Siamo stati tutti educati da bambini che ci sono i sensi 5: vista, gusto, suono, odore e tatto. I quattro sensi iniziali utilizzano organi chiari e distinti, come gli occhi, le papille gustative, le orecchie e il naso, ma come fa il corpo a percepire il tocco esattamente? Il tatto è vissuto su tutto il corpo, sia all'interno che all'esterno. Non esiste un organo distinto responsabile del tocco sensibile. Piuttosto, ci sono piccoli recettori o terminazioni nervose attorno a tutto il corpo che percepiscono il contatto dove si verifica e invia segnali al cervello con informazioni sul tipo di tocco che si è verificato. Come un germoglio del gusto sulla lingua rileva il sapore, i meccanorecettori sono ghiandole all'interno della pelle e su altri organi che rilevano sensazioni tattili. Sono conosciuti come meccanorecettori perché sono progettati per rilevare sensazioni meccaniche o differenze di pressione.

 

Ruolo dei meccanocettori

 

Una persona comprende di aver provato una sensazione quando l'organo responsabile della scoperta di quel senso specifico invia un messaggio al cervello, che è l'organo principale che elabora e organizza tutte le informazioni. I messaggi vengono inviati da tutte le aree del corpo al cervello attraverso i fili indicati come neuroni. Ci sono migliaia di piccoli neuroni che si diramano verso tutte le aree del corpo umano, e sulle terminazioni di molti di questi neuroni sono i meccanorecettori. Per dimostrare cosa succede quando tocchi un oggetto, useremo un esempio.

 

Immagina una zanzara atterra sul tuo braccio. Il ceppo di questo insetto, così leggero, stimola i meccanocettori in quella particolare area del braccio. Quei meccanorecettori mandano un messaggio lungo il neurone a cui sono collegati. Il neurone si connette fino al cervello, che riceve il messaggio che qualcosa sta toccando il tuo corpo nella posizione esatta dello specifico meccanorecettore che ha inviato il messaggio. Il cervello agirà con questo consiglio. Forse dirà agli occhi di guardare la regione del braccio che ha rilevato la firma. E quando gli occhi dicono al cervello che c'è una zanzara sul braccio, il cervello potrebbe dire alla mano di spostarla rapidamente. Ecco come funzionano i meccanocettori. Lo scopo di questo articolo è dimostrare e discutere in dettaglio l'organizzazione funzionale e i determinanti molecolari dei meccanocettori.

 

Senso tattile: organizzazione funzionale e determinanti molecolari dei recettori meccanosensibili

 

Astratto

 

I meccanocettori cutanei sono localizzati nei vari strati della pelle dove rilevano un'ampia gamma di stimoli meccanici, tra cui pennello leggero, stiramento, vibrazione e pressione nociva. Questa varietà di stimoli è accompagnata da una vasta gamma di meccanorecettori specializzati che rispondono alla deformazione cutanea in un modo specifico e trasmettono questi stimoli a strutture cerebrali più elevate. Gli studi sui meccanocettori e sulle terminazioni nervose sensoriali geneticamente tracciabili stanno iniziando a scoprire i meccanismi della sensazione tattile. Il lavoro in questo campo ha fornito ai ricercatori una comprensione più approfondita dell'organizzazione del circuito alla base della percezione del tatto. Nuovi canali ionici sono emersi come candidati per le molecole di trasduzione e le proprietà delle correnti a controllo meccanico migliorano la nostra comprensione dei meccanismi di adattamento agli stimoli tattili. Questa recensione mette in evidenza i progressi compiuti nella caratterizzazione delle proprietà funzionali dei meccanocettori in cellule pelose e glabre e canali ionici che rilevano input meccanici e modellano l'adattamento meccanocettori.

 

parole chiave: meccanorecettore, canale meccanosensitivo, dolore, pelle, sistema somatosensoriale, tatto

 

Introduzione

 

Il tocco è la rilevazione di stimoli meccanici che colpiscono la pelle, inclusi stimoli meccanici innocui e nocivi. È un senso essenziale per la sopravvivenza e lo sviluppo di mammiferi e umani. Il contatto di oggetti solidi e fluidi con la pelle fornisce le informazioni necessarie al sistema nervoso centrale che consente l'esplorazione e il riconoscimento dell'ambiente e avvia la locomozione o il movimento pianificato della mano. Il tocco è anche molto importante per l'apprendistato, i contatti sociali e la sessualità. Il senso del tatto è il senso meno vulnerabile, sebbene possa essere distorto (iperestesia, ipoestesia) in molte condizioni patologiche.1-3

 

Le risposte al tocco implicano una codifica molto precisa delle informazioni meccaniche. I meccanocettori cutanei sono localizzati nei vari strati della pelle dove rilevano un'ampia gamma di stimoli meccanici, tra cui pennello leggero, allungamento, vibrazione, deflessione dei capelli e pressione nociva. Questa varietà di stimoli è abbinata a una vasta gamma di meccanocettori specializzati che rispondono alla deformazione cutanea in un modo specifico e trasmettono questi stimoli a strutture cerebrali superiori. I neuroni somatosensoriali della pelle si dividono in due gruppi: meccanocettori a bassa soglia (LTMR) che reagiscono alla pressione benigna e meccanocettori ad alta soglia (HTMR) che rispondono alla stimolazione meccanica dannosa. I corpi cellulari LTMR e HTMR risiedono all'interno dei gangli della radice dorsale (DRG) e dei gangli sensoriali cranici (gangli del trigemino). Le fibre nervose associate a LTMR e HTMR sono classificate come fibre A? -, A? - o fibre C in base alle loro velocità di conduzione del potenziale d'azione. Le fibre C sono non mielinizzate e hanno le velocità di conduzione più lente (~ 2 m / s), mentre A? e A? le fibre sono leggermente e pesantemente mielinizzate, mostrando rispettivamente velocità di conduzione intermedie (~ 12 m / s) e rapide (~ 20 m / s). Le LTMR sono anche classificate come risposte ad adattamento lento o rapido (SA- e RA-LTMR) in base alle loro velocità di adattamento allo stimolo meccanico sostenuto. Si distinguono inoltre per gli organi terminali cutanei che innervano e per i loro stimoli preferiti.

 

La capacità dei meccanocettori di rilevare i segnali meccanici si basa sulla presenza di canali ionici a trasduttore di velocità che trasformano rapidamente le forze meccaniche in segnali elettrici e depolarizzano il campo ricettivo. Questa depolarizzazione locale, chiamata potenziale recettore, può generare potenziali d'azione che si propagano verso il sistema nervoso centrale. Tuttavia, le proprietà delle molecole che mediano la meccanotrasduzione e l'adattamento alle forze meccaniche rimangono poco chiare.

 

In questa recensione, forniamo una panoramica delle proprietà dei meccanorecettori dei mammiferi nel tocco innocuo e nocivo nella pelle pelosa e glabra. Consideriamo anche le recenti conoscenze sulle proprietà delle correnti meccanicamente controllate nel tentativo di spiegare il meccanismo di adattamento dei meccanorecettori. Infine, esaminiamo i recenti progressi compiuti nell'identificazione dei canali ionici e delle proteine ​​associate responsabili della generazione di correnti meccanizzate.

 

Tocco innocente

 

LTMR associati ai follicoli piliferi

 

I follicoli piliferi rappresentano i mini-organi che producono l'albero dei capelli che rilevano un tocco leggero. Le fibre associate ai follicoli piliferi rispondono al movimento dei capelli e alla loro direzione facendo scoppiare treni di potenziali d'azione all'inizio e alla rimozione dello stimolo. Stanno adattando rapidamente i recettori.

 

Gatto e coniglio Nel pelo di gatto e coniglio, i follicoli piliferi possono essere suddivisi in tre tipi di follicoli piliferi, i capelli in piuma, i capelli di guardia e i Tylotrichs. I peli Down (underhair, wool, vellus) 4 sono i peli più numerosi, i più corti e più fini del mantello. Sono ondulati, incolori e sono emersi in gruppi da due a quattro peli da un orifizio comune nella pelle. I peli della Guardia (monotrich, orecchio, tophair) 4 sono leggermente ricurvi, pigmentati o non pigmentati, ed emergono singolarmente dalla bocca dei loro follicoli. I tylotrich sono i peli meno numerosi, i più lunghi e più spessi.5,6 Sono pigmentati o non pigmentati, a volte entrambi ed emergono singolarmente da un follicolo circondato da un'ansa di vasi sanguigni capillari. Le fibre sensoriali fornite a un follicolo pilifero si trovano sotto la ghiandola sebacea e sono attribuite ad A? o fibre A? -LTMR 7

 

In stretta aderenza al fusto dei capelli, appena sotto il livello della ghiandola sebacea si trova l'anello delle terminazioni pilo-Ruffini lanceolate. Queste terminazioni nervose sensoriali sono posizionate in un percorso a spirale attorno al fusto del capello all'interno del tessuto connettivo che forma il follicolo pilifero. All'interno del follicolo pilifero ci sono anche terminazioni nervose libere, alcune delle quali formano meccanocettori. Frequentemente, i corpuscoli tattili (vedi pelle glabra) circondano la regione del collo del follicolo tylotrich.

 

Le proprietà delle terminazioni nervose mieliniche nella pelle pelosa di gatto e coniglio sono state esplorate intensamente nel periodo 1930-1970 (revisione in Hamann, 1995) .8 Notevolmente, Brown e Iggo, studiando 772 unità con fibre nervose afferenti mielinizzate nei nervi safeni di gatto e coniglio, hanno classificato le risposte in tre tipi di recettori corrispondenti ai movimenti dei peli di Down (recettori di tipo D), dei capelli di Guard (recettori di tipo G) e dei capelli di Tylotrich (recettori di tipo T) .9 Tutte le risposte delle fibre nervose afferenti sono state riunite nel recettore ad adattamento rapido di tipo I (RA I) per opposizione al recettore paciniano denominato RA II. I meccanocettori RA I rilevano la velocità dello stimolo meccanico e hanno un bordo netto. Non rilevano variazioni termiche. Burgess et al. ha anche descritto un recettore di campo ad adattamento rapido che risponde in modo ottimale allo sfregamento della pelle o al movimento di più peli, attribuito alla stimolazione delle terminazioni pilo-Ruffini. Nessuna risposta del follicolo pilifero è stata attribuita all'attività della fibra C. 10

 

Topi. Nella dorsale pelle pelosa di topi, sono stati descritti tre principali tipi di follicoli piliferi. Zigzag (circa 72%), punteruolo / auchene (circa 23%) e la guardia o tylotrich (circa 5%) 11-14 Zigzag e punteruolo / i follicoli piliferi auchenne producono i fusti dei capelli più sottili e più corti e sono associati a una ghiandola sebacea. I peli di guardia o tylotrich sono i più lunghi tra i tipi di follicoli piliferi. Sono caratterizzati da un bulbo pilifero di grandi dimensioni associato a due ghiandole sebacee. I peli di guardia e pelo / auchene sono disposti in uno schema iterativo, regolarmente distanziato, mentre i peli a zigzag popolano densamente le aree della pelle che circondano i due tipi di follicolo pilifero più grandi [Fig. 1 (A1, A2 e A3)].

 

 

Recentemente, Ginty e collaboratori hanno utilizzato una combinazione di etichettatura molecolare-genetica e approcci di tracciamento retrogrado somatotopico per visualizzare l'organizzazione delle terminazioni assonali periferiche e centrali degli LTMR nei topi.15 Le loro scoperte supportano un modello in cui le caratteristiche individuali di uno stimolo tattile complesso sono estratto dai tre tipi di follicolo pilifero e convogliato attraverso le attività di combinazioni uniche di fibre A? -, A? - e C- al corno dorsale.

 

Hanno dimostrato che l'etichettatura genetica dei neuroni DRG tirosina idrossilasi positivi (TH +) caratterizza una popolazione di neuroni sensoriali non peptidergici di piccolo diametro e consente la visualizzazione delle terminazioni periferiche C-LTMR nella pelle. Sorprendentemente, è stato scoperto che i rami assoneali dei singoli C-LTMR arborizzano e formano terminazioni lanceolate longitudinali intimamente associate a zigzag (80% delle terminazioni) e punteruolo / auchene (20% delle terminazioni), ma non follicoli piliferi tylotrich [Fig. 1 (A4)]. A lungo si è pensato che le terminazioni lanceolate longitudinali appartenessero esclusivamente alle A? -LTMR e quindi era inaspettato che le terminazioni delle C-LTMR formassero terminazioni lanceolate longitudinali.15 Queste C-LTMR hanno un adattamento intermedio rispetto all'adattamento lento e rapido meccanocettori mielinizzati [Fig. 2 (C1)].

 

 

Una seconda grande popolazione identificata riguarda le terminazioni A? -LTMR nei follicoli Awl / Auchenne e a zigzag da confrontare con il follicolo pilifero Down ampiamente studiato nel gatto e nel coniglio. Ginty e collaboratori hanno dimostrato che TrkB è espresso a livelli elevati in un sottoinsieme di neuroni DRG di medio diametro. Le registrazioni intracellulari utilizzando la preparazione del nervo cutaneo ex vivo di fibre etichettate hanno rivelato che esse esibiscono le proprietà fisiologiche delle fibre precedentemente studiate nel gatto e nel coniglio: squisita sensibilità meccanica (soglia di Von Frey <0.07 mN), adattamento rapido delle risposte agli stimoli soprasoglia, conduzione intermedia velocità (5.8 0.9 m / s) e punte di soma strette e non piegate.15 Questi A? -LTMR formano terminazioni lanceolate longitudinali associate praticamente a ogni follicolo pilifero a zig-zag e punteruolo / auchene del tronco [Fig. 1 (A5)].

 

Infine, hanno mostrato che le terminazioni periferiche dell'adattamento rapido di A? Gli LTMR formano terminazioni lanceolate longitudinali associate a follicoli piliferi di guardia (o tylotrich) e punteruolo / auchene [Fig. 1 (A6)] 15 Inoltre, i peli di guardia sono anche associati a un complesso di cellule Merkel che formano una cupola tattile collegata ad A? adattando lentamente l'LTMR [Fig. 1 (A7)].

 

In sintesi, praticamente tutti i follicoli piliferi a zigzag sono innervati sia dalle terminazioni lanceolate C-LTMR che A? -LTMR; i peli di punteruolo / auchene sono innervati tre volte da A? terminazioni lanceolate ad adattamento rapido-LTMR, A? -LTMR e C-LTMR; I follicoli piliferi di guardia sono innervati da A? adattando rapidamente le terminazioni lanceolate longitudinali LTMR e interagiscono con A? adattamento lento-LTMR delle terminazioni touch dome. Pertanto, ogni follicolo pilifero di topo riceve combinazioni uniche e invarianti di terminazioni LTMR corrispondenti a organi terminali meccanosensoriali neurofisiologicamente distinti. Considerando la disposizione iterativa di questi tre tipi di capelli, Ginty e collaboratori propongono che la pelle pelosa consiste nella ripetizione iterativa dell'unità periferica contenente, (1) uno o due peli di guardia posizionati centralmente, (2) ~ 20 peli di punteruolo / auchenne circostanti e (3 ) ~ 80 peli a zigzag intervallati [Fig. 2 (C1)].

 

Proiezione del midollo spinale. Le proiezioni centrali di A? LTMR ad adattamento rapido, A? -LTMR e C-LTMR terminano in lamine distinte, ma parzialmente sovrapposte (II, III, IV) del corno dorsale del midollo spinale. Inoltre, i terminali centrali degli LTMR che innervano gli stessi follicoli piliferi o adiacenti all'interno di un'unità LTMR periferica sono allineati per formare una stretta colonna LTMR nel corno dorsale del midollo spinale [Fig. 1 (B1)]. Pertanto, sembra probabile che un cuneo, o colonna di terminazioni afferenti sensoriali primarie organizzate somatotopicamente nel corno dorsale, rappresenti l'allineamento delle proiezioni centrali di A? -, A? - e C-LTMR che innervano la stessa unità periferica e rilevano la meccanica stimoli che agiscono sullo stesso piccolo gruppo di follicoli piliferi. Sulla base del numero di peli di guardia, punteruolo / auchene e zigzag del tronco e degli arti e dei numeri di ciascun sottotipo LTMR, Ginty e collaboratori stimano che il corno dorsale del topo contenga 2,000 colonne LTMR, che corrisponde al numero approssimativo di colonne LTMR Unità LTMR 4,000

 

Inoltre, gli assoni dei sottotipi LTMR sono strettamente associati tra loro, avendo proiezioni intrecciate e terminazioni lanceolate interdigitate che innervano lo stesso follicolo pilifero. Inoltre, poiché i tre tipi di follicolo pilifero presentano forme, dimensioni e composizioni cellulari diverse, è probabile che abbiano distinte proprietà di regolazione della deflessione o vibrazionale. Questi risultati sono coerenti con le classiche misurazioni neurofisiologiche nel gatto e nel coniglio che indicano che A? Gli RA-LTMR e gli A? -LTMR possono essere attivati ​​in modo differenziale dalla deflessione di diversi tipi di follicolo pilifero.16,17

 

In conclusione, il tatto nella pelle pelosa è la combinazione di: (1) i numeri relativi, le distribuzioni spaziali uniche e le proprietà morfologiche e deflesse distinte dei tre tipi di follicoli piliferi; (2) le combinazioni uniche di terminazioni del sottotipo LTMR associate a ciascuno dei tre tipi di follicolo pilifero; e (3) sensibilità distinte, velocità di conduzione, pattern del treno di picco e proprietà di adattamento delle quattro principali classi di LTMR associati al follicolo pilifero che consentono al sistema meccanosensoriale della pelle pelosa di estrarre e trasmettere al SNC le complesse combinazioni di qualità che definiscono un toccare.

 

LTMR Free-Nerve Endings

 

Generalmente, le terminazioni libere delle fibre C nella pelle sono HTMR, ma una sottopopolazione di fibre C non risponde al tocco nocivo. Questo sottoinsieme di afferenze tattili della fibra C (CT) rappresenta un tipo distinto di unità meccanorecettive non mielinizzate a bassa soglia esistenti nella pelle pelosa ma non glabra di umani e mammiferi [Fig. 1 (A8)]. 18,19 I TC sono generalmente associati alla percezione di una piacevole stimolazione tattile a contatto con il corpo.20,21

 

Le afferenze TC rispondono a forze di indentazione nell'intervallo 0.3-2.5 mN e sono quindi sensibili alla deformazione della pelle quanto molte delle A? afferenti.19 Le caratteristiche di adattamento delle afferenze TC sono quindi intermedie rispetto ai meccanocettori mielinizzati che si adattano lentamente e rapidamente. I campi recettivi delle afferenze TC umane sono approssimativamente di forma rotonda o ovale. Il campo è costituito da uno a nove piccoli punti reattivi distribuiti su un'area fino a 35 mm2.22 I recettori omologhi del topo sono organizzati in uno schema di macchie discontinue che coprono circa il 50-60% dell'area della pelle pelosa [Fig. 2 (C2)]. 23

 

L'evidenza di pazienti privi di afferenze tattili mielinizzate indica che la segnalazione nelle fibre CT attiva la corteccia insulare. Poiché questo sistema è povero nella codifica degli aspetti discriminanti del tatto, ma è adatto alla codifica del tocco lento e gentile, le fibre CT nella pelle pelosa possono far parte di un sistema per elaborare aspetti piacevoli e socialmente rilevanti del tatto. L'attivazione della fibra X24 CT può anche ha un ruolo nell'inibizione del dolore e recentemente è stato proposto che l'infiammazione o il trauma possano cambiare la sensazione trasmessa dalle LTMR in fibra C dal piacevole tocco al dolore. 25,26

 

Quale percorso CT-afferenti viaggia non è ancora noto [Fig. 1 (B2)], ma sono stati documentati input tattili a bassa soglia per le cellule di proiezione spinotalamiche, 27 ha prestato credibilità a segnalazioni di deficit sottili e controlaterali di rilevamento del contatto in pazienti umani a seguito della distruzione di questi percorsi dopo le procedure di cordotomia.28

 

LTMR in Glabrous Skin

 

Complessi neurite cellula di Merkel e cupola tattile. Merkel (1875) è stata la prima a fornire una descrizione istologica di ammassi di cellule epidermiche con grandi nuclei lobulati, in contatto con presunte fibre nervose afferenti. Presumeva che subissero il senso del tatto chiamandoli Tastzellen (cellule tattili). Negli esseri umani, i complessi di cellule di Merkel e neurite sono arricchiti nelle aree sensibili al tatto della pelle, si trovano nello strato basale dell'epidermide nelle dita, nelle labbra e nei genitali. Esistono anche nella pelle pelosa a densità inferiore. Il complesso delle cellule di Merkel è costituito da una cellula di Merkel in stretta apposizione a un terminale nervoso allargato da un singolo A mielinizzato? fibra [Fig. 1 (C1)] (recensione in Halata e collaboratori) .29 Sul lato epidermico la cellula di Merkel mostra processi simili a dita che si estendono tra i cheratinociti vicini [Fig. 1 (C2)]. Le cellule di Merkel sono cellule epidermiche derivate dai cheratinociti.30,31 Il termine touch dome è stato introdotto per nominare la grande concentrazione di complessi cellulari di Merkel nella pelle pelosa della zampa anteriore del gatto. Una cupola tattile potrebbe avere fino a 150 cellule Merkel innervate da una singola fibra A? E negli esseri umani oltre alle fibre A?, A? e anche le fibre C erano regolarmente presenti. 32-34

 

La stimolazione dei complessi neuritici delle cellule di Merkel si traduce in risposte di tipo I (SA I) che si adattano lentamente, che provengono da campi recettivi punteggiati con bordi taglienti. Non c'è scarica spontanea. Questi complessi rispondono alla profondità di indentazione della pelle e hanno la più alta risoluzione spaziale (0.5 mm) dei meccanocettori cutanei. Trasmettono un'immagine spaziale precisa degli stimoli tattili e si propone che siano responsabili della discriminazione di forma e tessitura [Fig. 2 (B1)]. I topi privi di cellule Merkel non possono rilevare le superfici ruvide con i piedi mentre lo fanno usando i baffi

 

Se la cellula di Merkel, il neurone sensoriale o entrambi siano siti di meccanotrasduzione è ancora oggetto di dibattito. Nei ratti, la distruzione fototossica delle cellule Merkel abolisce la risposta SA I.36 Nei topi con cellule Merkel geneticamente soppresse, la risposta SA I registrata nella preparazione ex vivo della pelle / nervo è completamente scomparsa, dimostrando che le cellule Merkel sono necessarie per la corretta codifica della Merkel risposte dei recettori.37 Tuttavia, la stimolazione meccanica delle cellule di Merkel isolate in coltura mediante pressione motrice non genera correnti meccanicamente controllate.38,39 I cheratinociti possono svolgere un ruolo importante nel normale funzionamento del complesso delle cellule di Merkel e neurite. I processi simili a dita delle cellule di Merkel possono muoversi con la deformazione della pelle e il movimento delle cellule dell'epidermide, e questo potrebbe essere il primo passo della trasduzione meccanica. Chiaramente, le condizioni necessarie per studiare la sensibilità meccanica delle cellule Merkel devono ancora essere stabilite.

 

Finali Ruffini. Le terminazioni Ruffini sono sottili terminazioni sensoriali incapsulate a forma di sigaro collegate ad A? terminazioni nervose. Le terminazioni Ruffini sono piccoli cilindri di tessuto connettivo disposti lungo filamenti di collagene dermico che sono forniti da una a tre fibre nervose mielinizzate di 4-6 m di diametro. Fino a tre cilindri di diverso orientamento nel derma possono fondersi per formare un recettore [Fig. 1 (C3)]. Strutturalmente, le terminazioni Ruffini sono simili agli organi del tendine del Golgi. Sono ampiamente espressi nel derma e sono stati identificati come meccanocettori cutanei di tipo II (SA II) ad adattamento lento. Sullo sfondo dell'attività nervosa spontanea, una scarica regolare che si adatta lentamente è suscitata da una stimolazione meccanica perpendicolare mantenuta a bassa forza o più efficacemente dall'allungamento del derma. La risposta SA II proviene da ampi campi recettivi con confini oscuri. I recettori Ruffini contribuiscono alla percezione della direzione del movimento dell'oggetto attraverso lo schema di stiramento della pelle [Fig. 2 (A2)].

 

Nei topi, le risposte SA I e SA II possono essere separate elettrofisiologicamente nella preparazione della pelle nervosa ex-vivo. 40 Nandasena e collaboratori hanno segnalato l'immunolocalizzazione di acquaporina 1 (AQP1) nelle terminazioni Ruffini parodontali degli incisivi di ratto suggerendo che AQP1 è coinvolto in il mantenimento dell'equilibrio osmotico dentale necessario per la meccanotrasduzione.41 Anche le terminazioni parodontali Ruffini esprimevano il canale ionico meccanosensibile putativo ASIC3.42

 

Corpuscoli Meissner. I corpuscoli di Meissner sono localizzati nelle papille dermiche della pelle glabra, principalmente nei palmi delle mani e nelle piante dei piedi, ma anche nelle labbra, nella lingua, nel viso, nei capezzoli e nei genitali. Anatomicamente, sono costituiti da una terminazione nervosa incapsulata, la capsula essendo costituita da cellule di supporto appiattite disposte come lamelle orizzontali incorporate nel tessuto connettivo. C'è una sola fibra nervosa A? afferenze connesse per corpuscolo [Fig. 1 (C4)]. Qualsiasi deformazione fisica del corpuscolo innesca una raffica di potenziali d'azione che cessa rapidamente, ovvero si adattano rapidamente ai recettori. Quando lo stimolo viene rimosso, il corpuscolo riacquista la sua forma e nel farlo produce un'altra raffica di potenziali d'azione. A causa della loro posizione superficiale nel derma, questi corpuscoli rispondono selettivamente al movimento della pelle, al rilevamento tattile di scivolamento e vibrazioni (20 Hz). Sono sensibili alla pelle dinamica, ad esempio tra la pelle e un oggetto che viene manipolato [Fig. 40 (A2)].

 

Corpuscoli paciniani. I corpuscoli paciniani sono i meccanocettori più profondi della pelle e sono i meccanorecettori cutanei incapsulati più sensibili del movimento della pelle. Questi grandi corpuscoli ovoidali (1 mm di lunghezza) costituiti da lamelle concentriche di tessuto connettivo fibroso e fibroblasti rivestiti da cellule di Schwann modificate piatte sono espressi nel derma profondo.43 Al centro del corpuscolo, in una cavità piena di liquido chiamata bulbo interno , termina un singolo A? terminazione nervosa non mielinizzata afferente [Fig. 1 (C5)]. Hanno un ampio campo recettivo sulla superficie della pelle con un centro particolarmente sensibile. Lo sviluppo e la funzione di diversi tipi di meccanorecettori che si adattano rapidamente sono interrotti nei topi mutanti c-Maf. In particolare, i corpuscoli paciniani sono gravemente atrofizzati.44

 

I corpuscoli paciniani mostrano un adattamento molto rapido in risposta alla rientranza della pelle, la scarica nervosa II (RA II) ad adattamento rapido che sono in grado di seguire l'alta frequenza di stimoli vibratori e consentono la percezione di eventi distanti attraverso vibrazioni trasmesse.45 Corpuscolo paciniano le afferenze rispondono a una rientranza sostenuta con attività transitoria all'inizio e all'offset dello stimolo. Sono anche chiamati rivelatori di accelerazione perché possono rilevare cambiamenti nella forza dello stimolo e, se la velocità di variazione dello stimolo viene alterata (come accade nelle vibrazioni), la loro risposta diventa proporzionale a questo cambiamento. I corpuscoli paciniani rilevano grossi cambiamenti di pressione e soprattutto vibrazioni (150 300 Hz), che possono rilevare anche a centimetri di distanza [Fig. 2 (A3)].

 

La risposta tonica è stata osservata nel corpuscolo pacino decapsulato.46 Inoltre, i corpuscoli Paciniani intatti rispondono con attività sostenuta durante stimoli indentazione costante, senza alterare le soglie meccaniche o la frequenza di risposta quando la segnalazione mediata da GABA è bloccata tra lamelle glia e una terminazione nervosa.47 Quindi, le componenti non neuronali del corpuscolo di Pacino possono avere due ruoli nel filtrare lo stimolo meccanico e nel modulare le proprietà di risposta del neurone sensoriale.

 

Proiezioni del midollo spinale. Le proiezioni degli A? -LTMR nel midollo spinale sono divise in due rami. Il ramo centrale principale sale nel midollo spinale nelle colonne dorsali omolaterali fino al livello cervicale [Fig. 1 (B3)]. I rami secondari terminano nel corno dorsale nelle lamine IV e interferiscono, ad esempio, con la trasmissione del dolore. Questo può attenuare il dolore come parte del controllo del cancello [Fig. 1 (B4)]. 48

 

A livello cervicale, gli assoni del ramo principale si separano in due tratti: il tratto mediano comprende il fascicolo gracile che trasmette informazioni dalla metà inferiore del corpo (gambe e tronco), e il tratto esterno comprende il fascicolo cuneato che trasmette informazioni dalla metà superiore del corpo (braccia e tronco) [Fig. 1 (B5)].

 

Le afferenze tattili primarie realizzano la loro prima sinapsi con i neuroni del secondo ordine a livello del midollo, dove le fibre di ciascun tratto sinapsi in un nucleo con lo stesso nome: la sinapsi gracile fasciculus axones nel nucleo gracile e la sinapsi cuneate axones nel nucleo cuneate [Fig. 1 (B6)]. I neuroni che ricevono la sinapsi forniscono le afferenze secondarie e attraversano immediatamente la linea mediana per formare un tratto sul lato controlaterale del tronco cerebrale, il lemnisco mediale, che ascende attraverso il tronco cerebrale alla stazione di ripetizione successiva nel mesencefalo, in particolare nel talamo [Fig. . 1 (B7)].

 

Specifiche molecolari di LTMR. Recentemente sono stati in parte chiariti i meccanismi molecolari che controllano la diversificazione precoce delle LTMR. Bourane e collaboratori hanno dimostrato che le popolazioni neuronali che esprimono il recettore Ret tirosina chinasi (Ret) e il suo co-recettore GFR? 2 in topi embrionali E11 13 DRG coesprimono selettivamente il fattore di trascrizione Mafa.49,50 Questi autori dimostrano che il Mafa / Neuroni Ret / GFR? 2 destinati a diventare tre tipi specifici di LTRM alla nascita: i neuroni SA1 che innervano i complessi delle cellule di Merkel, i neuroni che si adattano rapidamente che innervano i corpuscoli di Meissner e le afferenze che si adattano rapidamente (RA I) che formano terminazioni lanceolate attorno ai follicoli piliferi. Ginty e collaboratori riferiscono anche che i neuroni DRG che esprimono Ret precoce stanno rapidamente adattando meccanorecettori da corpuscoli di Meissner, corpuscoli paciniani e terminazioni lanceolate attorno ai follicoli piliferi.51 Essi innervano zone target discrete all'interno dei nuclei gracili e cuneati, rivelando uno schema meccanosensoriale specifico per modalità proiezioni assonali dei neuroni all'interno del tronco cerebrale.

 

Esplorazione dei meccanocettori della pelle umana. La tecnica della microneurografia descritta da Hagbarth e Vallbo nel 1968 è stata applicata per studiare il comportamento di scarica di singole terminazioni meccanosensibili umane che forniscono muscoli, articolazioni e pelle (vedi per la rassegna Macefield, 2005) .52,53 La maggior parte della microneurografia della pelle umana studi hanno caratterizzato la fisiologia delle afferenze tattili nella pelle glabra della mano. Le registrazioni di microelettrodi dai nervi mediano e ulnare in soggetti umani hanno rivelato la sensazione al tatto generata dalle quattro classi di LTMR: le afferenze di Meissner sono particolarmente sensibili al passaggio della luce attraverso la pelle, rispondendo alle forze di taglio locali e agli scivolamenti incipienti o evidenti all'interno del campo recettivo. Le afferenze paciniane sono squisitamente sensibili ai transitori meccanici vivaci. Le afferenze rispondono vigorosamente al soffiare sul campo ricettivo. Un corpuscolo paciniano situato in una cifra di solito risponde al tocco del tavolo che sostiene il braccio. Le afferenze Merkel hanno tipicamente un'elevata sensibilità dinamica agli stimoli di indentazione applicati a un'area discreta e spesso rispondono con una scarica durante il rilascio. Sebbene le afferenze Ruffini rispondano alle forze applicate normalmente sulla pelle, una caratteristica unica delle afferenze SA II è la loro capacità di rispondere anche allo stiramento laterale della pelle. Infine, le unità dei capelli nell'avambraccio hanno ampi campi ricettivi ovoidali o irregolari composti da più punti sensibili che corrispondevano ai singoli peli (ogni fornitura afferente ~ 20 capelli).

 

Sensibilità meccanica dei cheratinociti

 

Qualsiasi stimolo meccanico sulla pelle deve essere trasmesso attraverso i cheratinociti che formano l'epidermide. Queste cellule ubiquitarie possono svolgere funzioni di segnalazione in aggiunta ai loro ruoli di supporto o protettivi. Per esempio, i cheratinociti secernono ATP, un'importante molecola di segnalazione sensoriale, in risposta a stimoli meccanici e osmotici.54,55 Il rilascio di ATP induce l'aumento del calcio intracellulare mediante la stimolazione autocrina dei recettori purinergici.55 Inoltre, vi è evidenza che l'ipotonicità attiva la Rho-chinasi via di segnalazione e la conseguente formazione di fibre da stress F-actina che suggeriscono che la deformazione meccanica dei cheratinociti possa interferire meccanicamente con le cellule vicine come le cellule di Merkel per il tocco innocuo e le terminazioni libere di C-C per un tocco nocivo [Fig. 1 (C6)]. 56,57

 

Touch Noxious

 

I meccanocettori ad alta soglia (HTMR) sono C- e A epidermici? terminazioni nervose libere. Non sono associati a strutture specializzate e si osservano in entrambe le pelli pelose [Fig. 1 (A9)] e pelle glabra [Fig. 1 (C7)]. Tuttavia, il termine di terminazione nervosa libera deve essere considerato prudentemente poiché le terminazioni nervose sono sempre in stretta apposizione con cheratinociti o cellule di Langherans o melanociti. L'analisi ultrastrutturale delle terminazioni nervose rivela la presenza di un reticolo endoplasmatico ruvido, mitocondri abbondanti e vescicole a nucleo denso. Le membrane adiacenti delle cellule epidermiche sono ispessite e assomigliano alla membrana post-sinaptica nei tessuti nervosi. Si noti che le interazioni tra le terminazioni nervose e le cellule epidermiche possono essere bidirezionali poiché le cellule epidermiche possono rilasciare mediatori come ATP, interleuchina (IL6, IL10) e bradichinina e viceversa le terminazioni nervose peptidergiche possono rilasciare peptidi come CGRP o sostanza P che agiscono sulle cellule epidermiche. Gli HTMR comprendono meccano-nocicettori eccitati solo da stimoli meccanici nocivi e nocicettori polimodali che rispondono anche al calore nocivo e alla chimica esogena [Fig. 2 (B2)]. 58

 

Le fibre afferenti HTMR terminano sui neuroni di proiezione nel corno dorsale del midollo spinale. Gli A-HTMR contattano i neuroni del secondo ordine prevalentemente nella lamina I e V, mentre i C-HTMR terminano nella lamina II [Fig. 1 (B8)]. I neuroni nocicettivi del secondo ordine si proiettano sul lato controlaterale del midollo spinale e ascendono nella sostanza bianca, formando il sistema anterolaterale. Questi neuroni terminano principalmente nel talamo [Fig. 1 (B9 e B10)].

 

Mechano-Currents in Neuroni Somatosensoriali

 

I meccanismi di adattamento lento o rapido dei meccanocettori non sono ancora stati chiariti. Non è chiaro fino a che punto l'adattamento dei meccanorecettori sia fornito dall'ambiente cellulare della terminazione del nervo sensoriale, dalle proprietà intrinseche dei canali meccanicamente controllati e dalle proprietà dei canali ionici voltaggio-dipendenti assonali nei neuroni sensoriali (Fig. 2). Tuttavia, i recenti progressi nella caratterizzazione di correnti con gate meccanici hanno dimostrato che esistono diverse classi di canali meccanosensibili nei neuroni DRG e possono spiegare alcuni aspetti dell'adattamento dei meccanocettori.

 

La registrazione in vitro nei roditori ha dimostrato che il soma dei neuroni DRG è intrinsecamente meccanosensibile ed esprime correnti cationiche meccanicamente controllate.59-64 Gadolinio e rosso rutenio bloccano completamente le correnti meccanosensibili, mentre calcio e magnesio esterni, a concentrazioni fisiologiche, così come amiloride e benzamil, causano il blocco parziale.60,62,63 FM1-43 agisce come un bloccante duraturo e l'iniezione di FM1-43 nella zampa posteriore dei topi diminuisce la sensibilità al dolore nel test di Randall Selitto e aumenta la soglia di ritiro della zampa valutata con i capelli di von Frey. 65

 

In risposta alla stimolazione meccanica prolungata, le correnti meccanosensibili diminuiscono attraverso la chiusura. Sulla base delle costanti di tempo del decadimento della corrente, sono stati distinti quattro tipi distinti di correnti meccanosensibili: correnti di adattamento rapido (~ 3 6 ms), correnti di adattamento intermedio (~ 15 30 ms), correnti di adattamento lento (~ 200 300 ms) ) e correnti di adattamento ultra-lento (~ 1000 ms) .64 Tutte queste correnti sono presenti con incidenza variabile nei neuroni DRG di ratto che innervano la pelle glabra della zampa posteriore.64

 

La sensibilità meccanica delle correnti meccanosensibili può essere determinata applicando una serie di stimoli meccanici incrementali, consentendo un'analisi stimolo-corrente relativamente dettagliata.66 La relazione stimolo-corrente è tipicamente sigmoidale e l'ampiezza massima della corrente è determinata dal numero di canali che sono simultaneamente aperti.64,67 È interessante notare che la corrente meccanosensibile che si adatta rapidamente mostra una bassa soglia meccanica e un punto medio di mezza attivazione rispetto alla corrente meccanosensibile che si adatta ultra-lentamente.63,65

 

I neuroni sensoriali con fenotipi non nocicettivi esprimono preferenzialmente correnti meccanosensibili che si adattano rapidamente con una soglia meccanica inferiore.60,61,63,64,68 Viceversa, lentamente e ultra-lentamente si adattano le correnti meccanosensitive adattandosi a cellule putative non nocicettive.64,68 Questo suggerimento suggerito che queste correnti potrebbero contribuire alla diverse soglie meccaniche osservate in LTMR e HTMR in vivo. Sebbene questi esperimenti in vitro vadano presi con cautela, il supporto per la presenza nel soma dei neuroni DRG dei trasduttori meccanici a bassa e alta soglia è stato fornito anche dalla stimolazione a base di stiramento radiale di neuroni sensoriali di topo coltivati.69 Questo paradigma ha rivelato due principali popolazioni di neuroni sensibili allo stiramento, uno che risponde all'ampiezza dello stimolo basso e un altro che risponde selettivamente all'ampiezza dello stimolo elevato.

 

Questi risultati hanno implicazioni meccanicistiche importanti, ma speculative: la soglia meccanica dei neuroni sensoriali potrebbe avere poco a che fare con l'organizzazione cellulare del meccanorecettore ma potrebbe trovarsi nelle proprietà dei canali ionici meccanicamente controllati.

 

I meccanismi che sono alla base della desensibilizzazione delle correnti cationiche meccanosensibili nei neuroni DRG di ratto sono stati recentemente svelati.64,67 Risulta da due meccanismi concorrenti che influenzano le proprietà del canale: adattamento e inattivazione. L'adattamento è stato segnalato per la prima volta negli studi sulle cellule ciliate uditive. Può essere descritto operativamente come una semplice traslazione della curva di attivazione del canale del trasduttore lungo l'asse dello stimolo meccanico.70-72 L'adattamento consente ai recettori sensoriali di mantenere la loro sensibilità a nuovi stimoli in presenza di uno stimolo esistente. Tuttavia, una frazione sostanziale delle correnti meccanosensibili nei neuroni DRG non può essere riattivata a seguito di stimolazione meccanica condizionata, indicando l'inattivazione di alcuni canali trasduttori.64,67 Pertanto, sia l'inattivazione che l'adattamento agiscono in tandem per regolare le correnti meccanosensibili. Questi due meccanismi sono comuni a tutte le correnti meccanosensibili identificate nei neuroni DRG di ratto, suggerendo che gli elementi fisico-chimici correlati determinano la cinetica di questi canali.64

 

In conclusione, determinare le proprietà delle correnti meccanosensibili endogene in vitro è cruciale nella ricerca di identificare i meccanismi di trasduzione a livello molecolare. La variabilità osservata nella soglia meccanica e la cinetica di adattamento delle diverse correnti meccanicamente controllate nei neuroni DRG suggeriscono che le proprietà intrinseche dei canali ionici possono spiegare, almeno in parte, la soglia meccanica e la cinetica di adattamento dei meccanocettori descritti nei decenni 1960 80 utilizzando preparati ex vivo.

 

Proteine ​​putensibili del meccanismo

 

Le correnti di ioni meccanosensibili nei neuroni somatosensoriali sono ben caratterizzate, al contrario, poco si sa sull'identità delle molecole che mediano la meccanotrasduzione nei mammiferi. Gli schermi genetici in Drosophila e C. elegans hanno identificato molecole candidate di meccanotrasduzione, tra cui le famiglie TRP e degenerina / epiteliale Na + canale (Deg / ENaC) .73 I recenti tentativi di chiarire le basi molecolari della meccanotrasduzione nei mammiferi si sono in gran parte focalizzati sugli omologhi di questi candidati . Inoltre, molti di questi candidati sono presenti nei meccanocettori cutanei e nei neuroni somatosensoriali (Fig. 2).

 

Canali ionici a rilevamento acido

 

Gli ASIC appartengono a un sottogruppo proton-gated della famiglia dei canali del Na + epiteliali degeneri.74 Tre membri della famiglia ASIC (ASIC1, ASIC2 e ASIC3) sono espressi in meccanocettori e nocicettori. Il ruolo dei canali ASIC è stato studiato in studi comportamentali utilizzando topi con delezione mirata dei geni del canale ASIC. La delezione di ASIC1 non altera la funzione dei meccanocettori cutanei ma aumenta la sensibilità meccanica delle afferenze che innervano l'intestino.75 I topi knockout per ASIC2 mostrano una ridotta sensibilità degli LTMR cutanei che si adattano rapidamente.76 Tuttavia, studi successivi hanno riportato una mancanza di effetti dell'eliminazione di ASIC2 su sia la meccano-nocicezione viscerale che la meccanosensazione cutanea.77 L'interruzione dell'ASIC3 diminuisce la sensibilità meccanica delle afferenze viscerali e riduce le risposte degli HTMR cutanei a stimoli nocivi.76

 

Il canale dei transitori

 

La superfamiglia TRP è suddivisa in sei sottofamiglie nei mammiferi.78 Quasi tutte le sottofamiglie TRP hanno membri legati alla meccanosensazione in una varietà di sistemi cellulari.79 Nei neuroni sensoriali dei mammiferi, tuttavia, i canali TRP sono meglio conosciuti per il rilevamento di informazioni termiche e la mediazione dell'infiammazione neurogena, e solo due canali TRP, TRPV4 e TRPA1, sono stati implicati nella reattività del tocco. Interrompere l'espressione di TRPV4 nei topi ha solo effetti modesti sulle soglie meccosensoriali acute, ma riduce fortemente la sensibilità a stimoli meccanici nocivi.80,81 TRPV4 è un determinante cruciale nel modellare la risposta dei neuroni nocicettivi allo stress osmotico e all'iperalgesia meccanica durante l'infiammazione.82,83 TRPA1 sembra avere un ruolo nell'iperalgesia meccanica. Topi con deficit di TRPA1 presentano ipersensibilità al dolore. TRPA1 contribuisce alla trasduzione di stimoli meccanici, freddi e chimici nei neuroni sensitivi nocicettori, ma sembra che non sia essenziale per la trasduzione delle cellule ciliate.84,85

 

Non vi è alcuna prova chiara che indichi che i canali TRP e i canali ASIC espressi nei mammiferi siano meccanicamente controllati. Nessuno di questi canali espressi eterologamente ricapitola la firma elettrica delle correnti meccanosensitive osservate nel loro ambiente nativo. Ciò non esclude la possibilità che i canali ASIC e TRP siano meccanotrasduttori, data l'incertezza se un canale di meccanotrasduzione possa funzionare al di fuori del suo contesto cellulare (vedere la sezione su SLP3).

 

Proteine ​​piezo

 

Piezo protiens è stato recentemente identificato come promettente candidato per proteine ​​di meccanosensing da Coste e collaboratori.86,87 I vertebrati hanno due membri Piezo, Piezo 1 e Piezo 2, precedentemente noti come FAM38A e FAM38B, che sono ben conservati negli eucarioti multi cellulari. Il Piezo 2 è abbondante nei DRG, mentre il Piezo 1 è appena rilevabile. Le correnti meccanosensibili piezoelettriche sono inibite da gadolinio, rosso rutenio e GsMTx4 (una tossina dalla tarantola Grammostola spatulata) .88 L'espressione di Piezo 1 o Piezo 2 in sistemi eterologhi produce correnti meccanosensibili, la cinetica di inattivazione della corrente di Piezo 2 è più veloce di Piezo 1. Analogamente alle correnti meccanosensibili endogene, le correnti piezoelettriche hanno potenziali di inversione attorno a 0 mV e non sono cationiche selettive, con Na +, K +, Ca2 + e Mg2 + tutte che permeano il canale sottostante. Allo stesso modo, le correnti piezo-dipendenti sono regolate dal potenziale di membrana, con un marcato rallentamento della cinetica corrente a potenziale depolarizzato.86

 

Le proteine ​​piezoelettriche sono indubbiamente proteine ​​di meccanosensing e condividono molte proprietà di correnti meccanosensibili che si adattano rapidamente nei neuroni sensoriali. Il trattamento dei neuroni DRG coltivati ​​con RNA interferente corto Piezo 2 ha ridotto la proporzione di neuroni con corrente rapidamente adattabile e diminuito la percentuale di neuroni meccanosensibili.86 I domini transmembrana si trovano in tutte le proteine ​​piezo ma non sono stati osservati evidenti motivi contenenti poro o tracce di canali ionici identificato. Tuttavia, la proteina Piezo 1 del mouse purificata e ricostituita in doppio strato lipidico asimmetrico e liposoma forma canali ionici sensibili al rosso del rutenio. 87 Un passo essenziale per convalidare la meccanotrasduzione attraverso i canali piezoelettrici è utilizzare approcci in vivo per determinare l'importanza funzionale nella segnalazione del tocco. Le informazioni sono state fornite in Drosophila dove la delezione del singolo membro Piezo ha ridotto la risposta meccanica a stimoli nocivi, senza influenzare il normale tocco. 89 Sebbene la loro struttura resti da determinare, questa nuova famiglia di proteine ​​meccanosensitive è un soggetto promettente per la ricerca futura, oltre il confine di sensazione tattile. Ad esempio, un recente studio su pazienti con anemia (xerocitosi ereditaria) mostra il ruolo di Piezo 1 nel mantenimento dell'omeostasi del volume degli eritrociti.90

 

Transmembrane Channel-Like (TMC)

 

Uno studio recente indica che due proteine, TMC1 e TMC2, sono necessarie per la meccanotrasduzione delle cellule dei capelli. 91 La sordità ereditaria dovuta alla mutazione del gene TMC1 è stata riportata in umani e topi. 92,93 La presenza di questi canali non era ancora stata dimostrata nel sistema somatosensoriale, ma sembra essere un buon modo per indagare.

 

Proteina simile alla Stomatina 3 (SLP3)

 

Oltre ai canali di trasduzione, è stato dimostrato che alcune proteine ​​accessorie collegate al canale hanno un ruolo nella sensibilità al tatto. SLP3 è espresso nei neuroni DRG dei mammiferi. Studi con topi mutanti privi di SLP3 hanno mostrato cambiamenti nelle correnti di meccanosensazione e meccanosentive. La funzione precisa di 94,95 SLP3 rimane sconosciuta. Può essere un linker tra il canale mechanosensitive e i microtubuli sottostanti, come proposto per il suo omologo C. elegans MEC2.96 Recentemente GR. Il laboratorio di Lewin ha suggerito che un legatore è sintetizzato dai neuroni sensoriali del DRG e collega il canale ionosferico meccanosensibile alla matrice extracellulare.97 Interrompendo il collegamento si abolisce la corrente meccanosensibile RA che suggerisce che alcuni canali ionici sono meccanosensibili solo quando legati. Le correnti RA-meccanosensitive sono inoltre inibite dalla laminina-332, una proteina matrice prodotta dai cheratinociti, rinforzando l'ipotesi di una modulazione della corrente meccanosensibile da parte di proteine ​​extracellulari.98

 

Sottofamiglia canale K +

 

In parallelo alle correnti meccanosensibili depolarizzanti cationiche, la presenza di correnti K + riposte meccanosensitive è sotto esame. I canali K + nelle cellule meccanosensibili possono entrare nel bilancio attuale e contribuire a definire la soglia meccanica e il decorso temporale dell'adattamento dei meccanocettori.

 

I membri di KCNK appartengono alla famiglia del canale K + a due pori (K2P). 99,100 Il K2P mostra un notevole intervallo di regolazione da parte di agenti cellulari, fisici e farmacologici, compresi i cambiamenti di pH, il calore, l'allungamento e la deformazione della membrana. Questi K2P sono attivi a potenziale di membrana a riposo. Diverse subunità KCNK sono espresse in neuroni somatosensoriali. 101 KCNK2 (TREK-1), KCNK4 (TRAAK) e TREK-2 sono tra i pochi canali per i quali è stato dimostrato un gating meccanico diretto mediante stiramento della membrana. 102,103

 

I topi con un gene KCNK2 interrotto hanno mostrato una maggiore sensibilità al calore e lievi stimoli meccanici, ma una normale soglia di ritiro alla pressione meccanica nociva applicata alla zampa posteriore utilizzando il test di Randall Selitto.104 I topi carenti di KCNK2 mostrano anche un'iperalgesia termica e meccanica aumentata nell'infiammazione condizioni. I topi knockout KCNK4 erano ipersensibili alla stimolazione meccanica lieve e questa ipersensibilità è stata aumentata dall'ulteriore inattivazione di KCNK2.105 L'aumento della meccanosensibilità di questi topi knockout potrebbe significare che lo stiramento normalmente attiva correnti meccanosensibili sia depolarizzanti che ripolarizzanti in modo coordinato, analogamente allo squilibrio di depolarizzazione e ripolarizzazione delle correnti sotto tensione.

 

KCNK18 (TRESK) è un importante contributo alla conduttanza K + di fondo che regola il potenziale di membrana a riposo dei neuroni somatosensoriali.106 Sebbene non sia noto se KCNK18 sia direttamente sensibile alla stimolazione meccanica, può svolgere un ruolo nella mediazione delle risposte al tocco leggero, così come stimoli meccanici dolorosi. Si propone che KCNK18 e, in misura minore, KCNK3, siano il bersaglio molecolare dell'idrossi -? - sanshool, un composto trovato nei grani di pepe di Schezuan che attiva i recettori tattili e induce una sensazione di formicolio negli esseri umani.107,108

 

Il canale K + dipendente dalla tensione KCNQ4 (Kv7.4) è cruciale per impostare la preferenza di velocità e frequenza di una sottopopolazione di meccanorecettori ad adattamento rapido sia nei topi che nell'uomo. La mutazione di KCNQ4 è stata inizialmente associata a una forma di sordità ereditaria. È interessante notare che uno studio recente localizza KCNQ4 nelle terminazioni nervose periferiche del follicolo capillare cutaneo adattandosi rapidamente e del corpuscolo di Meissner. Di conseguenza, la perdita della funzione KCNQ4 porta ad un miglioramento selettivo della sensibilità del mechanoreceptor alle vibrazioni a bassa frequenza. In particolare, le persone con ipoacusia a insorgenza tardiva a causa di mutazioni dominanti del gene KCNQ4 mostrano prestazioni migliorate nella rilevazione di vibrazioni di piccola ampiezza e basse frequenze.109

 

Insight di Dr. Alex Jimenez

Il tatto è considerato uno dei sensi più complessi nel corpo umano, in particolare perché non esiste un organo specifico che lo gestisca. Invece, il senso del tatto si manifesta attraverso i recettori sensoriali, noti come meccanorecettori, che si trovano attraverso la pelle e rispondono alla pressione o alla distorsione meccanica. Ci sono quattro tipi principali di meccanocettori nella pelle glabra, o senza pelo, dei mammiferi: corpuscoli lamellari, corpuscoli tattili, terminazioni nervose di Merkel e corpuscoli bulbosi. I meccanocettori funzionano per consentire la rilevazione del tatto, al fine di monitorare la posizione dei muscoli, delle ossa e delle articolazioni, nota come propriocezione, e persino di rilevare i suoni e il movimento del corpo. Comprendere i meccanismi di struttura e funzione di questi meccanorecettori è un elemento fondamentale nell'utilizzo di trattamenti e terapie per la gestione del dolore.

 

Conclusione

 

Il tatto è un senso complesso perché rappresenta diverse qualità tattili, ovvero vibrazione, forma, consistenza, piacere e dolore, con diverse prestazioni discriminanti. Fino ad ora, la corrispondenza tra un organo tattile e il senso psicofisico era correlativa e i marcatori molecolari specifici della classe stanno appena emergendo. Lo sviluppo di test sui roditori che corrispondono alla diversità del comportamento tattile è ora richiesto per facilitare l'identificazione futura della genomica. L'uso di topi privi di specifici sottoinsiemi di tipi afferenti sensoriali faciliterà enormemente l'identificazione dei meccanocettori e delle fibre afferenti sensoriali associate a una particolare modalità tattile. È interessante notare che un recente articolo apre l'importante questione delle basi genetiche dei tratti meccanosensoriali nell'uomo e suggerisce che la singola mutazione genica potrebbe influenzare negativamente la sensibilità al tocco. 110 Questo sottolinea che la fisiopatologia del deficit tattile umano è in gran parte sconosciuta e certamente progredire identificando con precisione il sottoinsieme dei neuroni sensoriali legati a una modalità tattile oa un deficit tattile.

 

In cambio, sono stati fatti progressi per definire le proprietà biofisiche delle correnti mechano-gate.64 Lo sviluppo di nuove tecniche negli ultimi anni, consentendo il monitoraggio delle variazioni di tensione della membrana, mentre si registra la corrente mechano-gated, si è dimostrato un metodo sperimentale prezioso per descrivere correnti meccanosensitive con adattamento rapido, intermedio e lento (rivisto in Delmas e collaboratori) .66,111 Il futuro sarà determinare il ruolo delle proprietà correnti nei meccanismi di adattamento di meccanocettori funzionalmente diversi e il contributo di correnti K + meccanosensitive all'eccitabilità di LTMR e HTMR.

 

La natura molecolare delle correnti mechano-gate nei mammiferi è anche un futuro argomento di ricerca promettente. La ricerca futura progredirà in due prospettive, in primo luogo per determinare il ruolo della molecola accessoria che legherà i canali al citoscheletro e sarebbe necessaria per conferire o regolare la meccanosensibilità dei canali ionici simili delle famiglie TRP e ASIC / EnaC. In secondo luogo, per indagare l'ampia e promettente area del contributo dei canali piezoelettrici rispondendo a domande chiave, relative ai meccanismi di permeazione e gating, il sottoinsieme di neuroni sensoriali e le modalità tattili che coinvolgono Piezo e il ruolo del Piezo in cellule non neuronali associate a mechanosensation.

 

Il senso del tatto, rispetto a quello della vista, del gusto, del suono e dell'olfatto, che utilizzano organi specifici per elaborare queste sensazioni, può manifestarsi in tutto il corpo attraverso minuscoli recettori noti come meccanocettori. Diversi tipi di meccanocettori possono essere trovati in vari strati della pelle, dove possono rilevare un'ampia gamma di stimoli meccanici. L'articolo sopra descrive punti salienti specifici che dimostrano il progresso dei meccanismi strutturali e funzionali dei meccanocettori associati al senso del tatto. Informazioni referenziate dal National Center for Biotechnology Information (NCBI). Lo scopo delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni della colonna vertebrale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

 

 

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Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

 

 

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