Nrf2 Signaling Pathway: Ruoli cardine nell'infiammazione

Nrf2 supporta l'attivazione di un gruppo di enzimi e geni antiossidanti e disintossicanti che proteggono il corpo umano dagli effetti di problemi di salute associati ad un aumento dei livelli di stress ossidativo, come il morbo di Alzheimer. È stata dimostrata una varietà di sostanze naturali per attivare il percorso Nrf2, che può aiutare a gestire i sintomi delle malattie neurodegenerative. Lo scopo di questo articolo è discutere il ruolo chiave di Nrf2 causato dall'infiammazione cronica.

Astratto

L'infiammazione è la caratteristica più comune di molte malattie e complicanze croniche, mentre svolge un ruolo critico nella cancerogenesi. Diversi studi hanno dimostrato che Nrf2 contribuisce al processo antinfiammatorio orchestrando il reclutamento di cellule infiammatorie e regolando l'espressione genica attraverso l'elemento di risposta antiossidante (ARE). La via di segnalazione Keap1 (proteina associata a ECH simile a Kelch) / Nrf2 (fattore 2 correlato a p45 NF-E2) / ARE regola principalmente l'espressione genica antinfiammatoria e inibisce la progressione dell'infiammazione. Pertanto, l'identificazione di nuovi fitochimici antinfiammatori dipendenti da Nrf2 è diventata un punto chiave nella scoperta di farmaci. In questa recensione, discutiamo i membri del percorso del segnale Keap1 / Nrf2 / ARE e dei suoi geni a valle, gli effetti di questo percorso su modelli animali di malattie infiammatorie e il crosstalk con il percorso NF-? B. Inoltre discutiamo anche della regolazione dell'inflammasoma NLRP3 da parte di Nrf2. Oltre a questo, riassumiamo lo scenario attuale dello sviluppo di sostanze fitochimiche antinfiammatorie e altri che mediano la via di segnalazione Nrf2 / ARE.

parole chiave: Nrf2, Keap1, ARE, Infiammazione, Stress ossidativo, Fitochimico

Abbreviazioni

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

Introduzione

L'infiammazione è un processo complesso che si verifica quando i tessuti sono infettati o feriti da stimoli nocivi come agenti patogeni, danni o sostanze irritanti. Cellule immunitarie, vasi sanguigni e mediatori molecolari sono coinvolti in questa risposta protettiva [1]. L'infiammazione è anche un fenomeno patologico associato a una varietà di stati patologici indotti principalmente da fattori fisici, chimici, biologici e psicologici. Lo scopo dell'infiammazione è di limitare ed eliminare le cause del danno cellulare, cancellare e / o assorbire cellule e tessuti necrotici e iniziare la riparazione dei tessuti. Si distinguono due distinte forme di infiammazione: acuta e cronica. L'infiammazione acuta è auto-limitante e benefica per l'ospite, ma l'infiammazione cronica prolungata è una caratteristica comune di molte malattie croniche e complicanze. L'infiltrazione diretta di molte cellule immunitarie mononucleari come monociti, macrofagi, linfociti e plasmacellule, così come la produzione di citochine infiammatorie, porta a infiammazione cronica. È noto che l'infiammazione cronica svolge un ruolo fondamentale nella carcinogenesi [2]. In generale, sia i percorsi protesici che quelli antinfiammatori interagiscono nel normale processo infiammatorio.

Nel processo infiammatorio patologico vengono prima attivati ​​mastociti, monociti, macrofagi, linfociti e altre cellule immunitarie. Quindi le cellule vengono reclutate nel sito della lesione, con conseguente generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) che danneggiano le macromolecole compreso il DNA. Allo stesso tempo, queste cellule infiammatorie producono anche grandi quantità di mediatori infiammatori come citochine, chemochine e prostaglandine. Questi mediatori reclutano ulteriormente i macrofagi nei siti di infiammazione localizzati e attivano direttamente più cascate di trasduzione del segnale e fattori di trascrizione associati all'infiammazione. Le vie di segnalazione NF-? B (fattore nucleare kappa B), MAPK (proteina chinasi attivata da mitogeno) e JAK (janus chinasi) -STAT (trasduttori di segnale e attivatori di trascrizione) sono coinvolte nello sviluppo della via classica dell'infiammazione [3], [4], [5]. Studi precedenti hanno rivelato che il fattore di trascrizione Nrf2 (fattore 2 correlato a p45 NF-E2) regola l'espressione degli enzimi disintossicanti di fase II tra cui NADPH, NAD (P) H chinone ossidoreduttasi 1, glutatione perossidasi, ferritina, eme ossigenasi-1 (HO -1) e geni antiossidanti che proteggono le cellule da varie lesioni attraverso i loro effetti antinfiammatori, influenzando così il decorso della malattia [6], [7], [8].

Considerando questi notevoli risultati, lo sviluppo di farmaci terapeutici mirati per le malattie infiammatorie attraverso le vie di segnalazione ha suscitato molto interesse negli ultimi anni. In questa recensione, riassumiamo la ricerca sulla via di segnalazione di Keap1 (proteina associata a ECH associato a Kelch) / Nrf2 (fattore NF-E2 p45 correlato 2) / ARE (elemento di risposta antiossidante) nell'infiammazione.

Struttura e regolazione di Nrf2

Regolamento Nrf1 dipendente da Keap2

Nrf2 appartiene alla sottofamiglia Cap n Collar (CNC) e comprende sette domini funzionali, Neh (Omologia Nrf2-ECH) da 1 a Neh7 [9], [10]. Neh1 è un dominio CNC-bZIP che consente a Nrf2 di eterodimerizzare con piccole proteine ​​musculoaponeurotiche fibrosarcoma (Maf), DNA e altri partner di trascrizione, oltre a formare un complesso nucleare con l'enzima ubiquitina-coniugante UbcM2 [11], [12]. Neh2 contiene due importanti motivi noti come DLG ed ETGE, che sono essenziali per l'interazione tra Nrf2 e il suo regolatore negativo Keap1 [13], [14].

Keap1 è un adattatore di substrato per l'ubiquitina ligasi E3 a base di cullina, che inibisce l'attività trascrizionale di Nrf2 tramite ubiquitinazione e degradazione proteasomale in condizioni normali [15], [16], [17]. I domini KELCH dell'omodimero Keap1 si legano con i motivi DLG ed ETGE del dominio Nrf2-Neh2 nel citosol, dove ETGE agisce come una cerniera con affinità più elevata e DLG agisce come un latch [18]. Sotto stress ossidativo o dopo esposizione a attivatori Nrf2, Nrf2 si dissocia dal legame Keap1 a causa della modifica tiolica dei residui di cisteina Keap1 che alla fine previene l'ubiquitinazione e la degradazione proteasomale di Nrf2 [19]. Quindi Nrf2 si traspone nel nucleo, eterodimerizza con piccole proteine ​​Maf e transattiva una batteria di geni ARE (Fig. 1A). Il terminale carbossitico di Neh3 agisce come un dominio di transattivazione interagendo con il co-attivatore della trascrizione noto come CHD6 (proteina legante il DNA di cromo-ATPasi / elicasi) [20]. Neh4 e Neh5 agiscono anche come domini di transattivazione, ma si legano a un altro co-attivatore trascrizionale noto come CBP (proteina legante le proteine ​​leganti la cAMP-risposta-elemento) [21]. Inoltre, Neh4 e Neh5 interagiscono con il cofattore nucleare RAC3 / AIB1 / SRC-3, portando a un'espressione genica ARE [2] potenziata da Nrf22. Neh5 ha un segnale di esportazione nucleare sensibile al redox che è cruciale per la regolazione e la localizzazione cellulare di Nrf2 [23].

Regolamento Nrf1 indipendente da Keap2

Prove emergenti hanno rivelato un nuovo meccanismo di regolazione Nrf2 indipendente da Keap1. Il dominio Neh6 ricco di serina di Nrf2 gioca un ruolo cruciale in questa regolazione legandosi con i suoi due motivi (DSGIS e DSAPGS) alla proteina contenente ripetizione di? -Transducina (? -TrCP) [24]. ? -TrCP è un recettore substrato per il complesso ubiquitina ligasi Skp1 Cul1 Rbx1 / Roc1 che prende di mira Nrf2 per l'ubiquitinazione e la degradazione proteasomale. La glicogeno sintasi chinasi-3 è una proteina cruciale coinvolta nella stabilizzazione e regolazione di Nrf1 indipendente da Keap2; fosforila Nrf2 nel dominio Neh6 per facilitare il riconoscimento di Nrf2 da parte di? -TrCP e la successiva degradazione delle proteine ​​[25] (Fig. 1B).

Altri regolatori Nrf2

Un'altra linea di evidenze ha rivelato un percorso non canonico di attivazione Nrf62 dipendente da p2 in cui p62 sequestra Keap1 a degradazione autofagica che alla fine porta alla stabilizzazione di Nrf2 e alla transattivazione dei geni dipendenti da Nrf2 [26], [27], [ 28], [29] (Fig. 1C).

Un numero sempre maggiore di prove suggerisce che diversi miRNA svolgono un ruolo importante nella regolazione dell'attività Nrf2 [30]. Sangokoya et al. [31] hanno dimostrato che il miR-144 sottoregola direttamente l'attività Nrf2 nella linea cellulare dei linfoblasti K562, nelle cellule progenitrici eritroidi umane primarie e nei reticolociti dell'anemia falciforme. Un altro interessante studio sulle cellule epiteliali del seno umano ha dimostrato che miR-28 inibisce Nrf2 attraverso un meccanismo indipendente da Keap1 [32]. Allo stesso modo, miRNA come miR-153, miR-27a, miR-142-5p e miR144 sottoregolano l'espressione di Nrf2 nella linea cellulare SH-SY5Y neuronale [33]. Singh et al. [34] hanno dimostrato che l'espressione ectopica di miR-93 diminuisce l'espressione dei geni regolati da Nrf2 in un modello di ratto di carcinogenesi mammaria indotto da 17? -Estradiolo (E2).

Una recente scoperta del nostro laboratorio ha identificato un inibitore endogeno di Nrf2 noto come recettore X retinoico alfa (RXR?). RXR? è un recettore nucleare, interagisce con il dominio Neh7 di Nrf2 (residui amminoacidici 209-316) tramite il suo dominio di legame al DNA (DBD) e inibisce specificamente l'attività Nrf2 nel nucleo. Inoltre, è stato riportato che altri recettori nucleari come il recettore attivato dal proliferatore del perossisoma, ER, recettore correlato agli estrogeni e i recettori glucocorticoidi sono inibitori endogeni dell'attività Nrf2 [9], [10].

Ruolo antinfiammatorio dell'asse Nrf2 / HO-1

HO-1 è l'enzima inducibile e l'enzima limitante della velocità che catalizza la degradazione dell'eme in monossido di carbonio (CO) e ferro libero e biliverdina in bilirubina. Il degrado enzimatico dell'eme libera pro-infiammatoria e la produzione di composti anti-infiammatori come la CO e la bilirubina svolgono un ruolo importante nel mantenimento degli effetti protettivi di HO-1 (Fig. 2).

Nrf2 induce il gene HO-1 aumentando l'espressione di mRNA e proteine ​​ed è uno dei classici geni regolati Nrf2 ampiamente utilizzato in numerosi studi in vitro e in vivo. Diversi studi hanno dimostrato che HO-1 e i suoi metaboliti hanno significativi effetti antinfiammatori mediati da Nrf2. L'aumento dell'espressione di HO-1, mediata da Nrf2 attivato, porta all'inibizione della segnalazione di NF-B, che si traduce in una ridotta lesione della mucosa intestinale e disfunzione della giunzione stretta nel modello di trapianto di fegato di ratto Sprague-Dawley maschile [35]. La sovraregolazione dell'espressione di HO-2 dipendente da Nrf1 può proteggere i mioblasti C2C12 derivati ​​dal topo dalla citotossicità di H2O2 [36]. L'HO-2 dipendente da Nrf1 ha un impatto sulle risposte infiammatorie mediate dai lipopolisaccaridi (LPS) nei macrofagi cellulari schiumogeni RAW264.7 o derivati ​​dai macrofagi peritoneali di topo. L'attività Nrf2 desensibilizza il fenotipo dei macrofagi delle cellule schiumose e previene l'infiammazione smodata dei macrofagi, che svolgono un ruolo importante nella progressione dell'aterosclerosi [37]. L'asse Nrf2 / HO-1 colpisce le cellule microgliali di topo BV2 indotte da LPS e le cellule HT22 dell'ippocampo di topo, con impatto sulla neuroinfiammazione. Sovraregolazione dell'espressione di HO-1 tramite la via Nrf2 nelle cellule microgliali BV2 di topo che difendono la morte cellulare delle cellule HT22 dell'ippocampo di topo [38]. Inoltre, le molecole ibride a base di cobalto (HYCO) che combinano un induttore Nrf2 con un rilascio di monossido di carbonio (CO) aumentano l'espressione di Nrf2 / HO-1, liberano CO ed esercitano attività antinfiammatoria in vitro. Gli HYCO regolano anche il tessuto HO-1 e rilasciano CO nel sangue dopo la somministrazione in vivo, supportando il loro potenziale utilizzo contro condizioni infiammatorie [39]. La sovraregolazione Nrf2 / HO-1 riduce l'infiammazione aumentando l'attività efferocitica dei macrofagi murini trattati con taurina clorammina [40]. Complessivamente, i modelli sperimentali sopra spiegati hanno rivelato che l'asse Nrf2 / HO-1 gioca un ruolo importante nella funzione antinfiammatoria, suggerendo che Nrf2 è un bersaglio terapeutico nelle malattie associate all'infiammazione.

Inoltre, i sottoprodotti di HO-1 come la CO, la bilirubina, agiscono come un potente antiossidante durante lo stress ossidativo e il danno cellulare [41], [42]; sopprime l'encefalomielite autoimmune e l'epatite [43], [44]; e protegge topi e ratti contro lo shock endotossico impedendo la generazione di iNOS e NO [45], [46], [47]. Inoltre, la bilirubina riduce l'attivazione e la disfunzione endoteliale [48]. È interessante notare che la bilirubina riduce la trasmigrazione dei leucociti endoteliali tramite la molecola di adesione 1 [49]. Questi riferimenti specifici che indicano non solo HO-1 agisce come un potente agente antinfiammatorio ma anche i suoi metaboliti.

Mediatori infiammatori ed enzimi inibiti da Nrf2

Citochine e chemochine

Le citochine sono proteine ​​a basso peso molecolare e polipeptidi secreti da una varietà di cellule; regolano la crescita cellulare, la differenziazione e la funzione immunitaria e sono coinvolti nell'infiammazione e nella guarigione delle ferite. Le citochine includono interleuchine (IL), interferoni, fattore di necrosi tumorale (TNF), fattore stimolante le colonie, chemochine e fattori di crescita. Alcune citochine sono considerate mediatori pro-infiammatori mentre altre hanno funzioni antinfiammatorie. L'esposizione allo stress ossidativo provoca la sovrapproduzione di citochine che causa stress ossidativo nelle cellule bersaglio. Diverse citochine pro-infiammatorie vengono prodotte in eccesso quando NF-? B viene attivato dallo stress ossidativo. Inoltre, lo stress ossidativo pro-infiammatorio provoca un'ulteriore attivazione di NF-? B e la sovrapproduzione di citochine. L'attivazione del sistema Nrf2 / ARE gioca un ruolo importante nell'interrompere questo ciclo. Le chemochine sono una famiglia di piccole citochine, il cui ruolo principale è guidare la migrazione delle cellule infiammatorie. Funzionano principalmente come agenti chemiotattici per leucociti, monociti, neutrofili e altre cellule effettrici.

È stato riportato che l'attivazione di Nrf2 impedisce la sovraregolazione trascrizionale indotta da LPS delle citochine pro-infiammatorie, comprese IL-6 e IL-1? [50]. IL-1? e la produzione di IL-6 è aumentata anche in Nrf2? /? topi con colite indotta da destrano solfato [51], [52]. Nrf2 inibisce la produzione di IL-17 a valle e altri fattori infiammatori Th1 e Th17 e sopprime il processo patologico in un modello sperimentale di sclerosi multipla, l'encefalite autoimmune [53]. I geni antiossidanti Nrf2-dipendenti HO-1, NQO-1, Gclc e Gclm bloccano TNF-?, IL-6, la proteina 1 attrattiva della chemio monocita (MCP1), la proteina infiammatoria 2 dei macrofagi (MIP2) e l'infiammazione mediatori. Ma nel caso dei topi knockout Nrf2, l'effetto antinfiammatorio non si verifica [54]. I neutrofili peritoneali da topi knockout Nrf2 trattati con LPS hanno livelli significativamente più alti di citochine (TNF-? E IL-6) e chemochine (MCP1 e MIP2) rispetto alle cellule wild-type (WT) [54]. In vitro, il trasferimento del gene Nrf2 a cellule muscolari lisce aortiche umane e di coniglio sopprime la secrezione di MCP1 [8], [55] e l'espressione di HO-2 dipendente da Nrf1 sopprime TNF -? - stimolato NF-? B e MCP-1 secrezione nelle cellule endoteliali della vena ombelicale umana [56]. Questi risultati suggeriscono che, in risposta a stimoli infiammatori, la sovraregolazione della segnalazione Nrf2 inibisce la sovrapproduzione di citochine e chemochine pro-infiammatorie, oltre a limitare l'attivazione di NF-? B.

Molecole di adesione cellulare

Le molecole di adesione cellulare (CAM) sono proteine ​​che si legano alle cellule o alla matrice extracellulare. Situati sulla superficie cellulare, sono coinvolti nel riconoscimento cellulare, nell'attivazione cellulare, nella trasduzione del segnale, nella proliferazione e nella differenziazione. Tra i CAM, ICAM-1 e VCAM-1 sono membri importanti della superfamiglia delle immunoglobuline. L'ICAM-1 è presente in basse concentrazioni nelle membrane delle cellule leucocitarie e endoteliali. Dopo la stimolazione delle citochine, la concentrazione aumenta in modo significativo. L'ICAM-1 può essere indotto da IL-1 e TNF ed è espresso dall'endotelio vascolare, dai macrofagi e dai linfociti. È un ligando dell'integrina, un recettore presente sui leucociti. Quando il ponte ICAM-1-integrina viene attivato, i leucociti si legano alle cellule endoteliali e quindi migrano nei tessuti subendoteliali [57]. VCAM-1 media l'adesione di linfociti, monociti, eosinofili e basofili all'endotelio vascolare e contribuisce al reclutamento dei leucociti, che alla fine porta a danni ai tessuti dovuti allo stress ossidativo. Nrf2 inibisce l'attività del promotore di VCAM-1 [58]. Il gene a valle HO-2 regolato da Nrf1 può influenzare l'espressione di E-selectina e VCAM-1, molecole di adesione associate alle cellule endoteliali [59]. L'espressione polmonare di diverse CAM come CD-14, TREM1, SELE, SELP e VCAM-1 sono significativamente più alte in Nrf2? /? topi rispetto ai topi Nrf2 + / + [60]. Nrf2 nelle cellule endoteliali aortiche umane sopprime l'espressione di VCAM-1 indotta da TNF -? - e interferisce con l'adesione delle cellule monocitiche U937 indotte da TNF -? La sovraespressione di Nrf8 inibisce anche l'espressione genica VCAM-2 indotta da TNF -? - nelle cellule endoteliali microvascolari umane [1]. Si trova che l'acido 61-idrossiantranilico (HA) antiossidante naturale, uno dei metaboliti dell'l-triptofano formati in vivo lungo la via metabolica nota come via della chinurenina durante l'infiammazione o l'infezione, induce l'espressione di HO-3 e stimola Nrf1 nell'ombelicale umano cellule endoteliali della vena (HUVEC). L'espressione di HO-2 dipendente da Nrf2 indotta da HA inibisce la secrezione di MCP-1, l'espressione di VCAM-1 e l'attivazione di NF-kB associata a danno vascolare e infiammazione nell'aterosclerosi [1]. Il derivato calcone sintetico antiproliferativo e antinfiammatorio 56?, 2?, 4? -Tris (metossimetossi) calcone inibisce ICAM-6, la citochina proinfiammatoria IL-1? E TNF-? espressione nel tessuto del colon di topi trattati con acido trinitrobenzensolfonico [1]. La sovraregolazione di Nrf62 inibisce l'espressione di ICAM-2 indotta da TNF -? - nelle cellule epiteliali pigmentate retiniche umane trattate con licopene [1]. Tutti questi studi suggeriscono che Nrf63 svolge un ruolo chiave nel processo infiammatorio regolando la migrazione e l'infiltrazione delle cellule infiammatorie nel tessuto infiammato.

Matrix Metalloproteinases (MMP)

Le MMP sono ampiamente presenti nella matrice extracellulare e sono coinvolte in processi fisiologici e patologici come la proliferazione cellulare, la migrazione, il differenziamento, la guarigione delle ferite, l'angiogenesi, l'apoptosi e le metastasi tumorali. È stato riportato che l'asse Nrf2 / HO-1 inibisce MMP-9 nei macrofagi e MMP-7 nelle cellule epiteliali intestinali umane, e questo è utile nel trattamento della malattia infiammatoria intestinale [62], [64]. Il danno cutaneo indotto dall'irradiazione UV è più grave nei topi knockout Nrf2 rispetto ai topi WT e il livello di MMP-9 è significativamente più alto, indicando che Nrf2 riduce l'espressione di MMP-9. Pertanto, Nrf2 è considerato protettivo contro l'irradiazione UV [65]. Un altro studio ha anche riportato che l'attivazione trascrizionale sottoregolata di MMP-9 nell'invasione e nell'infiammazione delle cellule tumorali è regolata attraverso l'inibizione della via di segnalazione NF-kB [66]. Nella lesione traumatica del midollo spinale, la via di segnalazione NF-kB partecipa anche alla regolazione dei livelli di mRNA di MMP-9 [67]. Pertanto, nell'infiammazione la regolazione delle MMP è influenzata direttamente dalla via Nrf2 o indirettamente attraverso la via NF-? B influenzata da Nrf2.

Cyclooxygenase-2 (COX2) e Inducible Nitric Oxide Synthase (INOS)

Una serie di esperimenti su topi knockout Nrf2 hanno dimostrato il suo ruolo cruciale nell'infiammazione e nella regolazione di geni pro-infiammatori come COX-2 e iNOS. Per la prima volta, Khor et al. riportato una maggiore espressione di citochine pro-infiammatorie come COX-2 e iNOS nei tessuti del colon di Nrf2? /? topi rispetto ai topi WT Nrf2 + / +, indicando che Nrf2 sopprime la loro attività [51]. Un altro rapporto sul pretrattamento con sulforafano, uno dei ben noti attivatori Nrf2 presenti nelle verdure crocifere, ha dimostrato il suo effetto antinfiammatorio di inibire l'espressione di TNF-?, IL-1 ?, COX-2 e iNOS a entrambi gli mRNA e livelli di proteine ​​nei macrofagi peritoneali primari da topi Nrf2 + / + rispetto a quelli da Nrf2? /? topi [68]. Allo stesso modo, l'ippocampo di topi knockout Nrf2 con infiammazione indotta da LPS mostra anche una maggiore espressione di marcatori di infiammazione come iNOS, IL-6 e TNF-? rispetto ai topi WT [69]. Allo stesso modo, i topi knockout Nrf2 sono ipersensibili allo stress ossidativo indotto dalla 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina e mostrano un aumento dei livelli di mRNA e proteine ​​dei marcatori di infiammazione come COX-2, iNOS , IL-6 e TNF-? [70]. Inoltre, fegati di Nrf2? /? i topi stimolati con una dieta carente di metionina e colina hanno un'espressione di mRNA di Cox5 e iNOS ~ 2 volte più alta rispetto a quelli dei topi WT con la stessa dieta, suggerendo un ruolo antinfiammatorio di Nrf2 [71]. Recentemente, Kim et al. ha dimostrato che l'etil piruvato fitochimico esercita i suoi effetti antinfiammatori e antiossidanti diminuendo l'espressione di iNOS attraverso la segnalazione Nrf2 nelle cellule BV2. Hanno dimostrato che l'etil piruvato induce la traslocazione nucleare di Nrf2, che alla fine inibisce l'interazione tra p65 e p300, portando a una diminuzione dell'espressione di iNOS [72]. Inoltre, l'analogo del carbazolo LCY-2-CHO attiva Nrf2 e causa la sua traslocazione nucleare, portando alla soppressione dell'espressione di COX2 e iNOS [73] nelle cellule muscolari lisce vascolari aortiche di ratto.

Ruolo paradossale di Nrf2 nel regolamento di NLRP3 iIflammasome Activity

La famiglia NLR, dominio pirinico contenente 3 (NLRP3) inflammasoma è un complesso multiproteico che funziona come un recettore di riconoscimento dei patogeni (PRR) e riconosce l'ampia gamma di segnali di stress ossidativo microbico come i pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP), Danni- molecole di pattern molecolari associate (DAMP) e ROS [74]. L'inflammasoma NLRP3 attivato media la scissione della caspasi-1 e la secrezione della citochina pro-infiammatoria interleuchina-1? (IL-1?) Che alla fine induce il processo di morte cellulare noto come piroptosi che protegge gli ospiti da un'ampia gamma di agenti patogeni [75]. Tuttavia, l'attivazione aberrante dell'inflammasoma è associata a malattie da ripiegamento errato delle proteine ​​come encefalopatie spongiformi trasmissibili, morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson e anche diabete di tipo 2 [76], cancro [77], gotta e aterosclerosi [78].

Una recente osservazione del gruppo Rong Hu sull'associazione di Nrf2 con la regolazione negativa dell'inflammasoma ha rivelato che Nrf2 induce l'espressione di NQO1 che porta all'inibizione dell'attivazione dell'inflammasoma NLRP3, della scissione della caspasi-1 e dell'IL-1? generazione nei macrofagi. Inoltre, un ben noto attivatore Nrf2, tert-butilidrochinone (tBHQ) ha regolato negativamente la trascrizione NLRP3 attivando l'ARE in modo Nrf2-dipendente [79]. Oltre all'osservazione di cui sopra, lo stesso gruppo è stato anche rivelato che il dimetilfumarato (DMF) previene la colite indotta da DSS attivando la via di segnalazione Nrf2 che è coinvolta nella traslocazione nucleare Nrf2 e nell'inibizione dell'assemblaggio dell'inflammasoma NLRP3 [80].

Una serie di esperimenti che utilizzano composti naturali e sintetici hanno anche rivelato l'effetto inibitorio di Nrf2 sull'attivazione dell'inflammasoma NLRP3. Ad esempio, il trattamento dell'epigallocatechina-3-gallato (EGCG) nei topi con nefrite lupica ha dimostrato di diminuire l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 renale che è mediata dalla via di segnalazione Nrf2 [81]. Allo stesso modo, il citrale (3,7-dimetil-2,6-ottadienale), un importante composto attivo in una medicina erboristica cinese Litsea cubeba, inibisce l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 tramite la via di segnalazione antiossidante Nrf2 nel modello murino accelerato e grave di nefrite lupica (ASLN) [82]. Allo stesso modo, la biocanina ha protetto contro il danno epatico indotto da LPS / GalN attivando la via Nrf2 e inibendo l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 nei topi maschi BALB / c [83]. Inoltre, è stato anche dimostrato che la mangiferina sovra-regola l'espressione di Nrf2 e HO-1 in modo dose-dipendente e ha inibito NLRP3 epatico indotto da LPS / D-GalN, ASC, caspase-1, IL-1? e TNF-? espressione [84].

Nonostante la regolazione negativa di NLRP3 da parte di Nrf2, attiva anche la funzione inflammasoma NLRP3 e AIM2. Haitao Wen e colleghi lo hanno scoperto, Nrf2? /? i macrofagi di topo hanno mostrato l'attivazione difettosa dell'inflammasoma NLRP3 e AIM2 ma non dell'inflammasoma NLRC4 [85]. È interessante notare che questa osservazione descrive le funzioni sconosciute di Nrf2 nel contesto delle malattie associate all'infiammazione; quindi è molto importante studiare ulteriormente per rivelare il meccanismo in cui Nrf2 attiva la funzione inflammasoma prima di considerarlo come un target terapeutico.

Soppressione della trascrizione di citochine proinfiammatorie da parte di Nrf2

Un'indagine molto recente basata sui risultati dell'immunoprecipitazione della cromatina (ChIP) -seq e ChIP-qPCR nei macrofagi del topo ha rivelato che Nrf2 si lega alle regioni promotrici di citochine pro-infiammatorie come IL-6 e IL-1? e inibisce il reclutamento di RNA Pol II. Di conseguenza, RNA Pol II non è in grado di elaborare l'attivazione trascrizionale di IL-6 e IL-1? che alla fine porta all'inibizione dell'espressione genica. Per la prima volta, il gruppo di Masayuki Yamamoto ha rivelato il nuovo meccanismo mediante il quale Nrf2 non solo transattiva i suoi geni a valle attraverso ARE, ma sopprime anche l'attivazione trascrizionale di geni specifici con o senza ARE attraverso l'inibizione del reclutamento di RNA Pol II [50].

Diafonia tra Nrf2 e NF-? B Pathways

NF-? B è un complesso proteico responsabile della trascrizione del DNA che si trova in quasi tutti i tipi di cellule animali e coinvolto in vari processi come infiammazione, apoptosi, risposta immunitaria, crescita cellulare e sviluppo. p65, una proteina Rel della famiglia NF-? B, ha un dominio di transattivazione mentre p50 no e richiede l'eterodimerizzazione con la proteina Rel per attivare la trascrizione. Durante lo stress ossidativo, la I? B chinasi (IKK) viene attivata e provoca la fosforilazione di I? B, con conseguente rilascio e traslocazione nucleare di NF-? B. NF-? B provoca la trascrizione di mediatori pro-infiammatori come IL-6, TNF-?, INOS, IL-1 e adesione intracellulare COX-2.

La regolazione anormale di NF-? B è stata collegata ad artrite reumatoide, asma, malattie infiammatorie intestinali e gastrite indotta da infezione da Helicobacter pylori [86]. Si ritiene attualmente che l'attività di NF-kB influenzi la via di segnalazione Keapl / Nrf2 / ARE principalmente in tre aspetti: in primo luogo, Keap1 degrada IKK? attraverso l'ubiquitinazione, inibendo così l'attività di NF-? B [87]. In secondo luogo, il processo infiammatorio induce mediatori infiammatori come COX2 derivato dal ciclopentenone prostaglandina 15d-PGJ2, un forte elettrofilo che reagisce con Keap1 e attiva Nrf2, avviando così la trascrizione genica con simultanea inibizione dell'attività NF-kB [58], [88] ( Fig.3 A, B). Terzo, NF-? B può combinarsi con il coattivatore trascrizionale competitivo Nrf2 CBP [89], [90] (Fig. 3 C, D).

Si presume che le vie di segnalazione Nrf2 e NF-? B interagiscano per controllare la trascrizione o la funzione delle proteine ​​bersaglio a valle. A giustificazione di questa ipotesi, molti esempi mostrano che l'attivazione e l'inibizione diretta o indiretta si verificano tra i membri delle vie Nrf2 e NF-? B (Fig. 4). In risposta a LPS, il knockdown di Nrf2 aumenta significativamente l'attività trascrizionale di NF-? B e la trascrizione del gene dipendente da NF-? B, dimostrando che Nrf2 impedisce l'attività di NF-? B [60], [91]. Inoltre, una maggiore espressione di HO-2 a valle dipendente da Nrf1 inibisce l'attività NF-? B. Quando le cellule del cancro alla prostata sono brevemente esposte a? -Tochoferil succinato, un derivato della vitamina E, l'espressione di HO-1 è sovraregolata. I prodotti finali di HO-1 inibiscono la traslocazione nucleare di NF-? B [92]. Questi studi in vivo suggeriscono che Nrf2 regola negativamente la via di segnalazione NF-kB. LPS stimola l'attività di legame del DNA NF-? B e il livello della subunità p65 di NF-? B è significativamente più alto negli estratti nucleari dai polmoni di Nrf2? /? rispetto ai topi WT, suggerendo un ruolo negativo di Nrf2 nell'attivazione di NF-? B. Inoltre, Nrf2? /? fibroblasti embrionali di topo trattati con LPS e TNF-? mostrano più prominente attivazione NF-? B causata dall'attivazione IKK e I? B-? degradazione [60]. E la clearance del virus respiratorio sinciziale è significativamente ridotta mentre l'attività di legame del DNA di NF-? B è aumentata in Nrf2? /? topi rispetto ai topi WT [93]. Nefrite lupica indotta da Pristane in Nrf2? /? i topi co-trattati con sulforafano hanno gravi danni renali e alterazioni patologiche, nonché un'elevata espressione di iNOS e attivazione di NF-? B rispetto al WT, suggerendo che Nrf2 migliora la nefrite lupica inibendo la via di segnalazione NF-? B e eliminando ROS [94 ]. L'attività di NF-? B si verifica anche quando le cellule vengono trattate con un induttore Nrf2 insieme a LPS e TNF- ?. Ad esempio, un derivato sintetico del calcone inibisce l'attivazione di NF-? B indotta dal TNF-α sia direttamente che indirettamente e in parte attraverso l'induzione dell'espressione di HO-1 nelle cellule HT-29 epiteliali intestinali umane [62]. La soppressione della traslocazione di NF-? B e dell'attività di legame al DNA così come la soppressione dell'espressione di iNOS negli epatociti si trovano quando i ratti F344 vengono trattati con 3H-1,2-ditiolo-3-tione (D3T) [95]. Dopo il co-trattamento con sulforafano e LPS, l'espressione indotta da LPS di iNOS, COX-2 e TNF-? in Raw 264.7 i macrofagi sono sottoregolati, suggerendo che il sulforafano ha attività antinfiammatoria attraverso l'inibizione del legame del DNA NF-? B [96]. Sebbene siano stati condotti diversi studi sperimentali per spiegare il collegamento tra i percorsi Nrf2 e NF-? B, rimangono risultati contrastanti. Sono state riportate entrambe le norme positive e negative tra Nrf2 e NF-kB [97]. Di solito, gli elettrofili chemiopreventivi 3H-1,2-dithiole-3-thione, sulforaphane e Triterpenoid CDDO-Me attivano Nrf2 inibendo NF-kB e i suoi geni downregulated [98], [99], [100]. Al contrario, è stato dimostrato che diversi agenti o condizioni come ROS, LPS, stress di taglio del flusso, LDL ossidato e fumo di sigaretta aumentano sia l'attività di Nrf2 che quella di NF-kB [97]. Inoltre, studi in vivo hanno rivelato che l'attività di NF-kB è ridotta nei fegati isolati da Nrf2? /? topi e l'attività di legame NF-? B è inferiore in Nrf2? /? rispetto ai topi Nrf2 + / + [101]. Tuttavia, le cellule endoteliali aortiche umane trattate con il vettore adenovirale Nrf2 inibiscono i geni a valle di NF-? B senza influenzare l'attività di NF-? B [8].

L'attivazione della via di segnalazione Nrf2 gioca un ruolo importante nell'espressione di enzimi e geni coinvolti nella detossificazione degli ossidanti reattivi, migliorando la capacità antiossidante delle cellule nel corpo umano. Mentre molti studi di ricerca sono oggi disponibili, i meccanismi regolatori nell'attivazione di Nrf2 non sono completamente compresi. È stato anche scoperto un possibile ruolo della via di segnalazione Nrf2 nel trattamento dell'infiammazione. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Ruolo di Nrf2 nelle malattie infiammatorie

Studi in vivo hanno dimostrato che Nrf2 svolge un ruolo importante nelle malattie infiammatorie che colpiscono diversi sistemi; questi includono gastrite, colite, artrite, polmonite, danni al fegato, malattie cardiovascolari, malattie neurodegenerative e danni al cervello. In questi studi, Nrf2? /? gli animali hanno mostrato sintomi più gravi di infiammazione e danni ai tessuti rispetto agli animali WT. Pertanto, si ritiene che la via di segnalazione Nrf2 abbia un effetto protettivo nelle malattie infiammatorie. L'installazione intra-tracheale dell'elastasi porcina pancreatica induce patologia polmonare ostruttiva cronica, in particolare enfisema. I topi con deficit di Nrf2 sono altamente suscettibili all'enfisema e la ridotta espressione di HO-1, PrxI e il gene SLPI antiprotease si verificano nei macrofagi alveolari. Nrf2 è considerato un regolatore chiave nel sistema di difesa mediato dai macrofagi contro il danno polmonare [102]. Topi affetti da Nrf2 con enfisema indotto dall'esposizione al fumo di tabacco per 6 mesi mostrano una maggiore infiammazione broncoalveolare, espressione sovraregolata di marcatori di stress ossidativo negli alveoli e aumento dell'apoptosi delle cellule del setto alveolare, suggerendo che Nrf2 agisce contro l'enfisema indotto da tabacco attraverso l'aumentata espressione di antiossidante geni [102], [103]. Con l'interruzione di Nrf2, l'infiammazione delle vie aeree allergica e l'asma che utilizza il complesso ovaluminoso mostrano un'aumentata infiammazione delle vie aeree, iper-reattività delle vie aeree, iperplasia delle cellule caliciformi e alti livelli di Th2 nel lavaggio broncoalveolare e splenociti, mentre la via di segnalazione mediata da Nrf2 limita l'eosinofilia delle vie aeree , ipersecrezione del muco e iper-reattività delle vie aeree oltre a indurre molti geni antiossidanti che impediscono lo sviluppo di asma [104]. L'iniezione di carragenina nella cavità pleurica induce la pleurite e l'accumulo di 15d-PGJ2 nelle cellule infiammatorie Nrf2 è limitato ai macrofagi peritoneali di topo. Durante la fase iniziale dell'infiammazione, 15d-PGJ2 attiva Nrf2 e regola il processo infiammatorio attraverso l'induzione di HO-1 e PrxI. Uno studio ha anche suggerito che COX-2 ha un effetto anti-infiammatorio nella fase iniziale dalla produzione di 15d-PGJ2 [105]. La somministrazione orale di 1% destrano solfato di sodio per 1 settimana induce la colite associata a alterazioni istologiche che includono l'accorciamento delle cripte e l'infiltrazione delle cellule infiammatorie nel tessuto del colon. Per proteggere l'integrità intestinale nella colite, Nrf2 potrebbe svolgere un ruolo importante regolando le citochine pro-infiammatorie e inducendo enzimi disintossicanti di fase II [51]. In un modello murino knockout Nrf2 di sepsi polmonare indotta da LPS, l'attività NF-? B regola l'influenza delle citochine infiammatorie come COX-2, IL-113, IL-6 e TNF? che sono essenziali per iniziare e promuovere l'infiammazione [60]. Nrf2 riduce il danno infiammatorio regolando questi fattori infiammatori. In questi modelli di infiammazione acuta, l'aumento della regolazione degli enzimi antiossidanti, delle citochine pro-infiammatorie e dei mediatori attraverso la via di segnalazione Nrf2 riduce la lesione infiammatoria negli animali WT. È interessante notare che questo è stato anche riportato in topi knockout Nrf2 in cui i sintomi sono marcatamente esacerbati rispetto ai topi WT.

Ricerca sui farmaci antinfiammatori dipendenti da Nrf2

In sintesi, abbiamo discusso di esperimenti che dimostrano che la via del segnale Nrf2 svolge un ruolo regolatore in molte aree di infiammazione, quindi gli agenti antinfiammatori Nrf2-dipendenti sono importanti per il trattamento delle malattie infiammatorie.

Le piante sono state straordinariamente ricche fonti di composti che attivano il fattore di trascrizione Nrf2, portando all'up-regulation dei geni citoprotettivi. Recentemente, sono stati condotti diversi studi per studiare gli effetti di diversi agenti anti-infiammatori, per lo più di origine vegetale. Ad esempio, la curcumina è l'ingrediente attivo della curcuma e si trova anche in piccole quantità nello zenzero; isotiocianati, in particolare fenilisotiocianati sono da broccoli, sedano e altre verdure; e gli antociani provengono da bacche e uva [124]. Gli studi hanno dimostrato che tutti questi agenti non sono solo buoni antiossidanti ma hanno anche potenti effetti anti-infiammatori attraverso l'induzione di Nrf2 [125], [126]. Pertanto, lo sviluppo di nuovi attivatori antinfiammatori Nrf2 dall'estratto vegetale ha suscitato molto interesse nella ricerca medica.

Negli ultimi anni sono stati condotti molti esperimenti sugli animali per confermare le azioni di questi composti. Artesunate è utilizzato principalmente per la malaria grave, la malaria cerebrale e le malattie autoimmuni reumatiche; è anche efficace nel danno polmonare settico. L'artesunato attiva l'espressione di Nrf2 e HO-1 e quest'ultima riduce l'afflusso di citochine pro-infiammatorie e leucociti nei tessuti per prevenire l'infiammazione [127]. Si ritiene che l'isovitexina, estratta dalle carene del riso Oryza sativa, abbia proprietà antinfiammatorie e antiossidanti; svolge un ruolo protettivo contro il danno polmonare acuto indotto da LPS attivando la via Nrf2 / HO-1 e inibendo MAPK e NF-? B [128]. Fimasartan, un recentemente popolare bloccante del recettore dell'angiotensina II che agisce sul sistema renina-angiotensina, riduce la pressione sanguigna; l'utilizzo di fimasartan per il trattamento di topi con ostruzione ureterale unilaterale indotta chirurgicamente riduce lo stress ossidativo, l'infiammazione e la fibrosi attraverso la sovraregolazione di Nrf2 e la via antiossidante e l'inibizione di RAS e MAPK [129]. Sappanone è ampiamente distribuito nel sud-est asiatico, dove viene utilizzato come farmaco anti-influenzale, antiallergico e neuroprotettivo; attiva Nrf2 e inibisce NF-? B e quindi può essere utile nel trattamento delle malattie correlate a Nrf2- e / o NF-? B [130]. La bissina estratta dai semi di Bixin orellana è utilizzata per malattie infettive e infiammatorie in Messico e Sud America; diminuisce i mediatori dell'infiammazione, la perdita capillare alveolare e il danno ossidativo in modo dipendente da Nrf2 per alleviare il danno polmonare indotto dalla ventilazione e ripristinare la normale morfologia polmonare [131]. Altri composti vegetali, come l'epigallocatechina gallato, il sulforafano, il resveratrolo, il licopene e l'estratto di tè verde hanno effetti terapeutici sulle malattie infiammatorie attraverso la via di segnalazione Nrf2 [132], [133], [134]. Recentemente un altro fitochimico, eriodictyol, che è presente negli agrumi, è stato segnalato per avere effetti antinfiammatori e antiossidanti sul danno renale indotto da cisplatino e sul danno polmonare acuto indotto da sepsi regolando Nrf2, inibendo NF-? B e inibendo il espressione di citochine nei macrofagi [135], [136]. Tuttavia, numerosi fitochimici mostrano grandi promesse per la prevenzione e il trattamento di varie malattie umane e alcuni sono già entrati nella fase di sperimentazione clinica (Tabella 2).

Questi composti vegetali attivano la via di segnalazione Nrf2 principalmente sotto forma di materiali elettrofili che modificano i residui di cisteina di Keap1, portando al legame nucleare libero Nrf2 con l'ARE, con conseguente attivazione della trascrizione del gene corrispondente.

Sulforafano e suoi effetti su cancro, mortalità, invecchiamento, cervello e comportamento, malattie cardiache e altro

Gli isotiocianati sono alcuni dei composti vegetali più importanti che si possono ottenere nella dieta. In questo video faccio il caso più completo per loro che sia mai stato fatto. Soglia di attenzione breve? Passa al tuo argomento preferito facendo clic su uno dei seguenti punti temporali. Timeline completa di seguito.

Sezioni chiave:

• 00: 01: 14 - Cancro e mortalità
• 00: 19: 04 - Invecchiamento
• 00: 26: 30 - Cervello e comportamento
• 00: 38: 06 - Riassunto finale
• 00: 40: 27 - Dose

Timeline completa:

• 00: 00: 34 - Introduzione di sulforaphane, uno degli obiettivi principali del video.
• 00: 01: 14 - Consumo di verdure crocifere e riduzione della mortalità per tutte le cause.
• 00: 02: 12 - Rischio di cancro alla prostata.
• 00: 02: 23 - Rischio di cancro alla vescica.
• 00: 02: 34 - Carcinoma polmonare nei fumatori.
• 00: 02: 48 - Rischio di cancro al seno.
• 00: 03: 13 - Ipotetico: cosa succede se hai già un cancro? (Interventistica)
• 00: 03: 35 - Meccanismo plausibile che guida i dati associativi sul cancro e sulla mortalità.
• 00: 04: 38 - Sulforaphane e cancro.
• 00: 05: 32 - Prova animale che mostra un forte effetto dell'estratto di germogli di broccolo sullo sviluppo del tumore della vescica nei ratti.
• 00: 06: 06 - Effetto dell'integrazione diretta di sulforafano nei pazienti affetti da cancro alla prostata.
• 00: 07: 09 - Bioaccumulo di metaboliti di isotiocianato nel tessuto mammario effettivo.
• 00: 08: 32 - Inibizione delle cellule staminali del carcinoma mammario.
• 00: 08: 53 - Lezione di storia: le brassiche sono state istituite come aventi proprietà sanitarie anche nell'antica Roma.
• 00: 09: 16 - La capacità del Sulforaphane di potenziare l'escrezione di cancerogeno (benzene, acroleina).
• 00: 09: 51 - NRF2 come interruttore genetico tramite elementi di risposta antiossidante.
• 00: 10: 10 - Come l'attivazione di NRF2 migliora l'escrezione di cancerogeno tramite glutatione-S-coniugati.
• 00: 10: 34 - I cavoletti di Bruxelles aumentano la glutatione-S-transferasi e riducono il danno al DNA.
• 00: 11: 20 - La bevanda di germogli di broccoli aumenta l'escrezione di benzene di 61%.
• 00: 13: 31 - L'omogenato di germogli di broccoli aumenta gli enzimi antiossidanti nelle vie aeree superiori.
• 00: 15: 45 - Consumo di verdure crocifere e mortalità per malattie cardiache.
• 00: 16: 55 - La polvere di germogli di broccoli migliora i lipidi nel sangue e il rischio complessivo di malattie cardiache nei diabetici di tipo 2.
• 00: 19: 04 - Inizio della sezione di invecchiamento.
• 00: 19: 21 - La dieta arricchita con sulforafano migliora la durata della vita dei coleotteri da 15 a 30% (in determinate condizioni).
• 00: 20: 34 - L'importanza della bassa infiammazione per la longevità.
• 00: 22: 05 - Le verdure crocifere e la polvere di germogli di broccoli sembrano ridurre un'ampia varietà di marcatori infiammatori negli esseri umani.
• 00: 23: 40 - Ricapitolazione di metà video: cancro, sezioni di invecchiamento
• 00: 24: 14 - Gli studi sui topi suggeriscono che il sulforafano potrebbe migliorare la funzione immunitaria adattativa in età avanzata.
• 00: 25: 18 - Sulforaphane ha migliorato la crescita dei peli in un modello murino di calvizie. Immagine su 00: 26: 10.
• 00: 26: 30 - Inizio della sezione cervello e comportamento.
• 00: 27: 18 - Effetto dell'estratto di germogli di broccoli sull'autismo.
• 00: 27: 48 - Effetto del glucorapanin sulla schizofrenia.
• 00: 28: 17 - Inizio della discussione sulla depressione (meccanismo e studi plausibili).
• 00: 31: 21 - Lo studio del mouse utilizzando 10 diversi modelli di depressione indotta da stress mostra sulforapano in modo simile efficace come fluoxetina (prozac).
• 00: 32: 00 - Lo studio mostra che l'ingestione diretta di glucorafanina nei topi è altrettanto efficace nel prevenire la depressione dal modello di stress sociale di sconfitta.
• 00: 33: 01 - Inizio della sezione di neurodegenerazione.
• 00: 33: 30 - Sulforaphane e malattia di Alzheimer.
• 00: 33: 44 - Sulforaphane e morbo di Parkinson.
• 00: 33: 51 - Sulforaphane e la malattia di Hungtington.
• 00: 34: 13 - Sulforaphane aumenta le proteine ​​da shock termico.
• 00: 34: 43 - Inizio della sezione traumatica di lesioni cerebrali.
• 00: 35: 01 - Sulforaphane iniettato immediatamente dopo TBI migliora la memoria (studio del mouse).
• 00: 35: 55 - Sulforaphane e plasticità neuronale.
• 00: 36: 32 - Sulforaphane migliora l'apprendimento nel modello di diabete di tipo II nei topi.
• 00: 37: 19 - Distrofia muscolare sulforapano e duchenne.
• 00: 37: 44 - Inibizione della miostatina nelle cellule muscolari satelliti (in vitro).
• 00: 38: 06 - Ricapitolazione tardiva: mortalità e cancro, danno al DNA, stress ossidativo e infiammazione, escrezione di benzene, malattie cardiovascolari, diabete di tipo II, effetti sul cervello (depressione, autismo, schizofrenia, neurodegenerazione), via NRF2.
• 00: 40: 27 - Pensieri sulla determinazione di una dose di germogli di broccoli o sulforafano.
• 00: 41: 01 - Aneddoti su germinazione a casa.
• 00: 43: 14 - Sulle temperature di cottura e sull'attività del sulforafano.
• 00: 43: 45 - Conversione batterica intestinale del sulforafano da glucorafanina.
• 00: 44: 24 - Gli integratori funzionano meglio se combinati con la mirosinasi attiva delle verdure.
• 00: 44: 56 - Tecniche di cottura e verdure crucifere.
• 00: 46: 06 - Isotiocianati come goitrogens.

Conclusioni

Attualmente, molte ricerche si sono concentrate sul ruolo della via di segnalazione Nrf2 / Keap1 / ARE nell'infiammazione. Tra gli enzimi sovraregolati da Nrf2, HO-1 è uno degli enzimi rappresentativi della risposta allo stress. HO-1 ha proprietà antinfiammatorie e antiossidanti prominenti. In generale, la via di segnalazione Nrf2 regola anche negativamente le citochine, i fattori di rilascio delle chemochine, le MMP e altri mediatori infiammatori della produzione di COX-2 e iNOS, che influenzano direttamente o indirettamente le relative vie NF-kB e MAPK e altre reti che controllano l'infiammazione. Si suggerisce che le vie di segnalazione Nrf2 e NF-? B interagiscano per regolare la trascrizione o la funzione delle proteine ​​bersaglio a valle. La soppressione o l'inattivazione dell'attività trascrizionale mediata da NF-? B attraverso Nrf2 si verifica molto probabilmente nella fase iniziale dell'infiammazione, poiché NF-? B regola la sintesi de novo di una serie di mediatori pro-infiammatori. Tuttavia, ci sono ancora alcune limitazioni nella ricerca come se ci siano connessioni tra Nrf2 e altre vie di segnalazione come JAK / STAT, il significato degli attuali attivatori Nrf2 derivati ​​da fonti vegetali naturali nell'infiammazione e come migliorare l'attività biologica e migliorare il targeting di questi composti. Questi richiedono un'ulteriore convalida sperimentale.

Inoltre, la via di segnalazione Nrf2 può regolare> 600 geni [163], di cui> 200 codificano proteine ​​citoprotettive [164] che sono anche associate a infiammazione, cancro, malattie neurodegenerative e altre malattie importanti [165]. Evidenze crescenti suggeriscono che la via di segnalazione Nrf2 è deregolamentata in molti tumori, con conseguente espressione aberrante della batteria genica dipendente da Nrf2. Inoltre, l'infiammazione gioca un ruolo importante nelle malattie legate allo stress ossidativo, specialmente nel cancro. L'applicazione di diversi attivatori Nrf2 per contrastare l'infiammazione può provocare un'espressione aberrante dei geni a valle Nrf2 che induce oncogenesi e resistenza alla chemio e / o radioterapia. Pertanto, attivatori altamente specifici di Nrf2 possono essere sviluppati per minimizzare i suoi effetti pleiotropici. Diversi attivatori di Nrf2 hanno mostrato un significativo miglioramento delle funzioni antinfiammatorie nelle malattie legate allo stress ossidativo. Il miglior esempio di attivatore Nrf2 approvato dalla FDA e ampiamente utilizzato per il trattamento di malattie infiammatorie come la sclerosi multipla (SM) è il dimetilfumarato. Tecfidera (nome registrato di dimetilfumarato da Biogen) utilizzato efficacemente per trattare forme recidivanti di sclerosi multipla in un gran numero di pazienti [152]. Tuttavia, l'efficacia dell'utilizzo degli attivatori Nrf2 per il trattamento delle malattie infiammatorie richiede un'ulteriore convalida per evitare gli effetti deleteri di Nrf2. Pertanto, lo sviluppo di terapie per l'attività antinfiammatoria mediata da Nrf2 potrebbe avere un impatto clinico significativo. Gli studi in corso sul percorso di segnalazione Nrf2 in tutto il mondo sono dedicati allo sviluppo di agenti terapeutici altamente mirati per controllare i sintomi dell'infiammazione e per prevenire e curare il cancro, nonché le malattie neurodegenerative e altre importanti malattie.

Ringraziamenti

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

In conclusione, Nrf2 rileva i livelli di stress ossidativo nel corpo umano e in definitiva aiuta a promuovere la regolazione di enzimi e geni antiossidanti e disintossicanti. Poiché l'infiammazione cronica causata da un aumento dei livelli di stress ossidativo è stata associata a malattie neurodegenerative, Nrf2 può svolgere un ruolo essenziale nel trattamento di problemi di salute come il morbo di Alzheimer, tra gli altri. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato ai problemi di salute della colonna vertebrale e della chiropratica. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

Riferito da: Sciencedirect.com

Discussione aggiuntiva sull'argomento: alleviare il dolore al ginocchio senza chirurgia

Il dolore al ginocchio è un sintomo ben noto che può verificarsi a causa di una varietà di lesioni al ginocchio e / o condizioni, tra cui lesioni sportive. Il ginocchio è una delle articolazioni più complesse del corpo umano in quanto è costituito dall'intersezione di quattro ossa, quattro legamenti, vari tendini, due menischi e cartilagine. Secondo l'American Academy of Family Physicians, le cause più comuni di dolore al ginocchio includono sublussazione rotulea, tendinite rotulea o ginocchio del saltatore e malattia di Osgood-Schlatter. Sebbene il dolore al ginocchio sia più probabile che si verifichi nelle persone di età superiore ai 60 anni, il dolore al ginocchio può verificarsi anche nei bambini e negli adolescenti. Il dolore al ginocchio può essere trattato a casa seguendo i metodi RICE, tuttavia, gravi lesioni al ginocchio possono richiedere cure mediche immediate, compresa la cura chiropratica.

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