CS6. L'analisi di co-localizzazione è stata eseguita utilizzando la funzione di co-localizzazione Carl Zeiss LSM710 con soglie impostate manualmente mentre non si conosceva l'identità dei campioni. Le barre della scala in tutto, se non diversamente indicato, sono 10 m. La morfologia mitocondriale è stata valutata mediante punteggio in cieco. Se i mitocondri di una cellula erano mantenuti come puncta multipli, rotondi, discriminanti, la cellula veniva valutata come "fissazione". Se i singoli mitocondri erano indistinguibili e l'intera rete mitocondriale appariva continua, la cellula veniva classificata come "fusione". Tutte le altre cellule, comprese quelle con mitocondri in cluster, sono state classificate come "intermedie".

Frazionamenti subcellulari

Le cellule RPE-1 sono state coltivate fino alla confluenza. Dopo un lavaggio con PBS, le cellule sono state sottoposte a centrifugazione a 600 g per 10 min e risospese in tampone di isolamento 600 μl (mannitolo 210 mM, saccarosio 70 mM, MOPS 5 mM, EDTA 1 mM pH 7.4 + PMSF 1 mM). La sospensione è stata lisata 30 volte in un omogeneizzatore Dounce. Una frazione dell'omogenato è stata conservata come "lisato cellulare intero". Il resto è stato sottoposto a centrifugazione a 800 g per 10 min sui nuclei del pellet. I surnatanti sono stati sottoposti a centrifugazione a 1500 g per 10 min per eliminare i nuclei rimanenti e le cellule non lisate. Questo supernatante è stato sottoposto a centrifugazione a 15,000 g per 15 min in mitocondri a pellet. Il surnatante è stato conservato come la `` frazione citosolica ''. Il pellet è stato lavato delicatamente con PBS e risospeso in tampone di isolamento. La concentrazione proteica di ciascuna frazione è stata misurata mediante saggio di acido bicinconinico (BCA) e quantità equivalenti di proteine ​​sono state risolte mediante SDS-PAGE.

Macchia occidentale

Le cellule sono state lavate in PBS e solubilizzate in tampone solubilizzante Laemmli concentrato 2 volte (100 mM Tris [pH 6.8], 2% SDS, 0.008% blu di bromofenolo, 2% 2-mercaptoetanolo, 26.3% glicerolo e 0.001% pirinina Y). I lisati sono stati fatti bollire per 5 minuti prima del caricamento su gel di poliacrilammide di sodio dodecil solfato (SDS). Le proteine ​​sono state trasferite alle membrane di nitrocellulosa e le membrane sono state bloccate per 1 ora in 5% di latte / TBST. Gli anticorpi primari sono stati diluiti in 5% di latte / TBST e incubati con il blot per una notte a 4 ° C. Gli anticorpi secondari coniugati con perossidasi di rafano (HRP) sono stati diluiti in 5% di latte / TBST. Le macchie sono state elaborate con chemiluminescenza potenziata e le quantificazioni densitometriche sono state eseguite utilizzando il software ImageJ.

Dr Jimenez White Coat

Il sulforafano è una sostanza chimica della raccolta di isotiocianato di sostanze organosolfuro ottenute da verdure crocifere, tra cui broccoli, cavoli, cavolfiori, cavoli e cavoli, tra gli altri. Il sulforafano viene prodotto quando l'enzima mirosinasi trasforma la glucorafanina, un glucosinolato, nel sulforafano, noto anche come sulforaphane-glucosinolato. I germogli di broccoli e il cavolfiore hanno la più alta concentrazione di glucorafanina o il precursore del sulforafano. Studi di ricerca hanno dimostrato che il sulforafano migliora le capacità antiossidanti dell'organismo umano per prevenire vari problemi di salute. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Sulforafano e suoi effetti su cancro, mortalità, invecchiamento, cervello e comportamento, malattie cardiache e altro

Gli isotiocianati sono alcuni dei composti vegetali più importanti che si possono ottenere nella dieta. In questo video faccio il caso più completo per loro che sia mai stato fatto. Soglia di attenzione breve? Passa al tuo argomento preferito facendo clic su uno dei seguenti punti temporali. Timeline completa di seguito.

Sezioni chiave:

  • 00: 01: 14 - Cancro e mortalità
  • 00: 19: 04 - Invecchiamento
  • 00: 26: 30 - Cervello e comportamento
  • 00: 38: 06 - Riassunto finale
  • 00: 40: 27 - Dose

Timeline completa:

  • 00: 00: 34 - Introduzione di sulforaphane, uno degli obiettivi principali del video.
  • 00: 01: 14 - Consumo di verdure crocifere e riduzione della mortalità per tutte le cause.
  • 00: 02: 12 - Rischio di cancro alla prostata.
  • 00: 02: 23 - Rischio di cancro alla vescica.
  • 00: 02: 34 - Carcinoma polmonare nei fumatori.
  • 00: 02: 48 - Rischio di cancro al seno.
  • 00: 03: 13 - Ipotetico: cosa succede se hai già un cancro? (Interventistica)
  • 00: 03: 35 - Meccanismo plausibile che guida i dati associativi sul cancro e sulla mortalità.
  • 00: 04: 38 - Sulforaphane e cancro.
  • 00: 05: 32 - Prova animale che mostra un forte effetto dell'estratto di germogli di broccolo sullo sviluppo del tumore della vescica nei ratti.
  • 00: 06: 06 - Effetto dell'integrazione diretta di sulforafano nei pazienti affetti da cancro alla prostata.
  • 00: 07: 09 - Bioaccumulo di metaboliti di isotiocianato nel tessuto mammario effettivo.
  • 00: 08: 32 - Inibizione delle cellule staminali del carcinoma mammario.
  • 00: 08: 53 - Lezione di storia: le brassiche sono state istituite come aventi proprietà sanitarie anche nell'antica Roma.
  • 00: 09: 16 - La capacità del Sulforaphane di potenziare l'escrezione di cancerogeno (benzene, acroleina).
  • 00: 09: 51 - NRF2 come interruttore genetico tramite elementi di risposta antiossidante.
  • 00: 10: 10 - Come l'attivazione di NRF2 migliora l'escrezione di cancerogeno tramite glutatione-S-coniugati.
  • 00: 10: 34 - I cavoletti di Bruxelles aumentano la glutatione-S-transferasi e riducono il danno al DNA.
  • 00: 11: 20 - La bevanda di germogli di broccoli aumenta l'escrezione di benzene di 61%.
  • 00: 13: 31 - L'omogenato di germogli di broccoli aumenta gli enzimi antiossidanti nelle vie aeree superiori.
  • 00: 15: 45 - Consumo di verdure crocifere e mortalità per malattie cardiache.
  • 00: 16: 55 - La polvere di germogli di broccoli migliora i lipidi nel sangue e il rischio complessivo di malattie cardiache nei diabetici di tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Inizio della sezione di invecchiamento.
  • 00: 19: 21 - La dieta arricchita con sulforafano migliora la durata della vita dei coleotteri da 15 a 30% (in determinate condizioni).
  • 00: 20: 34 - L'importanza della bassa infiammazione per la longevità.
  • 00: 22: 05 - Le verdure crocifere e la polvere di germogli di broccoli sembrano ridurre un'ampia varietà di marcatori infiammatori negli esseri umani.
  • 00: 23: 40 - Ricapitolazione di metà video: cancro, sezioni di invecchiamento
  • 00: 24: 14 - Gli studi sui topi suggeriscono che il sulforafano potrebbe migliorare la funzione immunitaria adattativa in età avanzata.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane ha migliorato la crescita dei peli in un modello murino di calvizie. Immagine su 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Inizio della sezione cervello e comportamento.
  • 00: 27: 18 - Effetto dell'estratto di germogli di broccoli sull'autismo.
  • 00: 27: 48 - Effetto del glucorapanin sulla schizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Inizio della discussione sulla depressione (meccanismo e studi plausibili).
  • 00: 31: 21 - Lo studio del mouse utilizzando 10 diversi modelli di depressione indotta da stress mostra sulforapano in modo simile efficace come fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - Lo studio mostra che l'ingestione diretta di glucorafanina nei topi è altrettanto efficace nel prevenire la depressione dal modello di stress sociale di sconfitta.
  • 00: 33: 01 - Inizio della sezione di neurodegenerazione.
  • 00: 33: 30 - Sulforaphane e malattia di Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane e morbo di Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane e la malattia di Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane aumenta le proteine ​​da shock termico.
  • 00: 34: 43 - Inizio della sezione traumatica di lesioni cerebrali.
  • 00: 35: 01 - Sulforaphane iniettato immediatamente dopo TBI migliora la memoria (studio del mouse).
  • 00: 35: 55 - Sulforaphane e plasticità neuronale.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane migliora l'apprendimento nel modello di diabete di tipo II nei topi.
  • 00: 37: 19 - Distrofia muscolare sulforapano e duchenne.
  • 00: 37: 44 - Inibizione della miostatina nelle cellule muscolari satelliti (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Ricapitolazione tardiva: mortalità e cancro, danno al DNA, stress ossidativo e infiammazione, escrezione di benzene, malattie cardiovascolari, diabete di tipo II, effetti sul cervello (depressione, autismo, schizofrenia, neurodegenerazione), via NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pensieri sulla determinazione di una dose di germogli di broccoli o sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Aneddoti su germinazione a casa.
  • 00: 43: 14 - Sulle temperature di cottura e sull'attività del sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversione batterica intestinale del sulforafano da glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Gli integratori funzionano meglio se combinati con la mirosinasi attiva delle verdure.
  • 00: 44: 56 - Tecniche di cottura e verdure crucifere.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianati come goitrogens.

Ringraziamenti

Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716302750

Come viene prodotto il sulforafano?

Il riscaldamento diminuisce l'attività delle proteine ​​epitelio-magiche e aumenta la formazione di sulforafano nei broccoli

Astratto

Il sulforafano, un isotiocianato dei broccoli, è uno dei più potenti anticancerogeni di derivazione alimentare. Questo composto non è presente nel vegetale intatto, piuttosto è formato dal suo precursore glucosinolato, la glucorafanina, per azione della mirosinasi, un enzima tioglucosidasi, quando il tessuto dei broccoli viene frantumato o masticato. Tuttavia, numerosi studi hanno dimostrato che la resa di sulforafano dalla glucorafanina è bassa e che un analogo del nitrile non bioattivo, il sulforafano nitrile, è il principale prodotto di idrolisi quando il tessuto vegetale viene frantumato a temperatura ambiente. Prove recenti suggeriscono che in Arabidopsis, la formazione di nitrile dai glucosinolati è controllata da una proteina sensibile al calore, la proteina epithiospecifier (ESP), un cofattore non catalitico della mirosinasi. I nostri obiettivi erano esaminare gli effetti del riscaldamento di cimette e germogli di broccoli sulla formazione di sulforafano e nitrile di sulforafano, per determinare se i broccoli contengono attività ESP, quindi correlare i cambiamenti dipendenti dal calore nell'attività ESP, contenuto di sulforafano e bioattività, misurata mediante induzione del enzima di disintossicazione di fase II chinone reduttasi (QR) in coltura cellulare. Il riscaldamento di cimette di broccoli freschi o germogli di broccoli a 60 ° C prima dell'omogeneizzazione aumenta contemporaneamente la formazione di sulforafano e diminuisce la formazione di nitrile di sulforafano. Una significativa perdita di attività ESP è stata parallela alla diminuzione della formazione di nitrile di sulforafano. Il riscaldamento a 70 ° C e oltre ha ridotto la formazione di entrambi i prodotti nei fiori di broccoli, ma non nei germogli di broccoli. L'induzione del QR nelle cellule di epatoma Hepa lclc7 di topo in coltura ha parallelamente l'aumento della formazione di sulforafano.

 

Il preriscaldamento di cimette e germogli di broccoli a 60 ° C ha aumentato significativamente la formazione catalizzata dalla mirosinasi di sulforafano (SF) negli estratti di tessuto vegetale dopo la frantumazione. Ciò è stato associato a una diminuzione della formazione di nitrile di sulforafano (nitrile SF) e dell'attività della proteina epitospecificante (ESP).

parole chiave: Broccoli, Brassica oleracea, Cruciferae, Cancer, Anticarcinogen, Sulforaphane, Sulforaphane nitrile, Proteina epithiospecifier, Quinone reduttasi

In conclusione, il sulforafano è un fitochimico presente nei broccoli e in altre verdure crocifere. Una quantità incontrollata di ossidanti causata da fattori sia interni che esterni può causare stress ossidativo nel corpo umano che alla fine può portare a una varietà di problemi di salute. Il sulforafano può attivare la produzione di Nrf2, un fattore di trascrizione che aiuta a regolare i meccanismi antiossidanti protettivi che controllano la risposta della cellula agli ossidanti. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato ai problemi di salute della colonna vertebrale e della chiropratica. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

Riferito da: Sciencedirect.com

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Mal di schienaè una delle cause più diffuse di disabilità e di giornate di lavoro perse in tutto il mondo. Il dolore alla schiena si attribuisce alla seconda ragione più comune per le visite mediche, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa l'80% della popolazione sperimenterà dolore alla schiena almeno una volta nella vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. Per questo motivo, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

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Il ruolo emergente di Nrf2 nella funzione mitocondriale

Il ruolo emergente di Nrf2 nella funzione mitocondriale

Gli ossidanti sono generalmente prodotti in modo controllato al fine di regolare i processi essenziali nel corpo umano, compresa la divisione cellulare, l'infiammazione, la funzione immunitaria, l'autofagia e la risposta allo stress. Tuttavia, la produzione incontrollata di questi ossidanti può contribuire a lo stress ossidativo, che può influire sulla funzione cellulare, portando allo sviluppo di tossicità, malattie croniche e cancro. I meccanismi antiossidanti protettivi del corpo umano sono regolati da una serie di percorsi vitali che controllano la risposta della cellula agli ossidanti. Il fattore nucleare fattore eritroide 2, altrimenti noto come Nrf2, è un regolatore emergente della resistenza cellulare agli ossidanti. Lo scopo di questo articolo è discutere e dimostrare il ruolo emergente di Nrf2 nella funzione mitocondriale.

Astratto

Il fattore di trascrizione NF-E2 fattore 45 correlato a p2 (Nrf2; nome del gene NFE2L2) consente l'adattamento e la sopravvivenza in condizioni di stress regolando l'espressione genica di diverse reti di proteine ​​citoprotettive, inclusi enzimi antiossidanti, antinfiammatori e disintossicanti come proteine ​​che aiutano nella riparazione o nella rimozione delle macromolecole danneggiate. Nrf2 ha un ruolo cruciale nel mantenimento dell'omeostasi redox cellulare regolando la biosintesi, l'utilizzo e la rigenerazione di glutatione, tioredossina e NADPH e controllando la produzione di specie reattive dell'ossigeno da parte dei mitocondri e della NADPH ossidasi. In condizioni omeostatiche, Nrf2 influenza il potenziale della membrana mitocondriale, l'ossidazione degli acidi grassi, la disponibilità di substrati (NADH e FADH2 / succinato) per la respirazione e la sintesi di ATP. In condizioni di stress o stimolazione del fattore di crescita, l'attivazione di Nrf2 contrasta l'aumento della produzione di specie reattive dell'ossigeno nei mitocondri attraverso la sovraregolazione trascrizionale della proteina di disaccoppiamento 3 e influenza la biogenesi mitocondriale mantenendo i livelli del fattore respiratorio nucleare 1 e del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma? coattivatore 1, nonché promuovendo la biosintesi dei nucleotidi purinici. Gli attivatori Nrf2 farmacologici, come l'isotiocianato sulforafano presente in natura, inibiscono l'apertura mediata dall'ossidante del poro di transizione della permeabilità mitocondriale e il rigonfiamento mitocondriale. Curiosamente, è stato scoperto che un composto 1,4-difenil-1,2,3-triazolo sintetico, originariamente progettato come attivatore Nrf2, promuove la mitofagia, contribuendo così all'omeostasi mitocondriale complessiva. Pertanto, Nrf2 è un attore di primo piano nel supportare l'integrità strutturale e funzionale dei mitocondri e questo ruolo è particolarmente cruciale in condizioni di stress.

parole chiave: Bioenergetica, Cytoprotection, Keap1, Mitocondri, Nrf2, Radicali liberi

Highlights

  • Nrf2 ha un ruolo cruciale nel mantenimento dell'omeostasi redox cellulare.
  • Nrf2 agisce sul potenziale della membrana mitocondriale e sulla sintesi dell'ATP.
  • Nrf2 influenza l'ossidazione degli acidi grassi mitocondriali.
  • Nrf2 supporta l'integrità strutturale e funzionale dei mitocondri.
  • Gli attivatori Nrf2 hanno effetti benefici quando la funzione mitocondriale è compromessa.

Introduzione

Il fattore di trascrizione NF-E2 fattore 45 correlato a p2 (Nrf2; nome del gene NFE2L2) regola l'espressione di reti di geni che codificano proteine ​​con diverse attività citoprotettive. Nrf2 stesso è controllato principalmente a livello di stabilità proteica. In condizioni basali, Nrf2 è una proteina di breve durata soggetta a continua ubiquitinazione e degradazione proteasomica. Esistono tre sistemi noti di ubiquitina ligasi che contribuiscono alla degradazione di Nrf2. Storicamente, il primo regolatore negativo di Nrf2 scoperto è stata la proteina 1 associata a Kelch-like ECH (Keap1) [1], una proteina adattatore del substrato per Cullin 3 (Cul3) / Rbx1 ubiquitina ligasi [2], [3], [ 4]. Keap1 utilizza un meccanismo ciclico altamente efficiente per indirizzare Nrf2 per l'ubiquitinazione e la degradazione proteasomale, durante la quale Keap1 viene continuamente rigenerato, consentendo al ciclo di procedere (Fig. 1A) [5]. Nrf2 è anche soggetto a degradazione mediata dalla glicogeno sintasi chinasi (GSK) 3 /? - ubiquitina ligasi basata su Cul1 TrCP-dipendente [6], [7]. Più recentemente, è stato riportato che, in condizioni di stress del reticolo endoplasmatico, Nrf2 è ubiquitinato e degradato in un processo mediato dalla E3 ubiquitina ligasi Hrd1 [8].

Figura 1 Il modello ciclico sequenziale di legame e rigenerazione per la degradazione mediata da Keap1 di Nrf2. (A) Nrf2 si lega in sequenza ad un dimero Keap1 gratuito: prima attraverso il suo dominio di legame ETGE (red sticks) ad alta affinità e quindi attraverso il suo dominio di binding DLG (black sticks) a bassa affinità. In questa conformazione del complesso proteico, Nrf2 subisce l'ubiquitinazione ed è mirato alla degradazione del proteasoma. Free Keap1 è rigenerato e in grado di legarsi a Nrf2 nuovamente tradotto e il ciclo ricomincia. (B) Gli induttori (diamanti bianchi) reagiscono con le cisteine ​​del sensore di Keap1 (bastoncini blu), portando ad un cambiamento conformazionale e ad una alterata attività dell'adattatore del substrato. Free Keap1 non viene rigenerato, e il nuovo Nrf2 sintetizzato si accumula e si trasporta nel nucleo.

Oltre a servire come proteina dell'adattatore del substrato della ubiquitina ligasi, Keap1 è anche il sensore per un'ampia gamma di attivatori di piccole molecole di Nrf2 (denominati induttori) [9]. Gli induttori bloccano il ciclo di degradazione mediata da Keap1 di Nrf2 modificando chimicamente residui di cisteina specifici all'interno di Keap1 [10], [11] o interrompendo direttamente l'interfaccia di associazione KfXXUMX: Nrf1 [2], [12]. Di conseguenza, Nrf13 non viene degradato e il fattore di trascrizione si accumula e si traslocano nel nucleo (Figura 2B), dove forma un eterodimero con una piccola proteina Maf; si lega agli elementi di risposta antiossidante, le regioni regolatorie a monte dei suoi geni bersaglio; e avvia la trascrizione [1], [14], [15]. La batteria di bersagli Nrf16 comprende proteine ​​con diverse funzioni citoprotettive, compresi enzimi del metabolismo xenobiotico, proteine ​​con funzioni antiossidanti e antinfiammatorie e subunità proteasomali, così come proteine ​​che regolano l'omeostasi redox cellulare e partecipano al metabolismo intermedio.

Nrf2: un Master Regulator of Cellular Redox Homeostasis

La funzione di Nrf2 come regolatore principale dell'omeostasi redox cellulare è ampiamente riconosciuta. L'espressione genica sia della subunità catalitica che di quella regolatrice della? -Glutamil cisteina ligasi, l'enzima che catalizza la fase di limitazione della velocità nella biosintesi del glutatione ridotto (GSH), è regolata direttamente da Nrf2 [17]. La subunità xCT del sistema xc-, che importa la cistina nelle cellule, è anche un bersaglio trascrizionale diretto di Nrf2 [18]. Nella cellula, la cistina subisce la conversione in cisteina, un precursore della biosintesi del GSH. Oltre al suo ruolo nella biosintesi del GSH, Nrf2 fornisce i mezzi per il mantenimento del glutatione nel suo stato ridotto mediante la regolazione trascrizionale coordinata della glutatione reduttasi 1 [19], [20], che riduce il glutatione ossidato a GSH utilizzando equivalenti riducenti da NADPH . Il NADPH richiesto è fornito da quattro principali enzimi che generano NADPH, enzima malico 1 (ME1), isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1), glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) e 6-fosfogluconato deidrogenasi (PGD), che sono trascrizionalmente regolato in parte da Nrf2 (Fig. 2) [21], [22], [23], [24]. Curiosamente, Nrf2 regola anche l'espressione genica inducibile delle forme citosolica, microsomiale e mitocondriale dell'aldeide deidrogenasi [25], che utilizzano NAD (P) + come cofattore, dando origine a NAD (P) H. In effetti, i livelli di NADPH e il rapporto NADPH / NADP + sono inferiori nei fibroblasti embrionali isolati da topi Nrf2-knockout (Nrf2-KO) rispetto alle cellule delle loro controparti wild-type (WT), e i livelli di NADPH diminuiscono con l'abbattimento di Nrf2 in linee cellulari cancerose con Nrf2 costitutivamente attivo [26]. Come previsto, i livelli di GSH sono inferiori nelle cellule in cui Nrf2 è stato interrotto; al contrario, l'attivazione di Nrf2 per via genetica o farmacologica porta alla sovraregolazione del GSH [27], [28], [29]. È importante sottolineare che Nrf2 regola anche l'espressione genica della tioredossina [30], [31], [32], tioredossina reduttasi 1 [28], [29], [32], [33] e sulfiredossina [34], che sono essenziali per la riduzione dei tioli proteici ossidati.

Figura 2 Il ruolo di Nrf2 nel metabolismo delle cellule in rapida proliferazione. Nrf2 è un regolatore positivo dei geni che codificano per gli enzimi sia nel braccio ossidativo [cioè, glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) e 6-fosfogluconato deidrogenasi (PGD)] che nel braccio non ossidativo [cioè, transaldolasi 1 (TALDO1) e transketolasi ( TKT)] della via del pentoso fosfato. G6PD e PGD generano NADPH. Nrf2 regola anche l'espressione genica degli altri due enzimi che generano NADPH, l'enzima malico 1 (ME1) e l'isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1). L'espressione genica della fosforibosil pirofosfato amidotransferasi (PPAT), che catalizza l'ingresso nella via biosintetica delle purine de novo, è regolata positivamente anche da Nrf2, così come l'espressione della metilenetetraidrofolato deidrogenasi 2 (MTHFD2), un mitocondriale con un ruolo enzimatico critico fornendo unità a un carbonio per la biosintesi delle purine de novo. La piruvato chinasi (PK) è regolata negativamente da Nrf2 e si prevede che favorisca l'accumulo di intermedi glicolitici e, insieme a G6PD, la canalizzazione dei metaboliti attraverso la via del pentoso fosfato e la sintesi di acidi nucleici, amminoacidi e fosfolipidi. Nrf2 regola negativamente l'espressione genica dell'ATP-citrato liasi (CL), che può aumentare la disponibilità di citrato per l'utilizzo mitocondriale o (tramite isocitrato) per IDH1. Il rosso e il blu indicano rispettivamente la regolazione positiva e negativa. Il mitocondrio è mostrato in grigio. Abbreviazioni dei metaboliti: G-6-P, glucosio 6-fosfato; F-6-P, fruttosio 6-fosfato; F-1,6-BP, fruttosio 1,6-bisfosfato; GA-3-P, gliceraldeide 3-fosfato; 3-PG, 3-fosfoglicerato; PEP, fosfoenolpiruvato; 6-P-Gl, 6-fosfogluconolattone; 6-PG, 6-fosfogluconato; R-5-P, ribulosio 5-fosfato; PRPP, 5-fosforibosil -? - 1-pirofosfato; THF, tetraidrofolato; IMP, inosina monofosfato; AMP, adenosina monofosfato; GMP, guanosina monofosfato.

Dato il ruolo cruciale di Nrf2 come regolatore principale dell'omeostasi redox cellulare, non è sorprendente che, rispetto alle cellule WT, i livelli di specie reattive dell'ossigeno (ROS) siano più alti nelle cellule in cui Nrf2 è stato interrotto (Nrf2-KO) [35]. Questa differenza è particolarmente evidente in caso di sfida con agenti che causano stress ossidativo. Inoltre, le cellule carenti di Nrf2 sono molto più sensibili alla tossicità degli ossidanti di vario tipo e non possono essere protette dagli induttori Nrf2 che, nelle stesse condizioni, forniscono una protezione efficiente e duratura alle cellule WT [29], [36] , [37]. Oltre all'omeostasi della redox cellulare, Nrf2 è anche fondamentale per il mantenimento dell'omeostasi redox mitocondriale. Pertanto, rispetto al WT, il pool totale di NADH mitocondriale è significativamente aumentato in Keap1-KO e drasticamente diminuito nelle cellule Nrf2-KO [35].

Utilizzando l'imaging di cellule vive, abbiamo recentemente monitorato i tassi di produzione di ROS in coclee glioneuronali primarie e fette di tessuto cerebrale isolate da topi WT, Nrf2-KO o Keap1-knockdown (Keap1-KD) [38]. Come previsto, il tasso di produzione di ROS era più veloce nelle cellule e nei tessuti Nrf2-KO rispetto alle controparti WT. Tuttavia, abbiamo fatto l'osservazione inaspettata che, rispetto al WT, le cellule Keap1-KD hanno anche tassi più alti di produzione di ROS, sebbene l'entità della differenza tra i genotipi di WT e Keap1-KD fosse inferiore a quella tra WT e Nrf2-KO . Abbiamo quindi analizzato i livelli di mRNA di NOX2 e NOX4, le subunità catalitiche delle due isoforme di NADPH ossidasi (NOX) che sono state implicate nella patologia cerebrale e hanno scoperto che NOX2 è drasticamente aumentato in condizioni di deficit di Nrf2, mentre NOX4 è sovraregolato quando Nrf2 è costitutivamente attivato, anche se in misura minore. Quantitativamente, l'entità della sovraregolazione nelle cellule e nei tessuti dai topi mutanti è parallela ai corrispondenti aumenti della produzione di ROS [38]. È interessante notare che Nrf2 non solo regola la NADPH ossidasi, ma il ROS prodotto dalla NADPH ossidasi può attivare Nrf2, come mostrato nelle cellule epiteliali polmonari e nei cardiomiociti [39], [40]. Inoltre, uno studio molto recente ha dimostrato che l'attivazione NADPH ossidasi-dipendente di Nrf2 costituisce un importante meccanismo endogeno per la protezione contro il danno mitocondriale e la morte cellulare nel cuore durante il sovraccarico di pressione cronica [41].

Oltre all'attività catalitica della NADPH ossidasi, la respirazione mitocondriale è un'altra importante fonte intracellulare di ROS. Con l'uso della sonda MitoSOX specifica dei mitocondri, abbiamo esaminato il contributo dei ROS dell'origine mitocondriale alla produzione complessiva di ROS in colture primarie glioneuronali isolate da topi WT, Nrf2-KO o Keap1-KD [38]. Come previsto, le cellule Nrf2-KO presentavano tassi più elevati di produzione di ROS mitocondriale rispetto al WT. In accordo con i risultati della produzione complessiva di ROS, i tassi di produzione di ROS dei mitocondri in Keap1-KD erano anche più alti rispetto alle cellule WT. È importante sottolineare che il blocco del complesso I con rotenone ha causato un notevole aumento della produzione di ROS mitocondriale in entrambe le cellule WT e Keap1-KD, ma non ha avuto alcun effetto sulle cellule Nrf2-KO. In contrasto con l'aumento previsto della produzione di ROS mitocondriale nelle cellule WT dopo l'aggiunta di piruvato (per aumentare la disponibilità di NADH, aumentare il potenziale di membrana mitocondriale e normalizzare la respirazione), la produzione di ROS è diminuita nelle cellule Nrf2-KO. Insieme, questi risultati suggeriscono fortemente che, in assenza di Nrf2: (i) l'attività del complesso I è compromessa, (ii) l'attività compromessa del complesso I è dovuta alla limitazione dei substrati e (iii) l'attività compromessa del complesso I è una delle ragioni principali per l'aumento della produzione di ROS mitocondriale, probabilmente a causa del flusso di elettroni inversi dal complesso II.

Nrf2 Influisce sul potenziale e sulla respirazione della membrana mitocondriale

Il potenziale di membrana mitocondriale (?? m) è un indicatore universale della salute mitocondriale e dello stato metabolico della cellula. In una cellula sana, ?? m è mantenuto dalla catena respiratoria mitocondriale. È interessante notare che un'etichettatura isotopica stabile con aminoacidi in uno studio di proteomica basato su colture nella linea cellulare MCF10A epiteliale mammaria non tumorale negativa al recettore degli estrogeni ha dimostrato che il componente della catena di trasporto degli elettroni mitocondriale NDUFA4 è sovraregolato dall'attivazione farmacologica (da sulforafano) di Nrf2, mentre la sovraregolazione genetica di Nrf2 (da Keap1 knockdown) porta alla sottoregolazione delle subunità della citocromo c ossidasi COX2 e COX4I1 [42]. Uno studio del proteoma epatico utilizzando l'elettroforesi su gel bidimensionale e la spettrometria di massa di desorbimento / ionizzazione laser assistita da matrice ha scoperto che Nrf2 regola l'espressione della subunità ATP sintasi? [43]. Inoltre, è stato riportato che la proteina mitocondriale DJ-1, che svolge un ruolo nel mantenimento dell'attività del complesso I [44], stabilizza Nrf2 [45], [46], sebbene gli effetti neuroprotettivi dell'attivazione farmacologica o genetica di Nrf2 sono indipendenti da DJ-1 [47]. Tuttavia, le conseguenze di queste osservazioni per la funzione mitocondriale non sono state studiate.

In accordo con l'attività ridotta del complesso I in condizioni di deficit di Nrf2, il basale ?? m è inferiore nei fibroblasti embrionali di topo Nrf2-KO (MEF) e nelle cellule glioneuronali primarie coltivate rispetto alle loro controparti WT (Fig.3, riquadro) [35]. Al contrario, il basale ?? m è più alto quando Nrf2 è geneticamente costitutivamente sovraregolato (per knockdown o knockout di Keap1). Queste differenze di m tra i genotipi indicano che la respirazione è influenzata dall'attività di Nrf2. Infatti, la valutazione del consumo di ossigeno allo stato basale ha rivelato che, rispetto al WT, il consumo di ossigeno è inferiore nei MEF Nrf2-KO e Keap1-KO, rispettivamente di ~ 50 e ~ 35%.

Figura 3 Meccanismo proposto per la funzione mitocondriale compromessa in condizioni di deficit di Nrf2. (1) I livelli ridotti di ME1, IDH1, G6PD e PGD determinano livelli di NADPH inferiori. (2) Anche i livelli di GSH sono bassi. (3) La bassa attività di ME1 può diminuire il pool di piruvato che entra nei mitocondri. (4) La generazione di NADH è più lenta, determinando una ridotta attività del complesso I e una maggiore produzione di ROS mitocondriali. (5) Anche la riduzione di FAD a FADH2 nelle proteine ​​mitocondriali è diminuita, abbassando il flusso di elettroni da FADH2 a UbQ e nel complesso III. (6) La formazione più lenta di UbQH2 può ridurre l'attività enzimatica della succinato deidrogenasi. (7) I livelli aumentati di ROS possono inibire ulteriormente l'attività del complesso II. (8) La minore efficienza dell'ossidazione degli acidi grassi contribuisce alla ridotta disponibilità di substrato per la respirazione mitocondriale. (9) La glicolisi è potenziata come meccanismo compensatorio per la ridotta produzione di ATP nella fosforilazione ossidativa. (10) L'ATP sintasi opera al contrario per mantenere ?? m. Il rosso e il blu indicano rispettivamente la sovraregolazione e la sottoregolazione. Le caselle indicano la disponibilità di prove sperimentali. L'inserto mostra immagini dei mitocondri degli astrociti corticali WT e Nrf2-KO visualizzati dalla sonda fluorescente potenziometrica tetrametilrodamina metilestere (TMRM; 25 nM). Barra della scala, 20 m.

Queste differenze di m e respirazione tra i genotipi si riflettono nella velocità di utilizzo dei substrati per la respirazione mitocondriale. L'applicazione di substrati per il ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA) (malato / piruvato, che a sua volta aumenta la produzione del substrato del complesso I NADH) o del metil succinato, un substrato per il complesso II, provoca un aumento graduale di ?? m in entrambi i pesi e neuroni Keap1-KD, ma il tasso di aumento è maggiore nelle cellule Keap1-KD. Ancora più importante, le forme della risposta a questi substrati del ciclo TCA sono diverse tra i due genotipi, per cui il rapido aumento di ?? m nelle cellule Keap1-KD dopo l'aggiunta del substrato è seguito da un rapido calo piuttosto che da un plateau, suggerendo un insolitamente rapido consumo di substrato. Questi risultati sono in stretto accordo con i livelli molto più bassi (del 50-70%) di malato, piruvato e succinato che sono stati osservati dopo un impulso di 1 ora di glucosio [U-13C6] in Keap1-KO rispetto a WT MEF cellule [24]. Nei neuroni Nrf2-KO, solo il piruvato è in grado di aumentare il ?? m, mentre il malato e il metil succinato causano una lieve depolarizzazione. L'effetto di Nrf2 sulla produzione di substrato mitocondriale sembra essere il meccanismo principale con cui Nrf2 influenza la funzione mitocondriale. L'indice di redox NADH mitocondriale (l'equilibrio tra il consumo di NADH da parte del complesso I e la produzione di NADPH nel ciclo TCA) è significativamente inferiore nelle cellule Nrf2-KO rispetto alle loro controparti WT, e inoltre, i tassi di rigenerazione dei pool di NADH e FADH2 dopo l'inibizione del complesso IV (mediante l'uso di NaCN) sono più lenti nelle cellule mutanti.

Nei mitocondri isolati dal cervello e dal fegato murini, l'integrazione di substrati per il complesso I o per il complesso II aumenta il tasso di consumo di ossigeno più fortemente quando Nrf2 è attivato e meno efficientemente quando Nrf2 viene interrotto [35]. Pertanto, il malato induce un tasso più elevato di consumo di ossigeno in Keap1-KD rispetto a WT, ma il suo effetto è più debole nei mitocondri Nrf2-KO. Allo stesso modo, in presenza di rotenone (quando il complesso I è inibito), il succinato attiva il consumo di ossigeno in misura maggiore in Keap1-KD rispetto a WT, mentre la risposta nei mitocondri Nrf2-KO è diminuita. Inoltre, le colture neuronali primarie Nrf2-KO e i topi sono più sensibili alla tossicità degli inibitori del complesso II acido 3-nitropropionico e malonato, mentre il trapianto intrastriatale di astrociti con sovraesprimono Nrf2 è protettivo [48], [49]. Allo stesso modo, i topi Nrf2-KO sono più sensibili, mentre l'attivazione genetica o farmacologica di Nrf2 ha effetti protettivi contro la neurotossicità causata dallo ione 1-metil-4-fenilpiridinio del complesso I inibitore nell'1-metil-4-fenil-1,2,3,6, 49-tetraidropiridina modello animale del morbo di Parkinson [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61], [XNUMX].

Il rapporto di controllo respiratorio (RCR), il rapporto tra la respirazione di Stato 3 (stimolata da ADP) e di Stato 4 (nessun ADP presente), è diminuito in assenza di Nrf2, ma l'RCR è simile tra i mitocondri Keap1-KD e WT [35 ]. Poiché l'RCR è un'indicazione del grado di accoppiamento dell'attività della catena respiratoria mitocondriale alla fosforilazione ossidativa, questo risultato indica che il tasso più elevato di respirazione nei mitocondri Keap1-KD non è dovuto al disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa. Suggerisce inoltre che la fosforilazione ossidativa è più efficiente quando Nrf2 è attivato. Il più alto tasso di respirazione nei mitocondri Keap1-KD è coerente con i livelli più alti di produzione di ROS mitocondriali [38] poiché tassi di respirazione più alti possono portare a una maggiore perdita di elettroni. Tuttavia, in condizioni di stress ossidativo, l'aumento della produzione di ROS è contrastato dalla sovraregolazione trascrizionale dipendente da Nrf2 della proteina di disaccoppiamento 3 (UCP3), che aumenta la conduttanza protonica della membrana interna mitocondriale e di conseguenza diminuisce la produzione di superossido [62]. Molto recentemente, è stato dimostrato che il prodotto di perossidazione lipidica 4-idrossi-2-nonenale media la sovraregolazione Nrf2-dipendente di UCP3 nei cardiomiociti; questo potrebbe essere particolarmente importante per la protezione in condizioni di stress ossidativo come quelle durante la riperfusione di ischemia [63].

Nrf2 influenza l'efficienza della fosforilazione ossidativa e la sintesi dell'ATP

In accordo con l'effetto di Nrf2 sulla respirazione, nei mitocondri del cervello e del fegato, la carenza di Nrf2 si traduce in una diminuzione dell'efficienza della fosforilazione ossidativa (come stimato dal rapporto tra ADP e ossigeno, che viene consumato per la sintesi di ATP), mentre l'attivazione di Nrf2 (Keap1 -KD) ha l'effetto opposto [35]. Rispetto al WT, i livelli di ATP sono significativamente più alti nelle cellule con sovraregolazione costitutiva di Nrf2 e inferiori quando Nrf2 viene abbattuto [64] o interrotto [35]. Inoltre, l'uso di inibitori della fosforilazione ossidativa (oligomicina) o della glicolisi (acido iodoacetico) ha rivelato che Nrf2 cambia il modo in cui le cellule producono ATP. Pertanto, nei neuroni WT, l'oligomicina causa un calo completo dell'ATP e l'acido iodoacetico non ha ulteriori effetti. Sorprendentemente, nelle cellule Nrf2-KO, l'oligomicina aumenta i livelli di ATP, che vengono poi lentamente, ma completamente, impoveriti dall'acido iodoacetico, indicando che in assenza di Nrf2, la glicolisi e non la fosforilazione ossidativa è la principale fonte di produzione di ATP. È interessante notare che, nonostante la maggiore efficienza della fosforilazione ossidativa nelle cellule Keap1-KD, l'aggiunta di oligomicina provoca una diminuzione dell'80% circa dei livelli di ATP e l'acido iodoacetico provoca un'ulteriore diminuzione del 20% circa. Pertanto, la carenza di Nrf2 o la sua attivazione costitutiva riduce il contributo della fosforilazione ossidativa e aumenta il contributo della glicolisi alla sintesi dell'ATP. Questo effetto è particolarmente pronunciato quando Nrf2 è assente ed è coerente con la dipendenza del ?? m dalla presenza di glucosio nel mezzo [35] e l'aumento dei livelli di intermedi glicolitici (G-6-P, F-6-P , diidrossiacetone fosfato, piruvato e lattato) dopo il knockdown di Nrf2 [24].

L'aumento dei livelli di ATP dopo l'inibizione dell'F1F0-ATPasi da parte dell'oligomicina indica che in assenza di Nrf2, l'F1F0-ATPasi funziona come ATPasi e non ATP sintasi, cioè opera al contrario. Tale inversione di attività molto probabilmente riflette la necessità di pompare protoni attraverso la membrana mitocondriale interna nel tentativo di mantenere il ?? m, che è cruciale per l'integrità funzionale di questo organello. L'inversione della funzione della F1F0-ATPasi è evidenziata anche dalla depolarizzazione mitocondriale osservata dopo somministrazione di oligomicina alle cellule Nrf2-KO, che è in netto contrasto con l'iperpolarizzazione che si verifica nelle loro controparti carenti di WT o Keap1 [35]. Nel complesso, sembra che in condizioni di carenza di Nrf2 l'ATP sia prodotto principalmente nella glicolisi, e questo ATP viene poi utilizzato in parte dalla F1F0-ATPasi per mantenere ?? m.

Nrf2 migliora l'ossidazione degli acidi grassi mitocondriali

L'effetto del deficit di Nrf2 sul ?? m è particolarmente pronunciato quando le cellule vengono incubate in un mezzo senza glucosio, e il ?? m è inferiore del ~ 50% in Nrf2-KO rispetto alle cellule WT [35]. In condizioni di privazione del glucosio, l'ossidazione degli acidi grassi mitocondriali (FAO) è un importante fornitore di substrati per la respirazione e la fosforilazione ossidativa, suggerendo che Nrf2 può influenzare la FAO. In effetti, l'efficienza della FAO sia per l'acido palmitico saturo a catena lunga (C16: 0) che per l'acido esanoico a catena corta (C6: 0) è maggiore nei MEF Keap1-KO e nei mitocondri isolati del cuore e del fegato rispetto ai loro Controparti WT, mentre è inferiore nelle cellule Nrf2-KO e nei mitocondri [65]. Questi effetti sono anche molto rilevanti per l'uomo: infatti, negli studi di intervento sull'uomo con diete ricche di glucorafanina, il precursore del classico attivatore Nrf2 sulforafano, sono stati segnalati cambiamenti metabolici indicativi di una migliore integrazione della FAO con l'attività del ciclo TCA [ 66].

Durante la prima fase della FAO mitocondriale, l'idrogeno pro-R del? -Carbonio lascia come idruro che riduce il cofattore FAD a FADH2, che a sua volta trasferisce gli elettroni all'ubiquinone (UbQ) nella catena respiratoria, contribuendo in ultima analisi alla produzione di ATP . Mentre la stimolazione della FAO da parte della palmitoilcarnitina in assenza di glucosio causa il previsto aumento dei livelli di ATP nelle cellule WT e Keap1-KO, con l'aumento dell'ATP più veloce nelle cellule Keap1-KO, lo stesso trattamento non produce cambiamenti di ATP in Nrf2-KO MEF [65]. Questo esperimento dimostra che, in assenza di Nrf2, la FAO viene soppressa e, inoltre, implica la soppressione della FAO come una delle ragioni per i livelli inferiori di ATP in condizioni di carenza di Nrf2 [35], [64].

In particolare, le cellule T 293 umane in cui Nrf2 è stato silenziato hanno un'espressione inferiore di CPT1 e CPT2 [67], due isoforme di carnitina palmitoiltransferasi (CPT), l'enzima limitante della velocità nella FAO mitocondriale. In accordo, i livelli di mRNA di Cpt1 sono inferiori nei fegati di Nrf2-KO rispetto ai topi WT [68]. CPT catalizza il trasferimento del gruppo acilico di un acile-CoA grasso a catena lunga dal coenzima A alla l-carnitina e consente quindi l'importazione di acilcarnitina dal citoplasma nei mitocondri. Sebbene questo non sia stato ancora esaminato, è possibile che oltre agli effetti di trascrizione sull'espressione di CPT1, Nrf2 possa anche influenzare la funzione di questo enzima controllando i livelli del suo principale inibitore allosterico, il malonil-CoA. Questo perché, tramite un meccanismo che non è chiaro, Nrf2 regola negativamente l'espressione di stearoil CoA desaturasi (SCD) [69] e citrato liasi (CL) [69], [70]. Curiosamente, l'eliminazione diretta o l'inibizione della SCD porta ad un aumento della fosforilazione e attivazione della protein chinasi attivata da AMP (AMPK) [71], [72], [73], e si può ipotizzare che, in assenza di Nrf2, i livelli di SCD aumenterà, a sua volta diminuendo l'attività AMPK. Ciò potrebbe essere ulteriormente aggravato dai livelli proteici ridotti di AMPK che sono stati osservati nei fegati dei topi Nrf2-KO [68], una scoperta che è in stretto accordo con i livelli aumentati di AMPK, che sono stati riportati nei fegati di Keap1-KD topi [74]. Una conseguenza della diminuita attività di AMPK è il sollievo della sua fosforilazione inibitoria (a Ser79) di acetil-CoA carbossilasi (ACC) [75], che potrebbe essere ulteriormente sovraregistrata transcriptionally in assenza di Nrf2 perché è downregolata dall'attivazione di Nrf2 [70 ]. L'elevata attività dell'ACC, in combinazione con l'espressione CL sovraregolata che aumenterà la produzione di acetil-CoA, il substrato per ACC, potrebbe infine aumentare i livelli del prodotto ACC, malonil-CoA. Gli alti livelli di malonil-CoA inibiscono il CPT, riducendo così il trasporto di acidi grassi nei mitocondri. Infine, Nrf2 regola positivamente l'espressione di CD36 [76], una translocasi che importa gli acidi grassi attraverso le membrane plasmatiche e mitocondriali. Quindi, un meccanismo attraverso il quale Nrf2 può influenzare l'efficienza della FAO mitocondriale è regolando l'importazione di acidi grassi a catena lunga nei mitocondri.

Oltre alla regolazione trascrizionale diretta, Nrf2 può anche alterare l'efficienza della FAO mitocondriale con i suoi effetti sul metabolismo del redox cellulare. Questo può essere particolarmente rilevante quando l'attività di Nrf2 è bassa o assente, condizioni che spostano lo stato di ossidoriduzione cellulare verso lo stato ossidato. In effetti, diversi enzimi FAO sono stati identificati come sensibili ai cambiamenti redox. Uno di questi enzimi è l'acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (VLCAD), che contribuisce più dell'80% all'attività di deidrogenazione del palmitoil-CoA nei tessuti umani [77]. È interessante notare che Hurd et al. [78] hanno dimostrato che VLCAD contiene residui di cisteina che modificano significativamente il loro stato redox dopo l'esposizione di mitocondri di ratto isolati a H2O2. Inoltre, la S-nitrosilazione del VLCAD epatico murino in Cys238 migliora l'efficienza catalitica dell'enzima [79] ed è probabile che l'ossidazione della stessa cisteina possa avere l'effetto opposto, riducendo in definitiva l'efficienza della FAO mitocondriale. È quindi possibile che, sebbene i livelli di espressione di VLCAD non siano significativamente differenti in WT, Nrf2-KO o MEF Keap1-KO [65], l'attività enzimatica di VLCAD potrebbe essere inferiore in assenza di Nrf2 a causa dei livelli più alti di ROS.

Sulla base di tutti questi risultati, si può proporre che (Fig. 3): in assenza di Nrf2, i livelli di NADPH sono inferiori a causa della ridotta espressione di ME1, IDH1, G6PD e PGD. I livelli di glutatione ridotto sono anche inferiori a causa della ridotta espressione di enzimi che partecipano alla sua biosintesi e rigenerazione e ai livelli inferiori di NADPH necessari per la conversione della forma ossidata in glutatione ridotta. La bassa espressione di ME1 diminuirà il pool di piruvato che entra nei mitocondri, con la glicolisi che diventa la principale fonte di piruvato. La generazione di NADH è più lenta, portando ad una ridotta attività del complesso I e ad una maggiore produzione di ROS mitocondriali. Anche la riduzione di FAD a FADH2 è più lenta, almeno in parte a causa di un'ossidazione degli acidi grassi meno efficiente, che compromette il flusso di elettroni da FADH2 a UbQ e nel complesso III. Poiché UbQH2 è un attivatore della succinato deidrogenasi [80], rallentarne la formazione può ridurre l'attività enzimatica della succinato deidrogenasi. I livelli aumentati di superossido e perossido di idrogeno possono inibire ulteriormente l'attività del complesso II [81]. La minore efficienza dell'ossidazione degli acidi grassi contribuisce alla ridotta disponibilità di substrato per la respirazione mitocondriale e alla produzione di ATP nella fosforilazione ossidativa. Come meccanismo compensatorio, la glicolisi è migliorata. L'ATP sintasi funziona al contrario, come ATPasi, nel tentativo di mantenere il ?? m.

Nrf2 e biogenesi mitocondriale

È stato riportato che, rispetto al WT, i fegati dei topi Nrf2-KO hanno un contenuto mitocondriale inferiore (come determinato dal rapporto tra DNA mitocondriale e nucleare); questo è ulteriormente diminuito da un digiuno di 24 ore sia nei topi WT che Nrf2-KO; al contrario, sebbene non sia diverso dal WT in normali condizioni di alimentazione, il contenuto mitocondriale nei topi con elevata attività Nrf2 non è influenzato dal digiuno [82]. È interessante notare che l'integrazione con l'attivatore Nrf2 (R) -? - acido lipoico [83], [84], [85] promuove la biogenesi mitocondriale negli adipociti 3T3-L1 [86]. Due classi di regolatori trascrizionali nucleari svolgono un ruolo critico nella biogenesi mitocondriale. La prima classe sono i fattori di trascrizione, come i fattori respiratori nucleari11 e 2, che controllano l'espressione dei geni che codificano le subunità dei cinque complessi respiratori, i componenti traslazionali mitocondriali e gli enzimi biosintetici dell'eme che sono localizzati nella matrice mitocondriale [88]. Piantadosi et al. [89] hanno dimostrato che la sovraregolazione trascrizionale dipendente da Nrf2 del fattore respiratorio nucleare 1 promuove la biogenesi mitocondriale e protegge dalla citotossicità dell'agente chemioterapico cardiotossico antraciclina doxorubicina. Al contrario, Zhang et al. [82] hanno riferito che l'attivazione genetica di Nrf2 non influenza l'espressione dell'mRNA basale del fattore respiratorio nucleare 1 nel fegato murino.

La seconda classe di regolatori trascrizionali nucleari con funzioni critiche nella biogenesi mitocondriale sono i coattivatori trascrizionali, come il recettore attivato dal proliferatore del perossisoma? coattivatori (PGC) 1? e 1 ?, che interagiscono con i fattori di trascrizione, il meccanismo basale trascrizionale e di splicing dell'RNA e gli enzimi che modificano gli istoni [88], [90], [91]. L'espressione della famiglia di coattivatori PGC1 è influenzata da numerosi segnali ambientali. Il trattamento dei fibroblasti umani con l'attivatore Nrf2 sulforafano provoca un aumento della massa mitocondriale e l'induzione di PGC1? e PGC1? [92], sebbene la potenziale dipendenza da Nrf2 non sia stata esaminata in questo studio. Tuttavia, i topi diabetici in cui Nrf2 è attivato dal knockdown ipomorfico del gene Keap1 (db / db: Keap1flox / ?: Nrf2 + / +) o interrotto (db / db: Keap1flox / ?: Nrf2? /?) Hanno PGC1 epatico inferiore? livelli di espressione rispetto agli animali di controllo (db / db: Keap1flox / +: Nrf2 + / +) [93]. Nessuna differenza nei livelli di mRNA per PGC1? si osservano nel fegato di topi non diabetici che sono WT o Nrf2-KO, mentre questi livelli sono inferiori negli animali con sovraespressione di Nrf2 (Keap1-KD e Keap1-KO specifico per il fegato) [82]. In particolare, un digiuno di 24 ore aumenta i livelli di PGC1? mRNA nel fegato di topi di tutti i genotipi, ma l'aumento è significativamente maggiore nei fegati di Nrf2-KO rispetto ai topi con sovraesprimono WT o Nrf2. Rispetto al WT, i topi Nrf2-KO che presentano un'infezione settica o un danno polmonare acuto a causa di infezione mostrano un'attenuata sovraregolazione trascrizionale del fattore respiratorio nucleare 1 e PGC1? [94], [95]. Insieme, queste osservazioni suggeriscono che il ruolo di Nrf2 nel mantenere i livelli sia del fattore respiratorio nucleare 1 che di PGC1? è complesso e diventa più prominente in condizioni di stress.

Oltre all'espressione di geni che codificano per proteine ​​mitocondriali, la biogenesi mitocondriale richiede la sintesi di nucleotidi. L'attivazione genetica di Nrf2 migliora la biosintesi delle purine sovraregolando la via del pentoso fosfato e il metabolismo dei folati e della glutammina, in particolare nelle cellule in rapida proliferazione (Fig. 2) [24]. L'analisi del trascrittoma della drosofila mutante carente per la proteina chinasi mitocondriale serina / treonina chinasi putativa indotta da PTEN 1 (PINK1) ha dimostrato che la disfunzione mitocondriale porta alla sovraregolazione trascrizionale dei geni che influenzano il metabolismo dei nucleotidi [96], suggerendo che la biosintesi dei nucleotidi potenziata rappresenta un meccanismo di protezione contro le conseguenze neurotossiche della carenza di PINK1. Nrf2 regola l'espressione della fosforibosil pirofosfato amidotransferasi (PPAT), che catalizza l'ingresso nella via biosintetica dei nucleotidi purinici de novo e della metilenetetraidrofolato deidrogenasi 2 (MTHFD2) mitocondriale. Quest'ultimo è un enzima bifunzionale con attività deidrogenasi e cicloidrolasi che è fondamentale nel fornire sia glicina che formiato come fonti di unità a un carbonio per la biosintesi delle purine in cellule in rapida crescita [2]. È quindi probabile che l'attivazione di Nrf97 possa essere protettiva e potrebbe invertire la disfunzione mitocondriale nella carenza di PINK2. Infatti, l'attivazione farmacologica di Nrf1 da parte del sulforafano, o il triterpenoide RTA-2, ripristina e protegge le cellule carenti di PINK408 dalla tossicità della dopamina [1]. Sebbene i meccanismi sottostanti sembrino complessi, insieme, questi risultati indicano che l'attività Nrf98 può influenzare la biogenesi mitocondriale influenzando i livelli di espressione di fattori di trascrizione critici e coattivatori, nonché migliorando la biosintesi dei nucleotidi.

Nrf2 e integrità mitocondriale

Sebbene le prove dirette non siano sempre disponibili, vi sono forti indicazioni del fatto che Nrf2 è importante per l'integrità mitocondriale, in particolare in condizioni di stress ossidativo. I mitocondri isolati dal cervello e dal fegato di ratti a cui era stata somministrata una dose singola dell'attivatore Nrf2 sulforaphane sono resistenti all'apertura del poro di transizione della permeabilità mitocondriale (mPTP) causato dall'ossidante tert-butilidroperossido [99], [100]. L'mPTP, un complesso che consente alla membrana mitocondriale di diventare permeabile alle molecole con masse fino a 1500 Da, è stato recentemente identificato per essere formato da dimeri della F0F1-ATP sintasi [101]. La resistenza mediata dal sulforaphane all'apertura di mPTP è correlata all'aumento delle difese antiossidanti ei livelli di GSH mitocondriale, glutatione perossidasi 1, enzima malico 3 e tioredossina 2 sono tutti sovraregolati in frazioni mitocondriali isolate da animali trattati con sulforaphane [100].

Il danno alle proteine ​​mitocondriali e il deterioramento della respirazione causati dal prodotto di perossidazione lipidica elettrofila 4-idrossi-2-nonenale sono attenuati nei mitocondri isolati dalla corteccia cerebrale dei topi trattati con sulforafano [102]. Nelle cellule epiteliali renali di ratto e nel rene, il sulforafano è protettivo contro la tossicità indotta da cisplatino e gentamicina e la perdita di µm [103], [104]. Durante il trattamento delle cellule muscolari lisce aortiche di ratto con sulforafano sono stati osservati anche protezione contro un pannello di ossidanti (superossido, perossido di idrogeno, perossinitrito) ed elettrofili (4-idrossi-2-nonenale e acroleina) e un aumento delle difese antiossidanti mitocondriali [105 ]. In un modello di danno renale acuto indotto da contrasto, è stato recentemente dimostrato che il precondizionamento ischemico degli arti ha effetti protettivi, inclusa l'inibizione dell'apertura dell'mPTP e il gonfiore mitocondriale, mediante l'attivazione di Nrf2 conseguente all'inibizione di GSK3? [106].

La mitofagia, il processo mediante il quale i mitocondri disfunzionali vengono selettivamente inghiottiti dagli autofagosomi e consegnati ai lisosomi per essere degradati e riciclati dalla cellula, è essenziale per l'omeostasi mitocondriale [107], [108]. Considerando che non è stata stabilita alcuna relazione causale tra Nrf2 e mitofagia, ci sono prove che il fattore di trascrizione può essere importante nel controllo della qualità mitocondriale giocando un ruolo nella mitofagia. Ciò potrebbe essere particolarmente evidente in condizioni di stress ossidativo. Pertanto, in un modello di sepsi, gli aumenti dei livelli della catena leggera 1-II del marker autofagosoma MAP3 (LC3-II) e della proteina di carico p62 a 24 ore dopo l'infezione sono soppressi in Nrf2-KO rispetto ai topi WT [109] . Recentemente è stato scoperto un induttore della mitofagia a piccole molecole (chiamato induttore della mitofagia mediato da p62, PMI); questo composto 1,4-difenil-1,2,3-triazolo è stato originariamente progettato come attivatore Nrf2 che interrompe l'interazione del fattore di trascrizione con Keap1 [110]. Simile alle cellule in cui Nrf2 è geneticamente sovraregolato (Keap1-KD o Keap1-KO), le cellule esposte a PMI hanno un riposo maggiore. È importante sottolineare che l'aumento della localizzazione mitocondriale LC3 che si osserva dopo il trattamento PMI delle cellule WT non si verifica nelle cellule Nrf2-KO, suggerendo il coinvolgimento di Nrf2.

Infine, l'analisi ultrastrutturale delle sezioni epatiche ha rivelato la presenza di mitocondri gonfiati con ridotta crista e membrane disgregate negli epatociti di Nrf2-KO, ma non in WT, topi che erano stati nutriti con una dieta ricca di grassi per le settimane 24; in particolare, questi fegati mostrano evidenti prove dello stress ossidativo e dell'infiammazione [68]. Si può concludere che Nrf2 ha un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'integrità mitocondriale in condizioni di stress ossidativo e infiammatorio.

Sulforafano e suoi effetti su cancro, mortalità, invecchiamento, cervello e comportamento, malattie cardiache e altro

Gli isotiocianati sono alcuni dei composti vegetali più importanti che si possono ottenere nella dieta. In questo video faccio il caso più completo per loro che sia mai stato fatto. Soglia di attenzione breve? Passa al tuo argomento preferito facendo clic su uno dei seguenti punti temporali. Timeline completa di seguito.

Sezioni chiave:

  • 00: 01: 14 - Cancro e mortalità
  • 00: 19: 04 - Invecchiamento
  • 00: 26: 30 - Cervello e comportamento
  • 00: 38: 06 - Riassunto finale
  • 00: 40: 27 - Dose

Timeline completa:

  • 00: 00: 34 - Introduzione di sulforaphane, uno degli obiettivi principali del video.
  • 00: 01: 14 - Consumo di verdure crocifere e riduzione della mortalità per tutte le cause.
  • 00: 02: 12 - Rischio di cancro alla prostata.
  • 00: 02: 23 - Rischio di cancro alla vescica.
  • 00: 02: 34 - Carcinoma polmonare nei fumatori.
  • 00: 02: 48 - Rischio di cancro al seno.
  • 00: 03: 13 - Ipotetico: cosa succede se hai già un cancro? (Interventistica)
  • 00: 03: 35 - Meccanismo plausibile che guida i dati associativi sul cancro e sulla mortalità.
  • 00: 04: 38 - Sulforaphane e cancro.
  • 00: 05: 32 - Prova animale che mostra un forte effetto dell'estratto di germogli di broccolo sullo sviluppo del tumore della vescica nei ratti.
  • 00: 06: 06 - Effetto dell'integrazione diretta di sulforafano nei pazienti affetti da cancro alla prostata.
  • 00: 07: 09 - Bioaccumulo di metaboliti di isotiocianato nel tessuto mammario effettivo.
  • 00: 08: 32 - Inibizione delle cellule staminali del carcinoma mammario.
  • 00: 08: 53 - Lezione di storia: le brassiche sono state istituite come aventi proprietà sanitarie anche nell'antica Roma.
  • 00: 09: 16 - La capacità del Sulforaphane di potenziare l'escrezione di cancerogeno (benzene, acroleina).
  • 00: 09: 51 - NRF2 come interruttore genetico tramite elementi di risposta antiossidante.
  • 00: 10: 10 - Come l'attivazione di NRF2 migliora l'escrezione di cancerogeno tramite glutatione-S-coniugati.
  • 00: 10: 34 - I cavoletti di Bruxelles aumentano la glutatione-S-transferasi e riducono il danno al DNA.
  • 00: 11: 20 - La bevanda di germogli di broccoli aumenta l'escrezione di benzene di 61%.
  • 00: 13: 31 - L'omogenato di germogli di broccoli aumenta gli enzimi antiossidanti nelle vie aeree superiori.
  • 00: 15: 45 - Consumo di verdure crocifere e mortalità per malattie cardiache.
  • 00: 16: 55 - La polvere di germogli di broccoli migliora i lipidi nel sangue e il rischio complessivo di malattie cardiache nei diabetici di tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Inizio della sezione di invecchiamento.
  • 00: 19: 21 - La dieta arricchita con sulforafano migliora la durata della vita dei coleotteri da 15 a 30% (in determinate condizioni).
  • 00: 20: 34 - L'importanza della bassa infiammazione per la longevità.
  • 00: 22: 05 - Le verdure crocifere e la polvere di germogli di broccoli sembrano ridurre un'ampia varietà di marcatori infiammatori negli esseri umani.
  • 00: 23: 40 - Ricapitolazione di metà video: cancro, sezioni di invecchiamento
  • 00: 24: 14 - Gli studi sui topi suggeriscono che il sulforafano potrebbe migliorare la funzione immunitaria adattativa in età avanzata.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane ha migliorato la crescita dei peli in un modello murino di calvizie. Immagine su 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Inizio della sezione cervello e comportamento.
  • 00: 27: 18 - Effetto dell'estratto di germogli di broccoli sull'autismo.
  • 00: 27: 48 - Effetto del glucorapanin sulla schizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Inizio della discussione sulla depressione (meccanismo e studi plausibili).
  • 00: 31: 21 - Lo studio del mouse utilizzando 10 diversi modelli di depressione indotta da stress mostra sulforapano in modo simile efficace come fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - Lo studio mostra che l'ingestione diretta di glucorafanina nei topi è altrettanto efficace nel prevenire la depressione dal modello di stress sociale di sconfitta.
  • 00: 33: 01 - Inizio della sezione di neurodegenerazione.
  • 00: 33: 30 - Sulforaphane e malattia di Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane e morbo di Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane e la malattia di Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane aumenta le proteine ​​da shock termico.
  • 00: 34: 43 - Inizio della sezione traumatica di lesioni cerebrali.
  • 00: 35: 01 - Sulforaphane iniettato immediatamente dopo TBI migliora la memoria (studio del mouse).
  • 00: 35: 55 - Sulforaphane e plasticità neuronale.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane migliora l'apprendimento nel modello di diabete di tipo II nei topi.
  • 00: 37: 19 - Distrofia muscolare sulforapano e duchenne.
  • 00: 37: 44 - Inibizione della miostatina nelle cellule muscolari satelliti (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Ricapitolazione tardiva: mortalità e cancro, danno al DNA, stress ossidativo e infiammazione, escrezione di benzene, malattie cardiovascolari, diabete di tipo II, effetti sul cervello (depressione, autismo, schizofrenia, neurodegenerazione), via NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pensieri sulla determinazione di una dose di germogli di broccoli o sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Aneddoti su germinazione a casa.
  • 00: 43: 14 - Sulle temperature di cottura e sull'attività del sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversione batterica intestinale del sulforafano da glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Gli integratori funzionano meglio se combinati con la mirosinasi attiva delle verdure.
  • 00: 44: 56 - Tecniche di cottura e verdure crucifere.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianati come goitrogens.
Dr Jimenez White Coat
Nrf2 è un fattore di trascrizione che svolge un ruolo importante nel sistema di difesa antiossidante cellulare del corpo umano. L'elemento antiossidante reattivo, o ARE, è un meccanismo regolatore dei geni. Numerosi studi hanno dimostrato che Nrf2, o fattore 2 correlato a NF-E2, regola un'ampia varietà di geni basati su ARE in diversi tipi di cellule. È stato anche scoperto che Nrf2 svolge un ruolo essenziale nella protezione cellulare e nell'anti-cancerogenicità, dimostrando che Nrf2 può essere un trattamento efficace nella gestione delle malattie neurodegenerative e dei tumori che si ritiene siano causati dallo stress ossidativo. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Osservazioni conclusive

Sebbene molte domande rimangano aperte, le prove sperimentali disponibili indicano chiaramente che Nrf2 è un attore importante nel mantenimento dell'omeostasi mitocondriale e dell'integrità strutturale. Questo ruolo diventa particolarmente critico in condizioni di stress ossidativo, elettrofilo e infiammatorio quando la capacità di sovraregolazione delle risposte citoprotettive mediate da Nrf2 influenza la salute generale e la sopravvivenza della cellula e dell'organismo. Il ruolo di Nrf2 nella funzione mitocondriale rappresenta un altro strato dei grandi meccanismi citoprotettivi orchestrati da questo fattore di trascrizione. Poiché molte condizioni patologiche umane hanno lo stress ossidativo, l'infiammazione e la disfunzione mitocondriale come componenti essenziali della loro patogenesi, l'attivazione farmacologica di Nrf2 è promettente per la prevenzione e il trattamento delle malattie. Comprensione completa dei meccanismi precisi con cui Nrf2 influenza la funzione mitocondriale è essenziale per la progettazione razionale di futuri studi clinici e può offrire nuovi biomarcatori per il monitoraggio dell'efficacia terapeutica.

Ringraziamenti

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584915002129

Lo scopo dell'articolo sopra era quello di discutere, oltre a dimostrare, il ruolo emergente di Nrf2 nella funzione mitocondriale. Nrf2 o fattore nucleare fattore eritroide 2 correlato, è un regolatore emergente della resistenza cellulare agli ossidanti che possono contribuire allo stress ossidativo, influenzando la funzione cellulare e portando allo sviluppo di tossicità, malattie croniche e persino cancro. Mentre la produzione di ossidanti nel corpo umano può servire a vari scopi, tra cui la divisione cellulare, l'infiammazione, la funzione immunitaria, l'autofagia e la risposta allo stress, è essenziale controllare la loro sovrapproduzione per prevenire problemi di salute. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato ai problemi di salute della colonna vertebrale e della chiropratica. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

Riferito da: Sciencedirect.com

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Mal di schienaè una delle cause più diffuse di disabilità e di giornate di lavoro perse in tutto il mondo. Il dolore alla schiena si attribuisce alla seconda ragione più comune per le visite mediche, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa l'80% della popolazione sperimenterà dolore alla schiena almeno una volta nella vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. Per questo motivo, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Gli infortuni sportivi o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia, a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, migliorando in definitiva il sollievo dal dolore.

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Nrf2 Signaling Pathway: Ruoli cardine nell'infiammazione

Nrf2 Signaling Pathway: Ruoli cardine nell'infiammazione

Nrf2 supporta l'attivazione di un gruppo di enzimi e geni antiossidanti e disintossicanti che proteggono il corpo umano dagli effetti di problemi di salute associati ad un aumento dei livelli di stress ossidativo, come il morbo di Alzheimer. È stata dimostrata una varietà di sostanze naturali per attivare il percorso Nrf2, che può aiutare a gestire i sintomi delle malattie neurodegenerative. Lo scopo di questo articolo è discutere il ruolo chiave di Nrf2 causato dall'infiammazione cronica.

Astratto

L'infiammazione è la caratteristica più comune di molte malattie e complicanze croniche, mentre svolge un ruolo critico nella cancerogenesi. Diversi studi hanno dimostrato che Nrf2 contribuisce al processo antinfiammatorio orchestrando il reclutamento di cellule infiammatorie e regolando l'espressione genica attraverso l'elemento di risposta antiossidante (ARE). La via di segnalazione Keap1 (proteina associata a ECH simile a Kelch) / Nrf2 (fattore 2 correlato a p45 NF-E2) / ARE regola principalmente l'espressione genica antinfiammatoria e inibisce la progressione dell'infiammazione. Pertanto, l'identificazione di nuovi fitochimici antinfiammatori dipendenti da Nrf2 è diventata un punto chiave nella scoperta di farmaci. In questa recensione, discutiamo i membri del percorso del segnale Keap1 / Nrf2 / ARE e dei suoi geni a valle, gli effetti di questo percorso su modelli animali di malattie infiammatorie e il crosstalk con il percorso NF-? B. Inoltre discutiamo anche della regolazione dell'inflammasoma NLRP3 da parte di Nrf2. Oltre a questo, riassumiamo lo scenario attuale dello sviluppo di sostanze fitochimiche antinfiammatorie e altri che mediano la via di segnalazione Nrf2 / ARE.

parole chiave: Nrf2, Keap1, ARE, Infiammazione, Stress ossidativo, Fitochimico

Abbreviazioni

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

Introduzione

L'infiammazione è un processo complesso che si verifica quando i tessuti sono infettati o feriti da stimoli nocivi come agenti patogeni, danni o sostanze irritanti. Cellule immunitarie, vasi sanguigni e mediatori molecolari sono coinvolti in questa risposta protettiva [1]. L'infiammazione è anche un fenomeno patologico associato a una varietà di stati patologici indotti principalmente da fattori fisici, chimici, biologici e psicologici. Lo scopo dell'infiammazione è di limitare ed eliminare le cause del danno cellulare, cancellare e / o assorbire cellule e tessuti necrotici e iniziare la riparazione dei tessuti. Si distinguono due distinte forme di infiammazione: acuta e cronica. L'infiammazione acuta è auto-limitante e benefica per l'ospite, ma l'infiammazione cronica prolungata è una caratteristica comune di molte malattie croniche e complicanze. L'infiltrazione diretta di molte cellule immunitarie mononucleari come monociti, macrofagi, linfociti e plasmacellule, così come la produzione di citochine infiammatorie, porta a infiammazione cronica. È noto che l'infiammazione cronica svolge un ruolo fondamentale nella carcinogenesi [2]. In generale, sia i percorsi protesici che quelli antinfiammatori interagiscono nel normale processo infiammatorio.

Nel processo infiammatorio patologico vengono prima attivati ​​mastociti, monociti, macrofagi, linfociti e altre cellule immunitarie. Quindi le cellule vengono reclutate nel sito della lesione, con conseguente generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) che danneggiano le macromolecole compreso il DNA. Allo stesso tempo, queste cellule infiammatorie producono anche grandi quantità di mediatori infiammatori come citochine, chemochine e prostaglandine. Questi mediatori reclutano ulteriormente i macrofagi nei siti di infiammazione localizzati e attivano direttamente più cascate di trasduzione del segnale e fattori di trascrizione associati all'infiammazione. Le vie di segnalazione NF-? B (fattore nucleare kappa B), MAPK (proteina chinasi attivata da mitogeno) e JAK (janus chinasi) -STAT (trasduttori di segnale e attivatori di trascrizione) sono coinvolte nello sviluppo della via classica dell'infiammazione [3], [4], [5]. Studi precedenti hanno rivelato che il fattore di trascrizione Nrf2 (fattore 2 correlato a p45 NF-E2) regola l'espressione degli enzimi disintossicanti di fase II tra cui NADPH, NAD (P) H chinone ossidoreduttasi 1, glutatione perossidasi, ferritina, eme ossigenasi-1 (HO -1) e geni antiossidanti che proteggono le cellule da varie lesioni attraverso i loro effetti antinfiammatori, influenzando così il decorso della malattia [6], [7], [8].

Considerando questi notevoli risultati, lo sviluppo di farmaci terapeutici mirati per le malattie infiammatorie attraverso le vie di segnalazione ha suscitato molto interesse negli ultimi anni. In questa recensione, riassumiamo la ricerca sulla via di segnalazione di Keap1 (proteina associata a ECH associato a Kelch) / Nrf2 (fattore NF-E2 p45 correlato 2) / ARE (elemento di risposta antiossidante) nell'infiammazione.

Struttura e regolazione di Nrf2

Regolamento Nrf1 dipendente da Keap2

Nrf2 appartiene alla sottofamiglia Cap n Collar (CNC) e comprende sette domini funzionali, Neh (Omologia Nrf2-ECH) da 1 a Neh7 [9], [10]. Neh1 è un dominio CNC-bZIP che consente a Nrf2 di eterodimerizzare con piccole proteine ​​musculoaponeurotiche fibrosarcoma (Maf), DNA e altri partner di trascrizione, oltre a formare un complesso nucleare con l'enzima ubiquitina-coniugante UbcM2 [11], [12]. Neh2 contiene due importanti motivi noti come DLG ed ETGE, che sono essenziali per l'interazione tra Nrf2 e il suo regolatore negativo Keap1 [13], [14].

Keap1 è un adattatore di substrato per l'ubiquitina ligasi E3 a base di cullina, che inibisce l'attività trascrizionale di Nrf2 tramite ubiquitinazione e degradazione proteasomale in condizioni normali [15], [16], [17]. I domini KELCH dell'omodimero Keap1 si legano con i motivi DLG ed ETGE del dominio Nrf2-Neh2 nel citosol, dove ETGE agisce come una cerniera con affinità più elevata e DLG agisce come un latch [18]. Sotto stress ossidativo o dopo esposizione a attivatori Nrf2, Nrf2 si dissocia dal legame Keap1 a causa della modifica tiolica dei residui di cisteina Keap1 che alla fine previene l'ubiquitinazione e la degradazione proteasomale di Nrf2 [19]. Quindi Nrf2 si traspone nel nucleo, eterodimerizza con piccole proteine ​​Maf e transattiva una batteria di geni ARE (Fig. 1A). Il terminale carbossitico di Neh3 agisce come un dominio di transattivazione interagendo con il co-attivatore della trascrizione noto come CHD6 (proteina legante il DNA di cromo-ATPasi / elicasi) [20]. Neh4 e Neh5 agiscono anche come domini di transattivazione, ma si legano a un altro co-attivatore trascrizionale noto come CBP (proteina legante le proteine ​​leganti la cAMP-risposta-elemento) [21]. Inoltre, Neh4 e Neh5 interagiscono con il cofattore nucleare RAC3 / AIB1 / SRC-3, portando a un'espressione genica ARE [2] potenziata da Nrf22. Neh5 ha un segnale di esportazione nucleare sensibile al redox che è cruciale per la regolazione e la localizzazione cellulare di Nrf2 [23].

Figura 1 Keap1-dipendente e regolazione indipendente di Nrf2. (A) In condizioni basali, Nrf2 viene sequestrato con Keap1 dai suoi due motivi (ETGE e DLG) che porta all'ubiquitinazione mediata da CUL3 seguita dalla degradazione del proteasoma. Sotto stress ossidativo, Nrf2 si dissocia da Keap1, si trasloca nel nucleo e attiva la batteria del gene ARE. (B) GSK3 fosforila Nrf2 e questo facilita il riconoscimento di Nrf2 da? -TrCP per l'ubiquitinazione mediata da CUL1 e la successiva degradazione del proteasoma. (C) p62 viene sequestrato con Keap1, portando alla sua degradazione autofagica, alla liberazione di Nrf2 e all'aumento della segnalazione Nrf2.

Regolamento Nrf1 indipendente da Keap2

Prove emergenti hanno rivelato un nuovo meccanismo di regolazione Nrf2 indipendente da Keap1. Il dominio Neh6 ricco di serina di Nrf2 gioca un ruolo cruciale in questa regolazione legandosi con i suoi due motivi (DSGIS e DSAPGS) alla proteina contenente ripetizione di? -Transducina (? -TrCP) [24]. ? -TrCP è un recettore substrato per il complesso ubiquitina ligasi Skp1 Cul1 Rbx1 / Roc1 che prende di mira Nrf2 per l'ubiquitinazione e la degradazione proteasomale. La glicogeno sintasi chinasi-3 è una proteina cruciale coinvolta nella stabilizzazione e regolazione di Nrf1 indipendente da Keap2; fosforila Nrf2 nel dominio Neh6 per facilitare il riconoscimento di Nrf2 da parte di? -TrCP e la successiva degradazione delle proteine ​​[25] (Fig. 1B).

Altri regolatori Nrf2

Un'altra linea di evidenze ha rivelato un percorso non canonico di attivazione Nrf62 dipendente da p2 in cui p62 sequestra Keap1 a degradazione autofagica che alla fine porta alla stabilizzazione di Nrf2 e alla transattivazione dei geni dipendenti da Nrf2 [26], [27], [ 28], [29] (Fig. 1C).

Un numero sempre maggiore di prove suggerisce che diversi miRNA svolgono un ruolo importante nella regolazione dell'attività Nrf2 [30]. Sangokoya et al. [31] hanno dimostrato che il miR-144 sottoregola direttamente l'attività Nrf2 nella linea cellulare dei linfoblasti K562, nelle cellule progenitrici eritroidi umane primarie e nei reticolociti dell'anemia falciforme. Un altro interessante studio sulle cellule epiteliali del seno umano ha dimostrato che miR-28 inibisce Nrf2 attraverso un meccanismo indipendente da Keap1 [32]. Allo stesso modo, miRNA come miR-153, miR-27a, miR-142-5p e miR144 sottoregolano l'espressione di Nrf2 nella linea cellulare SH-SY5Y neuronale [33]. Singh et al. [34] hanno dimostrato che l'espressione ectopica di miR-93 diminuisce l'espressione dei geni regolati da Nrf2 in un modello di ratto di carcinogenesi mammaria indotto da 17? -Estradiolo (E2).

Una recente scoperta del nostro laboratorio ha identificato un inibitore endogeno di Nrf2 noto come recettore X retinoico alfa (RXR?). RXR? è un recettore nucleare, interagisce con il dominio Neh7 di Nrf2 (residui amminoacidici 209-316) tramite il suo dominio di legame al DNA (DBD) e inibisce specificamente l'attività Nrf2 nel nucleo. Inoltre, è stato riportato che altri recettori nucleari come il recettore attivato dal proliferatore del perossisoma, ER, recettore correlato agli estrogeni e i recettori glucocorticoidi sono inibitori endogeni dell'attività Nrf2 [9], [10].

Ruolo antinfiammatorio dell'asse Nrf2 / HO-1

HO-1 è l'enzima inducibile e l'enzima limitante della velocità che catalizza la degradazione dell'eme in monossido di carbonio (CO) e ferro libero e biliverdina in bilirubina. Il degrado enzimatico dell'eme libera pro-infiammatoria e la produzione di composti anti-infiammatori come la CO e la bilirubina svolgono un ruolo importante nel mantenimento degli effetti protettivi di HO-1 (Fig. 2).

Figura 2 Panoramica del percorso Nrf2 / HO-1. In condizioni basali, Nrf2 si lega al suo repressore Keap1 che porta all'ubiquitinazione seguita dalla degradazione del proteasoma. Durante lo stress ossidativo, Nrf2 libero si trasloca nel nucleo, dove si dimerizza con i membri della piccola famiglia Maf e si lega ai geni ARE come HO-1. HO-1 sovraregolato catalizza l'eme in CO, bilirubina e ferro libero. Il CO agisce come un inibitore della via NF-? B che porta alla diminuzione dell'espressione delle citochine pro-infiammatorie, mentre la bilirubina agisce anche come antiossidante. Inoltre, HO-1 inibisce direttamente le citochine proinfiammatorie oltre ad attivare le citochine antinfiammatorie, portando così al bilanciamento del processo infiammatorio.

Nrf2 induce il gene HO-1 aumentando l'espressione di mRNA e proteine ​​ed è uno dei classici geni regolati Nrf2 ampiamente utilizzato in numerosi studi in vitro e in vivo. Diversi studi hanno dimostrato che HO-1 e i suoi metaboliti hanno significativi effetti antinfiammatori mediati da Nrf2. L'aumento dell'espressione di HO-1, mediata da Nrf2 attivato, porta all'inibizione della segnalazione di NF-B, che si traduce in una ridotta lesione della mucosa intestinale e disfunzione della giunzione stretta nel modello di trapianto di fegato di ratto Sprague-Dawley maschile [35]. La sovraregolazione dell'espressione di HO-2 dipendente da Nrf1 può proteggere i mioblasti C2C12 derivati ​​dal topo dalla citotossicità di H2O2 [36]. L'HO-2 dipendente da Nrf1 ha un impatto sulle risposte infiammatorie mediate dai lipopolisaccaridi (LPS) nei macrofagi cellulari schiumogeni RAW264.7 o derivati ​​dai macrofagi peritoneali di topo. L'attività Nrf2 desensibilizza il fenotipo dei macrofagi delle cellule schiumose e previene l'infiammazione smodata dei macrofagi, che svolgono un ruolo importante nella progressione dell'aterosclerosi [37]. L'asse Nrf2 / HO-1 colpisce le cellule microgliali di topo BV2 indotte da LPS e le cellule HT22 dell'ippocampo di topo, con impatto sulla neuroinfiammazione. Sovraregolazione dell'espressione di HO-1 tramite la via Nrf2 nelle cellule microgliali BV2 di topo che difendono la morte cellulare delle cellule HT22 dell'ippocampo di topo [38]. Inoltre, le molecole ibride a base di cobalto (HYCO) che combinano un induttore Nrf2 con un rilascio di monossido di carbonio (CO) aumentano l'espressione di Nrf2 / HO-1, liberano CO ed esercitano attività antinfiammatoria in vitro. Gli HYCO regolano anche il tessuto HO-1 e rilasciano CO nel sangue dopo la somministrazione in vivo, supportando il loro potenziale utilizzo contro condizioni infiammatorie [39]. La sovraregolazione Nrf2 / HO-1 riduce l'infiammazione aumentando l'attività efferocitica dei macrofagi murini trattati con taurina clorammina [40]. Complessivamente, i modelli sperimentali sopra spiegati hanno rivelato che l'asse Nrf2 / HO-1 gioca un ruolo importante nella funzione antinfiammatoria, suggerendo che Nrf2 è un bersaglio terapeutico nelle malattie associate all'infiammazione.

Inoltre, i sottoprodotti di HO-1 come la CO, la bilirubina, agiscono come un potente antiossidante durante lo stress ossidativo e il danno cellulare [41], [42]; sopprime l'encefalomielite autoimmune e l'epatite [43], [44]; e protegge topi e ratti contro lo shock endotossico impedendo la generazione di iNOS e NO [45], [46], [47]. Inoltre, la bilirubina riduce l'attivazione e la disfunzione endoteliale [48]. È interessante notare che la bilirubina riduce la trasmigrazione dei leucociti endoteliali tramite la molecola di adesione 1 [49]. Questi riferimenti specifici che indicano non solo HO-1 agisce come un potente agente antinfiammatorio ma anche i suoi metaboliti.

Mediatori infiammatori ed enzimi inibiti da Nrf2

Citochine e chemochine

Le citochine sono proteine ​​a basso peso molecolare e polipeptidi secreti da una varietà di cellule; regolano la crescita cellulare, la differenziazione e la funzione immunitaria e sono coinvolti nell'infiammazione e nella guarigione delle ferite. Le citochine includono interleuchine (IL), interferoni, fattore di necrosi tumorale (TNF), fattore stimolante le colonie, chemochine e fattori di crescita. Alcune citochine sono considerate mediatori pro-infiammatori mentre altre hanno funzioni antinfiammatorie. L'esposizione allo stress ossidativo provoca la sovrapproduzione di citochine che causa stress ossidativo nelle cellule bersaglio. Diverse citochine pro-infiammatorie vengono prodotte in eccesso quando NF-? B viene attivato dallo stress ossidativo. Inoltre, lo stress ossidativo pro-infiammatorio provoca un'ulteriore attivazione di NF-? B e la sovrapproduzione di citochine. L'attivazione del sistema Nrf2 / ARE gioca un ruolo importante nell'interrompere questo ciclo. Le chemochine sono una famiglia di piccole citochine, il cui ruolo principale è guidare la migrazione delle cellule infiammatorie. Funzionano principalmente come agenti chemiotattici per leucociti, monociti, neutrofili e altre cellule effettrici.

È stato riportato che l'attivazione di Nrf2 impedisce la sovraregolazione trascrizionale indotta da LPS delle citochine pro-infiammatorie, comprese IL-6 e IL-1? [50]. IL-1? e la produzione di IL-6 è aumentata anche in Nrf2? /? topi con colite indotta da destrano solfato [51], [52]. Nrf2 inibisce la produzione di IL-17 a valle e altri fattori infiammatori Th1 e Th17 e sopprime il processo patologico in un modello sperimentale di sclerosi multipla, l'encefalite autoimmune [53]. I geni antiossidanti Nrf2-dipendenti HO-1, NQO-1, Gclc e Gclm bloccano TNF-?, IL-6, la proteina 1 attrattiva della chemio monocita (MCP1), la proteina infiammatoria 2 dei macrofagi (MIP2) e l'infiammazione mediatori. Ma nel caso dei topi knockout Nrf2, l'effetto antinfiammatorio non si verifica [54]. I neutrofili peritoneali da topi knockout Nrf2 trattati con LPS hanno livelli significativamente più alti di citochine (TNF-? E IL-6) e chemochine (MCP1 e MIP2) rispetto alle cellule wild-type (WT) [54]. In vitro, il trasferimento del gene Nrf2 a cellule muscolari lisce aortiche umane e di coniglio sopprime la secrezione di MCP1 [8], [55] e l'espressione di HO-2 dipendente da Nrf1 sopprime TNF -? - stimolato NF-? B e MCP-1 secrezione nelle cellule endoteliali della vena ombelicale umana [56]. Questi risultati suggeriscono che, in risposta a stimoli infiammatori, la sovraregolazione della segnalazione Nrf2 inibisce la sovrapproduzione di citochine e chemochine pro-infiammatorie, oltre a limitare l'attivazione di NF-? B.

Molecole di adesione cellulare

Le molecole di adesione cellulare (CAM) sono proteine ​​che si legano alle cellule o alla matrice extracellulare. Situati sulla superficie cellulare, sono coinvolti nel riconoscimento cellulare, nell'attivazione cellulare, nella trasduzione del segnale, nella proliferazione e nella differenziazione. Tra i CAM, ICAM-1 e VCAM-1 sono membri importanti della superfamiglia delle immunoglobuline. L'ICAM-1 è presente in basse concentrazioni nelle membrane delle cellule leucocitarie e endoteliali. Dopo la stimolazione delle citochine, la concentrazione aumenta in modo significativo. L'ICAM-1 può essere indotto da IL-1 e TNF ed è espresso dall'endotelio vascolare, dai macrofagi e dai linfociti. È un ligando dell'integrina, un recettore presente sui leucociti. Quando il ponte ICAM-1-integrina viene attivato, i leucociti si legano alle cellule endoteliali e quindi migrano nei tessuti subendoteliali [57]. VCAM-1 media l'adesione di linfociti, monociti, eosinofili e basofili all'endotelio vascolare e contribuisce al reclutamento dei leucociti, che alla fine porta a danni ai tessuti dovuti allo stress ossidativo. Nrf2 inibisce l'attività del promotore di VCAM-1 [58]. Il gene a valle HO-2 regolato da Nrf1 può influenzare l'espressione di E-selectina e VCAM-1, molecole di adesione associate alle cellule endoteliali [59]. L'espressione polmonare di diverse CAM come CD-14, TREM1, SELE, SELP e VCAM-1 sono significativamente più alte in Nrf2? /? topi rispetto ai topi Nrf2 + / + [60]. Nrf2 nelle cellule endoteliali aortiche umane sopprime l'espressione di VCAM-1 indotta da TNF -? - e interferisce con l'adesione delle cellule monocitiche U937 indotte da TNF -? La sovraespressione di Nrf8 inibisce anche l'espressione genica VCAM-2 indotta da TNF -? - nelle cellule endoteliali microvascolari umane [1]. Si trova che l'acido 61-idrossiantranilico (HA) antiossidante naturale, uno dei metaboliti dell'l-triptofano formati in vivo lungo la via metabolica nota come via della chinurenina durante l'infiammazione o l'infezione, induce l'espressione di HO-3 e stimola Nrf1 nell'ombelicale umano cellule endoteliali della vena (HUVEC). L'espressione di HO-2 dipendente da Nrf2 indotta da HA inibisce la secrezione di MCP-1, l'espressione di VCAM-1 e l'attivazione di NF-kB associata a danno vascolare e infiammazione nell'aterosclerosi [1]. Il derivato calcone sintetico antiproliferativo e antinfiammatorio 56?, 2?, 4? -Tris (metossimetossi) calcone inibisce ICAM-6, la citochina proinfiammatoria IL-1? E TNF-? espressione nel tessuto del colon di topi trattati con acido trinitrobenzensolfonico [1]. La sovraregolazione di Nrf62 inibisce l'espressione di ICAM-2 indotta da TNF -? - nelle cellule epiteliali pigmentate retiniche umane trattate con licopene [1]. Tutti questi studi suggeriscono che Nrf63 svolge un ruolo chiave nel processo infiammatorio regolando la migrazione e l'infiltrazione delle cellule infiammatorie nel tessuto infiammato.

Matrix Metalloproteinases (MMP)

Le MMP sono ampiamente presenti nella matrice extracellulare e sono coinvolte in processi fisiologici e patologici come la proliferazione cellulare, la migrazione, il differenziamento, la guarigione delle ferite, l'angiogenesi, l'apoptosi e le metastasi tumorali. È stato riportato che l'asse Nrf2 / HO-1 inibisce MMP-9 nei macrofagi e MMP-7 nelle cellule epiteliali intestinali umane, e questo è utile nel trattamento della malattia infiammatoria intestinale [62], [64]. Il danno cutaneo indotto dall'irradiazione UV è più grave nei topi knockout Nrf2 rispetto ai topi WT e il livello di MMP-9 è significativamente più alto, indicando che Nrf2 riduce l'espressione di MMP-9. Pertanto, Nrf2 è considerato protettivo contro l'irradiazione UV [65]. Un altro studio ha anche riportato che l'attivazione trascrizionale sottoregolata di MMP-9 nell'invasione e nell'infiammazione delle cellule tumorali è regolata attraverso l'inibizione della via di segnalazione NF-kB [66]. Nella lesione traumatica del midollo spinale, la via di segnalazione NF-kB partecipa anche alla regolazione dei livelli di mRNA di MMP-9 [67]. Pertanto, nell'infiammazione la regolazione delle MMP è influenzata direttamente dalla via Nrf2 o indirettamente attraverso la via NF-? B influenzata da Nrf2.

Cyclooxygenase-2 (COX2) e Inducible Nitric Oxide Synthase (INOS)

Una serie di esperimenti su topi knockout Nrf2 hanno dimostrato il suo ruolo cruciale nell'infiammazione e nella regolazione di geni pro-infiammatori come COX-2 e iNOS. Per la prima volta, Khor et al. riportato una maggiore espressione di citochine pro-infiammatorie come COX-2 e iNOS nei tessuti del colon di Nrf2? /? topi rispetto ai topi WT Nrf2 + / +, indicando che Nrf2 sopprime la loro attività [51]. Un altro rapporto sul pretrattamento con sulforafano, uno dei ben noti attivatori Nrf2 presenti nelle verdure crocifere, ha dimostrato il suo effetto antinfiammatorio di inibire l'espressione di TNF-?, IL-1 ?, COX-2 e iNOS a entrambi gli mRNA e livelli di proteine ​​nei macrofagi peritoneali primari da topi Nrf2 + / + rispetto a quelli da Nrf2? /? topi [68]. Allo stesso modo, l'ippocampo di topi knockout Nrf2 con infiammazione indotta da LPS mostra anche una maggiore espressione di marcatori di infiammazione come iNOS, IL-6 e TNF-? rispetto ai topi WT [69]. Allo stesso modo, i topi knockout Nrf2 sono ipersensibili allo stress ossidativo indotto dalla 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina e mostrano un aumento dei livelli di mRNA e proteine ​​dei marcatori di infiammazione come COX-2, iNOS , IL-6 e TNF-? [70]. Inoltre, fegati di Nrf2? /? i topi stimolati con una dieta carente di metionina e colina hanno un'espressione di mRNA di Cox5 e iNOS ~ 2 volte più alta rispetto a quelli dei topi WT con la stessa dieta, suggerendo un ruolo antinfiammatorio di Nrf2 [71]. Recentemente, Kim et al. ha dimostrato che l'etil piruvato fitochimico esercita i suoi effetti antinfiammatori e antiossidanti diminuendo l'espressione di iNOS attraverso la segnalazione Nrf2 nelle cellule BV2. Hanno dimostrato che l'etil piruvato induce la traslocazione nucleare di Nrf2, che alla fine inibisce l'interazione tra p65 e p300, portando a una diminuzione dell'espressione di iNOS [72]. Inoltre, l'analogo del carbazolo LCY-2-CHO attiva Nrf2 e causa la sua traslocazione nucleare, portando alla soppressione dell'espressione di COX2 e iNOS [73] nelle cellule muscolari lisce vascolari aortiche di ratto.

Ruolo paradossale di Nrf2 nel regolamento di NLRP3 iIflammasome Activity

La famiglia NLR, dominio pirinico contenente 3 (NLRP3) inflammasoma è un complesso multiproteico che funziona come un recettore di riconoscimento dei patogeni (PRR) e riconosce l'ampia gamma di segnali di stress ossidativo microbico come i pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP), Danni- molecole di pattern molecolari associate (DAMP) e ROS [74]. L'inflammasoma NLRP3 attivato media la scissione della caspasi-1 e la secrezione della citochina pro-infiammatoria interleuchina-1? (IL-1?) Che alla fine induce il processo di morte cellulare noto come piroptosi che protegge gli ospiti da un'ampia gamma di agenti patogeni [75]. Tuttavia, l'attivazione aberrante dell'inflammasoma è associata a malattie da ripiegamento errato delle proteine ​​come encefalopatie spongiformi trasmissibili, morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson e anche diabete di tipo 2 [76], cancro [77], gotta e aterosclerosi [78].

Una recente osservazione del gruppo Rong Hu sull'associazione di Nrf2 con la regolazione negativa dell'inflammasoma ha rivelato che Nrf2 induce l'espressione di NQO1 che porta all'inibizione dell'attivazione dell'inflammasoma NLRP3, della scissione della caspasi-1 e dell'IL-1? generazione nei macrofagi. Inoltre, un ben noto attivatore Nrf2, tert-butilidrochinone (tBHQ) ha regolato negativamente la trascrizione NLRP3 attivando l'ARE in modo Nrf2-dipendente [79]. Oltre all'osservazione di cui sopra, lo stesso gruppo è stato anche rivelato che il dimetilfumarato (DMF) previene la colite indotta da DSS attivando la via di segnalazione Nrf2 che è coinvolta nella traslocazione nucleare Nrf2 e nell'inibizione dell'assemblaggio dell'inflammasoma NLRP3 [80].

Una serie di esperimenti che utilizzano composti naturali e sintetici hanno anche rivelato l'effetto inibitorio di Nrf2 sull'attivazione dell'inflammasoma NLRP3. Ad esempio, il trattamento dell'epigallocatechina-3-gallato (EGCG) nei topi con nefrite lupica ha dimostrato di diminuire l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 renale che è mediata dalla via di segnalazione Nrf2 [81]. Allo stesso modo, il citrale (3,7-dimetil-2,6-ottadienale), un importante composto attivo in una medicina erboristica cinese Litsea cubeba, inibisce l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 tramite la via di segnalazione antiossidante Nrf2 nel modello murino accelerato e grave di nefrite lupica (ASLN) [82]. Allo stesso modo, la biocanina ha protetto contro il danno epatico indotto da LPS / GalN attivando la via Nrf2 e inibendo l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 nei topi maschi BALB / c [83]. Inoltre, è stato anche dimostrato che la mangiferina sovra-regola l'espressione di Nrf2 e HO-1 in modo dose-dipendente e ha inibito NLRP3 epatico indotto da LPS / D-GalN, ASC, caspase-1, IL-1? e TNF-? espressione [84].

Nonostante la regolazione negativa di NLRP3 da parte di Nrf2, attiva anche la funzione inflammasoma NLRP3 e AIM2. Haitao Wen e colleghi lo hanno scoperto, Nrf2? /? i macrofagi di topo hanno mostrato l'attivazione difettosa dell'inflammasoma NLRP3 e AIM2 ma non dell'inflammasoma NLRC4 [85]. È interessante notare che questa osservazione descrive le funzioni sconosciute di Nrf2 nel contesto delle malattie associate all'infiammazione; quindi è molto importante studiare ulteriormente per rivelare il meccanismo in cui Nrf2 attiva la funzione inflammasoma prima di considerarlo come un target terapeutico.

Soppressione della trascrizione di citochine proinfiammatorie da parte di Nrf2

Un'indagine molto recente basata sui risultati dell'immunoprecipitazione della cromatina (ChIP) -seq e ChIP-qPCR nei macrofagi del topo ha rivelato che Nrf2 si lega alle regioni promotrici di citochine pro-infiammatorie come IL-6 e IL-1? e inibisce il reclutamento di RNA Pol II. Di conseguenza, RNA Pol II non è in grado di elaborare l'attivazione trascrizionale di IL-6 e IL-1? che alla fine porta all'inibizione dell'espressione genica. Per la prima volta, il gruppo di Masayuki Yamamoto ha rivelato il nuovo meccanismo mediante il quale Nrf2 non solo transattiva i suoi geni a valle attraverso ARE, ma sopprime anche l'attivazione trascrizionale di geni specifici con o senza ARE attraverso l'inibizione del reclutamento di RNA Pol II [50].

Diafonia tra Nrf2 e NF-? B Pathways

NF-? B è un complesso proteico responsabile della trascrizione del DNA che si trova in quasi tutti i tipi di cellule animali e coinvolto in vari processi come infiammazione, apoptosi, risposta immunitaria, crescita cellulare e sviluppo. p65, una proteina Rel della famiglia NF-? B, ha un dominio di transattivazione mentre p50 no e richiede l'eterodimerizzazione con la proteina Rel per attivare la trascrizione. Durante lo stress ossidativo, la I? B chinasi (IKK) viene attivata e provoca la fosforilazione di I? B, con conseguente rilascio e traslocazione nucleare di NF-? B. NF-? B provoca la trascrizione di mediatori pro-infiammatori come IL-6, TNF-?, INOS, IL-1 e adesione intracellulare COX-2.

La regolazione anormale di NF-? B è stata collegata ad artrite reumatoide, asma, malattie infiammatorie intestinali e gastrite indotta da infezione da Helicobacter pylori [86]. Si ritiene attualmente che l'attività di NF-kB influenzi la via di segnalazione Keapl / Nrf2 / ARE principalmente in tre aspetti: in primo luogo, Keap1 degrada IKK? attraverso l'ubiquitinazione, inibendo così l'attività di NF-? B [87]. In secondo luogo, il processo infiammatorio induce mediatori infiammatori come COX2 derivato dal ciclopentenone prostaglandina 15d-PGJ2, un forte elettrofilo che reagisce con Keap1 e attiva Nrf2, avviando così la trascrizione genica con simultanea inibizione dell'attività NF-kB [58], [88] ( Fig.3 A, B). Terzo, NF-? B può combinarsi con il coattivatore trascrizionale competitivo Nrf2 CBP [89], [90] (Fig. 3 C, D).

Figura 3 Diafonia tra i percorsi Nrf2 e NF-? B. (A) Keap1 dirige l'IKK verso l'ubiquitinazione mediata da CUL3 e la degradazione del proteasoma che alla fine porta all'inibizione della fosforilazione di NF-? B e questo meccanismo funziona anche come legame competitivo di Nrf2 e IKK con Keap1. (B) Lo stress ossidativo attiva IKK che fosforila NF-? B, portando alla sua traslocazione nel nucleo e all'attivazione di citochine proinfiammatorie come COX-2. Il prodotto terminale della COX-2 noto come 15d-PGJ2 agisce come un induttore di Nrf2 che alla fine porta alla soppressione dello stress ossidativo. (C) Nrf2 si lega al suo cofattore trascrizionale CBP insieme al piccolo Maf e ad altri macchinari trascrizionali per avviare l'espressione genica guidata da ARE. (D) Quando NF-? B si lega con CBP in modo competitivo, inibisce il legame di CBP con Nrf2, che porta all'inibizione della transattivazione di Nrf2.

Si presume che le vie di segnalazione Nrf2 e NF-? B interagiscano per controllare la trascrizione o la funzione delle proteine ​​bersaglio a valle. A giustificazione di questa ipotesi, molti esempi mostrano che l'attivazione e l'inibizione diretta o indiretta si verificano tra i membri delle vie Nrf2 e NF-? B (Fig. 4). In risposta a LPS, il knockdown di Nrf2 aumenta significativamente l'attività trascrizionale di NF-? B e la trascrizione del gene dipendente da NF-? B, dimostrando che Nrf2 impedisce l'attività di NF-? B [60], [91]. Inoltre, una maggiore espressione di HO-2 a valle dipendente da Nrf1 inibisce l'attività NF-? B. Quando le cellule del cancro alla prostata sono brevemente esposte a? -Tochoferil succinato, un derivato della vitamina E, l'espressione di HO-1 è sovraregolata. I prodotti finali di HO-1 inibiscono la traslocazione nucleare di NF-? B [92]. Questi studi in vivo suggeriscono che Nrf2 regola negativamente la via di segnalazione NF-kB. LPS stimola l'attività di legame del DNA NF-? B e il livello della subunità p65 di NF-? B è significativamente più alto negli estratti nucleari dai polmoni di Nrf2? /? rispetto ai topi WT, suggerendo un ruolo negativo di Nrf2 nell'attivazione di NF-? B. Inoltre, Nrf2? /? fibroblasti embrionali di topo trattati con LPS e TNF-? mostrano più prominente attivazione NF-? B causata dall'attivazione IKK e I? B-? degradazione [60]. E la clearance del virus respiratorio sinciziale è significativamente ridotta mentre l'attività di legame del DNA di NF-? B è aumentata in Nrf2? /? topi rispetto ai topi WT [93]. Nefrite lupica indotta da Pristane in Nrf2? /? i topi co-trattati con sulforafano hanno gravi danni renali e alterazioni patologiche, nonché un'elevata espressione di iNOS e attivazione di NF-? B rispetto al WT, suggerendo che Nrf2 migliora la nefrite lupica inibendo la via di segnalazione NF-? B e eliminando ROS [94 ]. L'attività di NF-? B si verifica anche quando le cellule vengono trattate con un induttore Nrf2 insieme a LPS e TNF- ?. Ad esempio, un derivato sintetico del calcone inibisce l'attivazione di NF-? B indotta dal TNF-α sia direttamente che indirettamente e in parte attraverso l'induzione dell'espressione di HO-1 nelle cellule HT-29 epiteliali intestinali umane [62]. La soppressione della traslocazione di NF-? B e dell'attività di legame al DNA così come la soppressione dell'espressione di iNOS negli epatociti si trovano quando i ratti F344 vengono trattati con 3H-1,2-ditiolo-3-tione (D3T) [95]. Dopo il co-trattamento con sulforafano e LPS, l'espressione indotta da LPS di iNOS, COX-2 e TNF-? in Raw 264.7 i macrofagi sono sottoregolati, suggerendo che il sulforafano ha attività antinfiammatoria attraverso l'inibizione del legame del DNA NF-? B [96]. Sebbene siano stati condotti diversi studi sperimentali per spiegare il collegamento tra i percorsi Nrf2 e NF-? B, rimangono risultati contrastanti. Sono state riportate entrambe le norme positive e negative tra Nrf2 e NF-kB [97]. Di solito, gli elettrofili chemiopreventivi 3H-1,2-dithiole-3-thione, sulforaphane e Triterpenoid CDDO-Me attivano Nrf2 inibendo NF-kB e i suoi geni downregulated [98], [99], [100]. Al contrario, è stato dimostrato che diversi agenti o condizioni come ROS, LPS, stress di taglio del flusso, LDL ossidato e fumo di sigaretta aumentano sia l'attività di Nrf2 che quella di NF-kB [97]. Inoltre, studi in vivo hanno rivelato che l'attività di NF-kB è ridotta nei fegati isolati da Nrf2? /? topi e l'attività di legame NF-? B è inferiore in Nrf2? /? rispetto ai topi Nrf2 + / + [101]. Tuttavia, le cellule endoteliali aortiche umane trattate con il vettore adenovirale Nrf2 inibiscono i geni a valle di NF-? B senza influenzare l'attività di NF-? B [8].

Figura 4 Circuito normativo di Nrf2 e NF-? B. La via Nrf2 inibisce l'attivazione di NF-? B prevenendo la degradazione di I? B-? e aumentando l'espressione di HO-1 e le difese antiossidanti che neutralizzano i ROS e le sostanze chimiche disintossicanti. Di conseguenza, l'attivazione di NF-? B associata a ROS viene soppressa. Allo stesso modo, la trascrizione mediata da NF-? B riduce l'attivazione di Nrf2 riducendo SONOTrascrizione genica e proteina legante CREB libera competendo con Nrf2 per CBP. Inoltre, NF-? B aumenta il reclutamento dell'istone deacetilasi (HDAC3) nella regione ARE e quindi viene impedita l'attivazione trascrizionale di Nrf2.
Dr Jimenez White Coat
L'attivazione della via di segnalazione Nrf2 gioca un ruolo importante nell'espressione di enzimi e geni coinvolti nella detossificazione degli ossidanti reattivi, migliorando la capacità antiossidante delle cellule nel corpo umano. Mentre molti studi di ricerca sono oggi disponibili, i meccanismi regolatori nell'attivazione di Nrf2 non sono completamente compresi. È stato anche scoperto un possibile ruolo della via di segnalazione Nrf2 nel trattamento dell'infiammazione. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Ruolo di Nrf2 nelle malattie infiammatorie

Studi in vivo hanno dimostrato che Nrf2 svolge un ruolo importante nelle malattie infiammatorie che colpiscono diversi sistemi; questi includono gastrite, colite, artrite, polmonite, danni al fegato, malattie cardiovascolari, malattie neurodegenerative e danni al cervello. In questi studi, Nrf2? /? gli animali hanno mostrato sintomi più gravi di infiammazione e danni ai tessuti rispetto agli animali WT. Pertanto, si ritiene che la via di segnalazione Nrf2 abbia un effetto protettivo nelle malattie infiammatorie. L'installazione intra-tracheale dell'elastasi porcina pancreatica induce patologia polmonare ostruttiva cronica, in particolare enfisema. I topi con deficit di Nrf2 sono altamente suscettibili all'enfisema e la ridotta espressione di HO-1, PrxI e il gene SLPI antiprotease si verificano nei macrofagi alveolari. Nrf2 è considerato un regolatore chiave nel sistema di difesa mediato dai macrofagi contro il danno polmonare [102]. Topi affetti da Nrf2 con enfisema indotto dall'esposizione al fumo di tabacco per 6 mesi mostrano una maggiore infiammazione broncoalveolare, espressione sovraregolata di marcatori di stress ossidativo negli alveoli e aumento dell'apoptosi delle cellule del setto alveolare, suggerendo che Nrf2 agisce contro l'enfisema indotto da tabacco attraverso l'aumentata espressione di antiossidante geni [102], [103]. Con l'interruzione di Nrf2, l'infiammazione delle vie aeree allergica e l'asma che utilizza il complesso ovaluminoso mostrano un'aumentata infiammazione delle vie aeree, iper-reattività delle vie aeree, iperplasia delle cellule caliciformi e alti livelli di Th2 nel lavaggio broncoalveolare e splenociti, mentre la via di segnalazione mediata da Nrf2 limita l'eosinofilia delle vie aeree , ipersecrezione del muco e iper-reattività delle vie aeree oltre a indurre molti geni antiossidanti che impediscono lo sviluppo di asma [104]. L'iniezione di carragenina nella cavità pleurica induce la pleurite e l'accumulo di 15d-PGJ2 nelle cellule infiammatorie Nrf2 è limitato ai macrofagi peritoneali di topo. Durante la fase iniziale dell'infiammazione, 15d-PGJ2 attiva Nrf2 e regola il processo infiammatorio attraverso l'induzione di HO-1 e PrxI. Uno studio ha anche suggerito che COX-2 ha un effetto anti-infiammatorio nella fase iniziale dalla produzione di 15d-PGJ2 [105]. La somministrazione orale di 1% destrano solfato di sodio per 1 settimana induce la colite associata a alterazioni istologiche che includono l'accorciamento delle cripte e l'infiltrazione delle cellule infiammatorie nel tessuto del colon. Per proteggere l'integrità intestinale nella colite, Nrf2 potrebbe svolgere un ruolo importante regolando le citochine pro-infiammatorie e inducendo enzimi disintossicanti di fase II [51]. In un modello murino knockout Nrf2 di sepsi polmonare indotta da LPS, l'attività NF-? B regola l'influenza delle citochine infiammatorie come COX-2, IL-113, IL-6 e TNF? che sono essenziali per iniziare e promuovere l'infiammazione [60]. Nrf2 riduce il danno infiammatorio regolando questi fattori infiammatori. In questi modelli di infiammazione acuta, l'aumento della regolazione degli enzimi antiossidanti, delle citochine pro-infiammatorie e dei mediatori attraverso la via di segnalazione Nrf2 riduce la lesione infiammatoria negli animali WT. È interessante notare che questo è stato anche riportato in topi knockout Nrf2 in cui i sintomi sono marcatamente esacerbati rispetto ai topi WT.

Ricerca sui farmaci antinfiammatori dipendenti da Nrf2

In sintesi, abbiamo discusso di esperimenti che dimostrano che la via del segnale Nrf2 svolge un ruolo regolatore in molte aree di infiammazione, quindi gli agenti antinfiammatori Nrf2-dipendenti sono importanti per il trattamento delle malattie infiammatorie.

Le piante sono state straordinariamente ricche fonti di composti che attivano il fattore di trascrizione Nrf2, portando all'up-regulation dei geni citoprotettivi. Recentemente, sono stati condotti diversi studi per studiare gli effetti di diversi agenti anti-infiammatori, per lo più di origine vegetale. Ad esempio, la curcumina è l'ingrediente attivo della curcuma e si trova anche in piccole quantità nello zenzero; isotiocianati, in particolare fenilisotiocianati sono da broccoli, sedano e altre verdure; e gli antociani provengono da bacche e uva [124]. Gli studi hanno dimostrato che tutti questi agenti non sono solo buoni antiossidanti ma hanno anche potenti effetti anti-infiammatori attraverso l'induzione di Nrf2 [125], [126]. Pertanto, lo sviluppo di nuovi attivatori antinfiammatori Nrf2 dall'estratto vegetale ha suscitato molto interesse nella ricerca medica.

Negli ultimi anni sono stati condotti molti esperimenti sugli animali per confermare le azioni di questi composti. Artesunate è utilizzato principalmente per la malaria grave, la malaria cerebrale e le malattie autoimmuni reumatiche; è anche efficace nel danno polmonare settico. L'artesunato attiva l'espressione di Nrf2 e HO-1 e quest'ultima riduce l'afflusso di citochine pro-infiammatorie e leucociti nei tessuti per prevenire l'infiammazione [127]. Si ritiene che l'isovitexina, estratta dalle carene del riso Oryza sativa, abbia proprietà antinfiammatorie e antiossidanti; svolge un ruolo protettivo contro il danno polmonare acuto indotto da LPS attivando la via Nrf2 / HO-1 e inibendo MAPK e NF-? B [128]. Fimasartan, un recentemente popolare bloccante del recettore dell'angiotensina II che agisce sul sistema renina-angiotensina, riduce la pressione sanguigna; l'utilizzo di fimasartan per il trattamento di topi con ostruzione ureterale unilaterale indotta chirurgicamente riduce lo stress ossidativo, l'infiammazione e la fibrosi attraverso la sovraregolazione di Nrf2 e la via antiossidante e l'inibizione di RAS e MAPK [129]. Sappanone è ampiamente distribuito nel sud-est asiatico, dove viene utilizzato come farmaco anti-influenzale, antiallergico e neuroprotettivo; attiva Nrf2 e inibisce NF-? B e quindi può essere utile nel trattamento delle malattie correlate a Nrf2- e / o NF-? B [130]. La bissina estratta dai semi di Bixin orellana è utilizzata per malattie infettive e infiammatorie in Messico e Sud America; diminuisce i mediatori dell'infiammazione, la perdita capillare alveolare e il danno ossidativo in modo dipendente da Nrf2 per alleviare il danno polmonare indotto dalla ventilazione e ripristinare la normale morfologia polmonare [131]. Altri composti vegetali, come l'epigallocatechina gallato, il sulforafano, il resveratrolo, il licopene e l'estratto di tè verde hanno effetti terapeutici sulle malattie infiammatorie attraverso la via di segnalazione Nrf2 [132], [133], [134]. Recentemente un altro fitochimico, eriodictyol, che è presente negli agrumi, è stato segnalato per avere effetti antinfiammatori e antiossidanti sul danno renale indotto da cisplatino e sul danno polmonare acuto indotto da sepsi regolando Nrf2, inibendo NF-? B e inibendo il espressione di citochine nei macrofagi [135], [136]. Tuttavia, numerosi fitochimici mostrano grandi promesse per la prevenzione e il trattamento di varie malattie umane e alcuni sono già entrati nella fase di sperimentazione clinica (Tabella 2).

Questi composti vegetali attivano la via di segnalazione Nrf2 principalmente sotto forma di materiali elettrofili che modificano i residui di cisteina di Keap1, portando al legame nucleare libero Nrf2 con l'ARE, con conseguente attivazione della trascrizione del gene corrispondente.

Sulforafano e suoi effetti su cancro, mortalità, invecchiamento, cervello e comportamento, malattie cardiache e altro

Gli isotiocianati sono alcuni dei composti vegetali più importanti che si possono ottenere nella dieta. In questo video faccio il caso più completo per loro che sia mai stato fatto. Soglia di attenzione breve? Passa al tuo argomento preferito facendo clic su uno dei seguenti punti temporali. Timeline completa di seguito.

Sezioni chiave:

  • 00: 01: 14 - Cancro e mortalità
  • 00: 19: 04 - Invecchiamento
  • 00: 26: 30 - Cervello e comportamento
  • 00: 38: 06 - Riassunto finale
  • 00: 40: 27 - Dose

Timeline completa:

  • 00: 00: 34 - Introduzione di sulforaphane, uno degli obiettivi principali del video.
  • 00: 01: 14 - Consumo di verdure crocifere e riduzione della mortalità per tutte le cause.
  • 00: 02: 12 - Rischio di cancro alla prostata.
  • 00: 02: 23 - Rischio di cancro alla vescica.
  • 00: 02: 34 - Carcinoma polmonare nei fumatori.
  • 00: 02: 48 - Rischio di cancro al seno.
  • 00: 03: 13 - Ipotetico: cosa succede se hai già un cancro? (Interventistica)
  • 00: 03: 35 - Meccanismo plausibile che guida i dati associativi sul cancro e sulla mortalità.
  • 00: 04: 38 - Sulforaphane e cancro.
  • 00: 05: 32 - Prova animale che mostra un forte effetto dell'estratto di germogli di broccolo sullo sviluppo del tumore della vescica nei ratti.
  • 00: 06: 06 - Effetto dell'integrazione diretta di sulforafano nei pazienti affetti da cancro alla prostata.
  • 00: 07: 09 - Bioaccumulo di metaboliti di isotiocianato nel tessuto mammario effettivo.
  • 00: 08: 32 - Inibizione delle cellule staminali del carcinoma mammario.
  • 00: 08: 53 - Lezione di storia: le brassiche sono state istituite come aventi proprietà sanitarie anche nell'antica Roma.
  • 00: 09: 16 - La capacità del Sulforaphane di potenziare l'escrezione di cancerogeno (benzene, acroleina).
  • 00: 09: 51 - NRF2 come interruttore genetico tramite elementi di risposta antiossidante.
  • 00: 10: 10 - Come l'attivazione di NRF2 migliora l'escrezione di cancerogeno tramite glutatione-S-coniugati.
  • 00: 10: 34 - I cavoletti di Bruxelles aumentano la glutatione-S-transferasi e riducono il danno al DNA.
  • 00: 11: 20 - La bevanda di germogli di broccoli aumenta l'escrezione di benzene di 61%.
  • 00: 13: 31 - L'omogenato di germogli di broccoli aumenta gli enzimi antiossidanti nelle vie aeree superiori.
  • 00: 15: 45 - Consumo di verdure crocifere e mortalità per malattie cardiache.
  • 00: 16: 55 - La polvere di germogli di broccoli migliora i lipidi nel sangue e il rischio complessivo di malattie cardiache nei diabetici di tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Inizio della sezione di invecchiamento.
  • 00: 19: 21 - La dieta arricchita con sulforafano migliora la durata della vita dei coleotteri da 15 a 30% (in determinate condizioni).
  • 00: 20: 34 - L'importanza della bassa infiammazione per la longevità.
  • 00: 22: 05 - Le verdure crocifere e la polvere di germogli di broccoli sembrano ridurre un'ampia varietà di marcatori infiammatori negli esseri umani.
  • 00: 23: 40 - Ricapitolazione di metà video: cancro, sezioni di invecchiamento
  • 00: 24: 14 - Gli studi sui topi suggeriscono che il sulforafano potrebbe migliorare la funzione immunitaria adattativa in età avanzata.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane ha migliorato la crescita dei peli in un modello murino di calvizie. Immagine su 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Inizio della sezione cervello e comportamento.
  • 00: 27: 18 - Effetto dell'estratto di germogli di broccoli sull'autismo.
  • 00: 27: 48 - Effetto del glucorapanin sulla schizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Inizio della discussione sulla depressione (meccanismo e studi plausibili).
  • 00: 31: 21 - Lo studio del mouse utilizzando 10 diversi modelli di depressione indotta da stress mostra sulforapano in modo simile efficace come fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - Lo studio mostra che l'ingestione diretta di glucorafanina nei topi è altrettanto efficace nel prevenire la depressione dal modello di stress sociale di sconfitta.
  • 00: 33: 01 - Inizio della sezione di neurodegenerazione.
  • 00: 33: 30 - Sulforaphane e malattia di Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane e morbo di Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane e la malattia di Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane aumenta le proteine ​​da shock termico.
  • 00: 34: 43 - Inizio della sezione traumatica di lesioni cerebrali.
  • 00: 35: 01 - Sulforaphane iniettato immediatamente dopo TBI migliora la memoria (studio del mouse).
  • 00: 35: 55 - Sulforaphane e plasticità neuronale.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane migliora l'apprendimento nel modello di diabete di tipo II nei topi.
  • 00: 37: 19 - Distrofia muscolare sulforapano e duchenne.
  • 00: 37: 44 - Inibizione della miostatina nelle cellule muscolari satelliti (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Ricapitolazione tardiva: mortalità e cancro, danno al DNA, stress ossidativo e infiammazione, escrezione di benzene, malattie cardiovascolari, diabete di tipo II, effetti sul cervello (depressione, autismo, schizofrenia, neurodegenerazione), via NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pensieri sulla determinazione di una dose di germogli di broccoli o sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Aneddoti su germinazione a casa.
  • 00: 43: 14 - Sulle temperature di cottura e sull'attività del sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversione batterica intestinale del sulforafano da glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Gli integratori funzionano meglio se combinati con la mirosinasi attiva delle verdure.
  • 00: 44: 56 - Tecniche di cottura e verdure crucifere.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianati come goitrogens.

Conclusioni

Attualmente, molte ricerche si sono concentrate sul ruolo della via di segnalazione Nrf2 / Keap1 / ARE nell'infiammazione. Tra gli enzimi sovraregolati da Nrf2, HO-1 è uno degli enzimi rappresentativi della risposta allo stress. HO-1 ha proprietà antinfiammatorie e antiossidanti prominenti. In generale, la via di segnalazione Nrf2 regola anche negativamente le citochine, i fattori di rilascio delle chemochine, le MMP e altri mediatori infiammatori della produzione di COX-2 e iNOS, che influenzano direttamente o indirettamente le relative vie NF-kB e MAPK e altre reti che controllano l'infiammazione. Si suggerisce che le vie di segnalazione Nrf2 e NF-? B interagiscano per regolare la trascrizione o la funzione delle proteine ​​bersaglio a valle. La soppressione o l'inattivazione dell'attività trascrizionale mediata da NF-? B attraverso Nrf2 si verifica molto probabilmente nella fase iniziale dell'infiammazione, poiché NF-? B regola la sintesi de novo di una serie di mediatori pro-infiammatori. Tuttavia, ci sono ancora alcune limitazioni nella ricerca come se ci siano connessioni tra Nrf2 e altre vie di segnalazione come JAK / STAT, il significato degli attuali attivatori Nrf2 derivati ​​da fonti vegetali naturali nell'infiammazione e come migliorare l'attività biologica e migliorare il targeting di questi composti. Questi richiedono un'ulteriore convalida sperimentale.

Inoltre, la via di segnalazione Nrf2 può regolare> 600 geni [163], di cui> 200 codificano proteine ​​citoprotettive [164] che sono anche associate a infiammazione, cancro, malattie neurodegenerative e altre malattie importanti [165]. Evidenze crescenti suggeriscono che la via di segnalazione Nrf2 è deregolamentata in molti tumori, con conseguente espressione aberrante della batteria genica dipendente da Nrf2. Inoltre, l'infiammazione gioca un ruolo importante nelle malattie legate allo stress ossidativo, specialmente nel cancro. L'applicazione di diversi attivatori Nrf2 per contrastare l'infiammazione può provocare un'espressione aberrante dei geni a valle Nrf2 che induce oncogenesi e resistenza alla chemio e / o radioterapia. Pertanto, attivatori altamente specifici di Nrf2 possono essere sviluppati per minimizzare i suoi effetti pleiotropici. Diversi attivatori di Nrf2 hanno mostrato un significativo miglioramento delle funzioni antinfiammatorie nelle malattie legate allo stress ossidativo. Il miglior esempio di attivatore Nrf2 approvato dalla FDA e ampiamente utilizzato per il trattamento di malattie infiammatorie come la sclerosi multipla (SM) è il dimetilfumarato. Tecfidera (nome registrato di dimetilfumarato da Biogen) utilizzato efficacemente per trattare forme recidivanti di sclerosi multipla in un gran numero di pazienti [152]. Tuttavia, l'efficacia dell'utilizzo degli attivatori Nrf2 per il trattamento delle malattie infiammatorie richiede un'ulteriore convalida per evitare gli effetti deleteri di Nrf2. Pertanto, lo sviluppo di terapie per l'attività antinfiammatoria mediata da Nrf2 potrebbe avere un impatto clinico significativo. Gli studi in corso sul percorso di segnalazione Nrf2 in tutto il mondo sono dedicati allo sviluppo di agenti terapeutici altamente mirati per controllare i sintomi dell'infiammazione e per prevenire e curare il cancro, nonché le malattie neurodegenerative e altre importanti malattie.

Ringraziamenti

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

In conclusione, Nrf2 rileva i livelli di stress ossidativo nel corpo umano e in definitiva aiuta a promuovere la regolazione di enzimi e geni antiossidanti e disintossicanti. Poiché l'infiammazione cronica causata da un aumento dei livelli di stress ossidativo è stata associata a malattie neurodegenerative, Nrf2 può svolgere un ruolo essenziale nel trattamento di problemi di salute come il morbo di Alzheimer, tra gli altri. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato ai problemi di salute della colonna vertebrale e della chiropratica. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

Riferito da: Sciencedirect.com

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Capire Nrf2 e il suo impatto sulle malattie neurodegenerative

Capire Nrf2 e il suo impatto sulle malattie neurodegenerative

Le malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, colpiscono milioni di persone in tutto il mondo. Sono disponibili varie opzioni di trattamento per trattare i sintomi di diverse malattie neurodegenerative, sebbene i risultati siano spesso limitati. Studi di ricerca hanno trovato che lo stress ossidativo causato da fattori sia interni che esterni può essere una causa per lo sviluppo di malattie neurodegenerative. Il fattore di trascrizione, Nrf2, è stato determinato a funzionare come un importante meccanismo di difesa contro lo stress ossidativo. Lo scopo dell'articolo qui sotto è quello di mostrare gli effetti di Nrf2 su malattie neurodegenerative.

Modulazione di Proteostasi mediante Fattore di trascrizione NRF2

Le malattie neurodegenerative sono legate all'accumulo di specifici aggregati proteici, suggerendo una connessione intima tra il cervello ferito e la perdita di proteostasi. La proteostasi si riferisce a tutti i processi attraverso i quali le cellule controllano l'abbondanza e il ripiegamento del proteoma grazie ad un'ampia rete che integra la regolazione delle vie di segnalazione, dell'espressione genica e dei sistemi di degradazione delle proteine. Questa recensione tenta di riassumere i risultati più rilevanti sulla modulazione trascrizionale della proteostasi esercitata dal fattore di trascrizione NRF2 (fattore 2 simile a un fattore nucleare (2 derivato da eritroidi). NRF2 è stato classicamente considerato il principale regolatore della risposta delle cellule antiossidanti, sebbene attualmente stia emergendo come componente chiave dei macchinari di trasduzione per mantenere la proteostasi. Come discuterà, NRF2 potrebbe essere immaginato come un hub che compila segnali di emergenza derivati ​​dall'accumulazione di proteine ​​misfolded al fine di costruire una risposta trascrizionale coordinata e perdurabile. Ciò è ottenuto dalle funzioni di NRF2 relative al controllo dei geni coinvolti nel mantenimento della fisiologia del reticolo endoplasmatico, del proteasoma e dell'autofagia.

parole chiave: Malattie neurodegenerative, risposta proteica non spiegata, proteasoma, ubiquitina, autofagia, stress ossidativo

Abbreviazioni

Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716304050

Introduzione

Fattore Nucleare (2 derivato da eritroide) 2 (NRF2) è una proteina base-leucina-cerniera considerata al giorno d'oggi come un maestro regolatore dell'omeostasi cellulare. Controlla l'espressione basale e stress-inducibile di oltre i geni 250 che condividono in comune un potenziatore cis-acting denominato elemento di risposta antiossidante (ARE) [1], [2], [3], [4], [5]. Questi geni partecipano alle reazioni di disintossicazione di fase I, II e III, al glutatione e al metabolismo di peroxiredoxin / thioredoxin, alla produzione di NADPH attraverso la via del pentoso fosfato e l'enzima malico, l'ossidazione degli acidi grassi, il metabolismo del ferro e la proteostasi [6]. Date queste ampie funzioni citoprotettive, è possibile che un singolo colpo farmacologico in NRF2 possa mitigare l'effetto dei principali colpevoli di malattie croniche, tra cui lo stress ossidativo, infiammatorio e proteotossico. Il ruolo di NRF2 nella modulazione della difesa antiossidante e la risoluzione dell'infiammazione sono stati affrontati in numerosi studi (recensione in [7]). Qui, ci concentreremo sul suo ruolo nella proteostasi, cioè il controllo omeostatico della sintesi proteica, del ripiegamento, del traffico e della degradazione. Verranno forniti esempi nel contesto delle malattie neurodegenerative.

La perdita di proteostasi influenza l'attività di NRF2 nelle malattie neurodegenerative

Un segno distintivo generale delle malattie neurodegenerative è il verificarsi di aggregazioni aberranti di alcune proteine. Pertanto, aggregati proteici mal ripiegati di? -Sinucleina (? -SYN) si trovano nelle placche del morbo di Parkinson (PD),? -Amiloide (A?) E grovigli neurofibrillari TAU iperfosforilati nella malattia di Alzheimer (AD), huntingtina (Htt) in Malattia di Huntington (HD), superossido dismutasi 1 (SOD1) e proteina legante il DNA di TAR 43 (TDP-43) nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), proteina prionica (PrP) nelle encefalopatie spongiformi, ecc. Gli aggregati proteici possono avere un impatto su diversi percorsi cellulari, che a loro volta possono influenzare i livelli e l'attività di NRF2.

Diversi livelli di regolazione controllano strettamente l'attività di NRF2

In condizioni fisiologiche, le cellule mostrano bassi livelli di proteina NRF2 a causa del suo rapido turnover. In risposta a diversi stimoli, la proteina NRF2 viene accumulata, entra nel nucleo e aumenta la trascrizione dei geni contenenti ARE. Pertanto, la gestione dei livelli di proteina NRF2 è un punto chiave che dovrebbe integrare segnali di input positivi e negativi. Come discuterà ulteriormente, NRF2 è attivato da diversi meccanismi sovrapposti per orchestrare una risposta rapida ed efficiente ma d'altra parte NRF2 potrebbe essere inibito, probabilmente in una seconda fase, al fine di disattivare la sua risposta.

Dal punto di vista classico, l'attivazione di NRF2 è stata considerata come una conseguenza della risposta cellulare a composti ossidanti o elettrofili. A questo proposito, l'adattatore della ligasi E3 dell'ubiquitina, la proteina 1 associata a Kelch-like ECH (KEAP1) gioca un ruolo cruciale. I dettagli molecolari saranno ulteriormente trattati nella Sezione 4.1. In breve, KEAP1 agisce come un sensore redox a causa dei residui critici di cisteina che portano all'ubiquitinazione di NRF2 e alla degradazione proteasomica. Oltre a questa classica modulazione, NRF2 è profondamente regolato dalla segnalazione di eventi. In effetti, è stato dimostrato che diverse chinasi fosforilano e regolano NRF2. Ad esempio, NRF2 può essere fosforilato dalle protein chinasi attivate dal mitogeno (MAPK), sebbene il suo contributo all'attività di NRF2 rimanga poco chiaro [8], [9], [10], [11]. Chinasi PKA così come alcuni isoenzimi PKC [12], CK2 [13] o Fyn [14] fosforilano NRF2 modificandone la stabilità. Un precedente lavoro del nostro gruppo ha riportato che glicogeno sintasi kinse-3? (GSK-3?) Inibisce NRF2 per esclusione nucleare e degradazione proteasomiale [15], [25], [26], [27], [28], [29], [30]. I dettagli molecolari saranno discussi nella Sezione 4.1. Inoltre, NRF2 è sottoposto ad altri tipi di regolamentazione. Ad esempio, l'acetilazione di NRF2 da parte di CBP / p300 aumenta la sua attività [17], mentre è inibita da miR153, miR27a, miR142-5p e miR144 [16] o dalla metilazione delle isole citosina-guanina (CG) all'interno del promotore NRF2 [18].

Impatto degli aggregati proteici sui meccanismi regolatori di NRF2

In questa sezione ci concentreremo su come l'accumulo di proteine ​​misfolded potrebbe avere un impatto sull'attività di NRF2 fornendo alcuni dei percorsi sopra menzionati come esempi illustrativi. In primo luogo, dobbiamo considerare che l'accumulo di proteine ​​è strettamente legato al danno ossidativo. Infatti, l'accumulo e l'aggregazione di proteine ​​mal ripiegate inducono una produzione anormale di specie reattive dell'ossigeno (ROS) dai mitocondri e da altre fonti [19]. Come accennato in precedenza, ROS modificherà le cisteine ​​sensibili al redox di KEAP1 portando al rilascio, stabilizzazione e localizzazione nucleare di NRF2.

Per quanto riguarda le proteinopatie, un esempio di eventi di segnalazione disregolati che possono influenzare NRF2 è fornito dall'iperattivazione di GSK-3? in AD. GSK-3?, Noto anche come chinasi TAU, partecipa alla fosforilazione di questa proteina associata ai microtubuli, con conseguente aggregazione, formazione di grovigli neurofibrillari e interruzione del trasporto assonale (rivisto in [20]). D'altra parte, GSK-3? riduce drasticamente i livelli e l'attività di NRF2 come menzionato sopra. Sebbene non ampiamente accettata, la cascata dell'amiloide propone che tossico A? gli oligomeri aumentano GSK-3? attività insieme all'iperfosforilazione della TAU e alla morte dei neuroni [21], [22]. Esistono diversi modelli per spiegare come A? favorisce GSK3-? attività. Ad esempio, A? si lega al recettore dell'insulina e inibisce le vie di segnalazione PI3K e AKT, che sono cruciali per mantenere GSK-3? inattivato dalla fosforilazione nel suo residuo Ser9 N-terminale [23]. D'altra parte, extracellulare A? interagisce con i recettori Frizzled, bloccando la segnalazione WNT [24] e di nuovo determinando il rilascio di GSK-3 attivo ?. In sintesi, A? l'accumulo porta ad un'iperattivazione anormale di GSK-3?, compromettendo così un'appropriata risposta NRF2.

Come discusso nella sezione seguente, le proteine ​​mal ripiegate portano all'attivazione di PERK e MAPK, che a loro volta regolano su NRF2 [31], [8], [9], [10], [11]. Inoltre, l'attività CBP / p300 disregolata è stata riportata in diverse proteinopatie [32] e una diminuzione globale della metilazione del DNA nei cervelli AD è stata anche dimostrata [33], fornendo quindi motivi per esplorare la rilevanza di questi risultati nel regolamento NRF2.

Noi e altri abbiamo osservato in necroscopie di pazienti con PD e AD un aumento dei livelli di proteina NRF2 e alcuni dei suoi bersagli, come l'ossigenoterasi 1 (HMOX1), il NADPH chinone ossidasi 1 (NQO1), p62, ecc., Sia da immunoblot che per immunoistochimica [34], [35], [36], [37], [38], [39]. L'up-regulation di NRF2 in queste malattie è interpretato come un tentativo infruttuoso del cervello malato di recuperare i valori omeostatici. Tuttavia, un altro studio ha indicato che NRF2 è prevalentemente localizzato nel citoplasma dei neuroni dell'ippocampo AD, suggerendo una ridotta attività trascrizionale di NRF2 nel cervello [40]. È concepibile che la disparità di queste osservazioni sia correlata ai cambiamenti nei fattori che controllano NRF2 lungo le fasi progressive della neurodegenerazione.

Tre sistemi principali contribuiscono alla proteostasi, vale a dire la risposta proteica dispiegata (UPR), il sistema di proteasoma ubiquitina (UPS) e l'autofagia. Successivamente, presentiamo prove per immaginare NRF2 come un hub che collega segnali di emergenza attivati ​​da aggregati proteici con il meccanismo derivato dalle proteine.

NRF2 partecipa alla risposta proteica non spiegata (UPR)

Attivazione NRF2 in risposta a UPR

Il ripiegamento delle proteine ​​ossidative nel pronto soccorso è guidato da una serie di percorsi distinti, il più conservato dei quali coinvolge la proteina disolfuro-isomerasi (PDI) e la sulfidril ossidasi ossidoreduttina endoplasmatica 1 (ERO1? E ERO1? Nei mammiferi) come donatore di disolfuro. In breve, la PDI catalizza la formazione e la rottura dei legami disolfuro tra i residui di cisteina all'interno delle proteine, man mano che si ripiegano, a causa della riduzione e dell'ossidazione dei propri amminoacidi cisteina. La PDI viene riciclata dall'azione dell'enzima di mantenimento della casa ERO1, che reintroduce i legami disolfuro nella PDI [41]. L'ossigeno molecolare è l'accettore di elettroni terminale di ERO1, che genera quantità stechiometriche di perossido di idrogeno per ogni legame disolfuro prodotto [42]. Le perossidasi (PRX4) e le perossidasi di glutatione (GPX7 e GPX8) sono enzimi chiave per ridurre il perossido di idrogeno nel pronto soccorso. Quando questo sistema ossidoriduttivo non funziona correttamente, si verifica un accumulo anormale di proteine ​​mal ripiegate nel pronto soccorso e una serie di segnali denominati risposta proteica spiegata (UPR) viene trasmessa al citoplasma e al nucleo per ristabilire l'omeostasi del pronto soccorso [43]. Sono state identificate tre proteine ​​associate alla membrana per rilevare lo stress ER negli eucarioti: fattore di trascrizione attivante 6 (ATF6), ER pancreatico eIF2? chinasi (PERK, anche chinasi ER simile alla proteina chinasi attivata da RNA a doppio filamento) e chinasi1 che richiede inositolo (IRE1). Il dominio luminale di ciascun sensore è legato a una chaperone da 78 kDa chiamata proteina regolata dal glucosio (GRP78 / BIP). Il BIP si dissocia in seguito allo stress ER per legare le proteine ​​dispiegate, portando all'attivazione dei tre sensori [44].

NRF2 e il suo omologo NRF1, anche in relazione alla risposta antiossidante, partecipano alla trasduzione dell'UPR nel nucleo. Nel caso di NRF1, questa proteina si trova nella membrana ER e subisce traslocazione nucleare dopo deglicosilazione o scissione. Quindi, l'attivazione di UPR porta all'elaborazione di NRF1 e all'accumulo nucleare del frammento risultante nel compartimento nucleare. Tuttavia, la capacità di transattivare i geni contenenti ARE di questo frammento NRF1 è ancora in discussione [45].

Glover-Cutter e collaboratori hanno mostrato l'attivazione dell'ortologo NRF2 di C. elegans, SKN-1, con diversi fattori di stress ER. L'aumento dell'espressione di SKN-1 dipendeva da diversi mediatori UPR, inclusi i ortologhi worm IRE1 o PERK [46]. Nelle cellule con carenza di PERK, la sintesi proteica danneggiata porta all'accumulo di perossidi endogeni e conseguente apoptosi [47]. L'effettore utilizzato da PERK per proteggere l'ER da questi perossidi potrebbe essere NRF2, poiché è stato riportato che PERK fosforila NRF2 a Ser40, impedendone così la degradazione da parte di KEAP1 [31]. L'induzione di ASK1 è anche probabile che giochi un ruolo in questa via attraverso l'azione della chinasi mediata da TRAF2 di IRE1 [48]. Sebbene il ruolo dei MAPK nella regolazione di NRF2 sia ancora controverso, è stato recentemente suggerito che il percorso IRE1-TRAF2-ASK1-JNK possa attivare NRF2 [49] (Fig. 1). È interessante notare che in C. elegans e cellule umane, nuove evidenze suggeriscono che la cisteina di solfenilazione della chinasi di IRE1 nel suo ciclo di attivazione inibisce l'UPR mediato da IRE1 e avvia una risposta antiossidante p38 guidata da NRF2. I dati suggeriscono che IRE1 ha un'antica funzione di sentinella citoplasmatica che attiva p38 e NRF2 [50].

Figura 1 Regolamento di NRF2 da parte dell'UPR. L'accumulo di proteine ​​dispiegate o misfoldate all'interno del reticolo endoplasmatico può dare inizio alla risposta proteica dispiegata (UPR). In primo luogo, il chaperone BIP viene rilasciato dal dominio intraluminale dei sensori ER IRE1 e PERK per legare le proteine ​​dispiegate / misfoldate. Ciò consente la dimerizzazione e la trans-auto-fosforilazione dei loro domini citosolici. L'attivazione di PERK provoca la fosforilazione diretta di NRF2 a Ser40, portando alla traslocazione di NRF2 nel nucleo e all'attivazione di geni target. L'attivazione di IRE1 induce il reclutamento di TRAF2 seguito da fosforilazione di ASK1 e JNK e attivazione. Poiché JNK è stato segnalato per fosforilare e attivare NRF2, è ragionevole pensare che l'attivazione di IRE1 porti ad un aumento dell'attività di NRF2.

Molti studi sull'induzione dell'UPR sono stati condotti con l'inibitore della tunicamicina della glicosilazione proteica. NRF2 sembra essere essenziale per la prevenzione della morte cellulare per apoptosi indotta dalla tunicamicina [31] e la sua attivazione in queste condizioni è guidata dalla degradazione autofagica di KEAP1 [51]. Di conseguenza, il silenziamento mediato da shRNA dell'espressione di NRF2 nelle cellule? TC-6, una linea cellulare insulinoma? Murina, ha aumentato significativamente la citotossicità indotta dalla tunicamicina e ha portato ad un aumento dell'espressione del marker di stress ER pro-apoptotico CHOP10. D'altra parte, l'attivazione di NRF2 da parte dell'1,2-ditiolo-3-tione (D3T) ha ridotto la citotossicità della tunicamicina e attenuato l'espressione di CHOP10 e PERK [52]. È interessante notare che i neuroni olfattivi sottoposti ad applicazione sistemica di tunicamicina hanno aumentato NRF2 in parallelo con altri membri UPR come CHOP, BIP, XBP1 [53]. Questi risultati sono stati estesi a studi in vivo, poiché l'infusione ventricolare laterale di tunicamicina nei ratti ha indotto l'espressione di PERK e NRF2 nell'ippocampo accompagnata da deficit cognitivi significativi, aumento della fosforilazione di TAU e depositi di A-42 [54].

NRF2 Up-Regola i geni chiave per il mantenimento della Fisiologia dell'ER

Il lume ER necessita di un'abbondante fornitura di GSH dal citosol per mantenere la chimica del disolfuro. NRF2 modula enzimi cruciali del metabolismo GSH nel cervello, come il trasporto di cistina / glutammato,? -Glutammato cisteina sintetasi (? -GS), glutammato-cisteina ligasi catalitica e subunità modulatrici (GCLC e GCLM), glutatione reduttasi (GR) e glutatione perossidasi (GPX) (rivisto in [55]). La rilevanza di NRF2 nel mantenimento di GSH in ER è supportata dalla scoperta che l'attivazione farmacologica o genetica di NRF2 si traduce in una maggiore sintesi di GSH tramite GCLC / GCLM, mentre l'inibizione dell'espressione di questi enzimi da NRF2-knockdown ha causato un accumulo di danni proteine ​​all'interno del pronto soccorso che portano all'attivazione di UPR [56].

In C. elegans diversi componenti dei geni bersaglio UPR regolati da SKN-1, inclusi Ire1, Xbp1 e Atf6. Sebbene NRF2 regoli l'espressione di diversi geni della perossidasi (PRX) e della glutatione perossidasi (GPX) nei mammiferi (rivisto in [57]), solo GPX8 è un enzima ER localizzato in buona fede, che ospita il segnale di recupero KDEL [58]. La perdita di GPX8 causa l'attivazione di UPR, la fuoriuscita di perossido di idrogeno derivato da ERO1? Nel citosol e la morte cellulare. Perossido di idrogeno derivato da ERO1? l'attività non può diffondersi dal pronto soccorso al citosol a causa dell'azione concertata di GPX8 e PRX4 [59]. A questo proposito, un'analisi della matrice di espressione genica del percorso di difesa antiossidante utilizzando RNA da tessuto di topo wild type e NRF2-null, ha rivelato che l'espressione di GPX8 era down-regolata in assenza di NRF2 [60]. In linea con ciò, l'analisi del trascrittoma da campioni di pazienti affetti da neoplasie mieloproliferative, policitemia o mielofibrosi, malattie associate anche a stress ossidativo e infiammazione cronica di basso grado, mostrano livelli di espressione più bassi sia di NRF2 che di GPX8 rispetto ai soggetti di controllo [61]. Non ci sono ancora studi che coinvolgono specificamente la GPX8 nella protezione del cervello umano, ma un'analisi del trascrittoma nei topi indica un aumento compensatorio della GPX8 in risposta alla tossina parkinsoniana MPTP [62].

Impatto di NRF2 sulla disregolazione UPR nelle malattie neurodegenerative

Il malfunzionamento degli enzimi PDI e l'attivazione cronica dell'UPR potrebbero successivamente avviare o accelerare la neurodegenerazione. Neuroni colpiti dalla malattia, modelli animali di malattie neurodegenerative e tessuti umani post-mortem hanno evidenziato l'up-regulation di diversi marcatori UPR nella maggior parte di questi disturbi. L'alterazione del pathway PDI / UPR nelle malattie neurodegenerative è stata ben rivista in [63] ma i seguenti punti salienti dei campioni post-mortem del cervello dovrebbero essere considerati. I livelli di PDI sono aumentati nei neuroni portatori di tanghi e nei corpi di Lewy dei pazienti con AD e PD, rispettivamente [64], [65]. PDI ed ERP57 sono regolati in alto nel CSF da pazienti con SLA e nel cervello da soggetti con CJD [66], [67], [68]. BIP, PERK, IRE1 e ATF6 sono elevati nei campioni da pazienti con AD, PD o ALS [69], [70], [71], [67]. BIP, CHOP e XBP1 sono elevati nei campioni cerebrali post-mortem da HD [72], [73]. Inoltre, l'up-regulation di ERP57, GRP94 e BIP è stato trovato nei tessuti della corteccia da pazienti con CJD [74]. Complessivamente, questa evidenza rivela che l'accumulo di proteine ​​mal ripiegate nel parenchima cerebrale porta a un'attivazione deleterio e cronica dell'UPR. È interessante notare che c'è uno studio recente che collega l'attivazione di NRF2 con il PERK all'inizio dell'AD. In questo studio, gli autori hanno analizzato se i cambiamenti mediati dallo stress ossidativo in NRF2 e UPR possono costituire eventi precoci nella patogenesi dell'AD utilizzando le cellule del sangue periferico umano e un modello di topo transgenico AD in diverse fasi della malattia. Aumento dello stress ossidativo e aumento di pSer40-NRF2 sono stati osservati nelle cellule mononucleate del sangue periferico umano isolate da individui con compromissione cognitiva lieve. Inoltre, hanno segnalato una compromissione dell'omeostasi del calcio ER e dei marcatori di stress ER sovrastimolati in queste cellule da individui con compromissione cognitiva lieve e lieve AD [75].

Mutua regolamentazione di NRF2 e Ubiquitin Proteasome System (UPS)

L'UPS modula i livelli di proteine ​​NRF2

L'UPS partecipa alla degradazione delle proteine ​​danneggiate o malriposte e controlla i livelli delle molecole regolatrici chiave nel citosol e nel nucleo. Il nucleo centrale di questo sistema è un grande enzima multisubunit che contiene un complesso proteolitico attivo denominato 20S. Il proteasoma core 20S degrada le proteine ​​dispiegate, ma il legame con i diversi complessi proteici regolatori ne modifica la specificità e l'attività del substrato. Ad esempio, l'aggiunta di una o due subunità regolatorie 19S al core 20S costituisce il proteasoma 26S e cambia la sua specificità rispetto alle proteine ​​native piegate [76], [77]. La degradazione del proteasomal ha bisogno del legame covalente dell'ubiquitina. La coniugazione dell'ubiquitina procede attraverso un meccanismo a cascata in tre fasi. Innanzitutto, l'enzima che attiva l'ubiquitina E1 attiva l'ubiquitina in una reazione che richiede ATP. Quindi, un enzima E2 (ubiquitina-carrier protein o ubiquitin-conjugating enzyme) trasferisce l'ubiquitina attivata da E1 al substrato che è specificamente legato a un membro della famiglia delle ligasi della proteina ubiquitina, chiamata E3. Sebbene il destino esatto della proteina ubiquitinata dipenda dalla natura della catena dell'ubiquitina, questo processo generalmente provoca la degradazione del proteasoma 26S [78].

L'E3-ligasi KEAP1 è il più noto inibitore di NRF2. Il meccanismo del regolamento KEAP1 spiega elegantemente come i livelli di NRF2 si adattano alle fluttuazioni ossidanti. In condizioni basali, NRF2 recentemente sintetizzato viene afferrato dall'omodimero KEAP1, che lega una molecola NRF2 a due sequenze di ammino acidi con affinità bassa (aspartato, leucina, glicina; DLG) e alta (glutammato, treonina, glicina, glutammato, ETGE). L'interazione con KEAP1 aiuta a presentare NRF2 al complesso proteico CULLIN3 / RBX1, determinando la sua ubiquitinazione e la conseguente degradazione del proteasomal. Tuttavia, la modifica redox di KEAP1 impedisce la presentazione di NRF2 all'UPS rappresentato da CULLIN3 / RBX1. Di conseguenza, NRF2 appena sintetizzato sfugge alla degradazione dipendente da KEAP1, si accumula nel nucleo e attiva i geni contenenti ARE [79], [80], [81], [82].

L'adattatore E3-ligasi? -TrCP è anche un omodimero che partecipa agli eventi di segnalazione relativi alla fosforilazione di NRF2 da parte di GSK-3 ?. Questa chinasi fosforila residui di serina specifici di NRF2 (aspartato, serina, glicina, isoleucina serina; DSGIS) per creare un dominio di degradazione che viene quindi riconosciuto da? -TrCP e contrassegnato per la degradazione del proteasoma da un complesso CULLIN1 / RBX1. L'identificazione degli amminoacidi specifici che sono fosforilati da GSK-3? in questo degron è stata condotta una combinazione di mutagenesi sito-diretta del dominio Neh6, elettroforesi su gel 2D [15], [26] e spettroscopia di massa [83]. Di conseguenza, l'inibizione di GSK-3? da farmaci altamente selettivi o siRNA contro le isoforme GSK-3 ha determinato un aumento dei livelli di proteina NRF2. Risultati simili sono stati trovati con siRNA contro le isoforme di? -TrCP 1 e 2. Stabilizzazione di NRF2 dopo GSK-3? l'inibizione si è verificata in fibroblasti embrionali di topo KEAP1-carenti e in un mutante di delezione NRF2 espresso ectopicamente privo dei residui ETGE critici per il legame ad alta affinità con KEAP1, dimostrando ulteriormente una regolazione indipendente da KEAP1.

Nel contesto delle malattie neurodegenerative, possiamo prevedere la modulazione di NRF2 da parte dell'UPS in due modi diversi. Da un lato, il sistema KEAP1 rileverebbe uno squilibrio redox derivato dall'accumulo di proteine ​​mal ripiegate, mentre l'asse GSK-3 /? - TrCP agirebbe come un partecipante attivo nella trasduzione del segnale alterata dalla perdita di proteostasi (Fig.2).

Figura 2 L'UPS controlla strettamente i livelli NRF2. In condizioni omeostatiche, bassi livelli di NRF2 sono mantenuti dall'azione degli adattatori delle ligasi E3 KEAP1 e? -TrCP. A sinistra, NRF2 si lega ai domini Kelch di un omodimero KEAP1 attraverso motivi di affinità bassa (DLG) e alta (ETGE). Attraverso il suo dominio BTB, KEAP1 si lega simultaneamente a un complesso CULLIN3 / RBX1, consentendo l'ubiquitinazione e la degradazione di NRF2 da parte del proteasoma 26 S. Inoltre, GSK-3? fosforila i residui di Ser335 e Ser338 di NRF2 per creare un dominio di degradazione (DpSGIpSL) che viene poi riconosciuto dall'adattatore dell'ubiquitina ligasi? -TrCP e contrassegnato per la degradazione del proteasoma da un complesso CULLIN3 / RBX1. A destra, dopo l'esposizione a specie reattive dell'ossigeno o residui di Cys critici per elettrofili in KEAP1 vengono modificati, rendendo KEAP1 incapace di interagire in modo efficiente con NRF2 o CULLIN3 / RBX1 e quindi questo fattore di trascrizione aumenta la sua emivita e l'attività trascrizionale nei confronti dei geni ARE. Le vie di segnalazione che provocano l'inibizione di GSK-3 ?, tale fosforilazione di AKT a Ser9, provocano una degradazione alterata di NRF2 da parte del proteasoma, accumulo e induzione di geni bersaglio.

NRF2 aumenta l'attività dell'UPS attraverso il controllo trascrizionale delle subunità proteasiche

NRF2 regola l'espressione di diverse subunità del proteosoma, proteggendo così la cellula dall'accumulo di proteine ​​tossiche. Venti geni correlati al proteasoma e all'ubiquitinazione sembrano essere regolati da NRF2, secondo un'ampia analisi di microarray da RNA epatico che è stata impostata con l'induttore NRF2 D3T [84]. In uno studio posteriore, gli stessi autori hanno evidenziato che l'espressione della maggior parte delle subunità del proteasoma 26S era aumentata fino a tre volte nel fegato di topi trattati con D3T. I livelli di proteine ​​della subunità e l'attività del proteasoma sono stati aumentati in modo coordinato. Tuttavia, nessuna induzione è stata osservata nei topi in cui il fattore di trascrizione NRF2 è stato interrotto. L'attività del promotore della subunità proteasoma PSMB5 (20S) è aumentata con la sovraespressione di NRF2 o il trattamento con attivatori nei fibroblasti embrionali di topo e le ARE sono state identificate nel promotore prossimale di PSMB5 [85]. L'attivazione farmacologica di NRF2 ha portato a livelli di espressione elevati di subunità rappresentative del proteasoma (PSMA3, PSMA6, PSMB1 e PSMB5) solo in fibroblasti umani non senescenti contenenti NRF2 funzionale [86]. L'attivazione di NRF2 durante l'adattamento allo stress ossidativo determina un'elevata espressione di PSMB1 (20S) e PA28? subunità (o S11, regolatore del proteasoma) [87]. Inoltre, i risultati delle cellule staminali embrionali umane hanno rivelato che NRF2 controlla l'espressione della proteina di maturazione del proteasoma (POMP), un chaperone del proteasoma, che a sua volta modula la proliferazione di cellule staminali embrionali umane che si auto-rinnovano, la differenziazione dei tre strati germinali e la riprogrammazione cellulare [ 88]. Tutti insieme, questi studi indicano che NRF2 regola l'espressione dei componenti chiave dell'UPS e quindi contribuisce attivamente alla clearance delle proteine ​​che altrimenti sarebbero tossiche.

L'asse NRF2-UPS nelle malattie neurodegenerative

Il ruolo dell'UPS nelle malattie neurodegenerative è un campo di intenso dibattito. Gli studi iniziali hanno riportato una diminuzione dell'attività proteasoma nelle necroscopie umane di pazienti affetti da diverse malattie neurodegenerative. Tuttavia, altri studi che impiegano approcci in vitro e in vivo hanno rilevato un'attività proteasoma invariata o addirittura aumentata (revisionata in [89]). Una possibile spiegazione di questa discrepanza è che i livelli dei componenti dell'UPS potrebbero cambiare durante la progressione della malattia e in diverse regioni del cervello, come è stato suggerito per gli obiettivi NRF2.

Nonostante questa controversia, va notato che l'up-regulation dei geni del proteasoma contenenti ARE rafforzerà l'UPS aumentando la clearance delle proteine ​​tossiche nel cervello. Infatti, l'ablazione di NRF1, anche modulatore della risposta antiossidante, nelle cellule neuronali porta a compromissione dell'attività del proteasoma e della neurodegenerazione. Gli esperimenti di immunoprecipitazione della cromatina e l'analisi trascrizionale hanno dimostrato che PSMB6 è regolato da NRF1. Inoltre, il profilo di espressione genica ha portato all'identificazione di NRF1 come regolatore chiave trascrizionale dei geni del proteasoma nei neuroni, suggerendo che le perturbazioni in NRF1 possono contribuire alla patogenesi delle malattie neurodegenerative [90]. È interessante notare che NRF1 e la sua isoforma lunga denominata TCF11 hanno mostrato di up-regolare i geni del proteasoma contenenti ARE sull'inibizione del proteasoma in un anello di feedback per compensare la ridotta attività proteolitica [91], [92].

Per quanto riguarda NRF2, esiste una correlazione tra la riduzione dei livelli di NRF2, RPT6 (19 S) e PSMB5 (20 S) nel mesencefalo di topi con deficit di DJ-1 trattati con il paraquat della neurotossina [93]. Inoltre, il composto sulforafano (SFN) presente in natura fornisce un'immagine più robusta di NRF2 come un modulatore cruciale dell'UPS. Esperimenti in vitro con neuroblastoma murino Le cellule di Neuro2A hanno evidenziato una maggiore espressione delle subunità catalitiche del proteasoma, nonché le sue attività peptidasi in risposta a SFN. Questo farmaco ha protetto le cellule dalla citotossicità perossido di idrogeno e dall'ossidazione delle proteine ​​in modo dipendente dalla funzione del proteasoma [94]. Inoltre, Liu e collaboratori hanno impiegato un topo reporter per monitorare l'attività dell'UPS in risposta a SFN nel cervello. Questi topi esprimono ubiquitariamente la proteina di fluorescenza verde (GFP) fusa con un segnale di degradazione costitutiva che promuove la sua rapida degradazione da parte dell'UPS (GFPu). Nella corteccia cerebrale, SFN ha ridotto il livello di GFPu con un aumento parallelo delle attività simili a chimotripsina (PSMB5), caspase (PSMB2) e trypsin-like (PSMB1) del proteasoma 20 S. Inoltre, il trattamento delle cellule derivate da Huntington con SFN ha rivelato che l'attivazione di NRF2 ha migliorato la degradazione di mHtt e ridotto la citotossicità di mHtt [95]. Il principale meccanismo dell'azione SFN è attraverso l'induzione di NRF2 [96]. Il contributo specifico di NRF2 deve essere affrontato impiegando sistemi NRF2-null in ulteriori studi.

Connessione funzionale tra NRF2 e Macroautophagy

I livelli delle proteine ​​NRF2 sono modulati dalla proteina dell'adattatore P62

L'autofagia si riferisce alla degradazione dei componenti citosolici all'interno dei lisosomi. Questo processo viene utilizzato per la rimozione di proteine ​​a lunga vita e malriposte e di organelli danneggiati. Un collegamento diretto tra NRF2 e autofagia è stato osservato per la prima volta in relazione alla proteina dell'adattatore p62, anche denominata SQSTM1 [97], [98], [99], [100], [101]. Questa proteina trasferisce le proteine ​​ubiquitinate alle macchine di degradazione proteasomale e lisosomiale e sequestra le proteine ​​danneggiate in aggregati prima della loro degradazione. P62 presenta un dominio UBA (ubiquitin-associated), per il legame alle proteine ​​ubiquitinate e una regione LIR (LC3-interacting) per l'integrazione con la membrana autofagosomica attraverso il recettore dell'autofagia LC3.

Sebbene l'induzione mediata da p62 di NRF2 e dei suoi geni bersaglio sia stata segnalata per la prima volta nel 2007 [102], il meccanismo molecolare non è stato completamente compreso fino alla scoperta della sua interazione con KEAP1 [103], [98], [99], [100 ], [101]. Komatsu e colleghi hanno identificato una regione di interazione KEAP1 (KIR) in p62 che legava KEAP1 nella stessa tasca superficiale di base di NRF2 e con un'affinità di legame simile al motivo ETGE in NRF2, suggerendo una competizione tra p62 e NRF2. La fosforilazione di Ser351 nel motivo KIR in p62 (349-DPSTGE-354) ha dimostrato di aumentare la sua affinità per KEAP1, competendo con il legame NRF2 e consentendo il suo accumulo e l'attivazione trascrizionale dei suoi geni bersaglio [98], [99]. Infatti, la sovraespressione di p62 ha portato alla riduzione dell'ubiquitinazione di NRF2 e alla conseguente stabilizzazione, nonché all'induzione dei suoi geni bersaglio [104]. È stato suggerito che alcune chinasi partecipino alla fosforilazione di p62. Il bersaglio dei mammiferi del complesso rapamicina 1 (mTORC1) può essere implicato, poiché il trattamento con l'inibitore di mTOR rapamicina ha soppresso la fosforilazione di p62 e la sottoregolazione di KEAP1 dopo il trattamento con arsenite. Recentemente, è stato dimostrato che TGF -? - chinasi 1 attivata (TAK1) potrebbe anche fosforilare p62, migliorando la degradazione di KEAP1 e la regolazione di NRF2. Gli autori di questo studio suggeriscono che questo sia un modo per regolare la redoxtasis cellulare in condizioni di stato stazionario, poiché la carenza di TAK1 aumenta la regolazione dei ROS in assenza di qualsiasi ossidante esogeno in diversi tessuti di topo in parallelo con una riduzione dei livelli di proteina NRF2 [105 ].

Un costrutto p62 privo del dominio UBA era ancora in grado di legare KEAP1, implicando che l'interazione non dipendesse da KEAP1 ubiquitinato [101]. Tuttavia, l'omologo di p62 in Drosophila melanogaster, denominato Ref (2), non contiene un motivo KIR e non interagisce direttamente con DmKEAP1, sebbene possa legarsi a DmKEAP1 ubiquitinato attraverso il dominio UBA. Inoltre, DmKEAP1 può interagire direttamente con Atg8 (omologo ai mammiferi LC3). Il deficit di KEAP1 risulta in Atg8 e l'induzione dell'autofagia dipendente dall'ortologo di NRF2 CncC e indipendente da TFEB / MITF [106]. La relazione tra NRF2 e autofagia sembra essere conservata, evidenziando la sua rilevanza funzionale.

L'induzione di NRF2 da parte di p62 è il risultato di entrambe le gare per legare KEAP1 e la degradazione di KEAP1 nel lisosoma. Il silenziamento di p62 con siRNA ha raddoppiato l'emivita di KEAP1 in parallelo con una diminuzione di NRF2 e dei suoi geni bersaglio [101]. In accordo, l'ablazione dell'espressione di p62 ha evidenziato un aumento dei livelli di KEAP1 rispetto ai topi wild type. Molto rilevante, l'incremento dei livelli di KEAP1 non è stato influenzato dagli inibitori del proteasoma, ma è stato ridotto con l'autophagy inducente la fame [107]. Infatti, KEAP1 è presente nelle cellule di mammifero in vescicole autofagiche decorate con p62 e LC3 [99], [100], [103]. Tutti questi dati suggeriscono che KEAP1 è un substrato del macchinario di macroautofagia, ma questo problema dovrebbe essere analizzato con maggiori dettagli a causa dell'esistenza di alcuni risultati controversi. I livelli di proteina KEAP1 sono aumentati nei topi Atg7 null, un effettore chiave della macroautofagia [107], ma l'inibizione farmacologica della macroautofagia con torin1, E64 / pepstatin o bafilomicina non ha accumulato KEAP1 [107], [100]. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che l'aumento dei livelli di p62 sequestra KEAP1 in vacuoli autofagici e probabilmente questi risultati nella degradazione autofagica di KEAP1 permettendo l'attivazione di NRF2 (Fig. 3). Due diversi studi hanno riportato che l'acido sulfinico riduttasi SESTRINS svolge un ruolo importante in questo contesto. SESTRIN 2 interagisce con p62, KEAP1 e RBX1 e facilita la degradazione dipendente da p62 dell'attivazione di KEAP1 e NRF2 dei geni target [108]. Un altro studio ha dimostrato che SESTRIN 2 interagiva con ULK1 e p62, promuovendo la fosforilazione di p62 a Ser403 che ha facilitato il degrado delle proteine ​​del carico incluso KEAP1 [109].

Figura I livelli di 3 NRF2 sono regolati dalla proteina dell'adattatore p62. La fosforilazione di Ser 351 nel motivo KIR di p62 (349-DPSTGE-354) da mTORC1, TAK1 o altre chinasi determina una maggiore affinità per il legame con KEAP1 a causa della somiglianza con il motivo ETGE in NRF2. Di conseguenza, p62 fosforilato sposta NRF2 e lega KEAP1. Il motivo LIR in p62 consente l'interazione con LC3 nella membrana autofagosomica, in modo tale che il complesso p62-KEAP1 venga infine degradato nel lisosoma. Di conseguenza NRF2 è in grado di accumularsi, traslocare nel nucleo e aumentare la trascrizione dei geni contenenti ARE, incluso p62. Questo meccanismo di regolazione fornisce una risposta NRF2 duratura, poiché KEAP1 deve essere nuovamente sintetizzato per inibire l'attività di NRF2.

Modulazione dei geni Macroautophagy di NRF2

NRF2 regola l'espressione di geni rilevanti per la macroautofagia, così come per l'UPR e l'UPS. La prima evidenza proviene da studi in cui è stato dimostrato che l'espressione di p62 è indotta dall'esposizione a elettrofili, ROS e ossido nitrico [110], [111], [112]. Il meccanismo di induzione è stato descritto alcuni anni dopo con la scoperta che p62 contiene un ARE funzionale nel suo promotore genico [99]. In un recente studio, sono state trovate diverse altre ARE funzionali e validate in seguito a analisi bioinformatica e analisi ChIP. Inoltre, i fibroblasti embrionali di topo e i neuroni corticali dei topi knockout di Nrf2 presentavano un'espressione ridotta di p62, che poteva essere salvata con un lentivirus che esprimeva NRF2. Allo stesso modo, il deficit di NRF2 ha ridotto i livelli di p62 nei neuroni feriti da topi ippocampo [36]. Pertanto, è stato suggerito che l'attivazione di NRF2 aumenta i livelli di p62, con conseguente degradazione di KEAP1 e favorendo l'ulteriore stabilizzazione di NRF2 in un ciclo di feedback positivo. Questo meccanismo non canonico di induzione NRF2 richiede cambiamenti nell'espressione genica e potrebbe essere una risposta rilevante allo stress cellulare prolungato.

La proteina di riconoscimento del carico NDP52 ha dimostrato di essere regolata per via trascrizionale da NRF2. NDP52 funziona in modo simile a p62, riconoscendo proteine ​​ubiquitinate e interagendo con LC3 attraverso un dominio LIR, in modo che i carichi siano degradati nei lisosomi. Sono stati trovati cinque ipotetici valori nella sequenza del DNA del promotore Ndp52. Tre di essi sono stati identificati con diversi costrutti mutanti e test ChIP come indispensabili per la trascrizione Ndp2 mediata da NRF52 [113]. Di nota, i livelli di mRNA di Ndp52 sono stati ridotti nell'ippocampo di topi knockout Nrf2. Una di queste sequenze è stata anche validata in uno studio indipendente come ARE [2] regolato da NRF36.

Tuttavia, il ruolo di NRF2 nella modulazione dell'autofagia non è limitato all'induzione di queste due proteine ​​di riconoscimento del carico. Al fine di ottenere una visione più approfondita del ruolo di NRF2 nella modulazione di ulteriori geni correlati all'autofagia, il nostro gruppo ha esaminato il database di immunoprecipitazione della cromatina ENCODE per due proteine, MAFK e BACH1, che legano le ARE regolate da NRF2. Usando uno script generato dalla sequenza ARE di consenso di JASPAR, abbiamo identificato diverse POS putative in molti geni dell'autofagia. Dodici di queste sequenze sono state convalidate come ARE regolate da NRF2 in nove geni autofagici, la cui espressione è stata ridotta nei fibroblasti di embrioni di topo di topi knockout Nrf2, ma potrebbe essere ripristinata da un lentivirus che esprime NRF2. Il nostro studio ha dimostrato che NRF2 attiva l'espressione di alcuni geni coinvolti in diverse fasi del processo autofagico, tra cui l'inizio dell'autofagia (ULK1), il riconoscimento del carico (p62 e NDP52), la formazione di autofagosomi (ATG4D, ATG7 e GABARAPL1), l'allungamento (ATG2B e ATG5) ) e clearance del autososoma (ATG4D). Di conseguenza, il flusso di autofagia in risposta al perossido di idrogeno è stato compromesso quando NRF2 era assente [36].

Rilevanza Dell'espressione Genica Dei Macroautofagia Mediata Da NRF2 Nei Disturbi Neurodegenerativi

L'autofagia difettosa ha dimostrato di svolgere un ruolo importante in diverse malattie neurodegenerative [114] e l'ablazione dell'autofagia porta alla neurodegenerazione nei topi [115], [116]. Topi knockout di Atg7 hanno rivelato che il deficit di autofagia si traduce in un accumulo di p62 in corpi di inclusione ubiquitina-positivi. KEAP1 è stato sequestrato in questi corpi di inclusione, portando alla stabilizzazione di NRF2 e all'induzione dei geni bersaglio [103]. È importante notare che l'accumulo eccessivo di p62 insieme a proteine ​​ubiquitinate è stato identificato nelle malattie neurodegenerative, tra cui AD, PD e ALS [117]. Infatti, i neuroni che esprimono alti livelli di APP o TAU di pazienti con AD hanno espresso anche p62 e NRF2 nucleare, suggerendo il loro tentativo di degradare gli aggregati intraneuronali attraverso l'autofagia [36].

La carenza di NRF2 aggrava l'aggregazione proteica nel contesto dell'AD. Infatti, livelli aumentati di TAU fosforilata e insolubile in sarkosil si trovano nei topi knockout per Nrf2, sebbene non sia stata rilevata alcuna differenza nelle attività della chinasi o della fosfatasi confrontandola con lo sfondo wild-type [113]. È importante sottolineare che NDP52 è stato dimostrato di co-localizzare con TAU nei neuroni murini e l'interazione diretta tra fosfo-TAU e NDP52 è stata dimostrata da esperimenti di co-immunoprecipitazione sia nei topi che nei campioni di AD, indicando il suo ruolo nella degradazione della TAU. È interessante notare che il silenziamento di NDP52, p62 o NRF2 nei neuroni ha portato a un aumento della fosfo-TAU [113], [118]. Inoltre, sono stati trovati aggregati APP intraneuronali aumentati nell'ippocampo di topi APP / PS1? E9 quando NRF2 era assente. Ciò era correlato a marcatori di autofagia alterati, tra cui un aumento dei rapporti fosfo-mTOR / mTOR e fosfo-p70S6k / p70S6k (indicativi di inibizione dell'autofagia), livelli aumentati di pre-catepsina D e un numero maggiore di corpi multivesicolari [119]. Nei topi che coesprimono APP umana (V717I) e TAU (P301L), il deficit di NRF2 ha portato ad un aumento dei livelli di TAU totale e fosfo-TAU nella frazione insolubile e ad un aumento degli aggregati di APP intraneuronali, insieme a livelli neuronali ridotti di p62, NDP52, ULK1, ATG5 e GABARAPL1. La co-localizzazione tra la proteina adattatore p62 e APP o TAU è stata ridotta in assenza di NRF2 [36]. Nel complesso, questi risultati evidenziano l'importanza di NRF2 nell'autofagia neuronale.

I diversi fattori di trascrizione agiscono coordinatamente per modulare la proteostasi

In condizioni di stato stazionario, la proteostasi viene controllata tramite interazioni proteina-proteina e modificazioni post-traduzionali ottenendo una risposta rapida. Tuttavia, l'adattamento cellulare richiede la regolazione trascrizionale dei geni UPR, UPS e autofagia. Considerando che le cellule nervose sono continuamente sottoposte a insulti tossici di basso grado, tra cui lo stress ossidativo e proteotossico, un rinforzo della proteostasi indotta dalla modulazione trascrizionale potrebbe aiutare a prevenire la degenerazione del cervello.

Nel caso dell'UPR, l'attivazione di ciascuna delle tre braccia porterà infine all'induzione trascrizionale di alcuni geni (rivisti in [43]). Ad esempio, un frammento derivato da ATF6 (ATF6f) si lega agli elementi di risposta allo stress ER (ERSE) e induce l'espressione di diversi geni, tra cui XBPI, BIP e CHOP. Inoltre, la segnalazione PERK porta all'attivazione del fattore di trascrizione ATF4, che controlla l'espressione di più geni correlati a UPR e alcuni altri tra cui i geni bersaglio NRF2 Hmox1 e p62. Infine, l'attivazione di IRE1 determina la generazione di un fattore di trascrizione attivo XBP1 (XBP1s), che controlla la trascrizione dei geni che codificano le proteine ​​coinvolte nel ripiegamento delle proteine.

D'altra parte, NRF1 si è dimostrato necessario per l'espressione genica del proteasomal nel cervello, in quanto i topi knockout Nrf1 hanno esibito un'espressione ridotta di geni che codificano varie subunità del core 20S, così come il complesso regolatore 19S insieme a funzionalità proteasomica compromessa [90 ]. Sia NRF1 che NRF2 si legano alle sequenze ARE nelle regioni del promotore dei suoi geni bersaglio, il che suggerisce che hanno attività trascrizionali sovrapposte, sebbene differiscano nei loro meccanismi regolatori e nella localizzazione cellulare [120].

I fattori di trascrizione della famiglia Forkhead box O (FOXO) controllano l'espressione di più geni correlati all'autofagia. Simile a ciò che avviene con NRF2, ci sono più livelli di regolazione dell'attività dei membri FOXO, che possono essere indotti su stress nutrizionale o ossidativo [121]. Infine, il fattore di trascrizione TFEB, considerato il principale regolatore della biogenesi lisosomiale, svolge un ruolo cruciale nella regolazione dell'autofagia in condizioni di stress nutrizionale. Pertanto, l'inibizione di mTORC1 porta alla traslocazione nucleare di TFEB e all'induzione dell'espressione di geni autofagici [122].

Nel complesso, l'esistenza di diversi regolatori trascrizionali di questi macchinari suggerisce anche diafonia e meccanismi parzialmente ridondanti che possono assicurare la proteostasi in diverse circostanze. Di conseguenza, NRF2 può avere un ruolo rilevante nei tessuti che supportano alti livelli di stress ossidativo. Ad esempio, NRF2 indotto da stress ossidativo può funzionare in condizioni ricche di sostanze nutritive per autophagy sovraregolare in modo trascrizionale, simile a quanto è stato trovato per TFEB in condizioni di fame. Inoltre, il cervello funziona in gran parte sotto condizioni nutritive, ponendo NRF2 come un meccanismo rilevante per attivare l'autofagia nei neuroni.

Promettente Potenziale Terapeutico per NRF2 nelle Proteinopatie

Negli ultimi anni sono stati compiuti notevoli progressi nella conoscenza dei ruoli normativi dell'UPR, dell'UPS e dell'autofagia sull'attività di NRF2, nonché della trascrizione reciproca mediata da NRF2 di componenti di questi tre sistemi. Pertanto, possono sorgere nuove possibilità terapeutiche basate sullo sfruttamento di NRF2 come regolatore cruciale della clearance delle proteine ​​nelle malattie neurodegenerative.

Tuttavia, una questione chiave che rimane è se sarà utile o deleterio aumentare i livelli di NRF2 nel cervello. L'analisi dei dati epidemiologici può fornire una risposta parziale, in quanto indica che il gene NFE2L2 è altamente polimorfico e alcuni polimorfismi a singolo nucleotide trovati nella sua regione regolatrice del promotore possono fornire una gamma di variabilità `` fisiologica '' nell'espressione genica a livello di popolazione e alcuni aplotipi erano associati a una riduzione del rischio e / o all'insorgenza ritardata di AD, PD o SLA [123]. Inoltre, come discusso da Hayes e colleghi [124], l'effetto NRF2 potrebbe avere una risposta a forma di U, il che significa che livelli troppo bassi di NRF2 possono provocare una perdita di citoprotezione e una maggiore suscettibilità ai fattori di stress, mentre una quantità eccessiva di NRF2 potrebbe disturbare l'equilibrio omeostatico verso uno scenario riduttivo (stress riduttivo), che favorirebbe il misfolding e l'aggregazione delle proteine. Bassi livelli di NRF2 nel cervello supportano l'idea che una leggera sovraregolazione possa essere sufficiente per ottenere un beneficio in condizioni patologiche. Infatti, il ruolo protettivo dell'attivazione farmacologica della clearance della proteina mediata da NRF2 è stato dimostrato in diverse colture cellulari di neurodegenerazione e modelli in vivo.

SFN è un attivatore farmacologico di NRF2 che ha dimostrato di indurre l'espressione genica del proteasoma e dell'autofagia [95], [36]. È interessante notare che Jo e colleghi hanno dimostrato che SFN riduce i livelli di TAU fosforilata e aumenta Beclin-1 e LC3-II, suggerendo che l'attivazione di NRF2 può facilitare la degradazione di questa proteina tossica attraverso l'autofagia [113]. Inoltre, la degradazione di mHtt è stata migliorata con SFN, e questo è stato invertito con l'uso di MG132, indicando la degradazione proteasomica di questa proteina tossica [95]. La degradazione mediata dall'autofagia di TAU fosfo e insolubile è stata segnalata con la fisetina flavonoide organica. Questo composto è stato in grado di indurre l'autofagia promuovendo simultaneamente l'attivazione e la traslocazione nucleare di TFEB e NRF2, insieme ad alcuni dei suoi geni bersaglio. Questa risposta è stata prevenuta dal silenziamento TFEB o NRF2 [125]. Bott e colleghi hanno riportato effetti benefici di un attivatore simultaneo di NRF2, NRF1 e HSF1 sulla tossicità delle proteine ​​nell'atrofia muscolare spinale e bulbare, una malattia neurodegenerativa causata dall'espansione delle ripetizioni CAG codificanti la poliglutamina in cui sono presenti aggregati proteici [126]. Il potenziale di attivazione di NRF2 per il trattamento dei disturbi neurodegenerativi è stato dimostrato con l'approvazione di BG-12, la formulazione orale dell'induttore NRF2 dimetilfumarato (DMF), per il trattamento della sclerosi multipla [127], [128]. Il successo del DMF con malattie autoimmuni con una forte componente infiammatoria suggerisce che le malattie neurodegenerative potrebbero trarre beneficio dal riposizionamento di questo farmaco. In un recente studio preclinico su un modello di? -Sinucleinopatia di PD, la DMF ha dimostrato di essere neuroprotettiva a causa, in parte, della sua induzione di autofagia [129]. Gli studi che riportano gli effetti benefici di NRF2 sulla neurodegenerazione ma non si concentrano sul suo effetto sulla clearance delle proteine ​​sono ancora più abbondanti (per una revisione completa, vedere [7]). Questo è abbastanza rilevante, in quanto evidenzia i molteplici processi dannosi che possono essere simultaneamente presi di mira da un singolo colpo in NRF2, inclusi anche lo stress ossidativo, la neuroinfiammazione o la disfunzione mitocondriale. Tuttavia, sarà necessario un lavoro futuro per determinare definitivamente se l'attivazione farmacologica di NRF2 può essere una strategia valida per facilitare la degradazione delle proteine ​​tossiche nel cervello.

Come spiegato prima, GSK-3 esacerbato? l'attività è stata riportata nelle malattie neurodegenerative ed è stato ipotizzato che la conseguente riduzione di NRF2 possa essere parzialmente responsabile dell'outcome deleterio. In queste condizioni patologiche, gli inibitori GSK-3 potrebbero anche cooperare per aumentare i livelli di NRF2 e la proteostasi. Gli effetti benefici degli inibitori GSK-3 sono stati riportati in diversi modelli di neurodegenerazione e, cosa più interessante, è stato dimostrato che la repressione GSK-3 riduce i livelli di proteine ​​tossiche [130], [131], [132], [133]. Sebbene non siano stati ancora osservati collegamenti diretti tra l'inibizione di GSK-3 e la regolazione trascrizionale di NRF2 dei geni che promuovono la proteostasi, è ragionevole ipotizzare che la sottoregolazione dell'attività GSK-3 comporterebbe un aumento dei livelli di NRF2, che alla fine si tradurrà in un rafforzamento proteostasi.

L'attività trascrizionale di NRF2 e la capacità cellulare di mantenere la proteostasi diminuiscono con l'età, principale fattore di rischio per lo sviluppo di malattie neurodegenerative. È ragionevole pensare che il rafforzamento di NRF2 e, di conseguenza, la proteostasi ritarderebbe almeno l'accumulo di aggregati proteici e la neurodegenerazione. Infatti, il trattamento dei fibroblasti senescenti umani con triterpenoide di acido 18? -Glicirretinico (18? -GA) ha promosso l'attivazione di NRF2, portando all'induzione del proteasoma e a una maggiore durata della vita. Questo studio suggerisce che l'attivazione farmacologica di NRF2 è possibile anche in tarda età [86]. Inoltre, uno studio successivo ha mostrato che questo composto mediava SKN-1 e l'attivazione del proteasoma in C.elegans con effetti benefici sulla progressione dell'AD in modelli di nematodi rilevanti [134].

Tutto sommato, l'induzione mediata da NRF2 di geni correlati alla proteostasi sembra essere benefica in diverse proteinopatie.

Sulforafano e suoi effetti su cancro, mortalità, invecchiamento, cervello e comportamento, malattie cardiache e altro

Gli isotiocianati sono alcuni dei composti vegetali più importanti che si possono ottenere nella dieta. In questo video faccio il caso più completo per loro che sia mai stato fatto. Soglia di attenzione breve? Passa al tuo argomento preferito facendo clic su uno dei seguenti punti temporali. Timeline completa di seguito.

Sezioni chiave:

  • 00: 01: 14 - Cancro e mortalità
  • 00: 19: 04 - Invecchiamento
  • 00: 26: 30 - Cervello e comportamento
  • 00: 38: 06 - Riassunto finale
  • 00: 40: 27 - Dose

Timeline completa:

  • 00: 00: 34 - Introduzione di sulforaphane, uno degli obiettivi principali del video.
  • 00: 01: 14 - Consumo di verdure crocifere e riduzione della mortalità per tutte le cause.
  • 00: 02: 12 - Rischio di cancro alla prostata.
  • 00: 02: 23 - Rischio di cancro alla vescica.
  • 00: 02: 34 - Carcinoma polmonare nei fumatori.
  • 00: 02: 48 - Rischio di cancro al seno.
  • 00: 03: 13 - Ipotetico: cosa succede se hai già un cancro? (Interventistica)
  • 00: 03: 35 - Meccanismo plausibile che guida i dati associativi sul cancro e sulla mortalità.
  • 00: 04: 38 - Sulforaphane e cancro.
  • 00: 05: 32 - Prova animale che mostra un forte effetto dell'estratto di germogli di broccolo sullo sviluppo del tumore della vescica nei ratti.
  • 00: 06: 06 - Effetto dell'integrazione diretta di sulforafano nei pazienti affetti da cancro alla prostata.
  • 00: 07: 09 - Bioaccumulo di metaboliti di isotiocianato nel tessuto mammario effettivo.
  • 00: 08: 32 - Inibizione delle cellule staminali del carcinoma mammario.
  • 00: 08: 53 - Lezione di storia: le brassiche sono state istituite come aventi proprietà sanitarie anche nell'antica Roma.
  • 00: 09: 16 - La capacità del Sulforaphane di potenziare l'escrezione di cancerogeno (benzene, acroleina).
  • 00: 09: 51 - NRF2 come interruttore genetico tramite elementi di risposta antiossidante.
  • 00: 10: 10 - Come l'attivazione di NRF2 migliora l'escrezione di cancerogeno tramite glutatione-S-coniugati.
  • 00: 10: 34 - I cavoletti di Bruxelles aumentano la glutatione-S-transferasi e riducono il danno al DNA.
  • 00: 11: 20 - La bevanda di germogli di broccoli aumenta l'escrezione di benzene di 61%.
  • 00: 13: 31 - L'omogenato di germogli di broccoli aumenta gli enzimi antiossidanti nelle vie aeree superiori.
  • 00: 15: 45 - Consumo di verdure crocifere e mortalità per malattie cardiache.
  • 00: 16: 55 - La polvere di germogli di broccoli migliora i lipidi nel sangue e il rischio complessivo di malattie cardiache nei diabetici di tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Inizio della sezione di invecchiamento.
  • 00: 19: 21 - La dieta arricchita con sulforafano migliora la durata della vita dei coleotteri da 15 a 30% (in determinate condizioni).
  • 00: 20: 34 - L'importanza della bassa infiammazione per la longevità.
  • 00: 22: 05 - Le verdure crocifere e la polvere di germogli di broccoli sembrano ridurre un'ampia varietà di marcatori infiammatori negli esseri umani.
  • 00: 23: 40 - Ricapitolazione di metà video: cancro, sezioni di invecchiamento
  • 00: 24: 14 - Gli studi sui topi suggeriscono che il sulforafano potrebbe migliorare la funzione immunitaria adattativa in età avanzata.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane ha migliorato la crescita dei peli in un modello murino di calvizie. Immagine su 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Inizio della sezione cervello e comportamento.
  • 00: 27: 18 - Effetto dell'estratto di germogli di broccoli sull'autismo.
  • 00: 27: 48 - Effetto del glucorapanin sulla schizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Inizio della discussione sulla depressione (meccanismo e studi plausibili).
  • 00: 31: 21 - Lo studio del mouse utilizzando 10 diversi modelli di depressione indotta da stress mostra sulforapano in modo simile efficace come fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - Lo studio mostra che l'ingestione diretta di glucorafanina nei topi è altrettanto efficace nel prevenire la depressione dal modello di stress sociale di sconfitta.
  • 00: 33: 01 - Inizio della sezione di neurodegenerazione.
  • 00: 33: 30 - Sulforaphane e malattia di Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane e morbo di Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane e la malattia di Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane aumenta le proteine ​​da shock termico.
  • 00: 34: 43 - Inizio della sezione traumatica di lesioni cerebrali.
  • 00: 35: 01 - Sulforaphane iniettato immediatamente dopo TBI migliora la memoria (studio del mouse).
  • 00: 35: 55 - Sulforaphane e plasticità neuronale.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane migliora l'apprendimento nel modello di diabete di tipo II nei topi.
  • 00: 37: 19 - Distrofia muscolare sulforapano e duchenne.
  • 00: 37: 44 - Inibizione della miostatina nelle cellule muscolari satelliti (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Ricapitolazione tardiva: mortalità e cancro, danno al DNA, stress ossidativo e infiammazione, escrezione di benzene, malattie cardiovascolari, diabete di tipo II, effetti sul cervello (depressione, autismo, schizofrenia, neurodegenerazione), via NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pensieri sulla determinazione di una dose di germogli di broccoli o sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Aneddoti su germinazione a casa.
  • 00: 43: 14 - Sulle temperature di cottura e sull'attività del sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversione batterica intestinale del sulforafano da glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Gli integratori funzionano meglio se combinati con la mirosinasi attiva delle verdure.
  • 00: 44: 56 - Tecniche di cottura e verdure crucifere.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianati come goitrogens.
Dr Jimenez White Coat
Il fattore 2 (NF-E2), derivato da eritroide, derivato da eritroide, è un fattore di trascrizione che regola l'espressione di una varietà di enzimi antiossidanti e disintossicanti. Studi di ricerca hanno anche dimostrato il suo ruolo nel controllo dello stress ossidativo. La maggior parte delle malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, sono caratterizzate da stress ossidativo e infiammazione cronica, gli obiettivi comuni di Approcci trattamento Nrf2. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Osservazioni conclusive

Il fattore di trascrizione NRF2 orchestra una risposta proteostatica rilevando e modulando i cambiamenti in UPR, UPS e autofagia (Fig. 4). Di conseguenza, la mancanza di NRF2 ha dimostrato di aggravare la proteinopatia, suggerendo che NRF2 è necessario per una clearance ottimale delle proteine. Tutti insieme, possiamo ipotizzare che NRF2 potrebbe essere un obiettivo terapeutico interessante per le proteinopatie.

Figura 4 NRF2 come hub che collega segnali di emergenza derivati ​​da proteotoxic a una risposta trascrizionale protettiva. L'accumulo di proteine ​​unfolded / misfolded porterà all'attivazione della risposta proteica dispiegata (UPR) nel pronto soccorso. L'attivazione di PERK o MAPK può comportare l'induzione transcriptional di Gpx8 residente con ER e diversi enzimi che regolano i livelli di GSH, fondamentali per assicurare il corretto ripiegamento delle proteine. Gli aggregati proteici inibiscono l'attività del proteasoma (UPS), probabilmente evitando la degradazione di NRF2. NRF2 ha dimostrato di modulare specificamente la trascrizione dei geni Psma3, Psma6, Psmb1, Psmb5 e Pomp. Diverse altre sottounità sono state regolate in modo dipendente da NRF2 in risposta a D3T, probabilmente ingrandendo la lista delle subunità proteasiche regolate da NRF2. L'autofagia è la via principale per la degradazione degli aggregati proteici. L'autofagia regola anche NRF2, collegando questo percorso di degradazione con l'induzione trascrizionale NRF2 di p62, Ndp52, Ulk1, Atg2b, Atg4c, Atg5, Atg7 e Gabarapl1.

Ringraziamenti

Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716304050

Secondo l'articolo precedente, mentre i sintomi delle malattie neurodegenerative possono essere trattati attraverso una varietà di opzioni di trattamento, studi di ricerca hanno dimostrato che l'attivazione di Nrf2 può essere un approccio terapeutico utile. Perché Gli attivatori di Nrf2 prendono di mira ampi meccanismi di malattia, tutte le malattie neurodegenerative possono trarre vantaggio dall'uso del fattore di trascrizione Nrf2. I risultati di Nrf2 hanno rivoluzionato il trattamento delle malattie neurodegenerative. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato ai problemi di salute della colonna vertebrale e della chiropratica. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

Riferito da: Sciencedirect.com

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Discussione aggiuntiva sull'argomento: alleviare il dolore al ginocchio senza chirurgia

Il dolore al ginocchio è un sintomo ben noto che può verificarsi a causa di una varietà di lesioni al ginocchio e / o condizioni, tra cui lesioni sportive. Il ginocchio è una delle articolazioni più complesse del corpo umano in quanto è costituito dall'intersezione di quattro ossa, quattro legamenti, vari tendini, due menischi e cartilagine. Secondo l'American Academy of Family Physicians, le cause più comuni di dolore al ginocchio includono sublussazione rotulea, tendinite rotulea o ginocchio del saltatore e malattia di Osgood-Schlatter. Sebbene il dolore al ginocchio sia più probabile che si verifichi nelle persone di età superiore ai 60 anni, il dolore al ginocchio può verificarsi anche nei bambini e negli adolescenti. Il dolore al ginocchio può essere trattato a casa seguendo i metodi RICE, tuttavia, gravi lesioni al ginocchio possono richiedere cure mediche immediate, compresa la cura chiropratica.

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Nrf2 Explained: The Keap1-Nrf2 Pathway

Nrf2 Explained: The Keap1-Nrf2 Pathway

Lo stress ossidativo è descritto come danno cellulare causato da radicali liberi o molecole instabili, che alla fine possono influire sulla funzione sana. Il corpo umano crea radicali liberi per neutralizzare batteri e virus, tuttavia, fattori esterni come l'ossigeno, l'inquinamento e le radiazioni possono spesso anche produrre radicali liberi. Lo stress ossidativo è stato associato a numerosi problemi di salute.

 

Lo stress ossidativo e altri fattori di stress attivano meccanismi di protezione interni che possono aiutare a regolare la risposta antiossidante del corpo umano. Nrf2 è una proteina che rileva i livelli di stress ossidativo e consente alle cellule di proteggersi da fattori interni ed esterni. È stato anche dimostrato che Nrf2 aiuta a regolare i geni coinvolti nella produzione di enzimi antiossidanti e geni di risposta allo stress. Lo scopo dell'articolo qui sotto è quello di spiegare il effetti di Nrf2 nel cancro

 

Astratto

 

Il pathway Keap1-Nrf2 è il principale regolatore delle risposte citoprotettive allo stress ossidativo ed elettrofilo. Sebbene le vie di segnalazione cellulare attivate dal fattore di trascrizione Nrf2 prevengano l'inizio e la progressione del cancro nei tessuti normali e premaligni, nelle cellule completamente maligne l'attività di Nrf2 fornisce un vantaggio di crescita aumentando la chemioresistenza del cancro e migliorando la crescita delle cellule tumorali. In questa recensione grafica, forniamo una panoramica del percorso di Keap1-Nrf2 e della sua disregolazione nelle cellule tumorali. Riassumiamo anche brevemente le conseguenze dell'attivazione di Nrf2 costitutiva nelle cellule tumorali e come questo possa essere sfruttato nella terapia genica del cancro.

 

parole chiave: Nrf2, Keap1, Cancro, elemento di risposta antiossidante, terapia genica

 

Introduzione

 

La via Keap1-Nrf2 è il principale regolatore delle risposte citoprotettive agli stress endogeni ed esogeni causati dalle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e dagli elettrofili [1]. Le proteine ​​di segnalazione chiave all'interno del percorso sono il fattore di trascrizione Nrf2 (fattore 2 correlato al fattore nucleare eritroide 2) che si lega insieme alle piccole proteine ​​Maf all'elemento di risposta antiossidante (ARE) nelle regioni regolatrici dei geni bersaglio e Keap1 (Kelch ECH associando la proteina 1), una proteina repressiva che si lega a Nrf2 e ne promuove la degradazione da parte della via dell'ubiquitina proteasoma (Fig.1). Keap1 è una proteina molto ricca di cisteina, la Keap1 di topo ha un totale di 25 residui di cisteina umana e 27 di cisteina umana, la maggior parte dei quali può essere modificata in vitro da diversi ossidanti ed elettrofili [2]. Tre di questi residui, C151, C273 e C288, hanno dimostrato di svolgere un ruolo funzionale alterando la conformazione di Keap1 che porta alla traslocazione nucleare di Nrf2 e alla successiva espressione del gene bersaglio [3] (Fig. 1). Il meccanismo esatto per cui le modifiche della cisteina in Keap1 portano all'attivazione di Nrf2 non è noto, ma i due modelli prevalenti ma non si escludono a vicenda sono (1) il modello "cerniera e chiusura", in cui le modifiche di Keap1 nei residui tiolici residenti nell'IVR di Keap1 interrompere l'interazione con Nrf2 causando un disallineamento dei residui di lisina all'interno di Nrf2 che non può più essere polyubiquitinylated e (2) il modello in cui la modifica del tiolo provoca la dissociazione di Cul3 da Keap1 [3]. In entrambi i modelli, il Keap2 modificato dall'induttore e legato a Nrf1 è inattivato e, di conseguenza, le proteine ​​Nrf2 di nuova sintesi bypassano Keap1 e si traslocano nel nucleo, si legano all'ARE e guidano l'espressione dei geni bersaglio Nrf2 come NAD (P) H chinone ossidoreduttasi 1 (NQO1), eme ossigenasi 1 (HMOX1), glutammato-cisteina ligasi (GCL) e glutatione S transferasi (GST) (Fig.2). Oltre alle modifiche dei tioli Keap1 che determinano l'induzione del gene bersaglio Nrf2, proteine ​​come p21 e p62 possono legarsi a Nrf2 o Keap1 interrompendo così l'interazione tra Nrf2 e Keap1 [1], [3] (Fig. 3).

 

Fig. 1. Strutture di Nrf2 e Keap1 e codice della cisteina. (A) Nrf2 è costituito da 589 amminoacidi e ha sei domini evolutivamente altamente conservati, Neh1-6. Neh1 contiene un motivo bZip, una struttura di base della cerniera leucina (L-Zip), dove la regione di base è responsabile del riconoscimento del DNA e la L-Zip media la dimerizzazione con piccole proteine ​​Maf. Neh6 funziona come un degron per mediare la degradazione di Nrf2 nel nucleo. Neh4 e 5 sono domini di transattivazione. Neh2 contiene motivi ETGE e DLG, necessari per l'interazione con Keap1, e una regione idrofila di residui di lisina (7 K), che sono indispensabili per la poliubiquitinazione dipendente da Keap1 e la degradazione di Nrf2. (B) Keap1 è costituito da 624 residui di amminoacidi e ha cinque domini. I due motivi di interazione proteina-proteina, il dominio BTB e il dominio Kelch, sono separati dalla regione intermedia (IVR). Il dominio BTB insieme alla porzione N-terminale dell'IVR media l'omodimerizzazione di Keap1 e il legame con Cullin3 (Cul3). Il dominio Kelch e la regione C-terminale mediano l'interazione con Neh2. (C) Nrf2 interagisce con due molecole di Keap1 attraverso i suoi motivi Neh2 ETGE e DLG. Sia ETGE che DLG si legano a siti simili sulla superficie inferiore del motivo Keap1 Kelch. (D) Keap1 è ricco di residui di cisteina, con 27 cisteine ​​nelle proteine ​​umane. Alcune di queste cisteine ​​si trovano vicino a residui basici e sono quindi ottimi bersagli di elettrofili e ossidanti. Il modello di modifica dei residui di cisteina da parte degli elettrofili è noto come codice della cisteina. L'ipotesi del codice della cisteina propone che agenti attivanti Nrf2 strutturalmente differenti influenzino diverse cisteine ​​Keap1. Le modifiche della cisteina portano a cambiamenti conformazionali nel Keap1 che interrompono l'interazione tra i domini Nrf2 DLG e Keap1 Kelch, inibendo così la poliubiquitinazione di Nrf2. È stata dimostrata l'importanza funzionale di Cys151, Cys273 e Cys288, poiché Cys273 e Cys288 sono necessari per la soppressione di Nrf2 e Cys151 per l'attivazione di Nrf2 da parte degli induttori [1], [3].

 

Fig. 2. Il percorso di segnalazione Nrf2-Keap1. (A e B) in condizioni basali, due molecole di Keap1 si legano a Nrf2 e Nrf2 è polyubiquitylated dal complesso di ligasi E3 a base di Cul3. Questa poliubiquitilazione provoca una rapida degradazione di Nrf2 da parte del proteasoma. Una piccola parte di Nrf2 sfugge al complesso inibitorio e si accumula nel nucleo per mediare l'espressione genica basale dipendente da ARE, mantenendo così l'omeostasi cellulare. (C) In condizioni di stress, gli induttori modificano le cisteine ​​Keap1 portando all'inibizione dell'ubiquitylation di Nrf2 attraverso la dissociazione del complesso inibitorio. (D) Secondo il modello di cerniera e latch, la modifica di specifici residui di cisteina Keap1 porta a cambiamenti conformazionali in Keap1 con conseguente distacco del motivo Nrf2 DLG da Keap1. L'ubiquitinazione di Nrf2 è interrotta ma il legame con il motivo ETGE rimane. (E) Nel modello di dissociazione Keap1-Cul3, il legame di Keap1 e Cul3 viene interrotto in risposta agli elettrofili, portando alla fuga di Nrf2 dal sistema di ubiquitinazione. In entrambi i modelli suggeriti, Keap2 legato all'impulso modificato e Nrf1 viene inattivato e, di conseguenza, le nuove proteine ​​Nrf2 sintetizzate bypassano Keap1 e si traslocano nel nucleo, si legano all'elemento di risposta antiossidante (ARE) e guidano l'espressione del bersaglio Nrf2 geni come NQO1, HMOX1, GCL e GST [1], [3].

 

Fig. 3. Meccanismi per l'accumulo nucleare costitutivo di Nrf2 nel cancro. (A) Le mutazioni somatiche in Nrf2 o Keap1 interrompono l'interazione di queste due proteine. In Nrf2, le mutazioni influenzano i motivi di ETGE e DLG, ma nelle mutazioni di Keap1 sono distribuite in modo più uniforme. Inoltre, l'attivazione di oncogeni, come KrasG12D [5], o l'interruzione di soppressori del tumore, come PTEN [11] può portare all'induzione della trascrizione di Nrf2 e ad un aumento del Nrf2 nucleare. (B) L'ipermetilazione del promotore di Keap1 nel cancro del polmone e della prostata porta alla riduzione dell'espressione di mRNA di Keap1, che aumenta l'accumulo nucleare di Nrf2 [6], [7]. (C) Nel carcinoma papillare renale familiare, la perdita di attività enzimatica dell'idratasi di fumarato porta all'accumulo di fumarato e alla succinazione dei residui di cisteina Keap1 (2SC). Questa modifica post-traduzionale porta all'interruzione dell'interazione di Keap1-Nrf2 e all'accumulo nucleare di Nrf2 [8], [9]. (D) L'accumulo di proteine ​​disgregatrici come p62 e p21 può disturbare il legame Nrf2-Keap1 e determina un aumento del Nrf2 nucleare. p62 si lega a Keap1 sovrapponendosi alla tasca di rilegatura per Nrf2 e p21 interagisce direttamente con i motivi DLG e ETGE di Nrf2, concorrendo così con Keap1 [10].

 

Meccanismi di attivazione e disregolazione di Nrf2 in Cancro

 

Sebbene la citoprotezione fornita dall'attivazione di Nrf2 sia importante per la chemioprevenzione del cancro nei tessuti normali e premaligni, nelle cellule completamente maligne l'attività di Nrf2 fornisce un vantaggio di crescita aumentando la chemioresistenza del cancro e migliorando la crescita delle cellule tumorali [4]. Sono stati descritti diversi meccanismi mediante i quali la via di segnalazione Nrf2 è costitutivamente attivata in vari tumori: (1) mutazioni somatiche in Keap1 o nel dominio di associazione di Keap1 di Nrf2 che interrompe la loro interazione; (2) silenziamento epigenetico dell'espressione di Keap1 che porta alla repressione difettosa di Nrf2; (3) accumulo di proteine ​​disgregatrici come p62 che portano alla dissociazione del complesso Keap1-Nrf2; (4) induzione trascrizionale di Nrf2 da oncogenico K-Ras, B-Raf e c-Myc; e (5) modificazione post-traduzionale di cisteine ​​Keap1 da succinilazione che si verifica nel carcinoma renale papillare familiare a causa della perdita di fumarato enzimatica idratasi [3], [4], [5], [6], [7], [ 8], [9], [10] (Fig. 3). La proteina Nrf2 costitutivamente abbondante causa un aumento dell'espressione di geni coinvolti nel metabolismo del farmaco aumentando così la resistenza ai farmaci chemioterapici e alla radioterapia. Inoltre, il livello elevato di proteine ​​Nrf2 è associato a prognosi sfavorevole nel cancro [4]. L'uso eccessivo di Nrf2 influenza anche la proliferazione cellulare indirizzando glucosio e glutammina verso vie anaboliche che aumentano la sintesi della purina e influenzano la via del pentoso fosfato per promuovere la proliferazione cellulare [11] (Fig. 4).

 

Fig. 4. Il duplice ruolo di Nrf2 nella tumorigenesi. In condizioni fisiologiche, bassi livelli di Nrf2 nucleari sono sufficienti per il mantenimento dell'omeostasi cellulare. Nrf2 inibisce l'iniziazione del tumore e le metastasi del cancro eliminando agenti cancerogeni, ROS e altri agenti dannosi del DNA. Durante la tumorigenesi, l'accumulo di danni al DNA porta a iperattività costitutiva di Nrf2 che aiuta le cellule maligne autonome a sopportare alti livelli di ROS endogena e ad evitare l'apoptosi. Livelli di Nrf2 nucleari persistentemente elevati attivano geni metabolici oltre ai geni citoprotettivi che contribuiscono alla riprogrammazione metabolica e alla proliferazione cellulare potenziata. I tumori con alti livelli di Nrf2 sono associati a prognosi sfavorevole a causa della radio e della chemioresistenza e della proliferazione aggressiva delle cellule tumorali. Pertanto, l'attività del percorso Nrf2 è protettiva nelle prime fasi della tumorigenesi, ma è dannosa nelle fasi successive. Pertanto, per la prevenzione del cancro, l'aumento dell'attività di Nrf2 rimane un approccio importante mentre per il trattamento del cancro è auspicabile l'inibizione di Nrf2 [4], [11].

 

Dato che l'elevata attività di Nrf2 si verifica comunemente nelle cellule tumorali con esiti avversi, è necessario che le terapie inibiscano Nrf2. Sfortunatamente, a causa della somiglianza strutturale con alcuni altri membri della famiglia bZip, lo sviluppo di specifici inibitori Nrf2 è un compito impegnativo e solo pochi studi sull'inibizione Nrf2 sono stati pubblicati fino ad oggi. Attraverso lo screening di prodotti naturali, Ren et al. [12] ha identificato un composto antineoplastico brusatol come un inibitore Nrf2 che migliora l'efficacia chemioterapica del cisplatino. Inoltre, inibitori di PI3K [11], [13] e Nrf2 siRNA [14] sono stati utilizzati per inibire Nrf2 nelle cellule tumorali. Recentemente, abbiamo utilizzato un approccio alternativo, noto come terapia genica per il suicidio del cancro, per colpire le cellule tumorali con alti livelli di Nrf2. I vettori lentivirali Nrf2-driven [15] contenenti timidina chinasi (TK) sono trasferiti in cellule tumorali con alta attività di ARE e le cellule sono trattate con un pro-farmaco, ganciclovir (GCV). Il GCV viene metabolizzato a GCV-monofosfato, che viene ulteriormente fosforilato dalle chinasi cellulari in una forma trifosfata tossica [16] (Fig. 5). Questo porta ad un'uccisione efficace non solo di cellule tumorali contenenti TK, ma anche delle cellule vicine a causa dell'effetto bystander [17]. La terapia genica TK / GCV regolata con ARE può essere ulteriormente migliorata attraverso la combinazione di un agente chemioterapico chemioterapico doxorubicina nel trattamento [16], supportando la nozione che questo approccio potrebbe essere utile in combinazione con terapie tradizionali.

 

Fig. 5. Terapia genica suicida. L'accumulo nucleare costitutivo di Nrf2 nelle cellule tumorali può essere sfruttato utilizzando il vettore virale basato su Nrf2 per la terapia genica sul suicidio del cancro [16]. In questo approccio, il vettore lentivirale (LV) che esprime la timidina chinasi (TK) sotto il minimo promotore di SV40 con quattro ARE viene trasdotto in cellule di adenocarcinoma polmonare. Elevati livelli di Nrf2 nucleari portano ad una robusta espressione di TK attraverso il legame Nrf2. Le cellule vengono quindi trattate con un pro-farmaco, ganciclovir (GCV), che viene fosforilato da TK. Il GCV trifosforato altera la sintesi del DNA e porta a un'uccisione efficace non solo delle cellule tumorali contenenti TK, ma anche delle cellule vicine a causa dell'effetto bystander.

 

Dr Jimenez White Coat

Nrf2 è un regolatore principale che attiva la produzione di potenti antiossidanti nel corpo umano che aiutano a eliminare lo stress ossidativo. Diversi enzimi antiossidanti, come la superossido dismutasi, o SOD, glutatione e catalasi, sono attivati ​​anche attraverso il percorso Nrf2. Inoltre, alcune sostanze fitochimiche come la curcuma, l'ashwagandha, la bacopa, il tè verde e il cardo mariano attivano Nrf2. Studi di ricerca lo hanno trovato Attivazione Nrf2 può naturalmente migliorare la protezione cellulare e ripristinare l'equilibrio nel corpo umano.

Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

 

Sulforafano e suoi effetti su cancro, mortalità, invecchiamento, cervello e comportamento, malattie cardiache e altro

 

Gli isotiocianati sono alcuni dei composti vegetali più importanti che si possono ottenere nella dieta. In questo video faccio il caso più completo per loro che sia mai stato fatto. Soglia di attenzione breve? Passa al tuo argomento preferito facendo clic su uno dei seguenti punti temporali. Timeline completa di seguito.

 

Sezioni chiave:

 

  • 00: 01: 14 - Cancro e mortalità
  • 00: 19: 04 - Invecchiamento
  • 00: 26: 30 - Cervello e comportamento
  • 00: 38: 06 - Riassunto finale
  • 00: 40: 27 - Dose

 

Timeline completa:

 

  • 00: 00: 34 - Introduzione di sulforaphane, uno degli obiettivi principali del video.
  • 00: 01: 14 - Consumo di verdure crocifere e riduzione della mortalità per tutte le cause.
  • 00: 02: 12 - Rischio di cancro alla prostata.
  • 00: 02: 23 - Rischio di cancro alla vescica.
  • 00: 02: 34 - Carcinoma polmonare nei fumatori.
  • 00: 02: 48 - Rischio di cancro al seno.
  • 00: 03: 13 - Ipotetico: cosa succede se hai già un cancro? (Interventistica)
  • 00: 03: 35 - Meccanismo plausibile che guida i dati associativi sul cancro e sulla mortalità.
  • 00: 04: 38 - Sulforaphane e cancro.
  • 00: 05: 32 - Prova animale che mostra un forte effetto dell'estratto di germogli di broccolo sullo sviluppo del tumore della vescica nei ratti.
  • 00: 06: 06 - Effetto dell'integrazione diretta di sulforafano nei pazienti affetti da cancro alla prostata.
  • 00: 07: 09 - Bioaccumulo di metaboliti di isotiocianato nel tessuto mammario effettivo.
  • 00: 08: 32 - Inibizione delle cellule staminali del carcinoma mammario.
  • 00: 08: 53 - Lezione di storia: le brassiche sono state istituite come aventi proprietà sanitarie anche nell'antica Roma.
  • 00: 09: 16 - La capacità del Sulforaphane di potenziare l'escrezione di cancerogeno (benzene, acroleina).
  • 00: 09: 51 - NRF2 come interruttore genetico tramite elementi di risposta antiossidante.
  • 00: 10: 10 - Come l'attivazione di NRF2 migliora l'escrezione di cancerogeno tramite glutatione-S-coniugati.
  • 00: 10: 34 - I cavoletti di Bruxelles aumentano la glutatione-S-transferasi e riducono il danno al DNA.
  • 00: 11: 20 - La bevanda di germogli di broccoli aumenta l'escrezione di benzene di 61%.
  • 00: 13: 31 - L'omogenato di germogli di broccoli aumenta gli enzimi antiossidanti nelle vie aeree superiori.
  • 00: 15: 45 - Consumo di verdure crocifere e mortalità per malattie cardiache.
  • 00: 16: 55 - La polvere di germogli di broccoli migliora i lipidi nel sangue e il rischio complessivo di malattie cardiache nei diabetici di tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Inizio della sezione di invecchiamento.
  • 00: 19: 21 - La dieta arricchita con sulforafano migliora la durata della vita dei coleotteri da 15 a 30% (in determinate condizioni).
  • 00: 20: 34 - L'importanza della bassa infiammazione per la longevità.
  • 00: 22: 05 - Le verdure crocifere e la polvere di germogli di broccoli sembrano ridurre un'ampia varietà di marcatori infiammatori negli esseri umani.
  • 00: 23: 40 - Ricapitolazione di metà video: cancro, sezioni di invecchiamento
  • 00: 24: 14 - Gli studi sui topi suggeriscono che il sulforafano potrebbe migliorare la funzione immunitaria adattativa in età avanzata.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane ha migliorato la crescita dei peli in un modello murino di calvizie. Immagine su 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Inizio della sezione cervello e comportamento.
  • 00: 27: 18 - Effetto dell'estratto di germogli di broccoli sull'autismo.
  • 00: 27: 48 - Effetto del glucorapanin sulla schizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Inizio della discussione sulla depressione (meccanismo e studi plausibili).
  • 00: 31: 21 - Lo studio del mouse utilizzando 10 diversi modelli di depressione indotta da stress mostra sulforapano in modo simile efficace come fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - Lo studio mostra che l'ingestione diretta di glucorafanina nei topi è altrettanto efficace nel prevenire la depressione dal modello di stress sociale di sconfitta.
  • 00: 33: 01 - Inizio della sezione di neurodegenerazione.
  • 00: 33: 30 - Sulforaphane e malattia di Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane e morbo di Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane e la malattia di Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane aumenta le proteine ​​da shock termico.
  • 00: 34: 43 - Inizio della sezione traumatica di lesioni cerebrali.
  • 00: 35: 01 - Sulforaphane iniettato immediatamente dopo TBI migliora la memoria (studio del mouse).
  • 00: 35: 55 - Sulforaphane e plasticità neuronale.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane migliora l'apprendimento nel modello di diabete di tipo II nei topi.
  • 00: 37: 19 - Distrofia muscolare sulforapano e duchenne.
  • 00: 37: 44 - Inibizione della miostatina nelle cellule muscolari satelliti (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Ricapitolazione tardiva: mortalità e cancro, danno al DNA, stress ossidativo e infiammazione, escrezione di benzene, malattie cardiovascolari, diabete di tipo II, effetti sul cervello (depressione, autismo, schizofrenia, neurodegenerazione), via NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pensieri sulla determinazione di una dose di germogli di broccoli o sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Aneddoti su germinazione a casa.
  • 00: 43: 14 - Sulle temperature di cottura e sull'attività del sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversione batterica intestinale del sulforafano da glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Gli integratori funzionano meglio se combinati con la mirosinasi attiva delle verdure.
  • 00: 44: 56 - Tecniche di cottura e verdure crucifere.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianati come goitrogens.

 

Ringraziamenti

 

Questo lavoro è stato sostenuto dall'Accademia di Finlandia, dalla Sigrid Juselius Foundation e dalle organizzazioni finlandesi per il cancro.

 

In conclusione, il fattore nucleare (derivato dall'eritroide 2) -come 2, noto anche come NFE2L2 o Nrf2, è una proteina che aumenta la produzione di antiossidanti che proteggono il corpo umano dallo stress ossidativo. Come descritto sopra, la stimolazione del percorso Nrf2 sono in fase di studio per il trattamento di malattie causate da stress ossidativo, compreso il cancro. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato ai problemi di salute della colonna vertebrale e della chiropratica. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

 

Riferito da: Sciencedirect.com

 

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Discussione aggiuntiva sull'argomento: alleviare il dolore al ginocchio senza chirurgia

 

Il dolore al ginocchio è un sintomo ben noto che può verificarsi a causa di una varietà di lesioni al ginocchio e / o condizioni, tra cui lesioni sportive. Il ginocchio è una delle articolazioni più complesse del corpo umano in quanto è costituito dall'intersezione di quattro ossa, quattro legamenti, vari tendini, due menischi e cartilagine. Secondo l'American Academy of Family Physicians, le cause più comuni di dolore al ginocchio sono la sublussazione patellare, la tendinite rotulea o il ginocchio del saltatore e la malattia di Osgood-Schlatter. Anche se il dolore al ginocchio è più probabile che si verifichi nelle persone sopra 60 anni, il dolore al ginocchio può verificarsi anche nei bambini e negli adolescenti. Il dolore al ginocchio può essere trattato a casa seguendo i metodi del RISO, tuttavia, gravi lesioni al ginocchio possono richiedere cure mediche immediate, inclusa la cura chiropratica.

 

 

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Cos'è l'attivazione Nrf2?

Cos'è l'attivazione Nrf2?

Il DNA supporta approssimativamente i geni 20,000, ognuno dei quali possiede un programma per la creazione di una proteina o di un enzima necessario per uno stile di vita sano. Ognuno di questi modelli deve essere costantemente regolato da una sorta di "promotore" che gestisce esattamente quanto di ogni sostanza e / o sostanza chimica è generata e in quali condizioni si svilupperanno.

 

Collegandosi a un particolare tipo di aree del promotore simili a interruttori, noto come l'elemento di risposta antiossidante, o ARE, il Fattore Nrf2Supporta la velocità di creazione di centinaia di geni distinti che consentono alle cellule di sopravvivere in circostanze stressanti. Questi geni generano quindi una selezione di enzimi antiossidanti che sviluppano una rete di difesa neutralizzando gli ossidanti e ripulendo i sottoprodotti tossici lasciati nella loro produzione, oltre ad aiutare a ripristinare i danni che hanno causato.

 

 

Cos'è lo stress ossidativo?

 

Diversi ossidanti come il radicale superossido, o O2-., E il perossido di idrogeno, o H2O2, sono stati creati attraverso la pratica di bruciare le sostanze e / o le sostanze chimiche che sostengono il corpo umano. Il corpo umano possiede enzimi antiossidanti che neutralizzano e disintossicano i cibi e le bevande reattive che consumiamo. Il Nrf2 modula la loro produzione per mantenere l'equilibrio e sottolinea la richiesta di tutti questi enzimi. Questo equilibrio può essere interrotto da una coppia di fattori, inclusa l'età.

 

Con l'avanzare dell'età, il corpo umano crea meno Nrf2 e questo delicato equilibrio può gradualmente iniziare a girare verso il lato ossidativo, uno stato denominato stress ossidativo. La malattia può anche causare la sovrapproduzione di ossidanti. Infezioni, allergie e disturbi autoimmuni possono inoltre indurre le nostre cellule immunitarie a creare ossidanti reattivi, come l'O2-. , H2O2, OH e HOCl, dove le cellule sane vengono danneggiate e rispondono con l'infiammazione. Anche le malattie associate all'invecchiamento, inclusi attacchi di cuore, ictus, cancro e condizioni neurodegenerative come il morbo di Alzheimer, aumentano lo sviluppo di ossidanti, generando stress e una risposta infiammatoria.

 

Cosa sono gli attivatori Nrf2?

 

La proteina Nrf2, chiamata anche fattore di trascrizione per il modo in cui può supportare e controllare enzimi e geni, è l'elemento segreto di una sequenza di reazioni biochimiche all'interno della cellula che reagisce alle modificazioni dell'equilibrio cognitivo e dell'equilibrio ossidativo. Gli elementi sensibili di questo percorso modificano e scaricano Nrf2, attivandolo in modo che possa diffondersi nel nucleo della cellula verso il DNA. Il Nrf2 può alternativamente accendere o spegnere i geni e gli enzimi che supporta per proteggere la cellula.

 

Fortunatamente, una varietà di sostanze che sono attivatori Nrf2 si sviluppano attraverso il consumo di alcune piante ed estratti utilizzati secoli fa in rimedi tradizionali cinesi e nativi americani. Queste sostanze fitochimiche sembrano altrettanto potenti con minori effetti collaterali, come i prodotti farmaceutici che attivano Nrf2 oggi utilizzati.

 

Dr Jimenez White Coat

Fattore di fattore eritroide Il fattore correlato a 2, più comunemente noto come Nrf2, è un fattore di trascrizione che protegge la cellula regolando i geni, gli enzimi e le risposte antiossidanti. I fattori di trascrizione sono un tipo di proteina che si lega al DNA per promuovere la creazione di sostanze e sostanze chimiche specifiche, tra cui le S-transferasi del glutatione o GST. L'attivazione di Nrf2 induce la produzione di proteine ​​attive che esibiscono una potente capacità antiossidante per aiutare a ridurre lo stress ossidativo.

Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

 

La scienza dietro l'attivazione Nrf2

 

Una volta che il primo integratore alimentare attivante Nrf2 è stato creato in 2004, sono state fornite informazioni minime riguardanti la funzione del percorso Nrf2. Circa i giornali 200 in letteratura su Nrf2, noto anche come 2 a fattore nucleare o NFE2L2, esistevano e i ricercatori stavano appena iniziando a scoprire la risposta antiossidante di Nrf2 nei mammiferi. A partire da 2017, tuttavia, sono stati stampati gli studi di ricerca accademica 9,300 su questo "regolatore principale".

 

In realtà, Nrf2 regola molti enzimi antiossidanti che non sono correlati ai geni, invece, offrono protezione contro una varietà di circostanze legate allo stress che si verificano in cellule, organi e infine organismi, in condizioni salutari e patologiche. Sulla base di questa nuova quantità di informazioni provenienti da studi di ricerca accademici pubblicati, i ricercatori ora possono svilupparsi meglio Nrf2 integratori alimentari.

 

A partire dal 2007, studi di ricerca hanno dimostrato la complessa funzione del percorso Nrf2. È stato scoperto che gli attivatori Nrf2 imitano fattori di diverse strutture all'interno del corpo umano. Attraverso questi percorsi, gli attivatori Nrf2 sono stati attrezzati per sentire le condizioni mutevoli in tutta la cellula al fine di mantenere l'equilibrio e rispondere alle esigenze in evoluzione dei geni.

 

 

Perché utilizzare i supplementi attivanti Nrf2?

 

Dato che le capacità di attivazione di Nrf2 diminuiscono con l'età negli organismi, i cambiamenti possono iniziare a verificarsi. Studi di ricerca hanno dimostrato che l'attenzione di Nrf2 nelle cellule diminuisce con l'età, mostrando marcatori aumentati di stress ossidativo. Una varietà di malattie legate all'età come l'aterosclerosi e le malattie cardiovascolari, l'artrite, il cancro, l'obesità, il tipo di diabete 2, l'ipertensione, la cataratta e il morbo di Alzheimer così come le malattie del Parkinson possono svilupparsi a causa di questi cambiamenti. Lo stress ossidativo è stato trovato con questi problemi di salute.

 

Stimolando la capacità della cellula di aumentare la produzione di attivatori Nrf2, Nrf2 integratori alimentari può aiutare a far rivivere la capacità del corpo umano di contrastare gli effetti dello stress ossidativo. Gli acidi grassi polinsaturi, o PUFA, sono una delle molecole più facilmente ossidabili e sono particolarmente vulnerabili a subire danni da radicali liberi. L'acido tiobarbiturico o TBARS, la produzione può aumentare con l'età, indicando un aumento dello stress ossidativo e una diminuzione dei percorsi regolati da Nrf2.

 

Biologicamente, l'induzione genica è un meccanismo molto lento, che generalmente richiede ore per il trasferimento attraverso un percorso. Di conseguenza, molti enzimi possiedono i propri interruttori di accensione / spegnimento che potrebbero essere attivati ​​in pochi minuti da diversi enzimi regolatori. I ricercatori hanno sviluppato composizioni proprietarie di attivatori Nrf2 che utilizzano questa base di conoscenza dell'attivazione. L'attivazione di Nrf2 è composta non solo dal fattore di trascrizione Nrf2 che viene scaricato dal suo inibitore e che migra al nucleo cellulare, ma si lega anche a specifiche sequenze di DNA per incoraggiare l'espressione genica citoprotettiva, regolando il ritmo con cui Nrf2 viene estratto dal nucleo.

 

Comprendere la procedura di eliminazione e l'attivazione di Nrf2 nel corpo umano ha permesso ai ricercatori di costruire combinazioni di diversi attivatori Nrf2 per realizzare la riflessione dei geni attraverso la sua modulazione. La combinazione della base di conoscenze, insieme all'ampia varietà di altri studi di ricerca, ha contribuito a produrre attivatori Nrf2 da utilizzare come integratori alimentari. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato ai problemi di salute della colonna vertebrale e della chiropratica. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

 

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Discussione aggiuntiva sull'argomento: alleviare il dolore al ginocchio senza chirurgia

 

Il dolore al ginocchio è un sintomo ben noto che può verificarsi a causa di una varietà di lesioni al ginocchio e / o condizioni, tra cui lesioni sportive. Il ginocchio è una delle articolazioni più complesse del corpo umano in quanto è costituito dall'intersezione di quattro ossa, quattro legamenti, vari tendini, due menischi e cartilagine. Secondo l'American Academy of Family Physicians, le cause più comuni di dolore al ginocchio sono la sublussazione patellare, la tendinite rotulea o il ginocchio del saltatore e la malattia di Osgood-Schlatter. Anche se il dolore al ginocchio è più probabile che si verifichi nelle persone sopra 60 anni, il dolore al ginocchio può verificarsi anche nei bambini e negli adolescenti. Il dolore al ginocchio può essere trattato a casa seguendo i metodi del RISO, tuttavia, gravi lesioni al ginocchio possono richiedere cure mediche immediate, inclusa la cura chiropratica.

 

 

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